Utilidad de la proteína S100B en el traumatismo craneoencefálico leve.

Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 1 U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e Tesis doc o al p esen ada po Ma ía Dolo es F ei e A agón, Licenciada en Medicina y Especialis a en Medicina In ensi a, po la que op a al g ado de Doc o en Medicina. Di ec o es de la Tesis Doc o al: D . Mu illo Cabezas D . Egea Gue e o ! Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 2 D. FRANCISCO MURILLO CABEZAS, CATEDRÁTICO DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA, DEPARTAMENTO DE MEDICINA , Y D. JUAN JOSÉ EGEA GUERRERO, DOCTOR EN MEDICINA POR LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA, ESPECIALISTA EN MEDICINA INTENSIVA, INFORMAN: Que Dña. Ma ía Dolo es F ei e A agón, ha ob enido, es udiado y desa ollado bajo nues a di ección el ma e ial necesa io pa a la ealización de su Tesis Doc o al i ulada: “U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e”, euniendo las condiciones necesa ias pa a op a al g ado de Doc o . Y pa a que cons e, en cumplimien o de las disposiciones igen es expiden el p esen e en Se illa a 25 de Mayo de 2017. Fdo. F ancisco Mu illo Cabezas Fdo. Juan José Egea- Gue e o Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 3 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 4 A mis pad es A mi ma ido A mis hijos Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 5 I. INTRODUCCIÓN 1. T auma ismo c aneoence álico le e 1.1. Epidemiología del TCE le e. Impo ancia del p oblema 1.2. De inición de TCE le e 2. Fisiopa ología T aumá ica Ce eb al 2.1. La lesión ce eb al aumá ica 2.2. Tipos de lesión ce eb al aumá ica 3. Clasi icación del TCE 3.1. Glasgow Coma Scale (GCS) 3.2. Abb e ia ed Inju y Scale (AIS) 3.3. Inju y Se e i y Scale (ISS) 4. Aspec os gene ales del TCE le e 4.1 Manejo inicial del TCE le e 4.2 Indicación de TC inicial y TC p og amado de seguimien o e olu i o 4.3 TCE le e en el adul o mayo 4.4 Pa icula idades en el pacien e an iag egado y an icoagulado 4.5 Necesidad de aslado del TCE le e pa a alo ación neu oqui ú gica 5. Bioma cado es de lesión ce eb al aumá ica II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS III. MATERIAL Y MÉTODO Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 6 1. Localización y desa ollo del es udio 2. Diseño del es udio y ecogida de da os 3. Conside aciones é icas 4. Diseño y desa ollo del es udio 5. De e minación de la P o eína S100B 6. Análisis es adís ico IV. RESULTADOS 1. Da os demog á icos y clínicos 2. Análisis de la P o eína S100B en la mues a 3. Capacidad p edic i a de la P o eína S100B sé ica pa a LI as TCE le e 4. Análisis mul i a ian e V. DISCUSIÓN VI. CONCLUSIONES VII. RESUMEN VIII. ABREVIATURAS IX. AGRADECIMIENTOS X. BIBLIOGRAFÍA    Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 7 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 8 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 9 I. INTRODUCCIÓN Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 16 "El auma ismo c aneoence álico le e es la lesión ce eb al aguda que esul a de la aplicación de ene gía mecánica al c áneo a pa i de ue zas ísicas ex e nas. Los c i e ios clínicos debe án inclui uno o más de los siguien es: 1) con usión o deso ien ación 2) pé dida de consciencia in e io a 30 minu os 3) amnesia pos aumá ica in e io a 24 ho as 4) anomalías neu ológicas ansi o ias como signos neu ológicos ocales, c isis comicial y/o lesión in ac aneal que no equie a ci ugía Cualquie a de es as mani es aciones clínicas deben p esen a se en pacien es con una pun uación en la GCS 13-15 en los 30 minu os pos e io es al auma ismo, pe o no pueden se secunda ias al uso de d ogas, alcohol o medicación, ni se causadas po o as lesiones o po el a amien o de o a pa ología (lesiones sis émicas, lesiones aciales o in ubación), ni ampoco p oducidas po auma psicológico, ba e a lingüís ica u o os p oblemas de salud coexis en es, o causada po un auma ismo c aneoence álico pene an e". Compa ando los cua o c i e ios diagnós icos p opues os pa a la de inición del TCE le e de ACRM con la de inición de la OMS, su gen algunas di e encias. En p ime luga , la ACRM admi e un c i e io más expandido de al e ación del es ado men al, mien as que la OMS lo limi a a "con usión o deso ien ación". En segundo luga , y de modo simila , el dé ici neu ológico ocal pod ía se o no ansi o io pa a la ACRM, mien as que pa a la OMS és e debe se necesa iamen e ansi o io. Dado que el diagnós ico de TCE le e es un diagnós ico clínico, los sín omas asociados deben se iden i icados. Ru o e al. o ecie on ecomendaciones pa a e alua dichos c i e ios clínicos que de inen la exis encia de TCE como la pé dida de consciencia, amnesia pos aumá ica, con usión, deso ien ación y signos neu ológicos 20. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 17 O as de iniciones apo adas con pos e io idad no han conseguido eemplaza a las conocidas p e iamen e, como son las suge idas po el g upo de expe os de Demog aphics and Clinical Assessmen Wo king G oup o he In e na ional and In e agency Ini ia i e owa d Common Da a Elemen s o Resea ch on T auma ic B ain Inju y and Psychological Heal h (2009) o la p opo cionada po The US Depa men o Ve e ans A ai s and he US Depa men o De ense concussion o mild TBI Wo king G oup (2009) 14,21 . Independien emen e a la di e sidad de de iniciones disponibles pa a el TCE, clásicamen e las lesiones aumá icas ce eb ales han sido ag upadas po su ni el de g a edad en: le e, mode ada y g a e . La pun uación ob enida en el GCS ha sido sin duda alguna, el pa áme o más u ilizado pa a clasi ica la g a edad clínica del TCE. La pun uación alcanzada en es a escala ha sido u ilizada sin modi icación desde hace cua o décadas pa a alo a el g ado de a ec ación del ni el de conciencia as la lesión, y es uno de los indicado es p onós icos más ele an es en es a pa ología 7. Se encuen a incluida en alguna de las de iniciones p opues as pa a el TCE, incluyendo la ca ego ía de TCE le e pacien es con una pun uación de 13-15 22. No obs an e, una endencia adop ada po muchos au o es, es exclui a pacien es con 13 pun os de la ca ego ía “le e”, dado el al o po cen aje de ano malidades en la omog a ía c aneal (TC) c aneal, así como po su e olución clínica y p onós ica, que se encuen a más ce cana al TCE mode ado 23,24. Es a di e encia de c i e io adop ada pa a de ini el TCE le e ha sido quizás, uno de los más impo an es sesgos en la compa ación de las dis in as se ies publicadas . Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 18 2. FISIOPATOLOGÍA TRAUMÁTICA CEREBRAL El ce eb o p esen a una ele ada asa de consumo me abólico ce eb al, e lejo de la ele ada demanda neu onal, que p ecisa g andes can idades de adenosin i os a o (ATP). El ce eb o humano ecibe el 15% del gas o ca diaco, ep esen a el 8% del me abolismo co po al, consume un 20% de oxígeno y el 25% de la glucosa del o ganismo. El man enimien o del me abolismo basal equie e un lujo sanguíneo ce eb al ela i amen e cons an e, de unos 40-60 mL/100 g ejido ce eb al/ min. Los sus a os me abólicos eque idos - p incipalmen e oxígeno y glucosa- deben se anspo ados po la sang e, de lo que se deduce que un co ec o uncionamien o ce eb al se elaciona es echamen e con un adecuado man enimien o de la ci culación ce eb al 25 . El c áneo del adul o es una es uc u a inexpansible y, po an o, man iene un olumen cons an e independien emen e de su con enido. La hipó esis de Mon o-Kellie es ablece que el ce eb o, su asos y el LCR man ienen un olumen ijo con po encial limi ado pa a la expansión den o del c áneo ce ado. El aumen o de olumen de alguno de es os compa imen os, p o oca un inc emen o de p esión sob e los o os dos. En condiciones no males, las a iaciones se compensan de o ma aguda a a és del desplazamien o de LCR, seguido del lujo sanguíneo ce eb al, y en úl imo luga , po la limi ada capacidad de de o mación del pa enquima ce eb al 26. La au o egulación ce eb al es un p oceso esencial pa a man ene la es abilidad del lujo sanguíneo y la oxigenación del ejido ce eb al en e a los cambios de la p esión a e ial media. La disminución del lujo sanguíneo ce eb al como consecuencia de ele aciones man enidas de la p esión in ac aneal (PIC) conduce a la hipoxia isula . En es as ci cuns ancias, los p ocesos me abólicos de las células ce eb ales se en al e ados, y los cambios molecula es Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 19 desencadenados pueden conduci al desa ollo de edema ce eb al ci o óxico o asogénico 27 . ! 