Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve.

Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 1 Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve Tesis doctoral presentada por María Dolores Freire Aragón, Licenciada en Medicina y Especialista en Medicina Intensiva, por la que opta al grado de Doctor en Medicina. Directores de la Tesis Doctoral: Dr. Murillo Cabezas Dr. Egea Guerrero ! Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 2 D. FRANCISCO MURILLO CABEZAS, CATEDRÁTICO DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA, DEPARTAMENTO DE MEDICINA , Y D. JUAN JOSÉ EGEA GUERRERO, DOCTOR EN MEDICINA POR LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA, ESPECIALISTA EN MEDICINA INTENSIVA, INFORMAN: Que Dña. María Dolores Freire Aragón, ha obtenido, estudiado y desarrollado bajo nuestra dirección el material necesario para la realización de su Tesis Doctoral titulada: “Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve”, reuniendo las condiciones necesarias para optar al grado de Doctor. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes expiden el presente en Sevilla a 25 de Mayo de 2017. Fdo. Francisco Murillo Cabezas Fdo. Juan José EgeaGuerrero Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 3 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 4 A mis padres A mi marido A mis hijos Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 5 I. INTRODUCCIÓN 1. Traumatismo craneoencefálico leve 1.1. Epidemiología del TCE leve. Importancia del problema 1.2. Definición de TCE leve 2. Fisiopatología Traumática Cerebral 2.1. La lesión cerebral traumática 2.2. Tipos de lesión cerebral traumática 3. Clasificación del TCE 3.1. Glasgow Coma Scale (GCS) 3.2. Abbreviated Injury Scale (AIS) 3.3. Injury Severity Scale (ISS) 4. Aspectos generales del TCE leve 4.1 Manejo inicial del TCE leve 4.2 Indicación de TC inicial y TC programado de seguimiento evolutivo 4.3 TCE leve en el adulto mayor 4.4 Particularidades en el paciente antiagregado y anticoagulado 4.5 Necesidad de traslado del TCE leve para valoración neuroquirúrgica 5. Biomarcadores de lesión cerebral traumática II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS III. MATERIAL Y MÉTODO Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 6 1. Localización y desarrollo del estudio 2. Diseño del estudio y recogida de datos 3. Consideraciones éticas 4. Diseño y desarrollo del estudio 5. Determinación de la Proteína S100B 6. Análisis estadístico IV. RESULTADOS 1. Datos demográficos y clínicos 2. Análisis de la Proteína S100B en la muestra 3. Capacidad predictiva de la Proteína S100B sérica para LI tras TCE leve 4. Análisis multivariante V. DISCUSIÓN VI. CONCLUSIONES VII. RESUMEN VIII. ABREVIATURAS IX. AGRADECIMIENTOS X. BIBLIOGRAFÍA    Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 7 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 8 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 9 I. INTRODUCCIÓN Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 16 "El traumatismo craneoencefálico leve es la lesión cerebral aguda que resulta de la aplicación de energía mecánica al cráneo a partir de fuerzas físicas externas. Los criterios clínicos deberán incluir uno o más de los siguientes: 1) confusión o desorientación 2) pérdida de consciencia inferior a 30 minutos 3) amnesia postraumática inferior a 24 horas 4) anomalías neurológicas transitorias como signos neurológicos focales, crisis comicial y/o lesión intracraneal que no requiera cirugía Cualquiera de estas manifestaciones clínicas deben presentarse en pacientes con una puntuación en la GCS 13-15 en los 30 minutos posteriores al traumatismo, pero no pueden ser secundarias al uso de drogas, alcohol o medicación, ni ser causadas por otras lesiones o por el tratamiento de otra patología (lesiones sistémicas, lesiones faciales o intubación), ni tampoco producidas por trauma psicológico, barrera lingüística u otros problemas de salud coexistentes, o causada por un traumatismo craneoencefálico penetrante". Comparando los cuatro criterios diagnósticos propuestos para la definición del TCE leve de ACRM con la definición de la OMS, surgen algunas diferencias. En primer lugar, la ACRM admite un criterio más expandido de alteración del estado mental, mientras que la OMS lo limita a "confusión o desorientación". En segundo lugar, y de modo similar, el déficit neurológico focal podría ser o no transitorio para la ACRM, mientras que para la OMS éste debe ser necesariamente transitorio. Dado que el diagnóstico de TCE leve es un diagnóstico clínico, los síntomas asociados deben ser identificados. Ruffo et al. ofrecieron recomendaciones para evaluar dichos criterios clínicos que definen la existencia de TCE como la pérdida de consciencia, amnesia postraumática, confusión, desorientación y signos neurológicos 20. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 17 Otras definiciones aportadas con posterioridad no han conseguido reemplazar a las conocidas previamente, como son las sugeridas por el grupo de expertos de Demographics and Clinical Assessment Working Group of the International and Interagency Initiative toward Common Data Elements for Research on Traumatic Brain Injury and Psychological Health (2009) o la proporcionada por The US Department of Veterans Affairs and the US Department of Defense concussion or mild TBI Working Group (2009) 14,21 . Independientemente a la diversidad de definiciones disponibles para el TCE, clásicamente las lesiones traumáticas cerebrales han sido agrupadas por su nivel de gravedad en: leve, moderada y grave . La puntuación obtenida en el GCS ha sido sin duda alguna, el parámetro más utilizado para clasificar la gravedad clínica del TCE. La puntuación alcanzada en esta escala ha sido utilizada sin modificación desde hace cuatro décadas para valorar el grado de afectación del nivel de conciencia tras la lesión, y es uno de los indicadores pronósticos más relevantes en esta patología 7. Se encuentra incluida en alguna de las definiciones propuestas para el TCE, incluyendo la categoría de TCE leve pacientes con una puntuación de 13-15 22. No obstante, una tendencia adoptada por muchos autores, es excluir a pacientes con 13 puntos de la categoría “leve”, dado el alto porcentaje de anormalidades en la tomografía craneal (TC) craneal, así como por su evolución clínica y pronóstica, que se encuentra más cercana al TCE moderado 23,24. Esta diferencia de criterio adoptada para definir el TCE leve ha sido quizás, uno de los más importantes sesgos en la comparación de las distintas series publicadas . Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 18 2. FISIOPATOLOGÍA TRAUMÁTICA CEREBRAL El cerebro presenta una elevada tasa de consumo metabólico cerebral, reflejo de la elevada demanda neuronal, que precisa grandes cantidades de adenosin trifosfato (ATP). El cerebro humano recibe el 15% del gasto cardiaco, representa el 8% del metabolismo corporal, consume un 20% de oxígeno y el 25% de la glucosa del organismo. El mantenimiento del metabolismo basal requiere un flujo sanguíneo cerebral relativamente constante, de unos 40-60 mL/100 gr tejido cerebral/ min. Los sustratos metabólicos requeridos - principalmente oxígeno y glucosadeben ser transportados por la sangre, de lo que se deduce que un correcto funcionamiento cerebral se relaciona estrechamente con un adecuado mantenimiento de la circulación cerebral 25 . El cráneo del adulto es una estructura inexpansible y, por tanto, mantiene un volumen constante independientemente de su contenido. La hipótesis de Monro-Kellie establece que el cerebro, su vasos y el LCR mantienen un volumen fijo con potencial limitado para la expansión dentro del cráneo cerrado. El aumento de volumen de alguno de estos compartimentos, provoca un incremento de presión sobre los otros dos. En condiciones normales, las variaciones se compensan de forma aguda a través del desplazamiento de LCR, seguido del flujo sanguíneo cerebral, y en último lugar, por la limitada capacidad de deformación del parenquima cerebral 26. La autorregulación cerebral es un proceso esencial para mantener la estabilidad del flujo sanguíneo y la oxigenación del tejido cerebral frente a los cambios de la presión arterial media. La disminución del flujo sanguíneo cerebral como consecuencia de elevaciones mantenidas de la presión intracraneal (PIC) conduce a la hipoxia tisular. En estas circunstancias, los procesos metabólicos de las células cerebrales se ven alterados, y los cambios moleculares Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 19 desencadenados pueden conducir al desarrollo de edema cerebral citotóxico o vasogénico 27 . ! 2.1. La lesión cerebral traumática El TCE puede ser consecuencia de cualquier tipo de fuerza mecánica que impacta en el cráneo. Clásicamente se distinguen lesiones que se producen en el momento mismo del impacto -lesión cerebral primaria-, pero otras muchas se desarrollaran con posterioridad al accidente -lesión cerebral secundaria-. Estos dos mecanismos fisiopatológicos complejos, se encuentran estrechamente interrrelacionados y tendrán un efecto sumatorio sobre el resultado neurológico final. Los resultados clínicos dependerán por tanto, de la multitud de cambios producidos tras la lesión inicial sobre la función celular. Estos procesos fisiopatologicos resultantes van a ser en ocasiones prolongados y progresivos, consecuencia de procesos de despolarizacion, excitotoxicidad, alteraciones ionicas y generación de radicales libres, entre otros 28. Dado que no es posible intervenir sobre la génesis de la lesión cerebral primaria, el "periodo ventana" originado en la aparición de ambos tipos de lesiones pueden considerarse una oportunidad para implementar posibles intervenciones terapéuticas. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 20 Figura 1. Mecanismo de producción de la lesión primaria en el TCE . a) Aceleración lineal b) Aceleración rotacional c) Desaceleración (tomado de Nat Rev Dis Primers. 