Estado actual de la enfermedad de Lyme: epidemiología, diagnóstico y avances en tratamientos

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA ESTADO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE LYME: EPIDEMIOLOGÍA, DIAGNÓSTICO Y AVANCES EN TRATAMIENTOS Departamento de Microbiología y Parasitología Lucía María Daza González de Lara Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Departamento de Microbiología y Parasitología Título del trabajo: ESTADO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE LYME: EPIDEMIOLOGÍA, DIAGNÓSTICO Y AVANCES EN TRATAMIENTOS Autor/a: Lucía María Daza González de Lara Tipología de trabajo: Revisión bibliográfica Tutor/a: Ángela María García Sánchez Curso: 2023-2024 Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resumen h Trabajo Fin de Grado 3 Lucía María Daza González de Lara RESUMEN La enfermedad de Lyme es una zoonosis producida por la bacteria Borrelia burgdorferi, perteneciente al filo espiroqueta, transmitida por distintas especies de garrapatas duras o ixódidos. Estas garrapatas llevan a cabo un ciclo denominado trihospitálico, en el que requieren alimentarse de sangre de tres hospedadores de la misma o distinta especie, haciendo que pueda ser más fácil la transmisión de la enfermedad y resulten necesarios los adecuados mecanismos de profilaxis y control. Para la elaboración del presente estudio se realiza la búsqueda y recopilación de información mediante el uso de fuentes primarias como libros y manuales de parasitología, así como de fuentes secundarias como bases de datos y recursos electrónicos, para realizar una búsqueda de contenido de mayor especificidad en artículos científicos, monografías, informes, etc. Conoceremos la epidemiología, incidencia y distribución de la enfermedad de Lyme en las áreas geográficas de España y Europa, así como la importancia sanitaria de la enfermedad, su patogenia, sintomatología, diagnóstico y tratamiento. Tras el diagnóstico efectivo de la enfermedad, mediante la anamnesis, exploración física y empleo de pruebas serológicas como ELISA y Western-Blot de confirmación principalmente, se establece el tratamiento antibiótico recomendado para mitigar la enfermedad. Sin embargo, el objetivo primordial de investigación sigue siendo desarrollar una vacuna, con la candidata VLA15 como la fuente principal de esperanza. Para el tratamiento de los síntomas posteriores que persisten, aproximadamente, en el 10 % de pacientes que padecieron Lyme existe controversia, siendo indicado tratamiento antibiótico con ceftriaxona según algunos estudios. Sin embargo, no existe consenso en la comunidad científica, siendo necesaria más investigación a este respecto. Palabras clave: Lyme, Garrapatas, Ixodes, Borrelia burgdorferi, Zoonosis Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Índice h Trabajo Fin de Grado 4 Lucía María Daza González de Lara ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ………………………………………………………………… 5 1.1. Origen de la enfermedad 1.2. Agente etiológico 1.3. Vector o transmisor 1.3.1. Clasificación taxonómica 1.3.2. Características y morfología 1.3.3. Ciclo biológico 1.4. Transmisión 1.4.1. Mecanismos de transmisión 1.4.2. Profilaxis y control 2. OBJETIVOS ………………………………………………………………......…. 11 3. METODOLOGÍA …………………………………………………………….…. 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN …………………………….…………...……… 13 4.1. Epidemiología 4.1.1. España 4.1.2. Europa 4.2. Incidencia y distribución 4.3. Patogenia y sintomatología 4.4. Diagnóstico: algoritmo 4.5. Tratamientos: actuales y avances 4.6. Enfermedad de Lyme crónica vs. Síndrome post-tratamiento de la Enfermedad de Lyme: controversia, diagnóstico y tratamiento. 5. CONCLUSIONES …………………………………………………………....….. 34 6. BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………......….. 35 Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Introducción h Trabajo Fin de Grado 5 Lucía María Daza González de Lara 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Origen de la enfermedad La enfermedad de Lyme se remonta, probablemente, al periodo de tiempo comprendido entre los años 500 a.C y 300 a.C., en el cual existen estudios que expusieron la presencia de una espiroqueta, Borrelia burgdorferi, en diversos esqueletos reconstruidos de una población de indios norteamericanos, como causante de artritis reumatoide juvenil, que también sería compatible con un diagnóstico de enfermedad de Lyme (Lewis, 1994). Sin embargo, las primeras declaraciones y descripciones de la enfermedad de Lyme no llegarían hasta el siglo XIX y XX: en el año 1883 de la mano de Alfred Burchwald, en 1902 por Karl Herxheimer y Kuno Hartmann y en 1909 por Benjamin Lipschutz y Arvid Afzelius. Estos últimos describieron el eritema crónico migratorio en Europa y un año más tarde, Afzelius relacionaría dichas lesiones con la mordedura de garrapata (García y cols., 2014). El nombre o etimología de la enfermedad proviene de una epidemia de artritis reumatoidea juvenil que tuvo lugar en Connecticut (EE.UU.), en tres pequeñas comunidades (Old Lyme, Lyme e East Haddam). Fue entonces cuando un grupo de reumatólogos de la Universidad de Yale, encabezados por el profesor Allen Steere, describen la enfermedad con el nombre de artritis de Lyme (Steere y cols., 1997). 