2.1. La lesión ce eb al aumá ica El TCE puede se consecuencia de cualquie ipo de ue za mecánica que impac a en el c áneo. Clásicamen e se dis inguen lesiones que se p oducen en el momen o mismo del impac o -lesión ce eb al p ima ia-, pe o o as muchas se desa olla an con pos e io idad al acciden e -lesión ce eb al secunda ia-. Es os dos mecanismos isiopa ológicos complejos, se encuen an es echamen e in e elacionados y end án un e ec o suma o io sob e el esul ado neu ológico inal. Los esul ados clínicos depende án po an o, de la mul i ud de cambios p oducidos as la lesión inicial sob e la unción celula . Es os p ocesos isiopa ologicos esul an es an a se en ocasiones p olongados y p og esi os, consecuencia de p ocesos de despola izacion, exci o oxicidad, al e aciones ionicas y gene ación de adicales lib es, en e o os 28. Dado que no es posible in e eni sob e la génesis de la lesión ce eb al p ima ia, el "pe iodo en ana" o iginado en la apa ición de ambos ipos de lesiones pueden conside a se una opo unidad pa a implemen a posibles in e enciones e apéu icas. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 20 Figu a 1. Mecanismo de p oducción de la lesión p ima ia en el TCE . a) Acele ación lineal b) Acele ación o acional c) Desacele ación ( omado de Na Re Dis P ime s. 2016 No 17;2:1608. Na u e Publishing G oup) 2.2. Tipos de lesión ce eb al aumá ica La lesión ce eb al p ima ia su ge inmedia amen e as el impac o como consecuencia de la aplicación de ue zas ísicas al ce eb o y a su e ec o biomecánico. Las ue zas iniciales que inciden sob e el ce eb o causan dis o sión y des ucccion del ejido as la ag esión. En unción del mecanismo y la ene gía ans e ida se pueden o igina di e sos ipos de lesiones: ac u a c aneal, hema omas, con usiones ce eb ales, lesión axonal e incluso lesión ascula . La lesión inicial puede se o iginada po un auma ismo di ec o, o bien po un p oceso de acele ación, desacele ación o ue zas o acionales (Figu a 1). En muchas ocasiones el TCE es esul ado de la combinación de ue zas an e io es, Es ácil de en ende que el ce eb o, al se un ó gano iscoelás ico con escaso apoyo es uc u al in e no, a a p esen a mala ole ancia de es as ue zas 29. Clásicamen e, las eo ías biomecánicas han desc i o 2 enómenos de ine cia: la acele ación lineal y mo imien o o acional. Se piensa que las Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 21 p ime as se encuen an implicadas p incipalmen e en la apa ición de lesiones ce eb ales supe iciales, y los mo imien os de o ación pod ían explica lesiones ce eb ales más p o undas. Sin emba go, muchos han conside ado a es as eo ías incomple as cuando no se han podido explica adecuadamen e lesiones ce eb ales p o undas en ausencia de lesiones co icales supe iciales. La eo ía es e eo- ác il conside a la ca idad in ac aneal como es é ica, y las ib aciones gene adas en el c áneo se p opaga ían como ondas de p esión secunda ias. La na u aleza del en e de onda a pa i de un g adien e de p esión, di igi ía y p opaga ía la ene gía a es uc u as ce eb ales más p o undas 30. La lesión ce eb al secunda ia se o igina como consecuencia de cambios biomolecula es y isiológicos que se inician inmedia amen e después del auma ismo, esul ado de un desequilib io en e la o e a y la demanda de ene gía. En e ellos se han desc i o ac i ación de múl iples ías molecula es y celula es, con al e ación de la pe meabilidad de la memb ana celula y al e ación de los lujos ionicos ansmemb ana, con en ada masi a de calcio in acelula . El inc emen o en la en ada de calcio p o oca dis unción mi ocond ial. Los cambios en la pe meabilidad iónica, así como la libe ación de neu o ansmiso es exci a o ios -p incipalmen e glu ama o-, exace ban el dé ici ene gé ico y el es és oxida i o, con acumulación de adicales lib es. Todo ello e mina acili ando en úl imo luga los p ocesos de nec osis y apop osis celula 28,31. Se han desc i o di e sidad de ac o es que acili an y ag a an la lesión secunda ia en e los cuales se encuen an no sólo ac o es in ac aneales como las con ulsiones o la p opia hipe ensión in ac aneal, sino ac o es ex ac aneales que al igual que los an e io es magni ican la lesión p ima ia y ensomb ecen el p onós ico. En e es os úl imos se encuen an p incipalmen e la hipo ensión a e ial, hipoxia, hipo en ilación, y la hipe e mia, en e o os 32. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 22 La necesidad de iden i ica de o ma p ecoz los múl iples ac o es implicados en la isiopa ologia del TCE y co egi es os p ocesos, ha lle ado a lo la go de los úl imos años al desa ollo de la neu omoni o izacion mul imodal. 3. CLASIFICACIÓN DEL TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO Los elemen os que de inen la g a edad y el iesgo e olu i o de los pacien es as un TCE son di e sos, y es que la espues a isiopa ológica indi idual no p esen an un compo amien o p edecible. Los elemen os a los que nos e e imos incluyen: la epe cusión sob e el ni el de conciencia, la du ación de la misma, la coexis encia de daño es uc u al, como bilidades u o os ac o es asociados, que pueden sob eañadi al cuad o clínico un inc emen o del iesgo. Las escalas basadas en índices isiológicos o ana ómicos, ienen di e sas aplicaciones po enciales que an más allá de la cuan i icación de la g a edad lesi a del auma. Pe mi en apoya la oma de decisiones clínicas y son ú iles en la es imación p onós ica. La in o mación de i ada de las mismas, pe mi e asis i el p oceso de in o mación a la amilia y/o al p opio pacien e en los casos que es o sea posible. Las escalas p onós icas o man pa e además, de las he amien as necesa ias pa a el diseño de ensayos clínicos y son ú iles desde el pun o de is a adminis a i o.   Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 23 3.1. Glasgow Coma Scale (GCS) La alo ación ni el de conciencia es una de las a iables más impo an es que pe mi en e alua la g a edad del TCE. El GCS cons i uye una he amien a clásicamen e u ilizada pa a alo a la g a edad de la lesión ce eb al aumá ica y es uno de los indicado es p onós icos más ele an es en es a pa ología 33 . Ac ualmen e se u iliza además como indicado de a amien o, ya la ca ego ización del TCE como g a e, de e mina no sólo el manejo clínico inicial (in ubación o o aqueal y en ilación mecánica) sino el ni el de medidas y a amien o a ins au a una ez comple ada la alo ación clínica y adiológica inicial (moni o ización neu ológica mul imodal). La escala de GCS ue publicada po p ime a ez en 1974 po Teasdale y Jenne basándose en la alo ación de es espues as independien es: espues a mo o a, e bal y ape u a ocula 34. La pun uación o al conside a la suma del alo numé ico de cada una de pues as e e idas. El alo mínimo es de es pun os y co esponde a una si uación de coma a eac i o, mien as que el alo máximo que puede ob ene se es de 15 pun os e implica un ni el de consciencia no mal (Tabla 1). La espues a mo o a es mejo p edic o de esul ado 35. Hay que eco da que an e la p esencia de asime ías mo o as, debe á conside a se siemp e la mejo espues a al es ímulo, dado que la inalidad con la que se u iliza el sco e es la alo ación del ni el de consciencia como exp esión de unción ence álica global. Una espues a mo o a anómala unila e al pod ía e leja la p esencia de lesión ocal, independien emen e del ni el de consciencia en el momen o de la explo ación. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 24 PUNTUACIÓN RESPUESTA MOTORA* RESPUESTA VERBAL APERTURA OCULAR 6 Obedece - - 5 Localización O ien ada - 4 Re i ada Habla con usa Espon áneamen e 3 Flexión anómala Emi e palab as A la llamada 2 Ex ensión Sonidos incomp ensibles Al es ímulo dolo oso 1 Sin espues a Sin espues a Sin espues a Tabla 1. Escala de Coma de Glasgow. Uno de los aspec os impo an es a conside a es la imposibilidad de aplica la escala en pacien es in ubados. Es e p oblema se ha esuel o aplicando la máxima pun uación a la espues a e bal cuando se obje i a una espues a mo o a y e bal ambién máxima ( 6 y 5 pun os espec i amen e). La espues a e bal se deja sin nume a - habi ualmen e con una le a "I" de in ubado - cuando la espues a ocula y mo o a no es máxima. O as limi aciones añadidas podemos encon a en pacien es con a asia, auma ismo aquimedula , o aquellos con auma ismos aciales con di icul ad pa a la ape u a palpeb al, en los que la al a Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 25 de pun uación en las dis in as espues as explo adas ienen una causa ex ac aneal y no se co elacionan con a ec ación del ni el de consciencia. Debemos ene p esen e de e minados aspec os que pueden añadi con usión a la alo ación del ni el de consciencia y posibili a una ca ego izacion e ónea como son: al a de expe iencia del e aluado , e ec os esiduales de alcohol, d ogas, medicación con e ec o dep eso del sis ema ne ioso cen al (SNC) y cie as ci cuns ancias isiopa ológicas ex ac aneales ecuen es en el escena io del auma que debe ían se co egidas an es de alo a el ni el de consciencia median e la aplicación de es á escala (hipo ensión a e ial, hipoxemia, hipo e mia, as o nos me abólicos g a es). Se ecomienda especi ica el momen o y ci cuns ancias en el que se ob u o el GCS, como es la a ención inicial al auma, pos esuci ación, as sedación pa a con ol de agi ación psicomo iz o es ado pos c í ico as una c isis comicial en el con ex o del TCE. T adicionalmen e el GCS ha pe mi ido clasi ica el TCE en es ca ego ías clínicas: le e (13-15), mode ado (9-12) y g a e (3-8). E olu i amen e, la desc ipción de la ca ego ía le e es ablecida po Rimel ha ido cambiando, y son muchos los que excluyen pacien es con GCS 13 pun os de es a ca ego ía, dado el ele ado po cen aje de hallazgos pa ológicos en omog a ia c aneal y una e olución clínica-p onos ica más p óxima al TCE mode ado 23,24. Una de las c í icas al GCS es la al a de inclusión de in o mación sob e e lejos de onco. En 1982, Bo n e al. sugi ie on que la inco po ación de alo ación de e lejos oncoence álicos al GCS pod ía mejo a la in o mación p onós ica. Es a escala que se denominó Glasgow Liege Scale, alo a cinco e lejos que desapa ecen en o den dec ecien e en p ocesos de he niación ce eb al po de e io o os o-caudal. A pesa de conside a aspec os ampliados de la alo ación neu ológica, nunca u o un uso ex endido in e nacional 36. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 32 La in o mación de i ada de una adecuada anamnesis y explo ación ísica pe mi e iden i ica de e minados ac o es de iesgo pa a p esen a LI y cons i uyen la base de econocidos p o ocolos de decisión clínica que di igen la indicación de TC. No obs an e, la al a de especi icidad de la clínica acompañan e, unida a la ausencia de e idencia concluyen e pa a de e minados ac o es de iesgo indi iduales, pe mi en de algún modo explica las disc epancias encon adas en las dis in as guías diseñadas pa a el manejo de es a pa ología 55-57. La p esencia de coagulopa ía p ima ia o adqui ida, el de e io o neu ológico pos aumá ico o la p esencia de signos clínicos de ac u a c aneal son ampliamen e econocidos como ac o es de al o iesgo pa a asocia LI 55,58. Sin emba go, encon amos conside aciones a iables pa a o os ac o es. En es e sen ido, las guías escandina as e isadas en 2013, econocen una insu icien e capacidad p edic i a pa a la edad (>65 años) o la an iag egación como ac o es de iesgo indi iduales pa a p esen a LI. Den o de los mecanismos lesionales conside ados po algunas guías, el a opello ha mos ado se un ac o de mayo iesgo pa a asocia LI 59. En elación a la sin oma ología e e ida po el pacien e, la pé dida de consciencia, o la sospecha de la misma, es un ac o de iesgo po sí mismo 55. Sin emba go, o os sín omas como la ce alea, las náuseas o la amnesia han mos ado en algunas se ies posee una baja capacidad pa a p edeci la p esencia de LI. Cabe eseña la inclusión ecien e de pacien es po ado es de shun pa a a amien o de la hid oce alia como un g upo especí ico de pacien es de iesgo 55. Po úl imo, la p esencia de ac u a c aneal ha mos ado una asociación con la exis encia de LI que equie e in e ención neu oqui ú gica cinco eces mayo que en el subg upo de TCE le e sin ac u a 58. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 33 4.2. Indicación de TC inicial y TC p og amado de seguimien o e olu i o La disponibilidad de TC en la mayo ía de cen os, unido en ocasiones a la p ác ica de una medicina, has a cie o pun o de ensi a, pa a una pa ología habi ualmen e benigna, han sido ac o es esponsables del inc emen o exponencial del uso de explo aciones omog á icas en el TCE le e. El inc emen o en los cos es de i ados, asociado al iesgo de cánce po exposición adiológica, así como la escasa ecuencia con la que se de ec an LI con necesidad de in e ención, han lle ado a cues iona su indicación 60. La u ilidad de la TC en el manejo p ecoz del TCE mode ado y g a e se encuen a bien es ablecida 55-57. Sin emba go, la a iabilidad en su aplicación mos ada pa a el TCE le e ha lle ado a desa olla p o ocolos que iden i iquen aquellos casos que ealmen e puedan p esen a una LI 55-57. Conc e amen e, pacien es con una pun uación en la GCS de 15 pun os, sin o os ac o es de iesgo, debe ían se dados de al a hospi ala ia sin TC ni obse ación, con acompañamien o amilia y asegu ando ecomendaciones especí icas. Una ecien e e isión sis emá ica que compa a la exac i ud diagnós ica de di e en es p o ocolos de decisión clínica, mos ó que an o la Canadian CT Head Rule (CCHR) como la New O leans C i e ia (NOC), p esen an una buena azón de p obabilidad (RP) nega i a (0,04 y 0,08 espec i amen e) y exac i ud diagnós ica pa a de ec a pacien es en bajo iesgo de p ecisa in e ención neu oqui ú gica (CCHR: RP 0,05 y NOC: RP 0,7) 59. Ya p e iamen e, el análisis del subg upo de pacien es con una pun uación en la GCS 15 pun os as el TCE, había mos ado una al a sensibilidad (100%) pa a ambos p o ocolos, aunque con mayo especi icidad de la CCHR en e a la NOC, an o pa a la de ección de LI clínicamen e signi ica i a (50,6% s 12,7%), como pa a p edeci la necesidad de in e ención neu oqui ú gica (76,3% s 12,1% espec i amen e) 61. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 34 Un segundo p oblema a ene en conside ación, y del que aún no hay consenso, es la indicación de TC c aneal de seguimien o e olu i o en pacien es en los que se ha obje i ado la exis encia de LI as el TCE le e 62. Aunque la p esencia de algunas lesiones no haya demos ado necesa iamen e un inc emen o en la mo bimo alidad, inalmen e se ealizan un g an núme o de explo aciones, con el in de desca a p og esión del sang ado in ac aneal y ob ene e idencia adiológica que ayude a plani ica la ans e encia a cen os con se icios neu oqui ú gicos, ing eso hospi ala io o o alece la decisión de al a a domicilio 63. Un ecien e me aanálisis mues a que la TC p og amada conlle a cambios de manejo en solo una mino ía de pacien es (9,6-11,4%), incluido casos con e idencia omog á ica de p og esión de LI. Especí icamen e, en el subg upo de TCE le e (GCS 13-15 pun os), supuso cambios en la es a egia de a amien o en an solo un 2,3-3,9% de los casos 62. Realmen e el ipo de LI debe se un elemen o que condicione la indicación de la TC de con ol e olu i o. Exis en lesiones como la hemo agia suba acnoidea (HSA) de la con exidad, hema oma subdu al (HSD) lamina es o hema omas de escaso olumen (< 4-7 mm), así como pequeñas con usiones únicas de la con exidad, en los que o os ac o es debe ían e o za la decisión de epe i p uebas de imagen. En e ellos, pod íamos des aca la p opia e olución y si uación clínica del pacien e, la p esencia de coagulopa ías u o as disc asias sanguíneas que a o ezcan la p og esión de LI o la c onología del auma 64. Una conside ación especial me ece la posible apa ición de sang ado a dío en pacien es an icoagulados o, con meno ecuencia, en po ado es de de i aciones pa a a amien o de la hid oce alia, as TC inicial no mal 65. Aunque el p o ocolo de manejo a ía en e cen os, la ealización de TC de seguimien o as un p ime es udio de imagen no mal o ing eso pa a obse ación du an e 24 ho as no pe mi i ía de ec a el escaso núme o de casos que p esen an sang ado más allá de las p ime as 24 ho as del auma ismo, es ando su Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 35 indicación muy cues ionada 66. En el g upo de pacien es an icoagulados, la incidencia desc i a de sang ado en las 24 ho as después del auma ismo as una TC inicial no mal es muy baja (0,6%), habiéndose desc i o casos con ni eles de an icoagulan es (ACO) in a e apéu icos 67-68. A la is a de la e idencia ac ual, el iesgo de sang ado a dío es lo su icien emen e bajo como pa a pe mi i el al a hospi ala ia con ecomendaciones especí icas. No obs an e, aspec os pa icula es como son: el mecanismo lesional de al a ene gía, el a amien o an iag egan e asociado o un ni el excesi o de ACO (INR >3) debe ían conside a se de o ma indi idualizada a la ho a de decidi la es a egia de manejo. Mención especial me ecen los pacien es a ados con nue os ACO o ales. Pa a es e subg upo, en endido como de iesgo, no exis en unas ecomendaciones ac ualizadas en las guías 69. 