2016 Nov 17;2:1608. Nature Publishing Group) 2.2. Tipos de lesión cerebral traumática La lesión cerebral primaria surge inmediatamente tras el impacto como consecuencia de la aplicación de fuerzas físicas al cerebro y a su efecto biomecánico. Las fuerzas iniciales que inciden sobre el cerebro causan distorsión y destrucccion del tejido tras la agresión. En función del mecanismo y la energía transferida se pueden originar diversos tipos de lesiones: fractura craneal, hematomas, contusiones cerebrales, lesión axonal e incluso lesión vascular. La lesión inicial puede ser originada por un traumatismo directo, o bien por un proceso de aceleración, desaceleración o fuerzas rotacionales (Figura 1). En muchas ocasiones el TCE es resultado de la combinación de fuerzas anteriores, Es fácil de entender que el cerebro, al ser un órgano viscoelástico con escaso apoyo estructural interno, va a presentar mala tolerancia de estas fuerzas 29. Clásicamente, las teorías biomecánicas han descrito 2 fenómenos de inercia: la aceleración lineal y movimiento rotacional. Se piensa que las Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 21 primeras se encuentran implicadas principalmente en la aparición de lesiones cerebrales superficiales, y los movimientos de rotación podrían explicar lesiones cerebrales más profundas. Sin embargo, muchos han considerado a estas teorías incompletas cuando no se han podido explicar adecuadamente lesiones cerebrales profundas en ausencia de lesiones corticales superficiales. La teoría estereo-táctil considera la cavidad intracraneal como esférica, y las vibraciones generadas en el cráneo se propagarían como ondas de presión secundarias. La naturaleza del frente de onda a partir de un gradiente de presión, dirigiría y propagaría la energía a estructuras cerebrales más profundas 30. La lesión cerebral secundaria se origina como consecuencia de cambios biomoleculares y fisiológicos que se inician inmediatamente después del traumatismo, resultado de un desequilibrio entre la oferta y la demanda de energía. Entre ellos se han descrito activación de múltiples vías moleculares y celulares, con alteración de la permeabilidad de la membrana celular y alteración de los flujos ionicos transmembrana, con entrada masiva de calcio intracelular. El incremento en la entrada de calcio provoca disfunción mitocondrial. Los cambios en la permeabilidad iónica, así como la liberación de neurotransmisores excitatorios -principalmente glutamato-, exacerban el déficit energético y el estrés oxidativo, con acumulación de radicales libres. Todo ello termina facilitando en último lugar los procesos de necrosis y apoptosis celular 28,31. Se han descrito diversidad de factores que facilitan y agravan la lesión secundaria entre los cuales se encuentran no sólo factores intracraneales como las convulsiones o la propia hipertensión intracraneal, sino factores extracraneales que al igual que los anteriores magnifican la lesión primaria y ensombrecen el pronóstico. Entre estos últimos se encuentran principalmente la hipotensión arterial, hipoxia, hipoventilación, y la hipertermia, entre otros 32. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 22 La necesidad de identificar de forma precoz los múltiples factores implicados en la fisiopatologia del TCE y corregir estos procesos, ha llevado a lo largo de los últimos años al desarrollo de la neuromonitorizacion multimodal. 3. CLASIFICACIÓN DEL TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO Los elementos que definen la gravedad y el riesgo evolutivo de los pacientes tras un TCE son diversos, y es que la respuesta fisiopatológica individual no presentan un comportamiento predecible. Los elementos a los que nos referimos incluyen: la repercusión sobre el nivel de conciencia, la duración de la misma, la coexistencia de daño estructural, comorbilidades u otros factores asociados, que pueden sobreañadir al cuadro clínico un incremento del riesgo. Las escalas basadas en índices fisiológicos o anatómicos, tienen diversas aplicaciones potenciales que van más allá de la cuantificación de la gravedad lesiva del trauma. Permiten apoyar la toma de decisiones clínicas y son útiles en la estimación pronóstica. La información derivada de las mismas, permite asistir el proceso de información a la familia y/o al propio paciente en los casos que esto sea posible. Las escalas pronósticas forman parte además, de las herramientas necesarias para el diseño de ensayos clínicos y son útiles desde el punto de vista administrativo.   Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 23 3.1. Glasgow Coma Scale (GCS) La valoración nivel de conciencia es una de las variables más importantes que permiten evaluar la gravedad del TCE. El GCS constituye una herramienta clásicamente utilizada para valorar la gravedad de la lesión cerebral traumática y es uno de los indicadores pronósticos más relevantes en esta patología 33 . Actualmente se utiliza además como indicador de tratamiento, ya la categorización del TCE como grave, determina no sólo el manejo clínico inicial (intubación orotraqueal y ventilación mecánica) sino el nivel de medidas y tratamiento a instaurar una vez completada la valoración clínica y radiológica inicial (monitorización neurológica multimodal). La escala de GCS fue publicada por primera vez en 1974 por Teasdale y Jennett basándose en la valoración de tres respuestas independientes: respuesta motora, verbal y apertura ocular 34. La puntuación total considera la suma del valor numérico de cada una de puestas referidas. El valor mínimo es de tres puntos y corresponde a una situación de coma arreactivo, mientras que el valor máximo que puede obtenerse es de 15 puntos e implica un nivel de consciencia normal (Tabla 1). La respuesta motora es mejor predictor de resultado 35. Hay que recordar que ante la presencia de asimetrías motoras, deberá considerarse siempre la mejor respuesta al estímulo, dado que la finalidad con la que se utiliza el score es la valoración del nivel de consciencia como expresión de función encefálica global. Una respuesta motora anómala unilateral podría reflejar la presencia de lesión focal, independientemente del nivel de consciencia en el momento de la exploración. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 24 PUNTUACIÓN RESPUESTA MOTORA* RESPUESTA VERBAL APERTURA OCULAR 6 Obedece - - 5 Localización Orientada - 4 Retirada Habla confusa Espontáneamente 3 Flexión anómala Emite palabras A la llamada 2 Extensión Sonidos incomprensibles Al estímulo doloroso 1 Sin respuesta Sin respuesta Sin respuesta Tabla 1. Escala de Coma de Glasgow. Uno de los aspectos importantes a considerar es la imposibilidad de aplicar la escala en pacientes intubados. Este problema se ha resuelto aplicando la máxima puntuación a la respuesta verbal cuando se objetiva una respuesta motora y verbal también máxima ( 6 y 5 puntos respectivamente). La respuesta verbal se deja sin numerar - habitualmente con una letra "I" de intubado - cuando la respuesta ocular y motora no es máxima. Otras limitaciones añadidas podemos encontrar en pacientes con afasia, traumatismo raquimedular, o aquellos con traumatismos faciales con dificultad para la apertura palpebral, en los que la falta Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 25 de puntuación en las distintas respuestas exploradas tienen una causa extracraneal y no se correlacionan con afectación del nivel de consciencia. Debemos tener presente determinados aspectos que pueden añadir confusión a la valoración del nivel de consciencia y posibilitar una categorizacion errónea como son: falta de experiencia del evaluador, efectos residuales de alcohol, drogas, medicación con efecto depresor del sistema nervioso central (SNC) y ciertas circunstancias fisiopatológicas extracraneales frecuentes en el escenario del trauma que deberían ser corregidas antes de valorar el nivel de consciencia mediante la aplicación de está escala (hipotensión arterial, hipoxemia, hipotermia, trastornos metabólicos graves). Se recomienda especificar el momento y circunstancias en el que se obtuvo el GCS, como es la atención inicial al trauma, postresucitación, tras sedación para control de agitación psicomotriz o estado postcrítico tras una crisis comicial en el contexto del TCE. Tradicionalmente el GCS ha permitido clasificar el TCE en tres categorías clínicas: leve (13-15), moderado (9-12) y grave (3-8). Evolutivamente, la descripción de la categoría leve establecida por Rimel ha ido cambiando, y son muchos los que excluyen pacientes con GCS 13 puntos de esta categoría, dado el elevado porcentaje de hallazgos patológicos en tomografia craneal y una evolución clínica-pronostica más próxima al TCE moderado 23,24. Una de las críticas al GCS es la falta de inclusión de información sobre reflejos de tronco. En 1982, Born et al. sugirieron que la incorporación de valoración de reflejos troncoencefálicos al GCS podría mejorar la información pronóstica. Esta escala que se denominó Glasgow Liege Scale, valora cinco reflejos que desaparecen en orden decreciente en procesos de herniación cerebral por deterioro rostro-caudal. A pesar de considerar aspectos ampliados de la valoración neurológica, nunca tuvo un uso extendido internacional 36. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 32 La información derivada de una adecuada anamnesis y exploración física permite identificar determinados factores de riesgo para presentar LI y constituyen la base de reconocidos protocolos de decisión clínica que dirigen la indicación de TC. No obstante, la falta de especificidad de la clínica acompañante, unida a la ausencia de evidencia concluyente para determinados factores de riesgo individuales, permiten de algún modo explicar las discrepancias encontradas en las distintas guías diseñadas para el manejo de esta patología 55-57. La presencia de coagulopatía primaria o adquirida, el deterioro neurológico postraumático o la presencia de signos clínicos de fractura craneal son ampliamente reconocidos como factores de alto riesgo para asociar LI 55,58. Sin embargo, encontramos consideraciones variables para otros factores. En este sentido, las guías escandinavas revisadas en 2013, reconocen una insuficiente capacidad predictiva para la edad (>65 años) o la antiagregación como factores de riesgo individuales para presentar LI. Dentro de los mecanismos lesionales considerados por algunas guías, el atropello ha mostrado ser un factor de mayor riesgo para asociar LI 59. En relación a la sintomatología referida por el paciente, la pérdida de consciencia, o la sospecha de la misma, es un factor de riesgo por sí mismo 55. Sin embargo, otros síntomas como la cefalea, las náuseas o la amnesia han mostrado en algunas series poseer una baja capacidad para predecir la presencia de LI. Cabe reseñar la inclusión reciente de pacientes portadores de shunt para tratamiento de la hidrocefalia como un grupo específico de pacientes de riesgo 55. Por último, la presencia de fractura craneal ha mostrado una asociación con la existencia de LI que requiere intervención neuroquirúrgica cinco veces mayor que en el subgrupo de TCE leve sin fractura 58. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 33 4.2. Indicación de TC inicial y TC programado de seguimiento evolutivo La disponibilidad de TC en la mayoría de centros, unido en ocasiones a la práctica de una medicina, hasta cierto punto defensiva, para una patología habitualmente benigna, han sido factores responsables del incremento exponencial del uso de exploraciones tomográficas en el TCE leve. El incremento en los costes derivados, asociado al riesgo de cáncer por exposición radiológica, así como la escasa frecuencia con la que se detectan LI con necesidad de intervención, han llevado a cuestionar su indicación 60. La utilidad de la TC en el manejo precoz del TCE moderado y grave se encuentra bien establecida 55-57. Sin embargo, la variabilidad en su aplicación mostrada para el TCE leve ha llevado a desarrollar protocolos que identifiquen aquellos casos que realmente puedan presentar una LI 55-57. Concretamente, pacientes con una puntuación en la GCS de 15 puntos, sin otros factores de riesgo, deberían ser dados de alta hospitalaria sin TC ni observación, con acompañamiento familiar y asegurando recomendaciones específicas. Una reciente revisión sistemática que compara la exactitud diagnóstica de diferentes protocolos de decisión clínica, mostró que tanto la Canadian CT Head Rule (CCHR) como la New Orleans Criteria (NOC), presentan una buena razón de probabilidad (RP) negativa (0,04 y 0,08 respectivamente) y exactitud diagnóstica para detectar pacientes en bajo riesgo de precisar intervención neuroquirúrgica (CCHR: RP 0,05 y NOC: RP 0,7) 59. Ya previamente, el análisis del subgrupo de pacientes con una puntuación en la GCS 15 puntos tras el TCE, había mostrado una alta sensibilidad (100%) para ambos protocolos, aunque con mayor especificidad de la CCHR frente a la NOC, tanto para la detección de LI clínicamente significativa (50,6% vs 12,7%), como para predecir la necesidad de intervención neuroquirúrgica (76,3% vs 12,1% respectivamente) 61. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 34 Un segundo problema a tener en consideración, y del que aún no hay consenso, es la indicación de TC craneal de seguimiento evolutivo en pacientes en los que se ha objetivado la existencia de LI tras el TCE leve 62. Aunque la presencia de algunas lesiones no haya demostrado necesariamente un incremento en la morbimortalidad, finalmente se realizan un gran número de exploraciones, con el fin de descartar progresión del sangrado intracraneal y obtener evidencia radiológica que ayude a planificar la transferencia a centros con servicios neuroquirúrgicos, ingreso hospitalario o fortalecer la decisión de alta a domicilio 63. Un reciente metaanálisis muestra que la TC programada conlleva cambios de manejo en solo una minoría de pacientes (9,6-11,4%), incluido casos con evidencia tomográfica de progresión de LI. Específicamente, en el subgrupo de TCE leve (GCS 13-15 puntos), supuso cambios en la estrategia de tratamiento en tan solo un 2,3-3,9% de los casos 62. Realmente el tipo de LI debe ser un elemento que condicione la indicación de la TC de control evolutivo. Existen lesiones como la hemorragia subaracnoidea (HSA) de la convexidad, hematoma subdural (HSD) laminares o hematomas de escaso volumen (< 4-7 mm), así como pequeñas contusiones únicas de la convexidad, en los que otros factores deberían reforzar la decisión de repetir pruebas de imagen. Entre ellos, podríamos destacar la propia evolución y situación clínica del paciente, la presencia de coagulopatías u otras discrasias sanguíneas que favorezcan la progresión de LI o la cronología del trauma 64. Una consideración especial merece la posible aparición de sangrado tardío en pacientes anticoagulados o, con menor frecuencia, en portadores de derivaciones para tratamiento de la hidrocefalia, tras TC inicial normal 65. Aunque el protocolo de manejo varía entre centros, la realización de TC de seguimiento tras un primer estudio de imagen normal o ingreso para observación durante 24 horas no permitiría detectar el escaso número de casos que presentan sangrado más allá de las primeras 24 horas del traumatismo, estando su Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 35 indicación muy cuestionada 66. En el grupo de pacientes anticoagulados, la incidencia descrita de sangrado en las 24 horas después del traumatismo tras una TC inicial normal es muy baja (0,6%), habiéndose descrito casos con niveles de anticoagulantes (ACO) infraterapéuticos 67-68. A la vista de la evidencia actual, el riesgo de sangrado tardío es lo suficientemente bajo como para permitir el alta hospitalaria con recomendaciones específicas. No obstante, aspectos particulares como son: el mecanismo lesional de alta energía, el tratamiento antiagregante asociado o un nivel excesivo de ACO (INR >3) deberían considerarse de forma individualizada a la hora de decidir la estrategia de manejo. Mención especial merecen los pacientes tratados con nuevos ACO orales. Para este subgrupo, entendido como de riesgo, no existen unas recomendaciones actualizadas en las guías 69. 4.3. TCE leve en el adulto mayor Este grupo de adultos no tiene una definición uniforme y generalmente hace referencia a una edad igual o superior a 60-65 años. La atención del TCE en pacientes mayores de 65 años se ha visto incrementada en los últimos años 70. Los avances en el ámbito de la medicina, la mejor atención prehospitalaria, unido al aumento de la esperanza de vida poblacional pueden explicar el cambio en la epidemiología del trauma. En estos casos, se han observado peores resultados funcionales asociados al TCE para todos los grupos de gravedad, lo que conlleva un incremento en el gasto sanitario 71. La asociación de cambios fisiológicos propios de la edad junto a las comorbilidades individuales -más frecuentes con los años-, hacen del paciente mayor una población frágil tras el TCE. En este grupo, más de un 70% Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 36 de los pacientes presentan comorbilidades previas, lo que podría contribuir a explicar las estancias hospitalarias más prolongadas, así como una menor puntuación en la Glasgow Outcome Scale (GOS) o Disability Rating Scale 72. La caída desde propia altura, ha sido identificada como uno de los mecanismos lesionales más frecuentes en este subgrupo (60-82%). En un análisis de mortalidad, mostró ser la causa del fallecimiento del 77% de los pacientes mayores de 65 años con TCE leve, y el HSD la LI más frecuentemente identificada (86%) 73. A pesar del desarrollo de guías de prevención de caídas y distintos planes de implementación local, se han detectado incrementos en las tasas de hospitalización estandarizada por edad secundarias a caídas de hasta el 8,4% por año 74. El tratamiento ACO y antiagregante, frecuente en esta subpoblación de pacientes, en base a las recomendaciones de prevención de eventos cardiovasculares e isquémicos cerebrales, probablemente tenga un papel en el incremento detectado en la tasa de hospitalización por LI secundaria al TCE, principalmente por HSD (42,9%) 75. Hasta el 80% de los TCE en mayores de 65 años son considerados clínicamente leves. La población de mayor edad puede presentar una menor respuesta basal asociada a un déficit de atención, función auditiva/ visual, o una alteración de la capacidad de movimiento, que puede ser asumida por los clínicos como "pseudonormal", lo que en determinadas ocasiones puede asociar una infraestimación en la determinación de la gravedad clínica del TCE. Reconocemos que existen pacientes con trastornos cognitivos de base, comorbilidades o en tratamiento con medicaciones que afectan al sensorio, en los que resulta difícil distinguir en la atención inicial, formas leves y moderadas de TCE. En este sentido se ha propuesto un esquema de decisión dicotómico fácil de aplicar, basado en el nivel de alerta (alerta/no alerta) y función motora (obedece órdenes/no obedece), pero que aún se encuentra pendiente de validación 76. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 37 Por otro lado, la atrofia cerebral asociada a la edad permite ocasionalmente una "ventana libre de síntomas" donde determinadas LI significativas pueden no tener expresión clínica. Esto podría explicar cómo algunos TCE leves pasan inicialmente desapercibidos y en el transcurso de los días precisan atención en urgencias en su progresión como TCE moderado o incluso grave. Un mecanismo clásicamente propuesto para el HSD agudo tardío es la mayor vulnerabilidad de las venas cerebrales que drenan en los senos durales ante un traumatismo craneal, dado que el incremento del espacio subdural en presencia de atrofia, provoca mayor elongación y recorrido de estos vasos 77. La edad además afecta a la relación entre el GCS y la gravedad anatómica en el TCE. Pacientes con edad mayor o igual a 65 años presentan mejor puntuación GCS que los jóvenes para traumatismos de similar gravedad 37. El GCS es mejor predictor de mortalidad para pacientes <55 años que para el subgrupo >60 años, donde no ha demostrado predecir diferencias de mortalidad entre el TCE moderado y grave 38. Entre las razones propuestas para justificar la ausencia de diferencia detectada en mortalidad están, la presencia de comorbilidades y cambios fisiológicos propios de la edad biológica que dificultarían la respuesta a la agresión, así como una tendencia a un tratamiento más conservador en esta población 78. Sin embargo, a la vista de los resultados funcionales y cognitivos de estudios recientes en adultos mayores con TCE -similares a grupos de menor edad cuando se aplican medidas agresivas-, y en contraposición a la tendencia generalizada por un manejo más conservador, ha aumentado la necesidad de identificar el subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de tratamiento neuroquirúrgico, neuromonitorización multimodal e ingreso en unidad de cuidados intensivos 79. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 38 4.4 Particularidades en el paciente antiagregado y anticoagulado Las recomendaciones actuales en la prevención de eventos isquémicos en base a las guías de práctica clínica, son en gran parte responsables del aumento de la población en tratamiento ACO y antiagregante. Esta situación unida a la aparición de los nuevos anticoagulantes (ACO) orales, han aumentado la población en riesgo de presentar LI y han supuesto un nuevo hándicap en el manejo del TCE en las áreas de urgencias. La asociación de ACO, mediante antagonistas de vitamina K (principalmente warfarina), o con los nuevos ACO (dabigatran, apixaban, entre otros) en pacientes que sufren un TCE, es un factor de riesgo bien establecido para la presencia de LI, junto con otras variables como el mecanismo de baja energía, la progresión de LI inicial y la propia morbilidad del paciente 80. La reversión rápida del efecto anticoagulante mediante el uso de concentrado de complejo protrombínico y en menor medida de plasma fresco congelado o vitamina K, ha demostrado reducir la progresión hemorrágica de la LI y su mortalidad 81. Por otro lado, existe una preocupación creciente por la introducción de nuevos ACO (inhibidores directos de la trombina/inhibidores directos del factor Xa) con atractivas ventajas sobre la warfarina en cuanto a monitorización o interacciones, pero con el inconveniente de la falta de antídoto que permita una rápida reversión de su efecto tras el trauma 69. No obstante, existe evidencia de una menor tasa de LI traumática en pacientes tratados con dabigatrán (inhibidor directo trombina), comparado con warfarina, que ha sido apoyada por estudios en modelos animales 82-83. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 39 La progresión de la LI ha sido asociada con trastornos de parámetros de la coagulación. La coagulopatía y fibrinolisis anormal asociada al TCE grave está bien documentada aunque su mecanismo no es totalmente conocido 84. Se ha observado una asociación estadísticamente significativa entre niveles de tiempo de protrombina, INR y dímero D, y el riesgo de progresión de la LI tras el traumatismo 85. En el TCE leve, Suehiro et al. han identificado determinadas alteraciones en estudios de coagulación y fibrinolisis como predictores del incremento de la LI y la necesidad de neurocirugía 86. A pesar del indudable atractivo que supone disponer de estudios ampliados de coagulación y fibrinolisis, incluso la posibilidad de implementar tromboelastometría, no existe actualmente suficiente evidencia científica para recomendarlos ni justificar los costes que supondrían en una patología tan prevalente como es el TCE leve. En relación al tratamiento antiagregante y su asociación a presentar LI tras el TCE leve, los estudios realizados hasta la fecha no han permitido establecerlo como factor de riesgo individual. Por un lado encontramos trabajos como el de Fabri et al. donde establecen una asociación entre la toma de ácido acetil salicílico (AAS) y la presencia de LI tras el TCE leve 87. Igualmente, el clopidrogrel ha sido identificado como factor de riesgo para presentar LI con necesidad de intervención neuroquirúrgica, episodios de resangrado y mayor necesidad de transfusión de hemoderivados 88. Aunque son varios los autores que han sugerido una asociación del tratamiento antiagregante en pacientes con LI traumática y mortalidad, otros sin embargo, no han mostrado incremento de resultados desfavorables 89. Un reciente metaanálisis solo muestra un discreto riesgo aumentado a fallecer entre el uso de tratamiento antiagregante y el TCE, sin significación estadística 90. Algunos de los factores de riesgo sugeridos para explicar las diferencias encontradas en estos estudios son la heterogeneidad en cuanto a la gravedad o mecanismo lesional, así como la inclusión en el grupo de antiagregación sólo por Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 40 historia previa del paciente, sin considerar la adherencia real al tratamiento ni el grado de inhibición de la actividad plaquetaria medida a través de pruebas de funcionalidad. Sabemos que el tratamiento antiagregante no actúa por igual en todos los pacientes y disponemos de estudios que han mostrado una resistencia a la AAS o al clopidogrel que varía del 1-45% 91. En el caso del tratamiento antiagregante, no existe un antídoto capaz de revertir su actividad dado que el bloqueo enzimático se produce de manera irreversible. No obstante a la fecha, la transfusión rutinaria de plaquetas en pacientes con LI no se encuentra recomendada 92. Independientemente al tratamiento antiagregante, el recuento de plaquetas por si mismo se ha asociado a una mayor progresión de LI y necesidad de cirugía tras el TCE. Un recuento inferior a 135.000 plaquetas en pacientes bajo tratamiento con AAS o clopidogrel se han identificado como factores predictivos de empeoramiento clínico y radiológico tras el TCE 93. En definitiva, ante la presencia de una LI en el contexto de un TCE leve en un paciente antiagregado, sería de suma utilidad disponer de pruebas inmediatas de funcionalidad plaquetaria que permitan perfilar el riesgo predecible y establecer medidas terapéuticas de forma individualizada. Creemos oportuno resaltar que aunque estas pruebas no se encuentran disponibles con carácter urgente en la mayoría de los centros, la relación riesgo-beneficio, tanto de la suspensión temporal del tratamiento antiagregante, como de la indicación excepcional de transfusión de plaquetas, debería quedar supeditada en la práctica diaria principalmente a la valoración de las características propias de la LI (volumen/distribución/localización), así como la patología que motivó el tratamiento antiagregante. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 41 4.5 Necesidad de traslado del TCE leve para valoración neuroquirúrgica. Habitualmente, la presencia de LI tras un TCE precisa de la valoración por parte de un neurocirujano, con o sin traslado a centros de trauma que dispongan de esta especialidad. En aquellos pacientes que clínicamente sean catalogados con un nivel de gravedad moderado o grave -independientemente de la necesidad de intervención quirúrgicala indicación de derivación se encuentra bien establecida 94. Sin embargo, la preocupación por una posible evolución desfavorable en pacientes con LI tras sufrir un TCE leve, fuerza en ocasiones al traslado de pacientes intercentros en busca de valoración especializada sin considerar grupos reales de riesgo y características de la LI como se ha comentado previamente (tipo, tamaño, localización). Este hecho se ha visto incrementado en los últimos años debido a la mayor detección de LI como consecuencia del uso más extendido de la TC. Es evidente que una selección en el número de consultas realizadas a neurocirugía, permitiría mejorar el costeoportunidad de los pacientes con TCE. La necesidad de intervención quirúrgica en el TCE leve es inferior al 1%. Cifras más elevadas en estudios recientes -hasta un 8%-, podrían explicarse por la ausencia de exclusión de pacientes ACO o antiagregados, y una definición más liberal para el concepto "intervención neuroquirúrgica" 95. Dada la preocupación por un uso más eficiente de los recursos hospitalarios, están emergiendo protocolos de manejo que contemplan criterios de "no traslado", los cuales se encuentran pendientes de validación 96. Se ha sugerido que determinados grupos de pacientes con TCE leve y GCS 15 puntos, -principalmente sin tratamiento ACO/antiagregante o sin coagulopatía o trastorno de la función plaquetariay LI de bajo riesgo, pueden Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 48 estos biomarcadores tenga un impacto significativo no solo económico sino también en salud. Este planteamiento que hace algunos años era poco factible, es hoy día una realidad. El avance realizado en el estudio de biomarcadores de lesión cerebral con demostrada utilidad de carácter pronóstico en diferentes categorías clínicas del TCE, ha sido recientemente incorporado por diversas guías de práctica clínica, lo que ha permitido, junto a la valoración clínica, establecer una aproximación diagnóstica y pronóstica más exacta para los pacientes con TCE leve admitidos en las áreas de urgencias 55,112. A continuación se describen algunos de los principales biomarcadores de lesión cerebral descritos tras un TCE. La Proteína S100B La proteina S100B es una proteína fijadora de calcio (Ca2+), con un peso aproximado de 21 kDa muy abundante en la astroglia del cerebro y células de Schwann. Las funciones intracelulares de esta proteína difieren de sus efectos extracelulares 113-114 .A nivel intracelular, actúa a través de la unión al Ca2+, como regulador en funciones de fosforilación y degradación de proteínas, motilidad y deformación celular, proliferación y diferenciación celular, homeostasis del Ca2+, transcripción, y regulación de receptores 115. A nivel extracelular actúa como una señal neuromoduladora concentración-dependiente, dado que en condiciones fisiológicas se produce una liberación continua de proteína S100B desde el interior al exterior de los astrocitos. Así pues, en condiciones fisiológicas ronda una concentración nM y actúa como factor neurotrópico 113. En cambio, cuando Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 49 hay lesión en astrocitos, su concentración aumenta a los µM o sub µM, debido a la liberación pasiva de la S100B intracelular, actuando como agente neurotóxico y conduciendo a la apoptosis neuronal mediante la liberación de óxido nítrico en los astrocitos 116-118 . La localización de la proteína S100B no es exclusiva del SNC, y se expresa en diversos tipos de células extracerebrales, incluyendo adipocitos, condrocitos y melanocitos 119-120. Una limitación en la interpretación de los niveles sericos de este biomarcador en pacientes con TCE, es la contribución de su liberación a partir de tejidos periféricos lesionados, como politraumatismos con afectación de músculo esquelético o fracturas óseas. De hecho, se han observado niveles elevados de S100B tanto en pacientes con traumatismos múltiples, como en atletas sin TCE. Sin embargo, para algunos autores la contribución de una participación extracraneal podría ser considerada mínima 121124 . Los niveles elevados de proteína S100B son muy característicos de daño glial, pero no son exclusivos de la patología traumática cerebral. Diversos procesos que afectan al SNC como accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas, infecciosas y tumorales entre otros, pueden incrementar sus niveles. Además, el análisis de niveles sericos de S100B resulta de utilidad en la detección y seguimiento de patología tumoral como el melanoma 125. Hasta la fecha, la proteína S100B es el biomarcador cerebral más estudiado. Ha sido ampliamente validado como marcador de lesión cerebral y por tanto, con carácter pronóstico en diferentes categorías clínicas del TCE 109-111,126 . Esta proteína muestra suficiente sensibilidad para identificar de forma precoz lesión cerebral, y niveles elevados se han relacionado con gravedad clinica y pronóstica 127-129. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 50 Su utilidad para discriminar pacientes con TCE leve y bajo riesgo de LI, ha sido documentada en numerosos estudios y recientemente incorporada a guías de práctica clínica para el manejo de esta patología 55,112. La determinación precoz de niveles normales de S100B se ha correlacionado de forma positiva con ausencia de lesión cerebral demostrada mediante tomografia craneal 130. La implementación del biomarcador en el TCE leve con determinaciones < 0,1 µg/L, permite el cribado de pacientes sin factores de riesgo conocidos para LI que pueden ser dados de alta sin TC y con recomendaciones orales y escritas 55. Este nueva aproximación al manejo del TCE leve apoyada en la información proporcionada por la proteína, reduciría en aproximadamente un tercio de pacientes la realización de tomografía craneal 131. Hay estudios que han mostrado relación de niveles elevados de proteina S100 con determinados sintomas asociados al TCE, como los vómitos 132 . Su utilidad con carácter pronóstico en relación a la reincorporación a la vida laboral o actividades de la vida diaria , también ha sido objeto de estudio 133. La función biológica de esta proteína no es totalmente conocida y como se comentó con anterioridad, su presencia ha sido descrita dentro y fuera del SNC. El debate sobre la existencia de fuentes extracraneales de proteína S100B, como el tejido adiposo o hueso, que podrían artefactuar su concentración, sigue activo especialmente en los casos de lesiones traumáticas asociadas al TCE. Sin embargo, la existencia de alguna fuente extracraneal de esta proteína no debería ser un inconveniente para su determinación, cuando su principal virtud recae en una excelente sensibilidad y valor predictivo negativo, y se utiliza para discriminar al subgrupo de pacientes con TCE leve sin LI 130,134 La S100B por tanto, cumple los requisitos necesarios para ser un biomarcador idóneo en áreas de triage y atención inicial al TCE leve 55,131 . Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 51 La concentración de S100B en suero alcanza su pico pocas horas después del traumatismo, disminuyendo posteriormente con bastante rapidez 135. La corta vida media de este marcador (30-113 min) exige que la determinación de sus niveles sea realizada en un escaso intervalo de tiempo tras la lesión, generalmente de tres a seis horas, no habiéndose encontrado utilidad en determinaciones repetidas como en otros biomarcadores (ej: troponina en el síndrome coronario agudo). El valor de corte óptimo por debajo del cual cabe esperar que el estudio TC sea normal, no está aún bien establecido y difiere según los autores entre 0,10-0,2 µg/L 4,111,136-137 . Otra ventaja añadida de la determinación de proteína S100B es que sus valores no se ven afectados por el consumo previo de alcohol. Esto ofrece una gran ventaja, puesto que en sí mismo constituye una interferencia esperable en la valoración clínica del TCE en algunos pacientes 111,138 . Por último añadir, que este biomarcador también se ha estudiado en orina como indicador de daño cerebral. No disponemos en la actualidad de evidencia suficiente acerca de la utilidad de S100B urinaria, y gran parte de los estudios se han realizado en poblaciones pediátricas 139 . Sin embargo, varios autores confirmaron un incremento en los niveles de S100B urinario en pacientes que sufrieron un TCE comparados con el grupo control. Algunos estudios disponibles han mostrado que constituye un marcador sensible en la predicción precoz de mortalidad tras el TCE, al igual que en suero. No obstante, la determinación en suero ha mostrado una capacidad predictiva superior a la de orina. El análisis de muestras en orina ha mostrado un patrón cinético característico. Se han detectado dos picos, uno inicial dentro de las seis horas posteriores al traumatismo, con disminución gradual en las siguientes 48 horas, seguido de un ligero incremento posterior hasta llegar a las 96 horas post-traumatismo 140 . Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 52 En resumen, la determinación analítica de proteína S100B, rápida y económica, permitiría reducir hasta en la mitad las exploraciones TC que se indican en la atención inicial y dirigir la derivación, posibilitando el alta hospitalaria con recomendaciones evitando horas de ingreso para observación. Las características de la prueba, con una alta sensibilidad, permite reducir el número de pacientes que deberían someterse a TC de cráneo. Sin embargo, debemos reconocer que presenta baja especificidad, por lo que un valor por encima del punto de corte elegido, tiene escasa significación clínica para su uso en el triage del TCE. Proteína Ácida Fibrilar Glial (GFAP) GFAP es una proteína estructural, monomérica, que se expresa de forma abundante en el citoesqueleto de los astrocitos, formando parte de los filamentos intermedios. Ha sido ampliamente estudiada en el TCE y considerada como un buen marcador de lesión astroglial en sangre periférica, con carácter diagnóstico y pronóstico. Sus niveles aumentan en el suero de pacientes con TCE y se correlacionan tanto con la puntuación de la escala de GCS como con los hallazgos radiologicos 141-142 . Tiene una buena sensibilidad y especificidad para la detección de LI y necesidad de intervencion neuroquirurgica en pacientes con TCE leve, y se ha propuesto que podría ser mejor marcador de LI focal que LI difusa 143-145 . Durante algún tiempo se pensó que la GFAP no se detectaba en condiciones fisiológicas o patológicas sin afectación cerebral, como en el caso del traumatismo ortopédico sin TCE 146 . Sin embargo, la GFAP no es exclusiva Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 53 de astrocitos y existen estudios que han demostrado su presencia en células mioepiteliales, condrocitos, fibroblastos y linfocitos 147 . Varios autores ya habían sugerido mayor especificidad cerebral y exactitud diagnóstica de la GFAP para predecir LI cuando se asocian lesiones extracraneales comparada con la proteína S100 o ENE 148-149 . Sin embargo, esta cuestión está aun sin resolver, ya que el reciente estudio de Posti et al, cuestiona la especificidad de la GFAP y UCH-L1 en el subgrupo de pacientes con TCE leve y traumatismo ortopédico asociado. Los niveles de GFAP obtenidos en la atención inicial de pacientes con TCE leve fueron más elevados en pacientes con trauma ortopédico que en pacientes con TCE sin LI, por lo que estos resultos falsos positivos indicaron la realización innecesaria de TC craneal 150 . En cuanto al perfil cinético de la GFAP, se detecta muy precozmente en el suero, tanto como una hora después de la lesión 149. En una amplia cohorte de pacientes con TCE leve y moderado (n= 584) que caracterizó el perfil temporal de GFAP y UCH-L1, la monitorización de niveles durante siete días mostró que la GFAP muestra un nivel pico a las 20 horas tras el traumatismo para lentamente descender a las 72 horas. En este estudio, la GFAP superó a UCH-L1 en precisión para detectar LI en la TC, con una AUC para GFAP (0,80-0,97) mayor que para UCH-L1 (0,31-0,77) 151. Ubiquitina C terminal Hidroxilasa-L1 (UCH-L1) UCH-L1 es una proteína neuronal altamente específica de 27 kDa que se concentra en el citoplasma de las neuronas. Su función tiol-proteasa hidroliza un enlace peptídico en el extremo C-terminal glicina de ubiquitina, que está relacionada con la eliminación de proteínas mal plegadas y la oxidación de proteínas a nivel del SNC. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 54 Este biomarcador conocido desde la década de los 80, fue considerado un marcador específico cerebral 152 . Se han descrito otras fuentes de secrección de UCH-L1 cuya aportación ha sido considerada poco significativa en situación de lesión al SNC: neuronas de la placa neuromuscular, células neuroendocrinas, endoteliales, músculo liso y células tumorales 153-154. Existen estudios que han mostrado niveles elevados en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple 155 . Los niveles de UCH-L1 se han correlacionado con gravedad y pronóstico del TCE. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con TCE leve, los resultados son inconsistentes. El trabajo de Papa et al. sugirió que niveles séricos de UCHL1 recogidos dentro de las primeras cuatro horas posteriores a la lesión, tienen capacidad para discriminar pacientes con TCE leve con GCS 15 y LI frente a controles sanos (AUC 0,87) 156 . Otros estudios sin embargo, fueron incapaces de demostrar una potencia discriminatoria suficiente 157-158 . Por otro lado, tanto UCH-L1 como GFAP han mostrado una buena correlación clínica con la gravedad inicial del TCE determinada mediante GCS, y con hallazgos en tomografía de pacientes con TCE, discriminando la presencia de lesión masa o lesiones difusas 159 . El reciente trabajo de Díaz Arrastia et al. estudió la capacidad diagnóstica y pronóstica de la GFAP y UCH-L1 de forma independiente y combinada en el TCE. Los niveles más elevados de UCH-L1 se detectaron en pacientes con TCE moderado y grave que en el grupo de TCE leve, y en pacientes con TCE leve con LI en TC frente a aquellos con TC negativo. Ambos biomarcadores presentaron buena sensibilidad y especificidad para discriminar pacientes con TCE y controles sanos, con un área bajo la curva (AUC) de 0,87 y 0,91 para UCH-L1 y GFAP respectivamente. La mayor sensibilidad y especificidad se consiguió para el diagnóstico de TCE cuando GFAP se combinó con UCH-L1 (AUC 0,94), lo que apoya la idea de que una combinación de biomarcadores puede ser superior a Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 55 la determinación aislada para el diagnóstico y el pronóstico de TCE. La determinación de GFAP fue además, significativamente mas sensible y específica para discriminar pacientes con TCE y LI en TC (AUC 0,88 vs 0,71 para UCH-L1) 160 . La información disponible sobre la cinética de este biomarcador muestra que los niveles de UCH-L1 aumentan en suero poco después de la lesión, incluso una hora tras la lesión, alcanzando su nivel máximo a las ocho horas y disminuyendo en las 48 horas posteriores en pacientes con TCE leve y moderado 151, 156 . El nivel pico observado por tanto para la UCH-L1 es más precoz que para la GFAP, con ocho y 20 horas respectivamente. A la vista de la evidencia actual, el aumento precoz de UCH-L1 en combinación con GFAP podría ser útil para detectar TCE leve con LI en escenarios como el triage de áreas de urgencias, dado que ambos pueden ser detectados 1 hora después del TCE. Enolasa Neuroespecífica (NSE) La enolasa es una enzima glucolítica que se presenta en diversas isoformas diméricas con tres subunidades inmunológicas distintas, denominadas α, β e γ. Las isoformas αγ y γγ de la enolasa, denominadas enolasa neuroespecífica (NSE) o γ‑enolasa, tiene un peso molecular de aproximadamente 80 kDa. Se encuentra fundamentalmente en el citoplasma neuronal y en menor medida, en células neuroendocrinas y tumores originados en éstas, así como en eritrocitos y plaquetas. Por ello, sus niveles se ven incrementados no solo ante una lesión cerebral, sino en presencia de tumores neuroendocrinos y principalmente Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 56 hemólisis, siendo ésta última una de las principales limitaciones de la determinación del biomarcador en sangre periférica 161 . La NSE ha sido ampliamente estudiada como biomarcador de la fase aguda del TCE y diversos estudios han descrito que niveles séricos elevados se correlacionan con mortalidad y mal resultado funcional tras la lesión traumática cerebral 132, 162-165. Su vida media media se estima en unas 24 horas, y dado que presenta aclaramiento renal, debe considerarse la posible interferencia de una insuficiencia renal en el momento de su determinación. El perfil temporal precoz de la NSE se ha relacionado con la categoría clínica del TCE, los hallazgos tomográficos, nivel de presión intracraneal y presión de perfusión cerebral, por lo que podría reflejar diferentes consecuencias fisiopatológicas de la lesión traumática cerebral. Los niveles de NSE más elevados se han detectado en TCE moderado-grave frente a formas de TCE leve. No obstante, el descenso progresivo del biomarcador se produce en 24-48 horas, incluso en el grupo de TCE grave, habiéndose detectado concentraciones crecientes mantenidas en los que finalmente fallecen 166-167 . Los resultados iniciales realizados en TCE leve fueron prometedores, mostrando un aumento de las concentraciones séricas de NSE posteriores a la lesión 132,168. Pero a la fecha, la NSE sérica no parece ser un biomarcador sanguíneo lo suficientemente sensible para el TCE leve. Un estudio realizado en 104 pacientes con TCE leve que comparó los niveles de NSE en suero con un grupo de controles sanos, mostró sólo un incremento ligeramente superior en el grupo de pacientes frente a los controles 132. Existen igualmente, resultados contradictorios en el valor diagnóstico de la NSE en la toma decisiones que implica el manejo del TCE leve en jugadores con actividadades de alto impacto que pueden sufrir traumatismo craneal 169-170. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 57 Proteína C-TAU TAU es una proteína asociada a los microtúbulos, con un peso molecular de 48 a 68 kDa. Participa como elemento estructural del citoesqueleto axonal, aunque no es completamente específica para el SNC 171. Ante una lesión cerebral traumática, la activación de proteasas escinde la proteina TAU dando lugar a fragmentos denominados C-TAU 172. La fosforilación de la proteina TAU es un proceso normal en neuronas sanas, pero la hiperfosforilacion y agregación en forma de ovillos neurofibrilares está presente en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer 173 . La "encefalopatia traumática crónica", caracterizado por síntomas neurológicos y psiquiátricos desarrollados a largo plazo, ha suscitado especial interés en militares y jugadores de deportes con impactos craneales repetimos. Los hallazgos anatomopatologicos han mostrado presencia de ovillos neurofibrilares Tau positivos a nivel perivascular y en capas corticales superficiales, a diferencia de patologías como la enfermedad de Alzheimer, donde suele observarse una acumulación en regiones más profundas 174. Una limitación importante en el desarrollo de este biomarcador, ha sido la dificultad de la determinación de los niveles extremadamente bajos de proteína Tau en sangre periférica, que no se ha resuelto hasta que no se han desarrollado técnicas de inmunoensayo ultrasensibles 175 . Existen modelos animales que han detectado presencia de niveles elevados seis horas después de la lesión cerebral traumática. Sin embargo, los resultados de estudios realizados en humanos han mostrado valores pronósticos contradictorios 176-177. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 64 II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 65 HIPÓTESIS. La concentración de la proteína S100B en suero es un marcador con capacidad pronóstica a corto plazo en los pacientes que sufren un TCE leve. OBJETIVOS. 1. Evaluar los niveles de proteína S100B en el suero de los pacientes con TCE leve. 2. Evaluar la capacidad predictiva a corto plazo de la proteína S100B en suero durante las primeras horas del TCE leve, como marcador pronóstico de ausencia de LI. 3. Estudiar variables clínicas que se relacionan con elevación de proteína S100B y LI en TCE leve. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 66 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 67 III. MATERIAL Y MÉTODO Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 68 1. LOCALIZACIÓN Y DESARROLLO DEL ESTUDIO El presente estudio se ha realizado en dos centros hospitalarios de tercer nivel pertenecientes al Sistema Sanitario Público de Andalucía, dotados de carteras de servicios de alta complejidad que destacan por la incorporación de tecnologías de última generación: el Hospital Universitario Virgen del Rocío en Sevilla y el Hospital Universitario Virgen de las Nieves en Granada. Dentro del complejo hospitalario Virgen del Rocío se encuentra el Hospital de Rehabilitación y Traumatología (HRT), centro de referencia para la patología neurocrítica en nuestro país. La Unidad Funcional de Urgencias Traumatológicas de ambos hospitales presentan una elevada tasa de frecuentación. El porcentaje de urgencias que finalmente requieren ingreso hospitalario es bajo, con un 3,73% en urgencias del HRT durante el año 2015. La Unidad de Cuidados Intensivos Neuroquirúrgicos del HRT consta de 22 camas monitorizadas, especialmente diseñada y preparada para la atención de estos pacientes. Se encuentra dividida en dos subunidades clínicas atendiéndose en una primera subunidad de 10 camas, fundamentalmente a los pacientes con TCE grave y grandes quemados, y una segunda de 12 camas que atiende mayoritariamente a pacientes politraumatizados, traumatismos raquimedulares, patología neuroquirúrgica y neurovascular. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 69 2. DISEÑO DEL ESTUDIO Y RECOGIDA DE DATOS Estudio prospectivo observacional desarrollado en pacientes con traumatismo craneoencefálico leve ingresados en la Unidad Funcional de Urgencias de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío de Sevilla y Virgen de las Nieves de Granada, entre Octubre del 2011 y Agosto del 2013. Criterios de inclusión: Se incluyeron aquellos pacientes con TCE leve definido como un GCS 15 puntos y que cumplieron los siguientes criterios: 1. Paciente con superior a 14 años. 2. Presencia de al menos un síntoma de los siguientes: pérdida transitoria de consciencia, amnesia, cefalea persistente, naúseas o vómitos. 3. Extracción de una muestra de suero dentro de las primeras 6 horas posttraumatismo. 4. Realización de TC craneal dentro de las primeras 24 horas posttraumatismo, pero nunca dentro de la primera hora. 5. Obtención de consentimiento informado autorizado y firmado por el propio paciente o en su defecto por su representante legal para la inclusión del paciente en el estudio. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 70  Criterios de exclusión: Estos se basaron en la presencia de alguno de los siguientes: 1. Pacientes en tratamiento antiagregante o anticoagulante 2. Pacientes embarazadas 3. Pacientes con historia previa de consumo y abuso de alcohol/ drogas 4. Insuficiencia renal crónica o aguda tras traumatismo 5. Interferencia de drogas en la evaluación del GCS 6. Historia de síncope o crisis comicial previo al traumatismo craneal 7. Accidente cerebrovascular previo o traumatismo craneoencefálico 8. Antecedentes de epilepsia, esquizofrenia, depresión o enfermedad degenerativa. 9. Politraumatizado con una evaluación según la Abbreviated Injury Score (AIS) ≥ 3 en algún órgano diferente al encéfalo. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 71 3. CONSIDERACIONES ÉTICAS. Este estudio fue presentado al comité de ética de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío y Virgen de la Victoria, para su aprobación previo al inicio del mismo. Se generó una hoja de consentimiento informado específica que se entregó al paciente o en su defecto a los familiares de los pacientes, para la toma de decisiones a efectos de inclusión del paciente en el estudio: toma de muestra biológica para análisis no incluidas en procedimientos clínicos estandarizados, así como la realización de TC craneal sin contraste. Se han seguido las recomendaciones para médicos en investigación bioquímica en las que participan seres humanos, según la Declaración de Helsinki (adoptada en la 18 Asamblea Médica Mundial en 1964 en Helsinki, Finlandia, revisada en la 29 Asamblea Médica Mundial en 1975 en Tokio, Japón y en la 35 Asamblea Médica Mundial en Septiembre de 1989). Confidencialidad Se ha mantenido la confidencialidad de los pacientes que tomaron parte en este estudio. Para lo cual se adjudicó a cada paciente un código constituido por tres dígitos iniciales que corresponden al número de orden de inclusión en el estudio, seguido del número de la historia clínica (constituida hasta por 8 dígitos). Información al paciente/representante legal. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 72 Dado que todos los pacientes a incluir en el presente estudio presentaban un nivel de consciencia suficiente, fueron informados de forma oral y por escrito de una forma comprensible, así como el/los representante/s legal/es de estos cuando así lo solicitaron, sobre los objetivos del mismo y los resultados que se pretendían obtener, así como que la participación en este estudio no conllevaba ningún tipo de riesgo adicional. Fue necesaria la autorización escrita expresa, por ser un estudio en el que se obtuvieron muestras biológicas extraordinarias para análisis, no incluidas entre las habituales de la práctica clínica habitual. 4. DISEÑO Y DESARROLLO DEL ESTUDIO. La información recogida fue la siguiente: a.Variables demográficas - Edad - Sexo b.Mecanismo lesional - Accidente de tráfico - Atropello - Agresión - Caída de altura - Caída de propia altura - Otros Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 73 c. Datos clínicos c.1 Cronología. Fecha y hora del traumatismo y fecha y hora de la extracción de la muestra para determinación de proteína S100B c.2 Historial médico. Identificación de tratamiento antiagregante, anticoagulante, gestación, historia previa de abuso de alcohol u otras drogas, insuficiencia renal, historia previa de síncope o crisis comicial previa al traumatismo, antecedente cerebrovascular previo, traumatismo craneoencefálico, epilepsia, esquizofrenia, depresión o enfermedad degenerativa. c.3 Nivel de Conciencia Se utilizó la escala de GCS para valoración del nivel de conciencia. c.4 Síntomas relacionados con el traumatismo. Pérdida transitoria de consciencia, amnesia, cefalea persistente, naúseas o vómitos. c.5 Presencia de lesiones extracraneales. La gravedad de las lesiones extracraneales fue estimada en función de la Escala de Gravedad lesional o Injury Severity Score (ISS). c.6 Hallazgos patológicos en el TC craneal. Los pacientes fueron sometidos a un TAC craneal sin contraste en las primeras 24 horas del traumatismo, pero nunca dentro de la primera hora. Los resultados tomograficos fueron valorados por radiólogos independientes al estudio. Los hallazgos radiológicos fueron catalogados contemplando las siguientes posibilidades: Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 80 Características Población n= 260 TC craneal + n= 22 (8,5%) TC craneal - n= 238 (91,5%) p Sexo, varón, n (%) 166 (63,8) 19 (86,4) 147 (61,8) <0,001 Edad >65 años, n (%) 50 (19,2) 7 (31,8) 43 (18,1) <0,001 Mecanismo Lesional, n (%) Accidente de Tráfico 60 (23,1) 4 (18,2) 56 (23,5) NS Atropello 18 (6,9) 2 (9,1) 16 (6,7) NS Agresión 27 (10,4) 3 (13,6) 24 (10,1) NS Caída de altura 33 (12,7) 4 (18,2) 29 (12,2) NS Caída de propia altura 94 (36,2) 7 (31,8) 87 (36,6) NS Síntomas, n (%) Amnesia 143 (55,0) 16 (72,7) 126 (52,9) 0,048 Pérdida de consciencia 190 (73,1) 17 (77,3) 171 (71,8) NS Naúseas 69 (26,5) 6 (27,3) 63 (26,5) NS Vómitos 40 (15,4) 5 (22,7) 35 (14,7) NS Cefalea 145 (55,8) 10 (45,5) 135 (56,7) NS Tabla 5. Datos demográficos y clínicos de los 260 pacientes incluidos en el estudio Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 81 En la atención inicial se constató como síntoma más prevalente en el grupo estudiado, la pérdida de consciencia (n= 190, 73,1%), seguido por la cefalea (55,8%) y la amnesia del episodio (55%). Las naúseas y vómitos como síntomas asociados al TCE leve en nuestro grupo, fueron síntomas identificados con menor frecuencia, con un 26,5 y 15,4% respectivamente. Por otro lado, el TCE leve aislado, sin lesión extracraneal asociada constituyó más de la mitad de los pacientes estudiados (50,6%). Características Población n= 260 TC craneal + n= 22 (8.5%) TC craneal - n= 238 (91.5%) p TCE aislado, n (%) 171 (65,8) 17 (77,3) 154 (64,7) NS S100B(µg/L) , median (IQR) 0,18 (0,09-0,37) 0,29 (0,18-0,62) 0,17 (0,09-0,37) 0,008 Tabla 6. Niveles de Proteina S100B según hallazgos tomográficos . 2. Análisis de la Proteína S100B en la muestra Las muestras de sangre venosa para determinación de proteina S100B se recogieron aproximadamente tres horas y 25 min post-traumatismo[IQR: 2,0 - 4,3]. Los sujetos utilizados como controles en el estudio (n=18) mostraron Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 82 niveles más bajos de S100B (0,06 µg/L; IQR, 0,03-0,07), en comparación con los pacientes con TCE leve (0,18 µg/L; IQR, 0,09-0,37, p <0,001). Se analizaron variables que potencialmente podrían afectar los valores en suero de proteína S100B, como la edad del paciente, el traumatismo, la presencia de LI y el número de lesiones intracraneales. Los pacientes se agruparon en tres grupos de edad: adolescentes (≤ 20 años), adultos (20-65) y ancianos (> 65). No se encontraron diferencias significativas en los niveles de proteína S100B basados en la edad del paciente. En las variables de trauma, los niveles más bajos de S100B fueron detectados en pacientes con TCE aislado (0,17 µg/L; IQR, 0,09-0,31) frente a TCE con lesión extracraneal asociada (0,22 µg/L; IQR, 0,10 - 0,53, p = 0,036). Figura 4. Box and Whistkers plot .Niveles de proteina S100B según presencia y número de lesión intracraneal Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 83 Los niveles de suero de proteína S100B también variaron dependiendo de la presencia o no de LI y el número de lesiones identificadas en la tomografía computarizada (p = 0,008) (Figura 4). Las concentraciones séricas de S100B fueron más altas en pacientes con LI y aumentaron con el incremento de lesiones relacionadas con LI: presencia de LI, 0,17 µg/L (IQR = 0,09-0,31); una LI, 0,23 µg/L (IQR = 0,13 - 0,33); dos LIs, 0,55 µg/L (IQR = 0,22 - 0,87); y 3 LIs 0,59 µg/L (IQR = 0,29 - 0,9) (Tabla 6). Se observó por tanto, una correlación positiva entre el número de LIs y los valores de proteina S100B valores (rho Spearman = 0,342, p <0,001). S100 (µg/L) Variable clínica n (%) NO SI p Edad > 65 años, n (%) 50 (19,2) 0,17 (0,09-0,37) 0,24 (0,12-0,42) NS TCE aislado, n (%) 171 (65,8) 0,22 (0,10-0,53) 0,17 (0,09-0,31) 0,036 Lesión intracraneal, n (%) 22 (8,5) 0,17 (0,09-0,37) 0,29 (0,18-0,62) 0,008 1 12 (54,6) 0,17 (0,09-0,37) 0,23 (0,13-0,33) NS 2 5 (22,7) 0,17 (0,09-0,37) 0,55 (0,22-0,87) 0,033 3 4 (18,2) 0,17 (0,09-0,37) 0,59 (0,29-0,90) 0,033 4 1 (4,5) 0,17 (0,09-0,37) 6,35 (6,35-6,35) 0,008 Tabla 7. Distribución de niveles de proteína S100B según presencia y número de lesión intracraneal. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 84 3. Capacidad predictiva de la Proteína S100B sérica para LI tras TCE leve. El análisis ROC realizado en nuestra muestra, mostró que los niveles de proteína S100B niveles dentro de seis horas post-TCE leve, podría diferenciar entre pacientes con y sin LI (AUC = 0,671, IC del 95% = 0,574-0,769, p = 0,008). Hemos aplicado a nuestra serie un punto de corte previamente aceptado de S100B en pacientes con TCE leve para su evaluación (S100B = 0,10 µg/L) 55,111 . Del total, setenta pacientes (26,92%) mostraron valores de proteína S100B < 0,10 µg/L. El uso de este punto de corte permitió identificar a los pacientes sin LI, lo que resulta en un 95,5% de sensibilidad, 30,7% de especificidad, 11,1% de valor predictivo positivo (VPP) y 98,6% valor predictivo negativo (VPN). 4. Análisis multivariante Se realizó un análisis multivariante para identificar variables potencialmente pronósticas para la detección de LI en TC craneal. Se incluyeron para su realización variables clínicamente relevantes (género y edad > 65) y valor de punto de corte S100B. El modelo demostró que el sexo masculino, la edad > 65 y el nivel S100B por encima de 0,10 µg/L, eran factores de riesgos independientes de LI en los pacientes con TCE leve (Tabla 8). Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 85 Variables OR 95% IC p Sexo (varón) 5,39 1,45-20,10 0,012 Edad > 65 años 2,97 1,04-8,44 0,041 S100 < 0,10 µg/L 7,93 1,03-60,76 0,046 Tabla 8. Análisis multivariante de regresión logística de variables clínicas relacionadas con presencia de lesión intracraneal. OR: Odd ratio. IC: Intervalo de confianza Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 86 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 87 V. DISCUSIÓN Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 88 Este estudio multicentrico con más de 250 pacientes con TCE leve, compara los niveles de proteína S100B de forma precoz con la presencia o no de LI en la TC craneal. Nuestros hallazgos sugieren que la proteína S100B es una herramienta útil para predecir la ausencia de LI en los pacientes con TCE leve con una puntuación de 15 en la escala de GCS y al menos un signo o síntoma neurológico asociado. Esta patología constituye un motivo frecuente de consulta en los servicios de urgencias, y su manejo sigue generando incertidumbre a los clínicos, ya que no existen signos o síntomas clínicos específicos, ni evidencia concluyente para determinados factores de riesgo que permita descartar con seguridad una LI que evolutivamente pueda tener repercusión clínica. Subrayar que más de dos tercios de los pacientes con TCE son clasificados como TCE leve y una minoría de ellos presentan lesión LI en el estudio tomográfico, tal y como sucede en los resultados de este trabajo 4,7. En general, la elaboración de una historia clínica completa con enfermedades conocidas del paciente, identificación de lesiones traumaticas extracraneales asociadas, junto con el examen clínico, ayudará a interpretar correctamente el valor de los biomarcadores cuando sea detectado. Nuestros hallazgos, nos han permitido validar en una población española un biomarcador cerebral de utilidad clínica y con carácter pronóstico: la proteína S100. Utilizar esta proteína como herramienta de ayuda en la toma de decisiones, nos puede permitir seleccionar de una manera segura, aquellos pacientes que no precisarán de la realización de TC craneal o ingreso en observación para seguimiento clínico, dado que con una alta seguridad, no presentarán LI. La proteína S100B ha sido ampliamente validada como marcador de lesión cerebral y muestra suficiente sensibilidad para identificar de forma precoz lesión cerebral. La presencia de niveles elevados de S100B se ha relacionado con Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 89 gravedad clinica y pronóstico. La revisión de Bloomfield et al., demostró que niveles incrementados de S100B tenían carácter pronóstico y se relacionaban con mortalidad, mientras que valores en rango de normalidad se relacionaban con ausencia significativa de LI tras el TCE 128 . Diversos estudios han evaluado a lo largo de los años la capacidad predictiva de la proteína S100B como marcador de LI tras el TCE leve. Sin embargo, muchos de ellos han tomada un grupo heterogéneo de pacientes con GCS 13-15, y la determinación de la muestra se limitó a las primeras tres horas posteriores a la lesión 111,138,199 .La mayoría de ellos se revisaron en un metaanalisis como el llevado a cabo por Unden en 2010, o más recientemente por Heidari et al. en 2015 130, 200. Una conclusión importante derivada de estos trabajos, y que coinciden con nuestros resultados, es que niveles bajos de este biomarcador tiene una buena capacidad predictiva para discriminar la ausencia de LI en TC craneal. Sin embargo, debe acotarse estos resultados al subgrupo de TCE leve sin déficit neurológico focal y sin lesión extracraneal significativa. También se ha estudiado la asociación del biomarcador con síntomas relacionados con el TCE. Un estudio que comparó niveles de S100B dentro de las primeras seis horas posttraumatismo en 104 pacientes con TCE leve frente a 98 controles sanos, mostró que la concentración media de S100B fue significativamente más elevada en pacientes que en controles, y que además, se asociaban con la aparición de vómitos 132. La proteína S100B ha demostrado además, utilidad de carácter pronóstico en relación a la reincorporación a la vida laboral o actividades de la vida diaria. Determinaciones superiores a 0,15 µg /L, se han asociado con un fracaso en la reincorporación laboral en la semana después del traumatismo 133 . Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 96 puntuación GCS de 13-15 y un límite de tiempo para la determinación de la muestra de tres horas post-traumatismo, mientras que el presente estudio incluye sólo pacientes con GCS de 15 puntos, que son probablemente los pacientes que mayor duda plantean en cuanto a su manejo clínico en las áreas de urgencias 111, 207-209. De acuerdo con los resultados del estudio, un valor por debajo del punto de corte permitiría razonablemente descartar LI, mientras que un resultado positivo no confirmaría el diagnóstico pero a efectos prácticos apoyarían la realización de TC craneal. Los pacientes con S100B elevada en sangre periférica y ausencia finalmente de LI en TC, plantean la duda razonable de presentar alguna LI no visible mediante tomografía y que podría ser identificada mediante RMN, o bien, la participación de lesiones periféricas asociadas. Encontramos diferencias según los mejores puntos de corte obtenidos para detectar pacientes con TC negativo. En primer lugar, podría haber problemas de medición de S100B según diferentes momentos postraumatismo, y por otro lado la mencionada heterogenicidad de diferentes poblaciones catalogadas como TCE leve, según su situación clínica en el momento de la inclusión. Independientemente a lo anterior, habría que considerar las características de la propia determinación de los biomarcadores séricos de lesión cerebral. Los distintos estudios realizados han utilizado diferentes métodos de análisis para la detección de proteína S100B, que puede ser una potencial fuente de error. Del mismo modo, las determinaciones pueden diferir según el análisis se realice en suero o plasma. El análisis de pares de muestras (plasma y suero) han mostrado que los niveles de proteina S100B se ven incrementadas un 20% cuando se miden en plasma espectro a las mismas determinaciones realizados en suero 137. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 97 El metaanálisis de Unden et al. destaca que si bien el VPN para los 12 estudios analizados fue superior al 99%, con una prevalencia media para LI en CT del 8%, los valores individuales de VPN fueron amplios, debido a la elección de diferentes puntos de corte 130. Zongo et al. en un estudio prospectivo con 1.560 pacientes, demostró con un punto de corte de proteína S100B de 0,12 µg/L, una detección de LI en TC con una sensibilidad del 99%, VPN del 99,7% y 20% de especificidad 137. Actualmente no se conoce de manera exacta cual es la vida media de la proteina S100B en suero. Hay autores que la establece en dos horas, presentando un incremento inicial, para posteriormente alcanzar, en ausencia de condiciones patológicas, un rango de normalidad tras 12-24 horas de evolución 210. En un estudio posterior, Townend et al. postuló que la vida media de la proteína S100 podría ser de 97 minutos, mientras que otros estudios han mostrado niveles elevados de S100B más allá de 72 y 96 horas después del trauma 135,211-212 . Esta condición exige que la determinación de sus niveles sea realizada en un escaso intervalo de tiempo tras la lesión, generalmente entre tres y seis horas. Pequeñas lesiones intacraneales que lleguen al área de urgencias fuera de este periodo pueden presentar niveles inferiores al puntos de corte y constituir falsos negativos. El intervalo de tiempo propuesto por Unden et al. para conseguir una alta sensibilidad y VPN ha sido de tres horas postraumatismo. Sin embargo, un estudio previo de nuestro grupo, ya demostró que una sensibilidad del 100% se mantenía cuando ampliábamos el tiempo para la toma de muestras a seis horas. Los resultados de nuevo obtenidos, afianzan la utilidad de la prueba ente las tres y seis horas posteriores al traumatismo 4. No obstante, en base a la corta vida Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 98 media de la proteína S100, las determinaciones seriadas -como ocurre con otros biomarcadores-, no han demostrado añadir utilidad a la prueba 208 . El debate sobre la interferencia del origen extracraneal de S100B en pacientes con TCE ha sido motivo de estudio en los últimos años. Tejidos extracraneales como el hueso, cartílago o tejido adiposo puede producir proteina y niveles elevados de proteina S100B se han detectado en pacientes con fracturas o lesiones extracraneales, pero sin TCE 124-204. Estos datos han llevado a sugerir la aplicación de un factor de corrección de la S100B basados en los niveles de creatinquinasa 213 . Como ya comentamos con anterioridad, esto no debería ser un limitante para su uso cuando se propone como herramienta diagnostica en el cribaje de pacientes con TCE leve en base a su elevado VPN. Un reto importante en el campo de los biomarcadores de lesión cerebral en la actualidad, es es la falta de sensibilidad y especificidad que permita distinguir el origen extracraneal por la lesión tisular de tejidos periféricos o la presencia de otras patologías neurológicas concomitantes. 