1.2. Agente etiológico Años más tarde, en 1982, los científicos Wilhelm Burgdorfer y Allan Barbour descubrieron que el agente etiológico de la enfermedad de Lyme era una espiroqueta que obtuvieron del tubo digestivo de una garrapata del género Ixodes, a la que el científico Johnson Russell junto a otros investigadores designaron como Borrelia burgdorferi (Johnson y cols., 1984). B. burgdorferi se trata de una espiroqueta Gram negativa que presenta una gran variabilidad genética y fenotípica, lo que ha conducido a establecer diferentes genoespecies a las que se denomina en conjunto como Borrelia burgdorferi sensu lato (Wang y cols., 1999). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Introducción h Trabajo Fin de Grado 6 Lucía María Daza González de Lara 1.3. Vector o transmisor 1.3.1. Clasificación taxonómica. Borrelia burgdorferi sensu lato emplea como vectores a artrópodos, en concreto, a aquellos que pertenecen al grupo denominado Metastigmata. Según su clasificación taxonómica, pertenecen a la clase Arachnida, subclase Acari, orden Ixodida, familia Ixodidae y género Ixodes. Se tratan de las conocidas garrapatas duras o ixódidos, que comprenden, dentro del género Ixodes, a numerosas especies que pueden ser vectores de estas espiroquetas, aunque no todas transmitirán las mismas genoespecies ni tendrán igual capacidad vectorial (Schoch y cols., 2020). Entre las especies del género Ixodes que pueden transmitir a B. burgdorferi, encontramos el complejo Ixodes ricinus, I. affinis, I. dentatus, I. minor, I. spinipalpis, I. hexagonus, I. uriae, etc. (Wang y cols., 1999). 1.3.2. Características y morfología Las garrapatas son ectoparásitos que poseen un tamaño variable en función del sexo, la especie, la fase del ciclo biológico en la que se encuentren y si están alimentadas de sangre o no. Todos los estadios de su ciclo biológico son hematófagos obligados, ya sean larvas, ninfas o adultos machos o hembras Se alimentarán de la sangre de cualquier mamífero al ser, por lo general, muy poco específicas de su hospedador, aunque pueden tener ciertas preferencias (Márquez-Jiménez y cols., 2005). A nivel morfológico, todas las garrapatas exhiben un cuerpo redondeado, sin segmentaciones, que se encuentra aplanado dorsoventralmente y se divide en dos regiones principales: el gnatosoma o capítulo en posición ventral apical, y el idiosoma. El capítulo alberga estructuras como los palpos, los quelíceros y el hipostoma, mientras que el idiosoma engloba el resto del cuerpo. En el lateral del idiosoma, algunas especies presentan un par de ojos, cuatro pares de patas (excepto las larvas, que solo poseen tres pares) y espiráculos o estigmas respiratorios ubicados tras las coxas cuatro (las inserciones de las patas). En el caso de los ixódidos, se observa una distintiva placa esclerotizada y quitinizada en la parte superior del dorso denominada escudo, lo que las clasifica como garrapatas duras. Este escudo exhibe un marcado dimorfismo sexual entre machos y hembras: en los machos, ocupa la totalidad del idiosoma, mientras que en las hembras solo abarca un tercio de esta región del cuerpo (Sonenshine y Roe, 2014). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Introducción h Trabajo Fin de Grado 7 Lucía María Daza González de Lara 1.3.3. Ciclo biológico Las garrapatas del género Ixodes llevan a cabo un ciclo denominado trihospitálico, ilustrado en la Figura 1, en el que requieren alimentarse de sangre de tres hospedadores de la misma o distinta especie (Gállego, 2007). El ciclo comienza con los adultos, macho y hembra, adheridos al hospedador. Una vez que el macho fecunda a la hembra, esta comenzará a alimentarse de ingentes cantidades de sangre, lo que hará que distienda su idiosoma. Tras esto, la hembra se desprenderá del hospedador y caerá al suelo donde realizará la ovoposición o puesta de huevos, de los que eclosionarán larvas. Estas larvas, desde el suelo, ascenderán a briznas de hierba y vegetación para extender su primer par de patas y detectar, a través de su órgano sensorial conocido como el órgano de Haller, a su hospedador, para adherirse a él y alimentarse de sangre. Tras esto, se desprenderá de nuevo y caerá al suelo, donde mudará a ninfa. La ninfa repetirá el proceso que realizó la larva por primera vez: subirá a vegetación, extenderá su primer par de patas y se adherirá a un hospedador para alimentarse de sangre. Finalmente, la ninfa vuelve a desprenderse de su hospedador para caer al suelo y mudar a adulto macho o hembra según su marcaje genético. El adulto volverá a adherirse a un hospedador para alimentarse, y una vez que concurran macho y hembra en el hospedador y se produzca la fecundación se repetirá el ciclo (Márquez-Jiménez y cols., 2005). Figura 1: Ciclo trihospitálico o trifásico de los Ixodida (Monerris, 2015). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Introducción h Trabajo Fin de Grado 8 Lucía María Daza González de Lara 1.4. Transmisión 1.4.1. Mecanismos de transmisión El agente etiológico que produce la enfermedad de Lyme, Borrelia burgdorferi sl., se transmite a través de la picadura de garrapatas infectadas. Como indicamos en su ciclo biológico, las garrapatas suelen elevarse por encima del suelo hasta alcanzar briznas de hierba y matorrales para adherirse a su hospedador y poder alimentarse de su sangre. Las garrapatas pueden fijarse a cualquier parte del cuerpo humano, pero suelen encontrarse en zonas donde son difíciles de localizar, como la ingle, las axilas y el cuero cabelludo. En la mayoría de los casos, la garrapata debe estar adherida al cuerpo durante un tiempo entre 36 y 48 horas o más antes de que pueda transmitir la bacteria de la enfermedad de Lyme (CDC, 2020). La mayoría de las personas se infectan a través de las picaduras de ninfas o garrapatas inmaduras. En la Figura 2, se presenta una representación visual que permite apreciar tanto la morfología como el tamaño aproximado de las garrapatas, en concreto de Ixodes scapularis. Las ninfas son de muy pequeño tamaño, en torno a 1,3 y 1,5 mm, por lo que son muy difíciles de ver y de eliminar del cuerpo. Las garrapatas adultas también pueden transmitir la bacteria de la enfermedad de Lyme, como todos los estadios, pero son mucho más grandes. El macho mide en torno a 2,4 y 2,8 mm, mientras que la hembra no alimentada suele medir entre 3,0 y 3,6 mm, pudiendo alcanzar un tamaño de 1,1 cm cuando se alimenta. Por este tamaño, los ejemplares adultos son más fácilmente localizables, por lo que se podrían eliminar antes de que hayan tenido tiempo de transmitir la bacteria. A diferencia de las ninfas, las garrapatas Ixodes adultas son más activas durante los meses más fríos del año (Monerris, 2015). Figura 2: Estadios de la especie de garrapata Ixodes scapularis (University of Rhode Island, 2022) También, en relativo a la transmisión, no se requiere una infección sistémica ni una carga bacteriana elevada para transmitir la enfermedad. Cuando una garrapata infectada Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Introducción h Trabajo Fin de Grado 9 Lucía María Daza González de Lara pica a un hospedador sano producirá una respuesta inflamatoria, puesto que, para tomar sangre, la garrapata inocula diversas sustancias propias que son ajenas al sistema inmune del hospedador, tales como anticoagulantes, anestésicos (lo que explica el hecho de que solo la mitad de los pacientes recuerden las picaduras) así como otras toxinas y bacterias. De este modo, por la respuesta inmune generada ante la picadura, aumenta el flujo sanguíneo para promover la migración de células inmunitarias al lugar afectado, lo que hace que la bacteria pueda propagarse por el organismo rápidamente (RodríguezGonzález y cols,. 2013). Por último, dependiendo de la especie de garrapata y de su etapa en el ciclo biológico, una garrapata puede tardar horas o incluso días en alimentarse. Esto hace que pueda ser detectada y extraída minimizando las posibilidades de contraer la enfermedad de Lyme (CDC, 2020). 1.4.2. Profilaxis y control La enfermedad de Lyme sigue siendo en la actualidad una enfermedad que preocupa a las autoridades sanitarias, por el elevado número de casos en determinadas zonas geográficas y por la dificultad que supone prevenir la transmisión. Sin embargo, se pueden tomar una serie de medidas profilácticas para evitar picaduras por garrapata y posible infección y posterior desarrollo de la enfermedad (Parlamento Europeo, 2018). En el contexto general de medidas para prevenir las picaduras de garrapatas, se aconseja evitar sentarse o recostarse en áreas con vegetación, ya que todos los estadios de las garrapatas tienden a ascender a estas zonas para buscar posibles hospedadores y adherirse a ellos. También se desaconseja caminar sin estar cubierto por ropa a través de arbustos que alcancen la altura de las rodillas, por la misma razón. La recomendación principal consiste en utilizar ropa que cubra completamente el cuerpo, incluyendo tobillos y la parte inferior de las piernas, preferiblemente de color claro para facilitar la detección de las garrapatas. Es pertinente también introducir los bordes de los pantalones en los calcetines y la camisa dentro de los pantalones, para evitar dejar áreas de piel expuestas (CDC, 2020). Durante la actividad al aire libre, se recomienda realizar revisiones cada tres horas para detectar y retirar garrapatas adheridas a la ropa antes de que lleguen a la piel. Al concluir la jornada, es esencial