4.3. TCE le e en el adul o mayo Es e g upo de adul os no iene una de inición uni o me y gene almen e hace e e encia a una edad igual o supe io a 60-65 años. La a ención del TCE en pacien es mayo es de 65 años se ha is o inc emen ada en los úl imos años 70. Los a ances en el ámbi o de la medicina, la mejo a ención p ehospi ala ia, unido al aumen o de la espe anza de ida poblacional pueden explica el cambio en la epidemiología del auma. En es os casos, se han obse ado peo es esul ados uncionales asociados al TCE pa a odos los g upos de g a edad, lo que conlle a un inc emen o en el gas o sani a io 71. La asociación de cambios isiológicos p opios de la edad jun o a las como bilidades indi iduales -más ecuen es con los años-, hacen del pacien e mayo una población ágil as el TCE. En es e g upo, más de un 70% Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 36 de los pacien es p esen an como bilidades p e ias, lo que pod ía con ibui a explica las es ancias hospi ala ias más p olongadas, así como una meno pun uación en la Glasgow Ou come Scale (GOS) o Disabili y Ra ing Scale 72. La caída desde p opia al u a, ha sido iden i icada como uno de los mecanismos lesionales más ecuen es en es e subg upo (60-82%). En un análisis de mo alidad, mos ó se la causa del allecimien o del 77% de los pacien es mayo es de 65 años con TCE le e, y el HSD la LI más ecuen emen e iden i icada (86%) 73. A pesa del desa ollo de guías de p e ención de caídas y dis in os planes de implemen ación local, se han de ec ado inc emen os en las asas de hospi alización es anda izada po edad secunda ias a caídas de has a el 8,4% po año 74. El a amien o ACO y an iag egan e, ecuen e en es a subpoblación de pacien es, en base a las ecomendaciones de p e ención de e en os ca dio ascula es e isquémicos ce eb ales, p obablemen e enga un papel en el inc emen o de ec ado en la asa de hospi alización po LI secunda ia al TCE, p incipalmen e po HSD (42,9%) 75. Has a el 80% de los TCE en mayo es de 65 años son conside ados clínicamen e le es. La población de mayo edad puede p esen a una meno espues a basal asociada a un dé ici de a ención, unción audi i a/ isual, o una al e ación de la capacidad de mo imien o, que puede se asumida po los clínicos como "pseudono mal", lo que en de e minadas ocasiones puede asocia una in aes imación en la de e minación de la g a edad clínica del TCE. Reconocemos que exis en pacien es con as o nos cogni i os de base, como bilidades o en a amien o con medicaciones que a ec an al senso io, en los que esul a di ícil dis ingui en la a ención inicial, o mas le es y mode adas de TCE. En es e sen ido se ha p opues o un esquema de decisión dico ómico ácil de aplica , basado en el ni el de ale a (ale a/no ale a) y unción mo o a (obedece ó denes/no obedece), pe o que aún se encuen a pendien e de alidación 76. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 37 Po o o lado, la a o ia ce eb al asociada a la edad pe mi e ocasionalmen e una " en ana lib e de sín omas" donde de e minadas LI signi ica i as pueden no ene exp esión clínica. Es o pod ía explica cómo algunos TCE le es pasan inicialmen e desape cibidos y en el anscu so de los días p ecisan a ención en u gencias en su p og esión como TCE mode ado o incluso g a e. Un mecanismo clásicamen e p opues o pa a el HSD agudo a dío es la mayo ulne abilidad de las enas ce eb ales que d enan en los senos du ales an e un auma ismo c aneal, dado que el inc emen o del espacio subdu al en p esencia de a o ia, p o oca mayo elongación y eco ido de es os asos 77. La edad además a ec a a la elación en e el GCS y la g a edad ana ómica en el TCE. Pacien es con edad mayo o igual a 65 años p esen an mejo pun uación GCS que los jó enes pa a auma ismos de simila g a edad 37. El GCS es mejo p edic o de mo alidad pa a pacien es <55 años que pa a el subg upo >60 años, donde no ha demos ado p edeci di e encias de mo alidad en e el TCE mode ado y g a e 38. En e las azones p opues as pa a jus i ica la ausencia de di e encia de ec ada en mo alidad es án, la p esencia de como bilidades y cambios isiológicos p opios de la edad biológica que di icul a ían la espues a a la ag esión, así como una endencia a un a amien o más conse ado en es a población 78. Sin emba go, a la is a de los esul ados uncionales y cogni i os de es udios ecien es en adul os mayo es con TCE -simila es a g upos de meno edad cuando se aplican medidas ag esi as-, y en con aposición a la endencia gene alizada po un manejo más conse ado , ha aumen ado la necesidad de iden i ica el subg upo de pacien es que pod ían bene icia se de a amien o neu oqui ú gico, neu omoni o ización mul imodal e ing eso en unidad de cuidados in ensi os 79. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 38 4.4 Pa icula idades en el pacien e an iag egado y an icoagulado Las ecomendaciones ac uales en la p e ención de e en os isquémicos en base a las guías de p ác ica clínica, son en g an pa e esponsables del aumen o de la población en a amien o ACO y an iag egan e. Es a si uación unida a la apa ición de los nue os an icoagulan es (ACO) o ales, han aumen ado la población en iesgo de p esen a LI y han supues o un nue o hándicap en el manejo del TCE en las á eas de u gencias. La asociación de ACO, median e an agonis as de i amina K (p incipalmen e wa a ina), o con los nue os ACO (dabiga an, apixaban, en e o os) en pacien es que su en un TCE, es un ac o de iesgo bien es ablecido pa a la p esencia de LI, jun o con o as a iables como el mecanismo de baja ene gía, la p og esión de LI inicial y la p opia mo bilidad del pacien e 80. La e e sión ápida del e ec o an icoagulan e median e el uso de concen ado de complejo p o ombínico y en meno medida de plasma esco congelado o i amina K, ha demos ado educi la p og esión hemo ágica de la LI y su mo alidad 81. Po o o lado, exis e una p eocupación c ecien e po la in oducción de nue os ACO (inhibido es di ec os de la ombina/inhibido es di ec os del ac o Xa) con a ac i as en ajas sob e la wa a ina en cuan o a moni o ización o in e acciones, pe o con el incon enien e de la al a de an ído o que pe mi a una ápida e e sión de su e ec o as el auma 69. No obs an e, exis e e idencia de una meno asa de LI aumá ica en pacien es a ados con dabiga án (inhibido di ec o ombina), compa ado con wa a ina, que ha sido apoyada po es udios en modelos animales 82-83. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 39 La p og esión de la LI ha sido asociada con as o nos de pa áme os de la coagulación. La coagulopa ía y ib inolisis ano mal asociada al TCE g a e es á bien documen ada aunque su mecanismo no es o almen e conocido 84. Se ha obse ado una asociación es adís icamen e signi ica i a en e ni eles de iempo de p o ombina, INR y díme o D, y el iesgo de p og esión de la LI as el auma ismo 85. En el TCE le e, Suehi o e al. han iden i icado de e minadas al e aciones en es udios de coagulación y ib inolisis como p edic o es del inc emen o de la LI y la necesidad de neu oci ugía 86. A pesa del indudable a ac i o que supone dispone de es udios ampliados de coagulación y ib inolisis, incluso la posibilidad de implemen a omboelas ome ía, no exis e ac ualmen e su icien e e idencia cien í ica pa a ecomenda los ni jus i ica los cos es que supond ían en una pa ología an p e alen e como es el TCE le e. En elación al a amien o an iag egan e y su asociación a p esen a LI as el TCE le e, los es udios ealizados has a la echa no han pe mi ido es ablece lo como ac o de iesgo indi idual. Po un lado encon amos abajos como el de Fab i e al. donde es ablecen una asociación en e la oma de ácido ace il salicílico (AAS) y la p esencia de LI as el TCE le e 87. Igualmen e, el clopid og el ha sido iden i icado como ac o de iesgo pa a p esen a LI con necesidad de in e ención neu oqui ú gica, episodios de esang ado y mayo necesidad de ans usión de hemode i ados 88. Aunque son a ios los au o es que han suge ido una asociación del a amien o an iag egan e en pacien es con LI aumá ica y mo alidad, o os sin emba go, no han mos ado inc emen o de esul ados des a o ables 89. Un ecien e me aanálisis solo mues a un disc e o iesgo aumen ado a allece en e el uso de a amien o an iag egan e y el TCE, sin signi icación es adís ica 90. Algunos de los ac o es de iesgo suge idos pa a explica las di e encias encon adas en es os es udios son la he e ogeneidad en cuan o a la g a edad o mecanismo lesional, así como la inclusión en el g upo de an iag egación sólo po Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 40 his o ia p e ia del pacien e, sin conside a la adhe encia eal al a amien o ni el g ado de inhibición de la ac i idad plaque a ia medida a a és de p uebas de uncionalidad. Sabemos que el a amien o an iag egan e no ac úa po igual en odos los pacien es y disponemos de es udios que han mos ado una esis encia a la AAS o al clopidog el que a ía del 1-45% 91. En el caso del a amien o an iag egan e, no exis e un an ído o capaz de e e i su ac i idad dado que el bloqueo enzimá ico se p oduce de mane a i e e sible. No obs an e a la echa, la ans usión u ina ia de plaque as en pacien es con LI no se encuen a ecomendada 92. Independien emen e al a amien o an iag egan e, el ecuen o de plaque as po si mismo se ha asociado a una mayo p og esión de LI y necesidad de ci ugía as el TCE. Un ecuen o in e io a 135.000 plaque as en pacien es bajo a amien o con AAS o clopidog el se han iden i icado como ac o es p edic i os de empeo amien o clínico y adiológico as el TCE 93. En de ini i a, an e la p esencia de una LI en el con ex o de un TCE le e en un pacien e an iag egado, se ía de suma u ilidad dispone de p uebas inmedia as de uncionalidad plaque a ia que pe mi an pe ila el iesgo p edecible y es ablece medidas e apéu icas de o ma indi idualizada. C eemos opo uno esal a que aunque es as p uebas no se encuen an disponibles con ca ác e u gen e en la mayo ía de los cen os, la elación iesgo-bene icio, an o de la suspensión empo al del a amien o an iag egan e, como de la indicación excepcional de ans usión de plaque as, debe ía queda supedi ada en la p ác ica dia ia p incipalmen e a la alo ación de las ca ac e ís icas p opias de la LI ( olumen/dis ibución/localización), así como la pa ología que mo i ó el a amien o an iag egan e. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 41 4.5 Necesidad de aslado del TCE le e pa a alo ación neu oqui ú gica. Habi ualmen e, la p esencia de LI as un TCE p ecisa de la alo ación po pa e de un neu oci ujano, con o sin aslado a cen os de auma que dispongan de es a especialidad. En aquellos pacien es que clínicamen e sean ca alogados con un ni el de g a edad mode ado o g a e -independien emen e de la necesidad de in e ención qui ú gica- la indicación de de i ación se encuen a bien es ablecida 94. Sin emba go, la p eocupación po una posible e olución des a o able en pacien es con LI as su i un TCE le e, ue za en ocasiones al aslado de pacien es in e cen os en busca de alo ación especializada sin conside a g upos eales de iesgo y ca ac e ís icas de la LI como se ha comen ado p e iamen e ( ipo, amaño, localización). Es e hecho se ha is o inc emen ado en los úl imos años debido a la mayo de ección de LI como consecuencia del uso más ex endido de la TC. Es e iden e que una selección en el núme o de consul as ealizadas a neu oci ugía, pe mi i ía mejo a el cos e- opo unidad de los pacien es con TCE. La necesidad de in e ención qui ú gica en el TCE le e es in e io al 1%. Ci as más ele adas en es udios ecien es -has a un 8%-, pod ían explica se po la ausencia de exclusión de pacien es ACO o an iag egados, y una de inición más libe al pa a el concep o "in e ención neu oqui ú gica" 95. Dada la p eocupación po un uso más e icien e de los ecu sos hospi ala ios, es án eme giendo p o ocolos de manejo que con emplan c i e ios de "no aslado", los cuales se encuen an pendien es de alidación 96. Se ha suge ido que de e minados g upos de pacien es con TCE le e y GCS 15 pun os, -p incipalmen e sin a amien o ACO/an iag egan e o sin coagulopa ía o as o no de la unción plaque a ia- y LI de bajo iesgo, pueden Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 48 es os bioma cado es enga un impac o signi ica i o no solo económico sino ambién en salud. Es e plan eamien o que hace algunos años e a poco ac ible, es hoy día una ealidad. El a ance ealizado en el es udio de bioma cado es de lesión ce eb al con demos ada u ilidad de ca ác e p onós ico en di e en es ca ego ías clínicas del TCE, ha sido ecien emen e inco po ado po di e sas guías de p ác ica clínica, lo que ha pe mi ido, jun o a la alo ación clínica, es ablece una ap oximación diagnós ica y p onós ica más exac a pa a los pacien es con TCE le e admi idos en las á eas de u gencias 55,112. A con inuación se desc iben algunos de los p incipales bioma cado es de lesión ce eb al desc i os as un TCE. La P o eína S100B La p o eina S100B es una p o eína ijado a de calcio (Ca2+), con un peso ap oximado de 21 kDa muy abundan e en la as oglia del ce eb o y células de Schwann. Las unciones in acelula es de es a p o eína di ie en de sus e ec os ex acelula es 113-114 .A ni el in acelula , ac úa a a és de la unión al Ca2+, como egulado en unciones de os o ilación y deg adación de p o eínas, mo ilidad y de o mación celula , p oli e ación y di e enciación celula , homeos asis del Ca2+, ansc ipción, y egulación de ecep o es 115. A ni el ex acelula ac úa como una señal neu omodulado a concen ación-dependien e, dado que en condiciones isiológicas se p oduce una libe ación con inua de p o eína S100B desde el in e io al ex e io de los as oci os. Así pues, en condiciones isiológicas onda una concen ación nM y ac úa como ac o neu o ópico 113. En cambio, cuando Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 49 hay lesión en as oci os, su concen ación aumen a a los µM o sub µM, debido a la libe ación pasi a de la S100B in acelula , ac uando como agen e neu o óxico y conduciendo a la apop osis neu onal median e la libe ación de óxido ní ico en los as oci os 116-118 . La localización de la p o eína S100B no es exclusi a del SNC, y se exp esa en di e sos ipos de células ex ace eb ales, incluyendo adipoci os, cond oci os y melanoci os 119-120. Una limi ación en la in e p e ación de los ni eles se icos de es e bioma cado en pacien es con TCE, es la con ibución de su libe ación a pa i de ejidos pe i é icos lesionados, como poli auma ismos con a ec ación de músculo esquelé ico o ac u as óseas. De hecho, se han obse ado ni eles ele ados de S100B an o en pacien es con auma ismos múl iples, como en a le as sin TCE. Sin emba go, pa a algunos au o es la con ibución de una pa icipación ex ac aneal pod ía se conside ada mínima 121- 124 . Los ni eles ele ados de p o eína S100B son muy ca ac e ís icos de daño glial, pe o no son exclusi os de la pa ología aumá ica ce eb al. Di e sos p ocesos que a ec an al SNC como acciden e ce eb o ascula , en e medades neu odegene a i as, in ecciosas y umo ales en e o os, pueden inc emen a sus ni eles. Además, el análisis de ni eles se icos de S100B esul a de u ilidad en la de ección y seguimien o de pa ología umo al como el melanoma 125. Has a la echa, la p o eína S100B es el bioma cado ce eb al más es udiado. Ha sido ampliamen e alidado como ma cado de lesión ce eb al y po an o, con ca ác e p onós ico en di e en es ca ego ías clínicas del TCE 109-111,126 . Es a p o eína mues a su icien e sensibilidad pa a iden i ica de o ma p ecoz lesión ce eb al, y ni eles ele ados se han elacionado con g a edad clinica y p onós ica 127-129. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 50 Su u ilidad pa a disc imina pacien es con TCE le e y bajo iesgo de LI, ha sido documen ada en nume osos es udios y ecien emen e inco po ada a guías de p ác ica clínica pa a el manejo de es a pa ología 55,112. La de e minación p ecoz de ni eles no males de S100B se ha co elacionado de o ma posi i a con ausencia de lesión ce eb al demos ada median e omog a ia c aneal 130. La implemen ación del bioma cado en el TCE le e con de e minaciones < 0,1 µg/L, pe mi e el c ibado de pacien es sin ac o es de iesgo conocidos pa a LI que pueden se dados de al a sin TC y con ecomendaciones o ales y esc i as 55. Es e nue a ap oximación al manejo del TCE le e apoyada en la in o mación p opo cionada po la p o eína, educi ía en ap oximadamen e un e cio de pacien es la ealización de omog a ía c aneal 131. Hay es udios que han mos ado elación de ni eles ele ados de p o eina S100 con de e minados sin omas asociados al TCE, como los ómi os 132 . Su u ilidad con ca ác e p onós ico en elación a la einco po ación a la ida labo al o ac i idades de la ida dia ia , ambién ha sido obje o de es udio 133. La unción biológica de es a p o eína no es o almen e conocida y como se comen ó con an e io idad, su p esencia ha sido desc i a den o y ue a del SNC. El deba e sob e la exis encia de uen es ex ac aneales de p o eína S100B, como el ejido adiposo o hueso, que pod ían a e ac ua su concen ación, sigue ac i o especialmen e en los casos de lesiones aumá icas asociadas al TCE. Sin emba go, la exis encia de alguna uen e ex ac aneal de es a p o eína no debe ía se un incon enien e pa a su de e minación, cuando su p incipal i ud ecae en una excelen e sensibilidad y alo p edic i o nega i o, y se u iliza pa a disc imina al subg upo de pacien es con TCE le e sin LI 130,134 La S100B po an o, cumple los equisi os necesa ios pa a se un bioma cado idóneo en á eas de iage y a ención inicial al TCE le e 55,131 . Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 51 La concen ación de S100B en sue o alcanza su pico pocas ho as después del auma ismo, disminuyendo pos e io men e con bas an e apidez 135. La co a ida media de es e ma cado (30-113 min) exige que la de e minación de sus ni eles sea ealizada en un escaso in e alo de iempo as la lesión, gene almen e de es a seis ho as, no habiéndose encon ado u ilidad en de e minaciones epe idas como en o os bioma cado es (ej: oponina en el sínd ome co ona io agudo). El alo de co e óp imo po debajo del cual cabe espe a que el es udio TC sea no mal, no es á aún bien es ablecido y di ie e según los au o es en e 0,10-0,2 µg/L 4,111,136-137 . O a en aja añadida de la de e minación de p o eína S100B es que sus alo es no se en a ec ados po el consumo p e io de alcohol. Es o o ece una g an en aja, pues o que en sí mismo cons i uye una in e e encia espe able en la alo ación clínica del TCE en algunos pacien es 111,138 . Po úl imo añadi , que es e bioma cado ambién se ha es udiado en o ina como indicado de daño ce eb al. No disponemos en la ac ualidad de e idencia su icien e ace ca de la u ilidad de S100B u ina ia, y g an pa e de los es udios se han ealizado en poblaciones pediá icas 139 . Sin emba go, a ios au o es con i ma on un inc emen o en los ni eles de S100B u ina io en pacien es que su ie on un TCE compa ados con el g upo con ol. Algunos es udios disponibles han mos ado que cons i uye un ma cado sensible en la p edicción p ecoz de mo alidad as el TCE, al igual que en sue o. No obs an e, la de e minación en sue o ha mos ado una capacidad p edic i a supe io a la de o ina. El análisis de mues as en o ina ha mos ado un pa ón ciné ico ca ac e ís ico. Se han de ec ado dos picos, uno inicial den o de las seis ho as pos e io es al auma ismo, con disminución g adual en las siguien es 48 ho as, seguido de un lige o inc emen o pos e io has a llega a las 96 ho as pos - auma ismo 140 . Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 52 En esumen, la de e minación analí ica de p o eína S100B, ápida y económica, pe mi i ía educi has a en la mi ad las explo aciones TC que se indican en la a ención inicial y di igi la de i ación, posibili ando el al a hospi ala ia con ecomendaciones e i ando ho as de ing eso pa a obse ación. Las ca ac e ís icas de la p ueba, con una al a sensibilidad, pe mi e educi el núme o de pacien es que debe ían some e se a TC de c áneo. Sin emba go, debemos econoce que p esen a baja especi icidad, po lo que un alo po encima del pun o de co e elegido, iene escasa signi icación clínica pa a su uso en el iage del TCE. P o eína Ácida Fib ila Glial (GFAP) GFAP es una p o eína es uc u al, monomé ica, que se exp esa de o ma abundan e en el ci oesquele o de los as oci os, o mando pa e de los ilamen os in e medios. Ha sido ampliamen e es udiada en el TCE y conside ada como un buen ma cado de lesión as oglial en sang e pe i é ica, con ca ác e diagnós ico y p onós ico. Sus ni eles aumen an en el sue o de pacien es con TCE y se co elacionan an o con la pun uación de la escala de GCS como con los hallazgos adiologicos 141-142 . Tiene una buena sensibilidad y especi icidad pa a la de ección de LI y necesidad de in e encion neu oqui u gica en pacien es con TCE le e, y se ha p opues o que pod ía se mejo ma cado de LI ocal que LI di usa 143-145 . Du an e algún iempo se pensó que la GFAP no se de ec aba en condiciones isiológicas o pa ológicas sin a ec ación ce eb al, como en el caso del auma ismo o opédico sin TCE 146 . Sin emba go, la GFAP no es exclusi a Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 53 de as oci os y exis en es udios que han demos ado su p esencia en células mioepi eliales, cond oci os, ib oblas os y lin oci os 147 . Va ios au o es ya habían suge ido mayo especi icidad ce eb al y exac i ud diagnós ica de la GFAP pa a p edeci LI cuando se asocian lesiones ex ac aneales compa ada con la p o eína S100 o ENE 148-149 . Sin emba go, es a cues ión es á aun sin esol e , ya que el ecien e es udio de Pos i e al, cues iona la especi icidad de la GFAP y UCH-L1 en el subg upo de pacien es con TCE le e y auma ismo o opédico asociado. Los ni eles de GFAP ob enidos en la a ención inicial de pacien es con TCE le e ue on más ele ados en pacien es con auma o opédico que en pacien es con TCE sin LI, po lo que es os esul os alsos posi i os indica on la ealización innecesa ia de TC c aneal 150 . En cuan o al pe il ciné ico de la GFAP, se de ec a muy p ecozmen e en el sue o, an o como una ho a después de la lesión 149. En una amplia coho e de pacien es con TCE le e y mode ado (n= 584) que ca ac e izó el pe il empo al de GFAP y UCH-L1, la moni o ización de ni eles du an e sie e días mos ó que la GFAP mues a un ni el pico a las 20 ho as as el auma ismo pa a len amen e descende a las 72 ho as. En es e es udio, la GFAP supe ó a UCH-L1 en p ecisión pa a de ec a LI en la TC, con una AUC pa a GFAP (0,80-0,97) mayo que pa a UCH-L1 (0,31-0,77) 151. Ubiqui ina C e minal Hid oxilasa-L1 (UCH-L1) UCH-L1 es una p o eína neu onal al amen e especí ica de 27 kDa que se concen a en el ci oplasma de las neu onas. Su unción iol-p o easa hid oliza un enlace pep ídico en el ex emo C- e minal glicina de ubiqui ina, que es á elacionada con la eliminación de p o eínas mal plegadas y la oxidación de p o eínas a ni el del SNC. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 54 Es e bioma cado conocido desde la década de los 80, ue conside ado un ma cado especí ico ce eb al 152 . Se han desc i o o as uen es de sec ección de UCH-L1 cuya apo ación ha sido conside ada poco signi ica i a en si uación de lesión al SNC: neu onas de la placa neu omuscula , células neu oendoc inas, endo eliales, músculo liso y células umo ales 153-154. Exis en es udios que han mos ado ni eles ele ados en pacien es con en e medades neu odegene a i as, como la en e medad de Pa kinson y escle osis múl iple 155 . Los ni eles de UCH-L1 se han co elacionado con g a edad y p onós ico del TCE. Sin emba go, en el subg upo de pacien es con TCE le e, los esul ados son inconsis en es. El abajo de Papa e al. sugi ió que ni eles sé icos de UCH- L1 ecogidos den o de las p ime as cua o ho as pos e io es a la lesión, ienen capacidad pa a disc imina pacien es con TCE le e con GCS 15 y LI en e a con oles sanos (AUC 0,87) 156 . O os es udios sin emba go, ue on incapaces de demos a una po encia disc imina o ia su icien e 157-158 . Po o o lado, an o UCH-L1 como GFAP han mos ado una buena co elación clínica con la g a edad inicial del TCE de e minada median e GCS, y con hallazgos en omog a ía de pacien es con TCE, disc iminando la p esencia de lesión masa o lesiones di usas 159 . El ecien e abajo de Díaz A as ia e al. es udió la capacidad diagnós ica y p onós ica de la GFAP y UCH-L1 de o ma independien e y combinada en el TCE. Los ni eles más ele ados de UCH-L1 se de ec a on en pacien es con TCE mode ado y g a e que en el g upo de TCE le e, y en pacien es con TCE le e con LI en TC en e a aquellos con TC nega i o. Ambos bioma cado es p esen a on buena sensibilidad y especi icidad pa a disc imina pacien es con TCE y con oles sanos, con un á ea bajo la cu a (AUC) de 0,87 y 0,91 pa a UCH-L1 y GFAP espec i amen e. La mayo sensibilidad y especi icidad se consiguió pa a el diagnós ico de TCE cuando GFAP se combinó con UCH-L1 (AUC 0,94), lo que apoya la idea de que una combinación de bioma cado es puede se supe io a Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 55 la de e minación aislada pa a el diagnós ico y el p onós ico de TCE. La de e minación de GFAP ue además, signi ica i amen e mas sensible y especí ica pa a disc imina pacien es con TCE y LI en TC (AUC 0,88 s 0,71 pa a UCH-L1) 160 . La in o mación disponible sob e la ciné ica de es e bioma cado mues a que los ni eles de UCH-L1 aumen an en sue o poco después de la lesión, incluso una ho a as la lesión, alcanzando su ni el máximo a las ocho ho as y disminuyendo en las 48 ho as pos e io es en pacien es con TCE le e y mode ado 151, 156 . El ni el pico obse ado po an o pa a la UCH-L1 es más p ecoz que pa a la GFAP, con ocho y 20 ho as espec i amen e. A la is a de la e idencia ac ual, el aumen o p ecoz de UCH-L1 en combinación con GFAP pod ía se ú il pa a de ec a TCE le e con LI en escena ios como el iage de á eas de u gencias, dado que ambos pueden se de ec ados 1 ho a después del TCE. Enolasa Neu oespecí ica (NSE) La enolasa es una enzima glucolí ica que se p esen a en di e sas iso o mas dimé icas con es subunidades inmunológicas dis in as, denominadas α, β e γ. Las iso o mas αγ y γγ de la enolasa, denominadas enolasa neu oespecí ica (NSE) o γ‑enolasa, iene un peso molecula de ap oximadamen e 80 kDa. Se encuen a undamen almen e en el ci oplasma neu onal y en meno medida, en células neu oendoc inas y umo es o iginados en és as, así como en e i oci os y plaque as. Po ello, sus ni eles se en inc emen ados no solo an e una lesión ce eb al, sino en p esencia de umo es neu oendoc inos y p incipalmen e Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 56 hemólisis, siendo és a úl ima una de las p incipales limi aciones de la de e minación del bioma cado en sang e pe i é ica 161 . La NSE ha sido ampliamen e es udiada como bioma cado de la ase aguda del TCE y di e sos es udios han desc i o que ni eles sé icos ele ados se co elacionan con mo alidad y mal esul ado uncional as la lesión aumá ica ce eb al 132, 162-165. Su ida media media se es ima en unas 24 ho as, y dado que p esen a acla amien o enal, debe conside a se la posible in e e encia de una insu iciencia enal en el momen o de su de e minación. El pe il empo al p ecoz de la NSE se ha elacionado con la ca ego ía clínica del TCE, los hallazgos omog á icos, ni el de p esión in ac aneal y p esión de pe usión ce eb al, po lo que pod ía e leja di e en es consecuencias isiopa ológicas de la lesión aumá ica ce eb al. Los ni eles de NSE más ele ados se han de ec ado en TCE mode ado-g a e en e a o mas de TCE le e. No obs an e, el descenso p og esi o del bioma cado se p oduce en 24-48 ho as, incluso en el g upo de TCE g a e, habiéndose de ec ado concen aciones c ecien es man enidas en los que inalmen e allecen 166-167 . Los esul ados iniciales ealizados en TCE le e ue on p ome edo es, mos ando un aumen o de las concen aciones sé icas de NSE pos e io es a la lesión 132,168. Pe o a la echa, la NSE sé ica no pa ece se un bioma cado sanguíneo lo su icien emen e sensible pa a el TCE le e. Un es udio ealizado en 104 pacien es con TCE le e que compa ó los ni eles de NSE en sue o con un g upo de con oles sanos, mos ó sólo un inc emen o lige amen e supe io en el g upo de pacien es en e a los con oles 132. Exis en igualmen e, esul ados con adic o ios en el alo diagnós ico de la NSE en la oma decisiones que implica el manejo del TCE le e en jugado es con ac i idadades de al o impac o que pueden su i auma ismo c aneal 169-170. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 57 P o eína C-TAU TAU es una p o eína asociada a los mic o úbulos, con un peso molecula de 48 a 68 kDa. Pa icipa como elemen o es uc u al del ci oesquele o axonal, aunque no es comple amen e especí ica pa a el SNC 171. An e una lesión ce eb al aumá ica, la ac i ación de p o easas escinde la p o eina TAU dando luga a agmen os denominados C-TAU 172. La os o ilación de la p o eina TAU es un p oceso no mal en neu onas sanas, pe o la hipe os o ilacion y ag egación en o ma de o illos neu o ib ila es es á p esen e en en e medades neu odegene a i as como la en e medad de Alzheime 173 . La "ence alopa ia aumá ica c ónica", ca ac e izado po sín omas neu ológicos y psiquiá icos desa ollados a la go plazo, ha susci ado especial in e és en mili a es y jugado es de depo es con impac os c aneales epe imos. Los hallazgos ana omopa ologicos han mos ado p esencia de o illos neu o ib ila es Tau posi i os a ni el pe i ascula y en capas co icales supe iciales, a di e encia de pa ologías como la en e medad de Alzheime , donde suele obse a se una acumulación en egiones más p o undas 174. Una limi ación impo an e en el desa ollo de es e bioma cado , ha sido la di icul ad de la de e minación de los ni eles ex emadamen e bajos de p o eína Tau en sang e pe i é ica, que no se ha esuel o has a que no se han desa ollado écnicas de inmunoensayo ul asensibles 175 . Exis en modelos animales que han de ec ado p esencia de ni eles ele ados seis ho as después de la lesión ce eb al aumá ica. Sin emba go, los esul ados de es udios ealizados en humanos han mos ado alo es p onós icos con adic o ios 176-177. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 64 II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 65 HIPÓTESIS. La concen ación de la p o eína S100B en sue o es un ma cado con capacidad p onós ica a co o plazo en los pacien es que su en un TCE le e. OBJETIVOS. 1. E alua los ni eles de p o eína S100B en el sue o de los pacien es con TCE le e. 2. E alua la capacidad p edic i a a co o plazo de la p o eína S100B en sue o du an e las p ime as ho as del TCE le e, como ma cado p onós ico de ausencia de LI. 3. Es udia a iables clínicas que se elacionan con ele ación de p o eína S100B y LI en TCE le e. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 66 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 67 III. MATERIAL Y MÉTODO Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 68 1. LOCALIZACIÓN Y DESARROLLO DEL ESTUDIO El p esen e es udio se ha ealizado en dos cen os hospi ala ios de e ce ni el pe enecien es al Sis ema Sani a io Público de Andalucía, do ados de ca e as de se icios de al a complejidad que des acan po la inco po ación de ecnologías de úl ima gene ación: el Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío en Se illa y el Hospi al Uni e si a io Vi gen de las Nie es en G anada. Den o del complejo hospi ala io Vi gen del Rocío se encuen a el Hospi al de Rehabili ación y T auma ología (HRT), cen o de e e encia pa a la pa ología neu oc í ica en nues o país. La Unidad Funcional de U gencias T auma ológicas de ambos hospi ales p esen an una ele ada asa de ecuen ación. El po cen aje de u gencias que inalmen e equie en ing eso hospi ala io es bajo, con un 3,73% en u gencias del HRT du an e el año 2015. La Unidad de Cuidados In ensi os Neu oqui ú gicos del HRT cons a de 22 camas moni o izadas, especialmen e diseñada y p epa ada pa a la a ención de es os pacien es. Se encuen a di idida en dos subunidades clínicas a endiéndose en una p ime a subunidad de 10 camas, undamen almen e a los pacien es con TCE g a e y g andes quemados, y una segunda de 12 camas que a iende mayo i a iamen e a pacien es poli auma izados, auma ismos aquimedula es, pa ología neu oqui ú gica y neu o ascula . Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 69 2. DISEÑO DEL ESTUDIO Y RECOGIDA DE DATOS Es udio p ospec i o obse acional desa ollado en pacien es con auma ismo c aneoence álico le e ing esados en la Unidad Funcional de U gencias de los Hospi ales Uni e si a ios Vi gen del Rocío de Se illa y Vi gen de las Nie es de G anada, en e Oc ub e del 2011 y Agos o del 2013. C i e ios de inclusión: Se incluye on aquellos pacien es con TCE le e de inido como un GCS 15 pun os y que cumplie on los siguien es c i e ios: 1. Pacien e con supe io a 14 años. 2. P esencia de al menos un sín oma de los siguien es: pé dida ansi o ia de consciencia, amnesia, ce alea pe sis en e, naúseas o ómi os. 3. Ex acción de una mues a de sue o den o de las p ime as 6 ho as pos - auma ismo. 4. Realización de TC c aneal den o de las p ime as 24 ho as pos - auma ismo, pe o nunca den o de la p ime a ho a. 5. Ob ención de consen imien o in o mado au o izado y i mado po el p opio pacien e o en su de ec o po su ep esen an e legal pa a la inclusión del pacien e en el es udio. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 70  C i e ios de exclusión: Es os se basa on en la p esencia de alguno de los siguien es: 1. Pacien es en a amien o an iag egan e o an icoagulan e 2. Pacien es emba azadas 3. Pacien es con his o ia p e ia de consumo y abuso de alcohol/ d ogas 4. Insu iciencia enal c ónica o aguda as auma ismo 5. In e e encia de d ogas en la e aluación del GCS 6. His o ia de síncope o c isis comicial p e io al auma ismo c aneal 7. Acciden e ce eb o ascula p e io o auma ismo c aneoence álico 8. An eceden es de epilepsia, esquizo enia, dep esión o en e medad degene a i a. 9. Poli auma izado con una e aluación según la Abb e ia ed Inju y Sco e (AIS) ≥ 3 en algún ó gano di e en e al encé alo. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 71 3. CONSIDERACIONES ÉTICAS. Es e es udio ue p esen ado al comi é de é ica de los Hospi ales Uni e si a ios Vi gen del Rocío y Vi gen de la Vic o ia, pa a su ap obación p e io al inicio del mismo. Se gene ó una hoja de consen imien o in o mado especí ica que se en egó al pacien e o en su de ec o a los amilia es de los pacien es, pa a la oma de decisiones a e ec os de inclusión del pacien e en el es udio: oma de mues a biológica pa a análisis no incluidas en p ocedimien os clínicos es anda izados, así como la ealización de TC c aneal sin con as e. Se han seguido las ecomendaciones pa a médicos en in es igación bioquímica en las que pa icipan se es humanos, según la Decla ación de Helsinki (adop ada en la 18 Asamblea Médica Mundial en 1964 en Helsinki, Finlandia, e isada en la 29 Asamblea Médica Mundial en 1975 en Tokio, Japón y en la 35 Asamblea Médica Mundial en Sep iemb e de 1989). Con idencialidad Se ha man enido la con idencialidad de los pacien es que oma on pa e en es e es udio. Pa a lo cual se adjudicó a cada pacien e un código cons i uido po es dígi os iniciales que co esponden al núme o de o den de inclusión en el es udio, seguido del núme o de la his o ia clínica (cons i uida has a po 8 dígi os). In o mación al pacien e/ ep esen an e legal. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 72 Dado que odos los pacien es a inclui en el p esen e es udio p esen aban un ni el de consciencia su icien e, ue on in o mados de o ma o al y po esc i o de una o ma comp ensible, así como el/los ep esen an e/s legal/es de es os cuando así lo solici a on, sob e los obje i os del mismo y los esul ados que se p e endían ob ene , así como que la pa icipación en es e es udio no conlle aba ningún ipo de iesgo adicional. Fue necesa ia la au o ización esc i a exp esa, po se un es udio en el que se ob u ie on mues as biológicas ex ao dina ias pa a análisis, no incluidas en e las habi uales de la p ác ica clínica habi ual. 4. DISEÑO Y DESARROLLO DEL ESTUDIO. La in o mación ecogida ue la siguien e: a.Va iables demog á icas - Edad - Sexo b.Mecanismo lesional - Acciden e de á ico - A opello - Ag esión - Caída de al u a - Caída de p opia al u a - O os Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 73 c. Da os clínicos c.1 C onología. Fecha y ho a del auma ismo y echa y ho a de la ex acción de la mues a pa a de e minación de p o eína S100B c.2 His o ial médico. Iden i icación de a amien o an iag egan e, an icoagulan e, ges ación, his o ia p e ia de abuso de alcohol u o as d ogas, insu iciencia enal, his o ia p e ia de síncope o c isis comicial p e ia al auma ismo, an eceden e ce eb o ascula p e io, auma ismo c aneoence