Situación actual de la enfermedad de Lyme

[TÍTULO DEL DOCUMENTO] [Subtítulo del documento] Facultad de Farmacia SITUACIÓN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE LYME TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Farmacia Departamento de Microbiología y Parasitología Universidad de Sevilla Autor: Manuel de Rojas García Lugar y fecha de presentación: julio de 2018 Tipología de trabajo: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Vº. Bº. Tutor: José Manuel Úbeda Ontiveros Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resumen Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García RESUMEN La enfermedad de Lyme es una zoonosis producida por espiroquetas del grupo Borrelia burdogferi sensu lato (en sentido amplio) y constituye la enfermedad transmitida por garrapatas con más alta incidencia, la cual incluso ha aumentado en las últimas dos décadas. Su distribución geográfica se extiende por zonas templadas de Europa, América y algunas zonas de Asia. El complejo de especies B. burdogferi incluye distintas genoespecies distribuidas por todo el mundo, presentando diferente patogenicidad, siendo B. burgdorferi sensu stricto (en sentido estricto), Borrelia afzelii y B. garinii las que están implicadas con más frecuencia en la producción de alteraciones patológicas. La transmisión entre vertebrados se realiza a través de la picadura de garrapatas duras (Ixódidos), siendo diferentes especies del género Ixodes las responsables de la infección en distintas localizaciones geográficas. En España,el agente etiológicoimplicado es la genoespecie Borrelia garinii transmitida por la garrapata Ixodes ricinus. Las manifestaciones clínicas pueden presentarse a nivel cutáneo o sistémico, con afección cardiovascular, neurológico y musculoesquelética, variaciones que parecen estar relacionadas con la genoespecie que las producen. Este hecho implica, por tanto, que la diferente distribución geográfica de las genoespecies producirá distintos cuadros clínicos en distintas zonas del planeta. De forma clásica se aceptan tres etapas en el desarrollo de la enfermedad: Fase inicial o aguda, de días o semanas de evolución. Fase de diseminación temprana, que dura de semanas a meses y fase crónica, que aparece entre meses y años tras la picadura. El diagnóstico salvo en el caso de eritema migratorio (patognomónico de la enfermedad), se basa en una correcta anamnesis y examen físico, si bien este diagnóstico clínico debe confirmarse mediante pruebas serológicas. No obstante, estas pruebas pueden ser de difícil interpretación. El tratamiento con antibioticoterapia es muy efectivo en las primeras fases de la infección, de aquí la importancia de un diagnóstico precoz.Como en otras infecciones la mejor actuación es la adopción de las medidas profilácticas adecuadas que incluyen la información de la población por parte del personal sanitario. Esta revisión pretende proporcionar una visión actual sobre la etiología, epidemiología, manifestacionesclínicas, diagnóstico de laboratorio y tratamiento de la enfermedad de Lyme. Palabras claves:Enfermedad de Lyme, Zoonosis, Borrelia burdogferi, Ixodes. Garrapatas Situación actual de la Enfermedad de Lyme Índice Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................. 1 2. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 3 3. METODOLOGÍA ............................................................................................................. 4 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................... 6 4.1.Agente etiológico................................................................................................ 6 4.2. Vectores ............................................................................................................. 8 4.3. Ciclo biológico .................................................................................................. 10 4.4.Epidemiología ................................................................................................... 11 4.5.Enfermedad de Lyme ....................................................................................... 15 4.5.1.Patogenia 15 4.5.2.Patología 16 4.5.3.Manifestaciones clínicas ......................................................................................... 17 4.5.4.Diagnóstico 22 4.5.5.Tratamiento 25 4.5.6. Profilaxis y control ............................................................................... 27 4.5.7. Vacunas ............................................................................................... 29 5. CONCLUSIONES ........................................................................................................... 32 6. BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................. 33 Situación actual de la Enfermedad de Lyme Introducción Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 1 1.-INTRODUCCIÓN El origen de la enfermedad de Lyme (EL)parece ser muy antiguo ya que existen estudios de artritis crónica juvenil en una población de indios norteamericanos 500 a.C.