llevar a cabo un autoexamen minucioso del cuerpo para identificar posibles garrapatas y extraerlas de inmediato (antes de las 36 horas), mitigando así el Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 16 Lucía María Daza González de Lara Figura 5: Evolución de la carga hospitalaria de Enfermedad de Lyme. España 2005-2019. Número de ingresados y tasas de hospitalización por 100.000 habitantes. (Amores y cols., 2022) . La mayoría de los ingresos se corresponden con hombres (1.095 pacientes hombres frente a 770 pacientes mujeres) mayores de 65 años. Se evidenció que se producía un incremento progresivo a medida que aumentaba la edad, con la tasa mayor correspondiente al grupo de 70 a 79 años. Los hallazgos son congruentes con las ocupaciones comunes en las zonas rurales de España, ya sea en el ámbito forestal o agropecuario (Amores y cols., 2022). Estos resultados se alinean con el grupo de población que históricamente se ha dedicado a actividades agrícolas, así como con aquellos que aunque no se dedican profesionalmente a dichas labores, frecuentan áreas rurales con fines recreativos, para la práctica de la caza, la recolección de setas o bayas, etc. (Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológica, 2016). Las Comunidades Autónomas que tuvieron más hospitalizados con este diagnóstico, como muestra la Figura 6, fueron el Principado de Asturias (319 pacientes), Galicia (252 pacientes) y Cataluña (191 pacientes), coincidiendo con las áreas endémicas conocidas. Además, se observó un aumento general de ingresos en todo el país y expansión geográfica de la enfermedad, con la excepción de Extremadura, donde se registró un descenso de la tasa hospitalaria del 80 % (Amores y cols., 2022). Figura 6: Distribución territorial de hospitalizados con Enfermedad de Lyme en España por 100.000 habitantes (Amores y cols., 2022). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 17 Lucía María Daza González de Lara Además, se conoce que la distribución temporal de ingresos hospitalarios por enfermedad de Lyme ha estado correlacionada con los períodos de mayor actividad de la garrapata, es decir, desde final de la primavera hasta finales del verano‐otoño (Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, 2016). 4.2.2. Europa Ixodes ricinus se encuentra presente en una amplia zona geográfica europea, como podemos ver en la Figura 7, desde la costa mediterránea del norte de África en su extremo sur hasta el círculo polar ártico en el límite norte, y desde Portugal, al oeste, hasta la República de Carelia, los Países Bálticos y Ucrania al este (Cerný y cols., 2020). Figura 7: Distribución actual conocida de Ixodes ricinus, principal vector del complejo Borrelia burgdorferi s.l. en Europa (ECDC, 2023a). Algunas de estas áreas son también hábitat de Ixodes persulcatus, otra especie de garrapata estrechamente relacionada, y que encontramos en países como Ucrania, Lituania, Letonia, Estonia, Finlandia y parte norte de Rusia (ECDC, 2023b). Respecto a la incidencia y distribución en Europa, abordaremos una revisión sistemática sobre la Enfermedad de Lyme entre los años 2005 y 2020. Este estudio ha sido seleccionado debido a su pertinencia y contribución significativa al tema y Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 18 Lucía María Daza González de Lara proporcionará una base sólida para el análisis a nivel continental. En él, se analizó la tendencia de casos de la enfermedad de Lyme a lo largo del tiempo, utilizando el indicador de población por año (PPY), que establece los países con mayor incidencia y en los que la enfermedad se considera endémica (Burn y cols,. 2023). En la región de Europa del este (Bielorrusia, República Checa, Polonia, Rumanía, Rusia y Eslovaquia), la República Checa lidera con frecuencia la lista de países con la mayor incidencia de casos, con 37,3 casos por 100.000 habitantes al año. La incidencia en Polonia se incrementa desde 2014, en 20 casos por cada 100.000 habitantes al año. El resto de los países exclusivamente reportan 10 casos al año por 100.000 habitantes (Burn y cols,. 2023). La parte septentrional de Europa, especialmente los países bálticos, solo cuentan con los datos comunicados por Petrulioniene y cols. (2021), que posiciona a Lituania como el país con mayor incidencia, al contar con 85,4 casos de Lyme por cada 100.000 habitantes entre 2014 y 2016. Los casos se definieron sobre características clínicas documentadas, resultados de laboratorio, electrocardiogramas y hallazgos en biopsia de piel (Burn y cols,. 2023). Respecto al conjunto de Países Nórdicos, que comprenden Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia, Finlandia presenta la cifra más elevada de casos (188/100.000 PPY), mientras que Dinamarca registra la menor incidencia (1,9-3,3/100.000 PPY) (Burn y cols,. 