4. Limitaciones del estudio A pesar de la intención de controlar variables y sesgos que pudieran interferir en la calidad de los resultados, el diseño de nuestro estudio presenta algunas limitaciones que consideramos adecuado comentar. - La dificultad de evaluar clínicamente determinados síntomas neurológicos, como la presencia o no de pérdida de consciencia, podría añadir confusión a los criterios de inclusión. En algunas guías de manejo de TCE leve, Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 99 la dificultad para establecer el antecedente "real" de pérdida de consciencia, hace que sea considerada como tal si es sospechada 55. - Acotar el grupo de TCE elegido a GCS 15 puntos, limita la comparación de nuestros resultados a la información previamente publicada en trabajos realizados en pacientes con GCS de 13 a 15 puntos 207-208 . - Se ha sugerido que los melanocitos de la piel podrían producir proteína S100B 203. Nuestro grupo no analizó la interferencia de la raza sobre los niveles de la proteína. Sin embargo, asumimos que la mayor parte de la población incluida es de raza blanca y que la interferencia de cualquier muestra aislada no habría sido significativa en nuestros resultados. - Nuestro tamaño muestral es relativamente pequeño. El estudio de poblaciones españolas más extensas permitirían validar nuestros resultados y promover la inclusión de determinación de proteina S100B en las áreas de urgencias de nuestro hospitales. - Por último, nuestro trabajo no incluyó seguimiento al alta de los pacientes, por lo que no disponemos de información sobre reincorporación a la vida laboral o actividades de la vida diaria. La proteina S100B ha demostrado tener capacidad pronostica, y niveles superiores a 0,15 µg /L, se ha asociado con un fracaso en la reincorporación laboral en la semana posterior al traumatismo 133. 5. Fortalezas del estudio Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 100 Debemos destacar varias fortalezas del presente estudio: - La principal fortaleza de este trabajo se basa en la selección de una muestra homogénea para desarrollar el estudio. Nuestro análisis se ha centrado exclusivamente en pacientes con TCE y una puntuación GCS de 15, casos que son considerados como TCE leve y no necesariamente requerirían estudio TC u observación hospitalaria. Los pacientes se mantuvieron con un GCS de 15 puntos y no hemos tenido ningún caso de deterioro neurológico e intervención neuroquirurgica. Estos resultados se centran exclusivamente en pacientes con un estado neurológico normal, y por tanto, dejando a un lado el principal factor diferenciado que categoriza el TCE, el GCS. No debemos olvidar que está bien establecida la correlación inversa que existe entre una menor puntuación GCS y la posibilidad de detectar LI en la tomografia. - En segundo lugar, la exclusión de pacientes antiagregados o anticoagulados ya que constituyen un grupo con mayor riesgo de LI con carácter independiente 69. Este hecho sin embargo, nos impide explorar el comportamiento de la proteína S100B en esta subpoblación. Pero el fin que se perseguía era alcanzar una muestra de estudio homogénea, sin factores de confusión adicionales, que pudieran implicar alguna interferencia en la posibilidad de presentar LI. - En tercer lugar, la exclusión de pacientes con politraumatismo grave y TCE leve. Algunos autores han sugerido que el incremento de proteina S100B podría estar interferido por fuentes exógenas del biomarcador 204. La restricción en la selección de pacientes para AIS <3 en alguna localización diferente al cerebro, se realizó con el fin de evitar la interferencia que valores incrementados de proteina S100B de localizaciones diferentes al cerebro podrían tener sobre la especificidad de la prueba. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 101 - El último punto a considerar es el periodo de inclusión extendido a las seis horas posteriores al TCE respecto a otros estudios limitados a las tres horas que siguen a la lesión. Normalmente, un paciente que sufre un TCE en buen estado clínico, no solicita atención médica de forma inmediata o es atendido en centros sanitarios próximos, retrasando en muchas ocasiones la llegada al hospital y consumiendo el estrecho periodo de detección de tres horas establecido por muchos autores 208. De este modo, una mayor proporción de pacientes pueden ser incluidos sin haber constatado una reducción de la sensibilidad o especificidad de la prueba. 6. Aplicabilidad del estudio El abordaje del manejo del TCE leve constituye un reto para los sistemas de salud. Diversos protocolos de decisión clínica que identifican pacientes en alto riesgo de presentar LI y que han sido ampliamente validados, permiten homogeneizar el manejo y dirigir la indicación de TC. Sin embargo, aunque la disponibilidad de TC en la mayoría de los centros representa una herramienta diagnóstica de indiscutible utilidad, su uso liberal ha llevado al incremento de los costes sanitarios, exposición a radiaciones ionizantes de una población en muy bajo riesgo, así como un incremento en la detección de LI que en ocasiones presentan escasa entidad clínica y no precisan ningún tipo de actuación ni valoración neuroquirúrgica. Probablemente en un futuro no muy lejano, el uso prehospitalario de un panel de biomarcadores cerebrales permita revolucionar el manejo de TCE 214. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 102 La información derivada de la cuantificación precoz en sangre periférica, permitirían junto a la valoración clínica, establecer una aproximación diagnostica y pronostica más exacta de estos pacientes, incluida importantes decisiones de manejo como es la transferencia a centros neuroquirúrgicos especializados. Los resultados hallados en el presente trabajo podrían ser incorporados a nuestra práctica clínica rutinaria permitiéndonos mejorar la atención del paciente que solicita atención en urgencias tras un TCE leve, al reducir pruebas innecesarias y las horas de observación hospitalaria. La determinación de proteina S100B es sencilla, rápida y asequible. Su incorporación en la atención inicial del TCE leve, permitiría limitar los inconvenientes del uso de la tomografia en una subpoblacion con baja incidencia de LI - costes y exposición a radiación ionizante-, lo que finalmente repercutiría en un impacto positivo económico y en salud. Serían necesarios nuevos estudios con muestras más grandes, tanto para validar estos resultados como para buscar un consenso sobre el valor óptimo de corte para los niveles de S100B en el suero. Esto proporcionaría una prueba precisa con suficiente sensibilidad y especificidad, para en última instancia mejorar el tratamiento para los pacientes que requieren atención urgente. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 103 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 104 VI. CONCLUSIONES            Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 105 El análisis de nuestros resultados nos permite extraer las siguientes conclusiones: 1. La proteína S100B se eleva de manera patológica en los pacientes con TCE leve respecto al grupo control sano, siendo por tanto un marcador de lesión encefálica. 2. Los niveles de proteína S100B se muestran incrementados en pacientes con TCE y LI, respecto a aquellos con TC normal. 3. La proteina S100B determinada en sangre se comporta como un biomarcador precoz y sensible para el cribaje de pacientes que sufren TCE leve en riesgo de presentar LI. 4. La determinación serica de proteína S100B durante las primeras seis horas post-traumatismo en pacientes sin alteraciones de conciencia y con al menos un síntoma neurológico sería útil en la toma de decisiones de atención de emergencia. 5. Incluso en el grupo de mayor riesgo detectado en la muestra para LI, como son edad >65 años y sexo masculino, un resultado negativo para la proteína S100B podría evitar la realización de TC. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 112 LISTADO DE ABREVIATURAS TCE Traumatismo Craneoencefálico TC Tomografía craneal LI Lesión intracraneal SNC Sistema nervioso central BHE Barrera hematoencefálica LCR Líquido Cefalorraquídeo HSD Hematoma Subdural HSA Hemorragia subaracnoidea ACO Anticoagulación Kda Kilo Dalton GOS Glasgow Outcome Scale GCS Glasgow Coma Scale AIS Abbreviated Injury Scale ISS Injury Severity Score nM Nano Molar. µg Microgramos SE Standard Error (Error Estándar) IC Intervalo de Confianza ROC Característica Operativa del Receptor. (Receiver Operating Characteristic.) AUC Área Bajo la Curva (Area Under the Curve) Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 113 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 114 IX. AGRADECIMIENTOS        Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 115  Muchas personas han hecho posible la realización de este proyecto de tesis doctoral, y a todos, deseo agradecerles sinceramente su apoyo y la confianza que me han prestado. En primer lugar quiero expresar mi agradecimiento a mis Directores de Tesis, el Doctor Murillo Cabezas y el Doctor Egea Guerrero, por confiar en mí para el desarrollo de este trabajo; por dirigirme y orientarme; por sus enseñanzas; por su ánimo y entusiasmo; por la disponibilidad absoluta, los consejos y ayuda prestada sin importar los plazos. A mis padres, que han permitido desarrollarme profesionalmente. Ellos me inculcaron el sentido de la responsabilidad, el esfuerzo y el amor al trabajo. Vuestro apoyo logístico hace posible que mi vida familiar tenga "orden", y eso, me da fuerzas para afrontarlo todo. A mi marido, sin el cual esta tesis no habría sido posible. Por todas las horas compartidas, los momentos de ánimo, de desánimo y apoyarme siempre. Gracias por estar siempre cerca. A mi hijo Manuel, por compartir conmigo muchos ratos de ocio, jugando a completar una base de datos. Jamás imaginé mejor colaborador, este trabajo también es tuyo. A mi hija Carmen, por enriquecer los artículos que leía con sus dibujos y sus pegatinas favoritas. El resultado de esta bibliografía es única, una auténtica joya. Al personal de la Unidad de Gestión Clínica de Urgencias-HRT, por la ayuda recibida en una de las partes más arduas del trabajo, el reclutamiento de pacientes. Gracias por vuestra cariñosa acogida y los inolvidables meses de trabajo compartidos. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 116 Al personal de la UCI-HRT por su ayuda diaria en la atención de los pacientes críticos -médicos, residentes, enfermeros, auxiliares y celadores-. Gracias a todo aquel compañero que compartió una experiencia clínica, gracias a los que conversáis conmigo muchas veces hasta el infinito de casos clínicos actuales o alguno que nuestra memoria no alcanza a recordar. Vuestras enseñanzas me ayudan a querer seguir dando día tras día lo mejor de mí misma, el verdadero motor de mi vida, la asistencia clínica. Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 117 Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 118 X. BIBLIOGRAFÍA           Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 119  Tesis Doctoral: María Dolores Freire Aragón Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve 120 BIBLIOGRAFIA 1. Cassidy JD, Carroll LJ, Peloso PM, Borg J, von Holst H, Holm L, et al.,WHOCollaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury. Incidence, risk factors and prevention of mild traumatic brain injury: Results of the WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury. J Rehabil Med. 2004;43 Suppl.:28–60. 2. Nguyen R, Fiest KM, McChesney J, Kwon CS, Jette N, Frolkis AD et al. The International Incidence of Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Can J Neurol Sci. 2016;43:774-85. 3. Sierzenski PR, Linton OW, Amis ES Jr, Courtney DM, Larson PA, Mahesh M et al. 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