-300 a.C, procedentes de una zona de EE.UU. que en la actualidad es endémica de enfermedad deLyme (Lewis, 1994;Caride, 2002). A principios del siglo XX, ya se conocía una alteración dérmicaque aparecía tras la picadurade garrapatas y que, en muchas ocasiones, cursaba con brotes de artritis.La sintomatología asociada a estos cuadros eran fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, mialgias, fatiga y linfadenopatía.Con posterioridad podíanaparecer artromialgias monoarticulares.A veces de forma simultánea podía aparecer una parálisis facial,meningitis o radiculoneuritis. Con menor incidencia podía diagnosticarse un bloqueo aurículoventricular o pancarditis (Telford yFikrig, 1995). La etimología de la enfermedad proviene de una epidemia de artritisque tuvo lugar a mediados de la década de los años 70 en Old Lyme, Connecticut, USA (Steere et al., 1977). Si bien el agente etiológico se desconocía, se sospechaba que podría tener unorigen infeccioso. Se estudiaban entonces a las garrapatas como posibles transmisores de enfermedades y algunos de estos estudios concluyeron que una nueva especie de garrapata descrita,Ixodes dammini(sinónimo I. scapularis), parecíaestar implicada en los episodios de artritis de Lyme. Posteriormente, se describió el ciclo biológico de este ácaro, que fue fundamental para explicar la epidemiología de laenfermedad de Lyme, así como los orígenes de la epidemia (Spielman et al., 1985). Finalmente, Willy Burgdorfer (Figura 1), trabajando con ejemplares de I. damminipropuso que una espiroqueta era el agente etiológico de laenfermedad de Lyme, y dos años más tarde, Johnson et al. (1984) ratifican esta observación y describen la nueva especie Borrelia burgdorferi. Desde entonces, el estudio demuestras procedentes de humanos y de animales (roedores, aves, reptiles y garrapatas) en Norteamérica, Europa y, en menor medida, Asia, han permitido identificar distintos aislados. En España, Uría et al. (1987) citan por primera vez la enfermedad de Figura 1. Willy Burgdorfer. Disponible en: flickr. Figura 1: Willy Burgdorfer (NIH History Office, 2017) Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 8 Escudo dorsal Capítulo Patas Capítulo dorsal Capítulo ventral quelíceros hipostoma palpos ojo 4.2. VECTORES Los principales artrópodos responsables de la transmisión de la EL son las garrapatas duras (Ixodidae) o ixódidos. Se han descrito más de 700 especies pertenecientes a 14 géneros, muchos de los cuales presentan gran importancia médica. Desde el punto de vista morfológico, todas presentan un cuerpo aplanado dorsoventralmente, con la zona posterior ovalada y un tamaño variable dependiendo de la especie, el sexo, fase del ciclo biológico y si están o no alimentadas con sangre. En la zona lateroventral se localizan un par de estigmas respiratorios por detrás de las patas IV.Su cuerpo puede considerarse dividido en gnatosoma o capítulo (falsa cabeza) donde se localizan los palpos, quelíceros e hipostoma, y el resto del cuerpo al que se denomina idiosoma y donde se localizan cuatro pares de patas (excepto en las larvas en las que sólo hay tres pares), además pueden presentar un par de ojos en los márgenes laterales. Se denominan vulgarmente garrapatas duras porque presentan zonas duras denominadas escudos. Así, los machos presentan un escudo en la zona dorsal que ocupa todo el idiosoma, mientras que en la hembra este escudo ocupa un tercio de su longitud Figura 3: Morfología general de un ixódido (Modificado de: https://www.slideshare .net/FelipeLopo1/garrapatas-parasitologia) Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 9 (Figura 3) (Service, 2012). Todos los estadios de su ciclo biológico (larva, ninfa y adultos machos y hembras) son hematófagos(Figura 4). En el caso del género Ixodes, algunas de cuyas especies están implicadas en la transmisión de la EL, la morfología responde a estos patrones generales, si bien la forma del capítulo es alargada, no presentan ojos, el surco anal tiene forma de herradura y el escudo dorsal es más o menos redondeado (Habela et al., 2002). La identificación de las diferentes especies del género Ixodes es compleja y se basa en caracteres morfológicos como características de la base del capítulo, forma de las zonas porosas, longitud del hipostoma o presencia de espuelas en las coxas I (Hornok et al., 2017), si bien no es objetivo de esta revisión la diferenciación de las especies de este género (Figuras 5 y 6). A B C D Figura 4: Fases del ciclo biológico de los ixódidos. A: larva. B: ninfa. C: adulto macho. D: adulto hembra (https://lookfordiagnosis.com, consultado en línea). Figura 5:Ixodes scapularis(http:// www.infection landscapes.org, consultado en línea). Figura 6:Ixodes ricinus (http:// www.bristoluniversitytickid.uk, consultado en línea). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 10 4.3. CICLO BIOLÓGICO En general, la duración del ciclo biológico de los ixódidos (Figura 7)esde 1 y 4 años. Así, por ejemplo, el de Ixodes ricinus dura dos años, aunqueen alguna especie como Ixodes persulcatusllega a 3 años (Grigoryeva y Stanyukovich, 2016), si bien depende en gran medida de la temperatura y humedad (Service, 2012). En todos los casos, el desarrollo se lleva a cabo a través de las fases de huevo, larva, ninfa y adultos machos y hembras, siendo todos estos estadios hematófagos. Así, los adultos permanecen adheridos a sus hospedadores, normalmente mamíferos, aunque también pueden ser aves o reptiles (López-Hortas et al., 2008),sobre los que se alimentan entre 1 y 4 Figura 7. Ciclo biológico de los ixódidos. (Elaboración para presente trabajo modificado de Piesman y Gern, 2008; Hayes y Piesman, 2003). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 11 semanas. Durante este período las hembras fecundadas ingieren una gran cantidad de sangre y distienden su idiosoma. Una vez alimentada, se desprenden del hospedador y entre 3 y 6 días comienzan la ovoposición. A los 10 o 20 días, los huevos eclosionan y emergen larvas hexápodas que necesitan alimentarse sobre un hospedador, para lo que se sitúan en zonas altas de la vegetación con el fin de localizarlo. Al alimentarse sobre ellos, si el hospedador estaba infectado con B. burdogferi sl, las espiroquetas se multiplican rápidamente durante 6 días, para disminuir hasta el día 15, momento en el que el número estable de bacterias es más alto. Las larvas permanecen 6 o 7 días sobre el hospedador antes de desprenderse del mismo y mudar a ninfa en el suelo.Las ninfas buscan un nuevo hospedador de forma análoga a como lo hicieran las larvas. En este período el nivel de espiroquetas decrece en el vector y a los 75 días después de que las ninfas se alimenten, alcanzan un nuevo máximo. Las ninfas se desprenden y permanecen varias semanas en el suelo digiriendo la sangre ingerida hasta que mudan a adultos. Los adultos permanecen en el suelo durante una semana y, al igual que las fases inmaduras, vuelven a buscar un hospedador para alimentarse. La fecundación tiene lugar normalmente sobre el hospedador excepto en las especies de Ixodes(Service, 2012). Este tipo de ciclo que necesita tres hospedadores de la misma o de diferentes especies para completarse se denomina trihospitálico (Gállego, 2007). Respecto a la densidad de las borrelias en la evolución del ciclo de los ixódidos, según la literatura consultada, se desprende que disminuyen durante la muda, del orden de 5 veces de larva a ninfa y de 10 veces de ninfa a adulto (Piesman et al., 1990).Por tanto, se deduce que el periodo de riesgo para el hombre es el de la actividad de las ninfas, que sería la primavera y, dependiendo del grado de humedad, el verano. 4.4. EPIDEMIOLOGÍA En las consideraciones epidemiológicas sobre la enfermedad de Lyme conviene tener en cuenta los vectores implicados y su biología y distribución, las genoespecies patógenas y las incidencias y prevalencias en Europa y Norteamérica, donde esta infección se considera la más frecuente de las transmitidas por garrapatas. Así, consideraremos algunos aspectos sobre el agente etiológico (B. burdogferisl), sobre los vectores y los reservorios en Europa y Norteamérica. Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 12 EUROPA Distintas especies de Borrelia burgdorferisl(Tabla 1) han sido descritas en 26 países europeos transmitidas por Ixodes ricinus, principal vector de la EL en nuestro continente. Hasta siete genoespecies de borrelias transmitidas por Ixodes ricinus se han encontrado en Europa, produciéndose en algunos casos distintas combinaciones de infecciones mixtas en Ixodes ricinus. En cuanto a los vectores, además de I. ricinus otras dos especies del género Ixodes, I. hexagonus e I. uriae, pueden transmitir la EL (Figuras 8 y 9). Estas tres especies de ixódidos tienen una ecología diferente. Así, según sus hábitats pueden considerarse nidícolas (I. hexagonus e I. uriae) que conviven con su hospedador en sus cuevas o nidos, y no nidícolas (I. ricinus) que espera alcanzar sus hospedadores en la vegetación. Este hecho implica que el contacto entre las garrapatas nidícolas y el hombre es más difícil que el de I. ricinus que es no nidícola. A vista de esta etología, se deduce que I. hexagonus eI. uriae no se ven tan afectados por el clima, mientras que I. ricinus sólo sobrevive donde la humedad relativa es mayor del 80% ya que son sensibles a la desecación, además de Figura 9. Ciclo enzoótico en Europa. Genoespecies de Borrelia,vectores y reservorios frecuentes (Elaboración para presente trabajo, inspirado en Piesman y Gern, 2008) Figura 8.Ciclo enzoótico en Europa. Genoespecies de Borrelia,vectores y reservorios frecuentes (Elaboración para presente trabajo, inspirado en Piesman y Gern, 2008) Tabla 1.Distribución geográfica de las distintas genoespecies de borrelias (García et al., 2014). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 13 Figura 10.Ciclo enzoótico en América. Genoespecies de Borrelia, vectores y reservorios frecuentes (Elaboración para presente trabajo, inspirado en Piesman y Gern, 2008) alimentarse sobre un rango más amplio de hospedadores, pequeños, medios y grandes mamíferos hasta incluso aves y reptiles (Figura 8). En cuanto a los reservorios, los pequeños mamíferos son frecuentes hospedadores. Así, varias especies de ratones y ratas son reconocidas como reservorios (Figura 8). Otros micromamíferos, como distintas especies de ardillasen el Reino Unido y Suiza pueden actuar como reservorios.Los erizos parecen también reservorios adecuados y mantienen el ciclo de las borrelias en la naturaleza a través de I. hexagonus. Finalmente, algunas aves marinas también intervienen en los ciclos zoonóticos a través de I. uriae. NORTEAMÉRICA En Norteamérica la única especie que ha sido aislada en infecciones humanas es Borrelia burdogferi sstransmitida por Ixodes scapularis(Figura 10). Sin embargo, otras especies de Borrelia descritas son B. bissettiidescrita de I. pacificus y de I. spinipalpis. Los conejos, a través de las garrapatas I. dentatus pueden también contribuir al mantenimiento de los ciclos de borrelias (Figura 11). Los