2023). En Reino Unido, formado por Gran Bretaña (Inglaterra, Gales y Escocia) e Irlanda del Norte, las estimaciones de incidencia fueron menores de 10/100.000 PPY, salvo por diversos estudios que sitúan a Escocia con una incidencia mayor (37,3/100.000 PPY) (Cairns y cols., 2019). La incidencia en el sur de Europa (Croacia, Italia, Portugal y España) resulta ser relativamente baja, de 0,4/100.000 PPY en Portugal y de 6,6/100.000 PPY en Croacia. En España, la incidencia aumentó durante el periodo de estudio, de 2,6 a 11,6/100.000 PPY. En Lombardía, Italia, donde la notificación de la enfermedad es obligatoria, la incidencia fue de 0.1 casos por cada 100,000 personas por año (PPY) durante el período de 2000 a 2015 (Burn y cols,. 2023). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 19 Lucía María Daza González de Lara En Europa occidental (Bélgica, Francia, Alemania, Países Bajos y Suiza) la incidencia resulta ser muy variada. El mayor número de casos se observa en Suiza, reportando unos 156 casos por cada 100.000 habitantes al año. También fueron elevados los casos en Bélgica y Países Bajos, con 106,1/100.000 PPY y 139,6/100.000 PPY respectivamente. Sin embargo, en Francia se reduce la incidencia, con menos de 10 casos por cada 100.000 habitantes y en Alemania, con 17,8/100.000 PPY (Burn y cols,. 2023). En resumen, de las seis regiones analizadas, las mayores incidencias (de 80 a 200 casos por cada 100.000 habitantes al año) de la Enfermedad de Lyme de mayor a menor se registraron en Finlandia, Suiza, Países Bajos, Bélgica y Lituania. A continuación, con una incidencia de entre 20 a 40 casos, encontramos a República Checa, Escocia, Polonia y Alemania. Los países que reportan unos 10 casos al año son España, Bielorrusia, Rusia, Eslovaquia, Rumania, Inglaterra, Gales, Irlanda del Norte y Francia, y menos de 10 casos, Croacia, Dinamarca, Portugal e Italia (Figura 8). Figura 8: Incidencia y distribución de la Enfermedad de Lyme en Europa entre 2005 y 2020 (Elaboración propia de acorde a Burn y cols,. 2023). 188 156 139,6 106,1 85,4 37,3 37,3 20 17,8 11,6 10 6,6 3,3 0,4 0,1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 INCIDENCIA PAÍSES Incidencia y distribución (casos por 100.000 PPY) Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 20 Lucía María Daza González de Lara 4.3. Patogenia y sintomatología La anatomía patológica de la enfermedad de Lyme muestra una serie de signos y síntomas complejos que han sido objeto de estudio durante años. Los cambios histopatológicos que se observan en la Enfermedad de Lyme varían en función de la fase de la enfermedad y de la gravedad de la infección (García y cols., 2014). En una primera instancia, la garrapata adquiere la infección por B. burgdorferi durante su alimentación de un reservorio en fase de espiroquetemia. Posteriormente, al picar a un individuo con el propósito de alimentarse nuevamente, la garrapata transmite la infección al hospedador a través de su saliva (Gállego, 2007). Una vez que la garrapata inocula las bacterias, estas se extienden por el tejido subcutáneo del hospedador de forma centrífuga, generando un eritema migratorio (EM) cuya extensión aumenta a medida que las borrelias se alejan de la localización de la picadura y se diseminan a través de la sangre, lo que genera una respuesta del sistema inmune para la erradicación de la infección (Vázquez, 2015). Así, la patogenia de la enfermedad resulta de un complejo proceso en el que se ve implicada la inflamación, la liberación de citoquinas, la diseminación y la adherencia de las bacterias a los diferentes tejidos (Cortes y cols,. 2021). A nivel clínico, la primera fase de la enfermedad recibe el nombre de infección temprana localizada. Supone una afectación cutánea, en la que encontramos un eritema migratorio conocido como ‘’sarpullido de Lyme’’ desde días hasta unas tres semanas tras la picadura. Este signo inicial característico aparece en un 70 - 80 % de los casos (Amores y cols,. 2022). Se trata de una erupción con morfología anular o de anillo, que puede llegar a alcanzar los 50 centímetros de diámetro en su totalidad. La zona más externa suele tener color rojo vivo mientras el centro de va aclarando progresivamente, hasta encontrar una pápula o mácula eritematosa de al menos 5 centímetros de diámetro de un color más vivo. Sin embargo, en algunos casos, la lesión puede presentar diversos aspectos, los cuales se detallan en la Figura 9. Así, en ocasiones se desarrolla como una lesión ampollosa, endurecida, necrosada, con variaciones en la uniformidad del color, e incluso con la aparición de múltiples lesiones anulares satélites. (Vázquez, 2015). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 21 Lucía María Daza González de Lara Figura 9: Diferentes tipos de lesiones de eritema migratorio (Bay Area Lyme Foundation, 2013) Se puede decir que es un signo patognomónico, absolutamente típico de la enfermedad de Lyme y no se debe confundir con el enrojecimiento habitual que puede aparecer inmediatamente en el lugar de una picadura, que produce prurito intenso y desaparece en pocos días. Los lugares más frecuentes de aparición en pacientes adultos son las extremidades inferiores (Rodríguez y cols., 2020). En niños, probablemente por su menor estatura, la lesión se encuentra más frecuentemente en tronco y cuello (Vázquez, 2015). En Europa, a diferencia de los casos documentados en Estados Unidos, en esta fase temprana localizada se observa otra manifestación cutánea llamada linfadenosis benigna cutánea o linfocitoma por Borrelia spp., que aparece principalmente en niños, en áreas como el lóbulo de la oreja, areola del pezón, pliegue axilar o escroto. Clínicamente, se trata de un nódulo blando, no sensible y de color azulado-rojizo de entre 1 y 5 cm (Skinner y cols,. 2007). Este aspecto característico se ilustra en la Figura 10, donde se muestra específicamente en el lóbulo de la oreja. Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 22 Lucía María Daza González de Lara Figura 10: Linfadenosis benigna cutánea o linfocitoma borrelial en lóbulo de oreja (Müllegger y cols,. 2008). Sin embargo, la enfermedad de Lyme puede cursar de forma asintomática o con síntomas no específicos (Rodríguez y cols., 2020). En esta primera fase, en Europa, no suelen darse síntomas genéricos de tipos pseudogripales como cefaleas, astenia, fatiga, debilidad, mialgias, artralgias, tos, rinitis o linfadenopatías y si los hubiera, son de poca intensidad. Sin embargo, en EE. UU. sí son más acusados y notificados (Vázquez, 2015). La segunda fase de la enfermedad se denomina infección temprana diseminada, en la que habrá una diseminación vía hematógena de la infección a otras partes del cuerpo (fase de espiroquetemia), produciéndose síntomas inespecíficos como fiebre, escalofríos, cefaleas intensas, dolor difuso, astenia, malestar general, etc. También se observarán lesiones cutáneas satélites al eritema migratorio, normalmente de pequeño tamaño y polimorfas, (Biesiada y cols., 2012). En Europa, la manifestación neurológica más común es el Síndrome de Bannwarth (Garin-Boujadox-Bannwarth), que cursa con dolor radicular en miembros superiores e inferiores, con déficit motor o sensitivo correspondiente, acompañado de contracturas musculares fluctuantes en intensidad y habitualmente cambiantes en el tiempo (semanas). También, resulta ser muy frecuente, la parálisis facial unilateral o bilateral, afectando al séptimo par craneal (nervio facial). (Skinner cols., 2007). En el sistema musculoesquelético, se pueden producir episodios de artritis, que pueden cursar en brotes en forma de monoartritis u oligoartritis de grandes articulaciones (Rodríguez y cols,. 2020), aunque también pueden verse afectadas pequeñas Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 23 Lucía María Daza González de Lara articulaciones como la témporo-mandibular. Aunque es rara que la afectación dure más allá de algunos meses, un 10 % de los pacientes pueden cronificar esta artritis, produciendo erosiones en hueso y cartílago, produciendo incapacidad funcional al paciente (Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, 2016). En cuanto al corazón, la afectación cardiaca en la infección por B. burgdorferi es menos frecuente pero se suele presentar como un bloqueo auriculoventricular con diferentes grados de afectación. Usualmente se presenta en un grado elevado, con informes de casos que incluyen bloqueo de tercer grado acompañado de síncope, lo cual puede requerir la implantación de un marcapasos. Típicamente tiende a ser transitorio y resolverse tras una semana de tratamiento antibiótico apropiado. También pueden manifestarse trastornos electrocardiográficos inespecíficos (Rodríguez y cols., 2020). Otras manifestaciones descritas a tener en cuenta son manifestaciones hepáticas, como esplenomegalia y hepatitis, y oculares. Respecto a estas últimas, la más frecuente son conjuntivitis y uveítis, aunque también se han descrito parálisis de nervios oculomotores, neuropatía óptica isquémica o queratitis (Rodríguez y cols., 2020). Debido a la diversidad de manifestaciones clínicas, la enfermedad ha sido apodada comúnmente como “la gran imitadora”. Esta denominación surge de la capacidad para imitar una amplia variedad de síntomas y condiciones, lo que a veces dificulta su diagnóstico y contribuye a la complejidad en la identificación temprana (Portillo y cols., 2014; Rudenko y cols., 2011). Por último, la tercera fase será denominada infección diseminada tardía. Tras el paso de semanas o meses de infección persistente, pese a la respuesta inmunitaria inducida contra B. burgdorferi, las borrelias sobreviven en algunos tejidos y órganos, como el sistema nervioso central, el corazón o las articulaciones, ocasionando manifestaciones clínicas y patológicas de difícil diagnóstico (Müllegger y cols,. 