dos principales vectores de la EL en Norteamérica son Ixodes scapularis en la mitad oriental de EE.UU. e Ixodes pacificusen la mitad occidental del continente. En la mayoría de los casos la enfermedad se adquiere por la picadura de las ninfas de I. scapularis. En cuanto a los hospedadores reservoriosexisten dudas de si los ciervos de cola blanca pueden actuar como tales,debido a su resistencia a la infección frente a las borrelias. De cualquier forma, otros animales de tamaño medio como perros y gatos están a menudo infectados con adultos de I. scapularis, pero no justifican las altas poblaciones de garrapatas en Figura 11.Ciclo enzoótico en América. Genoespecies de Borrelia, vectores y reservorios frecuentes (Elaboración para presente trabajo, inspirado en Piesman y Gern, 2008) Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 14 su entorno. Las aves también juegan un papel importante en la distribución de la enfermedad. Pero de nuevo, los roedores son el reservorio principal de Borrelia burdogferi en las regiones endémicas de Norteamérica. Estos hechos hacen que las manifestaciones clínicas, como se verá en el apartado correspondiente puedan variar entre Europa y Norteamérica. Algunos datos de incidencia, prevalencia y distribución La EL es una zoonosis endémica en Europa y en amplias zonas de EE.UU., principalmente el noreste, zona atlántica y zonas septentrionales del medio oeste. En menor medida se da en algunas zonas de Asia(Schwartz et al., 2017).Dado que no es una enfermedad de declaración obligatoria en Europa, la mayoría de países, incluido elnuestro, no disponen de registros ni datos nacionales acerca de esta infección. Sin embargo, diversosestudios epidemiológicos ponen de manifiesto una tendencia ascendente de esta enfermedad endiversas zonas y países de Europa. (Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, 2014). Así, en los últimos veinte años la incidencia de la EL se ha incrementado tres veces en Europa.En 2010, se describieron alrededor de 35.000 casos en nuestro continente, siendo Europa Central la zona con más alta incidencia (D´Alessandro, 2017). La prevalencia en trabajadores forestales en Alemania, Holanda y Suecia oscila entre el 8 y el 27%, mientras que en la población general es del 4%(Fahrer et al., 1991; Rath et al., Figura 12. Número de casos probables y confirmados de Enfermedad de Lyme en Estados Unidos en el periodo comprendido entre 1992 y 2015 (Schwartz et al., 2017). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 15 1996; García et al., 2014). En EE.UU. el número de casos de EL ha crecido desde los 10.000 casos anuales en 1991 a más de 25.000 en 2014 (Nathan y Kraus, 2017) (Figura 12). Todos los estados han citado más de 1000 casos cada uno en 2014(D´Alessandro, 2017). En España, la EL sigue el mismo patrón, mostrando una tasa de incidencia total ascendente con el tiempo, siendo superior en zonas de montaña y en el hábitat rural (VázquezLópezet al., 2015).Según los datos de los informes generales del Sistema de Información Microbiológica del Instituto de Salud Carlos III se han contabilizado un total de 196 casos confirmados de EL desde los años 2000-2016, dándose la mayoría de ellos en el norte de España, concretamente en las comunidades autónomas de Aragón y País Vasco. En el sur de España se comunicaron casos en la comunidad autónoma de Andalucía y casos esporádicos en la ciudad autónoma de Ceuta (http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientificotecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd-sistema-informacion-microbiologica/informesgenerales.shtml). La seroprevalencia humana es, globalmente, más baja que en otros paíseseuropeos: entre el 3,3% y el 7,3% frente al 21,8% en Eslovaquia o al 15,2% en Francia(Fernández, 2003). Además, conviene señalar que la distribución temporal de ingresos hospitalarios por enfermedad de Lyme ha seguido una correlación con los períodos de mayor actividad de la garrapata es decir desde final de la primavera hasta finales del verano‐otoño (Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, 2014). 4.5. LA ENFERMEDAD DE LYME 4.5.1. PATOGENIA A lo largo de su ciclo biológico, las borrelias han de adaptarse a su paso por el intestinode las garrapatas, sus glándulassalivales y penetrar en el torrente sanguíneodel mamífero hospedador, evadiendo la respuesta inmunológicade éste para diseminarse.Para poder completar este cicloes necesario el concurso de algunas proteínas de superficie de labacteria, que sufren alteraciones en este recorrido(Gordillo-Pérez et al., 2003; Xu et al., 2008; Coumou et al., 2011; García et al., 2014). Así, estas espiroquetas expresan la proteína A de superficieexterna (OspA, outersurface protein A) en el intestino de la garrapata, mientras que la OspC se presentacuando las Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 16 bacterias se localizan en la glándula salival del artrópodo, ya que juega un papel importante en la infección del mamífero. Para que esto suceda, el artrópodo debe permanecer adherido durante un día aproximadamente. Posteriormente, la OspC disminuye si bien sufre variaciones antigénicas para poder evadir el sistema inmune del hospedador. Estas proteínas son los únicos factores conocidos que juegan un papel importante en la virulencia de estos microorganismos. Después de varios días osemanas, las espiroquetas se dirigen a la