2008). A nivel reumatológico, la más conocida es la artritis de Lyme, de tipo monoartritis u oligoartritis inflamatoria asimétrica y persistente de afectación mayoritaria en rodillas (Stanek y cols., 2018a). También, pueden darse manifestaciones tardías a nivel cardiovascular, que incluye la miocardiopatía dilatada (Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, 2016). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 24 Lucía María Daza González de Lara Desde el punto de vista neurológico, se pueden dar manifestaciones como la encefalomielitis progresiva, cursando con afectación de memoria, alteración de sueño y estado de ánimo (Rodríguez y cols,. 2020). A nivel cutáneo, la manifestación dermatológica tardía más frecuente es la acrodermatitis crónica atrófica (ACA), típicamente notificada en Europa y de forma excepcional en EE. UU.. Esto es, probablemente, por su asociación con la infección por B. afzelii, genoespecie común en entornos europeos e inexistente en EE. UU. (Müllegger y cols,. 2008; Vázquez, 2015). Resulta ser una afectación de difícil diagnóstico al confundirse normalmente con insuficiencia venosa crónica, trombosis venosa profunda, tromboflebitis superficial, linfedema, livedo reticularis, perniosis (sabañones), etc. (Müllegger y cols,. 2008). Puede apreciarse visualmente en la Figura 11. Figura 11: Acrodermatitis crónica atrófica: (a) lesión aguda (b) lesión crónica (Müllegger y cols,. 2008). 4.4. Diagnóstico: algoritmo En 1977 se realiza la primera descripción de la Enfermedad de Lyme, pero no sería hasta 1987 cuando se confirma serológicamente el primer caso de un paciente asturiano, con manifestaciones cutáneas y neurológicas, por médicos de las Secciones de Neurología y Neurofisiología de los Hospitales de Cabueñes y Valle del Nalón. Sin embargo, fue en 1992 cuando se aísla a B. burgdorferi por primera vez en España en Ixodes ricinus (Vázquez, 2015). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 25 Lucía María Daza González de Lara En la actualidad, se disponen de algoritmos, como el de la Figura 12, para diagnosticar la Enfermedad de Lyme, lo que permite un tratamiento rápido y adecuado, ayudando a prevenir la progresión de la enfermedad (Rodríguez y cols., 2020). El diagnóstico debe fundarse en la conjunción de factores epidemiológicos (áreas en las que exista el vector, así como antecedente o posibilidad de picadura de garrapata), manifestaciones clínicas compatibles con la infección y resultados microbiológicos de confirmación (Vázquez, 2015). En aquellos pacientes en los que el facultativo detecte el eritema migratorio (signo patognomónico de Lyme), bastará con la anamnesis y exploración física para establecer el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. En esta fase precoz localizada, no será necesaria la realización de pruebas serológicas, dado que todavía no se ha llegado a producir respuesta inmune que pueda ser medida (Skar y cols,. 2023). En todos los demás estadios de la enfermedad, además del necesario diagnóstico clínico presuntivo inicial, para confirmar la presencia de Borrelia burgdorferi en el organismo es necesario la realización de métodos microbiológicos directos (como la observación directa del patógeno en medio de cultivo o la realización de PCRs) o indirectos (métodos serológicos en los que se detectan anticuerpos frente al patógeno mediante ELISA o Western-Blot) (Rodríguez y cols., 2020). Figura 12: Algoritmo de diagnóstico de la Enfermedad de Lyme (Rodríguez y cols., 2020) Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 32 Lucía María Daza González de Lara Por último, pese a la posible existencia temprana una vacuna eficaz para prevenir la enfermedad de Lyme, no debería reducirse ni eliminarse ninguna de las medidas recomendadas para prevenir la exposición a garrapatas vectores, ya que estas pueden transmitir potencialmente otros patógenos (Wormser, 2022). 4.6. Enfermedad de Lyme crónica vs. Síndrome post-tratamiento de la Enfermedad de Lyme: controversia, diagnóstico y tratamiento La expresión “Enfermedad de Lyme crónica” se ha empleado para caracterizar a personas que experimentan una prolongación en el tiempo de diversos síntomas observados en la enfermedad, como por ejemplo, acrodermatitis crónica atrófica o la artritis persistente, que son propios de la tercera fase de diseminación tardía. Sin embargo, también se ha aplicado a pacientes en los que no existe evidencia de infección actual o pasada por B. burgdorferi. Por ello, es un término que no debe emplearse erróneamente para referirse a síntomas de causa desconocida, ni para enfermedades bien definidas sin antecedentes de haber padecido la infección (Stanek y cols., 2018b). Debido a la confusión en torno al uso del término “Enfermedad de Lyme crónica”, los expertos no respaldan su aplicación (Pascual y cols., 2021). Sin embargo, la manifestación de síntomas inespecíficos, como fatiga crónica o dolores articulares y musculares, por parte de pacientes que han padecido la enfermedad y han sido tratados farmacológicamente, se conoce como Síndrome de la Enfermedad de Lyme Post-Tratamiento o “Post-Treatment Lyme Disease Syndrome” (PTLDS) (Pascual y cols., 2021). Así, se describe que aproximadamente un 10 % de los pacientes que han padecido la enfermedad de Lyme y recibido tratamiento experimentan este tipo de síntomas prolongados (Bai y cols,. 2023; Prat y cols,. 2023).. En 2006, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América publicó una definición del Síndrome de la Enfermedad de Lyme Post-Tratamiento (PTLDS). Este síndrome abarca a aquellos pacientes que experimentan fatiga significativa, dolor musculoesquelético generalizado y/o dificultades cognitivas durante un período de 6 meses, iniciando dicho periodo 6 meses después del diagnóstico de la enfermedad de Lyme y la administración del tratamiento antibiótico recomendado (Prat y cols,. 2023). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y discusión h Trabajo Fin de Grado 33 Lucía María Daza González de Lara Sin embargo, la etiología del PTLDS sigue sin estar clara y sigue existiendo mucha controversia en la actualidad (Zhang y cols., 2023). Aunque algunos autores respaldan el uso de ceftriaxona como tratamiento principal para este síndrome (Bai y cols,. 2023; Zhang y cols., 2023), se destaca la contradicción inherente de utilizar antibióticos para tratar una condición originada por el uso previo de antibióticos para combatir la enfermedad de Lyme (Zhang y cols., 2023). En contraste, otros autores sostienen que existe un sobrediagnóstico de la patología, señalando que los tratamientos antiinfecciosos prolongados no aportan beneficios significativos frente al PTLDS. Estos autores hacen hincapié en el principio “primum non nocere”, resaltando la importancia de que los médicos procedan con precaución al diagnosticar y consideren los riesgos potenciales asociados a tratamientos “off-label” (fuera de indicación) para evitar ocasionar daño adicional al paciente (Prat y cols,. 2023). Pese a esto, es un hecho que existen pacientes que refieren padecer síntomas tras eventos infecciosos como la enfermedad de Lyme, de los cuales no se recuperan completamente. Los estados proinflamatorios y los cambios del metabolismo son las principales hipótesis para explicar la fisiopatología de este síndrome, que requiere de nuevas investigaciones en aras de establecer su correcto diagnóstico y tratamiento eficaz para mejorar la calidad de vida de los pacientes que la padecen (Bai y cols,. 2023). Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Conclusiones h Trabajo Fin de Grado 34 Lucía María Daza González de Lara 5. CONCLUSIONES 1. La enfermedad de Lyme es una patología emergente de declaración obligatoria en España, que ha experimentado un aumento en los últimos años, sobre todo entre varones mayores de 65 años de las Comunidades Autónomas del norte del país. Además, resulta ser endémica en varios países de Europa, tales como Finlandia, Suiza, Países Bajos, Bélgica y Lituania. La neuroborreliosis es una de las enfermedades más frecuentemente transmitida por garrapatas en el mundo y está sujeta a vigilancia epidemiológica. 2. La patogenia y sintomatología de la enfermedad de Lyme es compleja y varía en función de la fase de la enfermedad y de la gravedad de la infección. 3. El diagnóstico de la enfermedad de Lyme implica considerar factores epidemiológicos, manifestaciones clínicas y pruebas microbiológicas. En la fase inicial con eritema migratorio, se puede diagnosticar Lyme sin confirmación microbiológica. Para otros estadios avanzados, se utilizan métodos microbiológicos directos o indirectos, empleándose sobre todo la serología de dos etapas: ELISA y Western-Blot de confirmación. 4. El tratamiento se centra en antibióticos administrados oralmente en dosis específicas según la fase de la enfermedad y la afectación. El panorama futuro para la prevención de la enfermedad de Lyme se vislumbra esperanzador gracias a los avances en el desarrollo de la vacuna VLA15 y el anticuerpo monoclonal humano diseñado como profilaxis preexposición. 5. La “Enfermedad de Lyme crónica” para describir síntomas prolongados carece de respaldo experto. En cambio, el Síndrome de la Enfermedad de Lyme PostTratamiento (PTLDS) afecta alrededor del 10% de los pacientes tratados, con controversia en su tratamiento. Puesto que algunos pacientes persisten con síntomas, la investigación futura busca entender y mejorar el manejo del PTLDS. Estado Actual de la Enfermedad de Lyme Bibliografía h Trabajo Fin de Grado 35 Lucía María Daza González de Lara 6. BIBLIOGRAFÍA AEPED (Asociación Española de Pediatría), 2021. Tetraciclina [en línea]. [Consultado en diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.aeped.es/comitemedicamentos/pediamecum/tetraciclina Amores M, Estévez RM, Martínez de Aragón MV, Carmona R, Cano R. 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