piel y pueden producirel típico EM. En ocasiones, se diseminan por vía hemática o ganglionar y pueden afectar a otros órganos(Garcíaet al., 2014;Longo et al., 2017). En cualquier caso, parece que la secuencia del gen OspC está relacionada con los diferentes tipos de lesiones que se pueden producir, aunque no se ha descrito el mecanismo molecular que pueda estar implicado en las diferentes manifestaciones clínicas. Además, la variabilidad de la OspA entre aislados de distintos pacientes también se ha relacionado con diferencias en la sintomatología de los mismos. Por otra parte, parece que los fenómenos de autoinmunidad están implicados en la artritis crónica resistente al tratamiento con antibióticos.Así, recientemente se ha identificado un autoantígeno humano nuevo, factor de crecimiento de células endoteliales, como destinatario de las respuestas de los linfocitos T y B en los pacientes con enfermedad de Lyme. Además, es posible que múltiples antígenos de la espiroqueta u otros que todavía se desconocen repercutan en la artritis resistente a los antibióticos(Longo et al., 2017). De todo lo expuesto se desprende que, el cuadro clínico de laenfermedad de Lyme en humanos es muy variable y que no sólo va a depender de la genoespecie que lo producesino también de la respuesta inmunológica del paciente que estará determinada por su genética y su estado general. 4.5.2. PATOLOGÍA En la bibliografía consultada, apenas se han encontradoestudios acerca de la anatomía patológica de la enfermedad de Lyme en humanos. En los casos consultados, las alteraciones se habían producido por picaduras de Ixodes y se detectaba el eritema típico del estadio temprano (Burgdorfer, 1984). Se presentaba inflamación aguda,severa, que se caracteriza por exudado de neutrófilos,eosinófilos, fibrina y necrosis dérmica.La lesión más importante fue vasculitis aguda en capilares, arteriolas y vénulas, con trombosis. Algunas alteraciones importantes en el sitio de la picadura son producidas por las toxinas inoculadas por los ixódidos durante la picadura y no están necesariamente Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 17 relacionadas con la borreliosis (Fernández, 2003).En el estadio de infección diseminada, se produce una fase hemática, de unas dos semanas, durante la cual las borrelias llegan a distintos órganos y tejidos, en especial el SNC, piel, articulaciones y sistema de conducción cardíaco (Steere, 2001). Los tejidos afectados muestran una infiltración linfocitaria. En las fases más avanzadas de la enfermedad también las articulaciones y otros tejidos afectados muestran un infiltrado linfocitario rico en plasmocitos con vasculitis (Fernández, 2003). En humanos, Borrelia spp. se ha encontrado en piel, corazón, retina, hígado, músculo esquelético,hueso y membrana sinovial(Fajardo y Fajardo, 1994). 4.5.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La enfermedad de Lyme es una infección multisistémica que, en humanos, puede diseminarse por distintos órganos y tejidos, dando lugar a manifestaciones clínicas que varían de unos pacientes a otros, incluso entre los pertenecientes a una determinada localización geográfica. Actualmente, se reconoce una clara asociación entre la localización geográfica de lasdiferentes genoespecies y los síntomas que se presentan (Figura 13). Figura 13: Distribución de las diferentes genoespecies de Borrelia spp. que producen la Enfermedad de Lyme (http://laenfermedaddelyme24.blogspot.com, consultado en línea). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 24 En los enzimoinmunoanálisis se detectan las IgM y las IgG séricas frente a Borrelia spp.pero se observa el inconveniente de que la IgM no se detecta en las primeras cuatro semanas post infección y la de IgG tras 6 a 8 semanas, por lo que a pesar de la importancia del diagnóstico precoz estos métodos no son muy útiles en las fases tempranas de la enfermedad. Así,sólo del 20 al 30% de los pacientes tiene una respuesta positiva detectable en muestras de suero en fase aguda, en tanto que alrededor del 70 al 80% presentan esta respuesta durante la convalecencia (dos a cuatro semanas postinfección). Transcurridas de cuatro a ocho semanas tras la infección, periodo tras el cual casi todos los individuos con enfermedad activa de Lyme tienen infección diseminada, son muy altas la sensibilidad y la especificidad de la respuesta de IgG contra las espiroquetas (99%), según se ha establecido mediante la doble estrategia con ELISA y técnica de inmunotransferencia(Caride, 2002). Además, la interpretación de estas pruebas sin apoyos clínicos ha de realizarse con precaución debido a la posibilidad de falsos positivos por reacciones cruzadas con otros microorganismos incluso con enfermedades autoinmunitarias. También se pueden producir falsos negativos en etapas tempranas de la enfermedad. Por último, pueden persistir concentraciones altas de IgG incluso tras un tratamiento exitoso y sin presencia de sintomatología(Steere et al., 1997; Blaauw et al., 1999; Skinner Tayloret al., 2007). De todo lo expuesto se deduce que la limitación que tienen los métodos serológicos es que no permiten distinguir con claridad entre la infección activa y la inactiva.Por este motivo, según el American College of Physicians, se recomienda usar los métodos serológicos para detección de la enfermedad de Lyme sólo en pacientes que tienen por lo menos una probabilidad intermedia de padecerla (Longo et al., 2017). L a dific ulta d en la inter pret ació n de las Figura 15. Algoritmo diagnóstico Enfermedad de Lyme (Madrigal, 2013). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 25 pruebas serológicas, hace que los criterios de positividad no sean uniformes. Así, los criterios actuales adoptados por el CDC, consideran que el método de inmunotransferencia de IgM es positivo si aparecen dos de las tres bandas siguientes: 23, 39 y 41 kDa. Sin embargo, incluso la combinación de las bandas de 23 y 41 kDa podría representar un falso resultado positivo. Además, el uso o la interpretación inadecuados de la inmunotransferencia para IgM han influido en el diagnóstico incorrecto de la enfermedad de Lyme en pacientes con otras anomalías. Por otra parte, en la determinación de IgG se considera positiva una prueba de inmunotransferencia si aparecen cinco de las 10 bandas siguientes: 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 y 93 kDa. En los casos de Europa, no hay un solo conjunto de criterios para interpretar los datos de inmunotransferencia que genere niveles altos de sensibilidad y especificidad en todos los países. La prueba serológica de segunda generación más prometedora es el ELISA para IgG contra el péptido C6, de B. burgdorferi. Los resultados que se obtienen con esta prueba son similares a los que derivan de la estrategia estándar con dos pruebas (IgM y ELISA para IgG con inmunotransferencia). La ventaja principal del ELISA para péptido C6 es la detección temprana de una respuesta mediada por IgG, que hace innecesaria la prueba de IgM. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Lyme en fase avanzada tienen una respuesta contra el péptido C6 y esta prueba no es tan específica como la técnica de inmunotransferencia. Por eso, hoy en día sigue recomendándose una estrategia dual que incluya dicha técnica. (Kirby y Stafford, 2004; Longo et al., 2017). 4.5.5. TRATAMIENTO En general, las distintas manifestaciones clínicas de la ELresponden bien a la administración de antibióticos por vía oral. No obstante, hay casos en que es necesaria la administración intravenosa como en el caso de alteraciones neurológicas, en elbloqueo auriculoventricular o en determinados casos de artritis resistente al tratamiento por vía oral. La elección del antibiótico va a depender en gran medida de la fase de la enfermedad y de los órganos que se vean afectados. Así, en la fase inicial de la enfermedad de Lyme, la doxiciclina resulta eficaz en varones y en mujeres no embarazadas. La amoxicilina, la axetil cefuroxima y la eritromicina (u otros macrólidos) constituyen alternativas de segunda, tercera o cuarta elección, respectivamente (Longo et al., 2017). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 26 Sin embargo, en la fase de diseminación o crónica,ycuando se ven afectadas lasarticulaciones (artritis de Lyme)y siempre que no exista afectación neurológica simultánea, se recomienda doxiciclina o amoxicilina durante 30 días. En sujetos con artritis que no mejora con los antibióticos orales, conviene administrar un tratamiento con ceftriaxona intravenosa durante 28 días (Longo et al., 2017). En los pacientes con artritis cuya inflamación articular persiste durante varios meses o incluso años después de recibir antibióticos orales e intravenosos quizá tenga resultado el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos o antirreumáticos. Cuando se presentan anomalías neurológicas objetivas (con la posible excepción de la parálisis facial aislada),en Estados Unidos suele utilizarse la administración parenteral de antibióticos. La ceftriaxona intravenosa,administrada durante 14 a 28 días, se utiliza con mayor frecuencia con este propósito, aunque la cefotaxima intravenosa ola penicilina G intravenosatambién pueden ser eficaces. En Europa, se obtienen resultados similares con la doxiciclina oral y los antibióticos intravenosos en el tratamiento de la neuroborreliosis aguda. En los pacientes con bloqueo auriculoventricular de alto grado se recomienda el tratamiento intravenoso, y vigilancia cardiaca, pero no es necesario colocar un marcapasos permanente. Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 27 Respecto a la duración del tratamiento, en el caso de personas con infección limitada a la piel, casi siempre basta un ciclo de 14 días de tratamiento; en cambio, en individuos con infección diseminada se recomienda que el ciclo sea de 21 días. En lasinfecciones asintomáticas,no hay consenso sobre la necesidad del tratamiento ni sobre la forma de hacerlo, pero normalmente se administra un ciclo de antibioticoterapia por vía oral. El 90% de los pacientes en fase temprana de la enfermedad de Lyme tratada con estas pautas posológicas tuvieron resultados satisfactorios. Algunos individuos indicaron haber tenido síntomas después del tratamiento, pero rara vez hubo pruebas objetivas de persistencia o recurrencia de la infección y casi nunca fue necesario emprender de nuevo el tratamiento.Normalmente no hay recidivas.No obstante, en alguna ocasión un paciente tal vez requiera un segundo ciclo antibiótico. En la Figura 16 se presenta un algoritmo del tratamiento Figura 16. Algoritmo para el tratamiento de la Enfermedad de Lyme (Longo et al., 2017). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 28 a seguir según los órganos afectados, incluyendo el antibiótico de elección, posología, vía de administración y duración del mismo. 4.5.6. PROFILAXIS Y CONTROL Las condiciones ecológicas favorables en determinadas zonas del planeta, el incremento en el número de casos de esta enfermedad y la dificultad para la prevención de la misma, hacen que actualmente la enfermedad de Lyme continúe siendo una infección que preocupa a las autoridades sanitarias europeas y americanas. Para la adopción de medidas profilácticas y de control, es imprescindible el conocimiento del ciclo biológico de los vectores, así como de la ecología y etología de los mismos. Así, en la transmisión de la EL intervienen distintos eslabones en la denominada cadena epidemiológica como a) el hospedador humano, b) los vectores y c) los reservorios de Figura 17. Control y profilaxis de la Enfermedad de Lyme y sus vectores. a) En esta etapa del ciclo el reservorio humano puede utilizar repelentes y métodos físicos de barrera. b) En esta etapa del ciclo se pueden usar acaricidas contra el vector y eliminación de la vegetación. (Elaboración para presente trabajo: modificado de Piesman y Gern, 2008; Hayes y Piesman, 2003.) Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 29 Figura 18. Método de extracción correcto de una garrapata (Centers for Disease Control and Prevention, 2015). la infección en la naturaleza, así como una serie de factores abióticos. Podemos actuar por tanto sobre los distintos eslabones de esta cadena para impedir la transmisión (Figura 17). Hospedador humano Una de las principales medidas a adoptar es la protección con ropas que cubran toda la piel, con botas altas que permitan introducir el pantalón y de colores que nos permitan detectar las garrapatas oscuras sobre un fondo claro (no blanco a poder ser). Si además estas ropas se tratan con insecticidas, como permetrina, la protección será más segura (Hayes y Piesman, 2003; Eisen et al., 2017). En las zonas desnudas se usarán repelentes como N,NDietil-meta-toluamida (DEET) (Figura 17). Otras medidas protectoras para prevenir la enfermedad de Lyme son evitar las zonas infestadas por garrapatas.Si no puede evitarse, conviene ducharse lo antes posible cuando se retorna de esos lugares, realizando una inspección exhaustiva de algunas zonas del cuerpo (cabello, zonas detrás de la rodilla, axilas, ingle) donde estos artrópodos pueden localizarse. Si la picadura ya se ha producido, conviene extraer el ixódido lo antes posible (preferiblemente antes de 24 horas) para evitar la posible transmisión de un agente patógeno. Finalmente, si se detecta una ninfa de I. scapularis adherida o si se prevé que será difícil la vigilancia, se puede administrar una sola dosis de 200 mg de doxiciclina, con la cual se evita de manera eficaz la enfermedad de Lyme si se administra en las siguientes 72 horas de ocurrida la picadura (Kahl et al., 1998; Crippa et al., 2002).Una vez detectadas las garrapatas en la piel, es importante proceder asu extracción de forma correcta (Figura 18) para no inducir la entrada de patógenos e impedir, asimismo, que las piezas bucales del artrópodo queden Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 30 introducidas bajo la piel. Así, debe sujetarse con firmeza, con ayuda de unas pinzas, la zona del gnatosoma,sin presionar en el idiosoma, para a continuación tirar verticalmente sin girar ni doblar las pinzas. Actualmente, también se pueden adquirir instrumentos para la eliminación de garrapatas. Toda esta información debe ser transmitida a la población en riesgo bien a través de los profesionales sanitarios o con la ayuda de folletos informativos como los que están disponibles en CDC (Centers for Disease Control and Prevention, 2015). Los vectores (garrapatas duras) La actuación sobre los ixódidos implica el conocimiento de la biología y etología de los mismos para saber dónde y cuándo realizar las actividades de control. Así, y puesto que en las garrapatas no nidícolas éstas se encuentran en muchas ocasiones en la vegetación, una de las acciones consiste en la eliminación de hierbas, hojas secas, quema de rastrojos, establecimiento de barreras sin vegetación etc, alrededor de las viviendas para impedir el acceso de los vectores a zonas habitadas (Figura 17). Estas medidas domésticas se pueden completar con actividades desarrolladas por empresas especializadas y que combinan diferentes métodos como: a) Uso de bacterias, virus, hongos o nematodos parásitos contra las garrapatas(Stafford et al., 1996; Samish et al., 2008) y b) Uso de acaricidas sobre vegetación o zonas ajardinadas o en el interior de viviendas(George et al., 2008). Los reservorios Los intentos por controlar las poblaciones de reservorios pueden ser efectivas, pero a la vez complicados. Esta actuación implica también un conocimiento de cuáles son las especies que actúan como reservorio en distintas zonas geográficas. Así, actuaciones contra roedores en localizaciones donde no son el reservorio principal pueden llevar a un fracaso en la medida adoptada (Figura 17). Una de estas medidas es el uso general de acaricidas para la eliminación de las poblaciones de garrapatas sobre cualquier hospedador. Sin embargo, estas medidas no han sido muy aceptadas por la población debido a la toxicidad (Hayes y Piesman, 2003). Los nuevos métodos tratan de realizar una acción acaricida selectiva contra los reservorios frecuentes en cada localización de forma directa o mediante la utilización de cebos con acaricidas(George et al., 2008). 4.5.7. VACUNAS Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 31 Como en otras enfermedades infecciosas, la búsqueda de la inmunización de la población susceptible que evite la transmisión del agente etiológico es la mejor manera de luchar contra la EL. Puesto que por seguridad no han de usarse las bacterias enteras, deben identificarse moléculas con capacidad antigénica para la elaboración de vacunas. Sin embargo, en el caso de la EL, esto es muy difícil debido a que son muchas las cepas causales y muy alta la capacidad de las bacterias para modificar sus proteínas de membrana. En la década de los años noventa del pasado siglo, se diseñó una vacunabasada en la elaboración de productos Osp A por técnicas de ADN recombinante(Skinner Tayloret al., 2007). Si bien, se comercializó, no tuvo aceptación ni por parte de los médicos ni de la población debido a que necesitaba varias dosis inyectadas para inmunizar y no obtenía una protección frente a todas las genoespecies (Steere et al., 2004). En la actualidad, el aumento en el número de casos de la EL ha hecho que resurja el interés por obtener la inmunización frente a B. burdogferi sl. En este sentido las proteínas de superficie externas (OspA, OspB, OspC, DbpA) siguen siendo los antígenos ensayados para inducir la síntesis de anticuerpos. Sin embargo, aunque se sigue investigando aquellas moléculas que pueden ser efectivas en el hospedador humano, los esfuerzos se dirigen también a conseguir la inmunidad de los reservorios frente a las borrelias o frente a las picaduras de las garrapatas. Además, se intentan diseñar vacunas dirigidas a los vectores que impidan su infección o que bloqueen las proteínas que facilitan la transmisión de los agentes patógenos a los vertebrados (Embers yNarasimhan, 2013) (Figura 19). Así, para la inmunización de los reservorios (roedores, por ejemplo) la estrategia se dirige hacia la obtención de antígenos que sean efectivos por vía oral y la vacuna pueda ser administrada en cebos a los vertebrados que puedan participar en ciclos enzoóticos. Para el bloqueo de la transmisión también se han identificado diferentes moléculas antigénicas procedentes de las garrapatas con el fin de impedir las picaduras (Embers y Narasimhan 2013). Para el diseño de vacunas que impidan las picaduras de los vectores y/o la transmisión del agente patógeno por parte de la garrapata, es conveniente tener en cuenta que las glándulas salivales de los ixódidos, secretan moléculas farmacológicamente activas que actúan como inhibidores del complemento, anticoagulantes, antihistamínicos e inhibidores de distintas proteínas. De todas ellas, algunas han sido ensayadas por su potencial para bloquear la alimentación de los estados de ninfa y adultos (principales fases responsables de la infección de humanos) con resultados prometedores. Situación actual de la Enfermedad de Lyme Resultados y Discusión Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 32 Por lo tanto, la vacunación de los hospedadores humanos o de las poblaciones de reservorios frente a las espiroquetas y/o frente a determinadas proteínas de la saliva de las garrapatas, no son excluyentes y su combinación puede ayudar a conseguir el control de la EL (Tsao et al.,2012;Embers y Narasimhan, 2013). Figura 19. Puntos en los se puede interrumpir la transmisión de B. burgdorferi a los humanos mediante la vacunación (Modificada de Embers y Narasimhan, 2013). Situación actual de la Enfermedad de Lyme Conclusiones Trabajo Fin de Grado Manuel de Rojas García 33 5.- CONCLUSIONES 1. La enfermedad de Lyme es endémica en Europa, amplias zonas de Norteamérica y en menor medida en Asia y es,probablemente, la infección bacteriana más frecuente transmitida por garrapatas en el mundo. 2. La incidencia en las dos últimas décadasha crecido,debido según algunos autores, a la expansión en la distribución de los ixódidos vectores y al aumento de las actividades humanas al aire libre.Este incremento en la incidencia puede ser incluso mayor del descrito,ya que por una parte la EL no esuna enfermedad de declaración obligatoria y el diagnóstico puede no confirmar todos los casos. 3. El elevado número de genoespecies con diferentes tropismos y capacidad patógena hace que la sintomatología sea diferente en distintas localizaciones geográficas. 4. La biología y distribución de los vectores es diferente en distintas zonas del planeta por lo que los ciclos epidemiológicos, incluyendo los hospedadores reservorios, van a ser también variables. 5. El diagnóstico se basa en un examen físico minucioso seguido de tests serológicos confirmativos. No obstante, la interpretación de los resultados puede resultar, en algunos casos, complicada. 6. El tratamiento de elecciónes antibioticoterapia, si bien, en función de la sintomatología que presente el paciente,se seleccionará un antibiótico concreto y una vía de administración. 7. La mejor forma de lucha contra la enfermedad es la adopción de las medidas profilácticas adecuadas. 8. A pesar de que, en su momento, se comercializó una vacuna para la EL, ésta fue retirada y actualmente no existe ningún tipo de vacuna eficaz.No obstante, continúan las investigaciones con el fin de conseguir la inmunización de la población en riesgo y/o los reservorios de la EL.