álico, epilepsia, esquizo enia, dep esión o en e medad degene a i a. c.3 Ni el de Conciencia Se u ilizó la escala de GCS pa a alo ación del ni el de conciencia. c.4 Sín omas elacionados con el auma ismo. Pé dida ansi o ia de consciencia, amnesia, ce alea pe sis en e, naúseas o ómi os. c.5 P esencia de lesiones ex ac aneales. La g a edad de las lesiones ex ac aneales ue es imada en unción de la Escala de G a edad lesional o Inju y Se e i y Sco e (ISS). c.6 Hallazgos pa ológicos en el TC c aneal. Los pacien es ue on some idos a un TAC c aneal sin con as e en las p ime as 24 ho as del auma ismo, pe o nunca den o de la p ime a ho a. Los esul ados omog a icos ue on alo ados po adiólogos independien es al es udio. Los hallazgos adiológicos ue on ca alogados con emplando las siguien es posibilidades: Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 80 Ca ac e ís icas Población n= 260 TC c aneal + n= 22 (8,5%) TC c aneal - n= 238 (91,5%) p Sexo, a ón, n (%) 166 (63,8) 19 (86,4) 147 (61,8) <0,001 Edad >65 años, n (%) 50 (19,2) 7 (31,8) 43 (18,1) <0,001 Mecanismo Lesional, n (%) Acciden e de T á ico 60 (23,1) 4 (18,2) 56 (23,5) NS A opello 18 (6,9) 2 (9,1) 16 (6,7) NS Ag esión 27 (10,4) 3 (13,6) 24 (10,1) NS Caída de al u a 33 (12,7) 4 (18,2) 29 (12,2) NS Caída de p opia al u a 94 (36,2) 7 (31,8) 87 (36,6) NS Sín omas, n (%) Amnesia 143 (55,0) 16 (72,7) 126 (52,9) 0,048 Pé dida de consciencia 190 (73,1) 17 (77,3) 171 (71,8) NS Naúseas 69 (26,5) 6 (27,3) 63 (26,5) NS Vómi os 40 (15,4) 5 (22,7) 35 (14,7) NS Ce alea 145 (55,8) 10 (45,5) 135 (56,7) NS Tabla 5. Da os demog á icos y clínicos de los 260 pacien es incluidos en el es udio Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 81 En la a ención inicial se cons a ó como sín oma más p e alen e en el g upo es udiado, la pé dida de consciencia (n= 190, 73,1%), seguido po la ce alea (55,8%) y la amnesia del episodio (55%). Las naúseas y ómi os como sín omas asociados al TCE le e en nues o g upo, ue on sín omas iden i icados con meno ecuencia, con un 26,5 y 15,4% espec i amen e. Po o o lado, el TCE le e aislado, sin lesión ex ac aneal asociada cons i uyó más de la mi ad de los pacien es es udiados (50,6%). Ca ac e ís icas Población n= 260 TC c aneal + n= 22 (8.5%) TC c aneal - n= 238 (91.5%) p TCE aislado, n (%) 171 (65,8) 17 (77,3) 154 (64,7) NS S100B(µg/L) , median (IQR) 0,18 (0,09-0,37) 0,29 (0,18-0,62) 0,17 (0,09-0,37) 0,008 Tabla 6. Ni eles de P o eina S100B según hallazgos omog á icos . 2. Análisis de la P o eína S100B en la mues a Las mues as de sang e enosa pa a de e minación de p o eina S100B se ecogie on ap oximadamen e es ho as y 25 min pos - auma ismo[IQR: 2,0 - 4,3]. Los suje os u ilizados como con oles en el es udio (n=18) mos a on Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 82 ni eles más bajos de S100B (0,06 µg/L; IQR, 0,03-0,07), en compa ación con los pacien es con TCE le e (0,18 µg/L; IQR, 0,09-0,37, p <0,001). Se analiza on a iables que po encialmen e pod ían a ec a los alo es en sue o de p o eína S100B, como la edad del pacien e, el auma ismo, la p esencia de LI y el núme o de lesiones in ac aneales. Los pacien es se ag upa on en es g upos de edad: adolescen es (≤ 20 años), adul os (20-65) y ancianos (> 65). No se encon a on di e encias signi ica i as en los ni eles de p o eína S100B basados en la edad del pacien e. En las a iables de auma, los ni eles más bajos de S100B ue on de ec ados en pacien es con TCE aislado (0,17 µg/L; IQR, 0,09-0,31) en e a TCE con lesión ex ac aneal asociada (0,22 µg/L; IQR, 0,10 - 0,53, p = 0,036). Figu a 4. Box and Whis ke s plo .Ni eles de p o eina S100B según p esencia y núme o de lesión in ac aneal Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 83 Los ni eles de sue o de p o eína S100B ambién a ia on dependiendo de la p esencia o no de LI y el núme o de lesiones iden i icadas en la omog a ía compu a izada (p = 0,008) (Figu a 4). Las concen aciones sé icas de S100B ue on más al as en pacien es con LI y aumen a on con el inc emen o de lesiones elacionadas con LI: p esencia de LI, 0,17 µg/L (IQR = 0,09-0,31); una LI, 0,23 µg/L (IQR = 0,13 - 0,33); dos LIs, 0,55 µg/L (IQR = 0,22 - 0,87); y 3 LIs 0,59 µg/L (IQR = 0,29 - 0,9) (Tabla 6). Se obse ó po an o, una co elación posi i a en e el núme o de LIs y los alo es de p o eina S100B alo es ( ho Spea man = 0,342, p <0,001). S100 (µg/L) Va iable clínica n (%) NO SI p Edad > 65 años, n (%) 50 (19,2) 0,17 (0,09-0,37) 0,24 (0,12-0,42) NS TCE aislado, n (%) 171 (65,8) 0,22 (0,10-0,53) 0,17 (0,09-0,31) 0,036 Lesión in ac aneal, n (%) 22 (8,5) 0,17 (0,09-0,37) 0,29 (0,18-0,62) 0,008 1 12 (54,6) 0,17 (0,09-0,37) 0,23 (0,13-0,33) NS 2 5 (22,7) 0,17 (0,09-0,37) 0,55 (0,22-0,87) 0,033 3 4 (18,2) 0,17 (0,09-0,37) 0,59 (0,29-0,90) 0,033 4 1 (4,5) 0,17 (0,09-0,37) 6,35 (6,35-6,35) 0,008 Tabla 7. Dis ibución de ni eles de p o eína S100B según p esencia y núme o de lesión in ac aneal. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 84 3. Capacidad p edic i a de la P o eína S100B sé ica pa a LI as TCE le e. El análisis ROC ealizado en nues a mues a, mos ó que los ni eles de p o eína S100B ni eles den o de seis ho as pos -TCE le e, pod ía di e encia en e pacien es con y sin LI (AUC = 0,671, IC del 95% = 0,574-0,769, p = 0,008). Hemos aplicado a nues a se ie un pun o de co e p e iamen e acep ado de S100B en pacien es con TCE le e pa a su e aluación (S100B = 0,10 µg/L) 55,111 . Del o al, se en a pacien es (26,92%) mos a on alo es de p o eína S100B < 0,10 µg/L. El uso de es e pun o de co e pe mi ió iden i ica a los pacien es sin LI, lo que esul a en un 95,5% de sensibilidad, 30,7% de especi icidad, 11,1% de alo p edic i o posi i o (VPP) y 98,6% alo p edic i o nega i o (VPN). 4. Análisis mul i a ian e Se ealizó un análisis mul i a ian e pa a iden i ica a iables po encialmen e p onós icas pa a la de ección de LI en TC c aneal. Se incluye on pa a su ealización a iables clínicamen e ele an es (géne o y edad > 65) y alo de pun o de co e S100B. El modelo demos ó que el sexo masculino, la edad > 65 y el ni el S100B po encima de 0,10 µg/L, e an ac o es de iesgos independien es de LI en los pacien es con TCE le e (Tabla 8). Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 85 Va iables OR 95% IC p Sexo ( a ón) 5,39 1,45-20,10 0,012 Edad > 65 años 2,97 1,04-8,44 0,041 S100 < 0,10 µg/L 7,93 1,03-60,76 0,046 Tabla 8. Análisis mul i a ian e de eg esión logís ica de a iables clínicas elacionadas con p esencia de lesión in ac aneal. OR: Odd a io. IC: In e alo de con ianza Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 86 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 87 V. DISCUSIÓN Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 88 Es e es udio mul icen ico con más de 250 pacien es con TCE le e, compa a los ni eles de p o eína S100B de o ma p ecoz con la p esencia o no de LI en la TC c aneal. Nues os hallazgos sugie en que la p o eína S100B es una he amien a ú il pa a p edeci la ausencia de LI en los pacien es con TCE le e con una pun uación de 15 en la escala de GCS y al menos un signo o sín oma neu ológico asociado. Es a pa ología cons i uye un mo i o ecuen e de consul a en los se icios de u gencias, y su manejo sigue gene ando ince idumb e a los clínicos, ya que no exis en signos o sín omas clínicos especí icos, ni e idencia concluyen e pa a de e minados ac o es de iesgo que pe mi a desca a con segu idad una LI que e olu i amen e pueda ene epe cusión clínica. Sub aya que más de dos e cios de los pacien es con TCE son clasi icados como TCE le e y una mino ía de ellos p esen an lesión LI en el es udio omog á ico, al y como sucede en los esul ados de es e abajo 4,7. En gene al, la elabo ación de una his o ia clínica comple a con en e medades conocidas del pacien e, iden i icación de lesiones auma icas ex ac aneales asociadas, jun o con el examen clínico, ayuda á a in e p e a co ec amen e el alo de los bioma cado es cuando sea de ec ado. Nues os hallazgos, nos han pe mi ido alida en una población española un bioma cado ce eb al de u ilidad clínica y con ca ác e p onós ico: la p o eína S100. U iliza es a p o eína como he amien a de ayuda en la oma de decisiones, nos puede pe mi i selecciona de una mane a segu a, aquellos pacien es que no p ecisa án de la ealización de TC c aneal o ing eso en obse ación pa a seguimien o clínico, dado que con una al a segu idad, no p esen a án LI. La p o eína S100B ha sido ampliamen e alidada como ma cado de lesión ce eb al y mues a su icien e sensibilidad pa a iden i ica de o ma p ecoz lesión ce eb al. La p esencia de ni eles ele ados de S100B se ha elacionado con Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 89 g a edad clinica y p onós ico. La e isión de Bloom ield e al., demos ó que ni eles inc emen ados de S100B enían ca ác e p onós ico y se elacionaban con mo alidad, mien as que alo es en ango de no malidad se elacionaban con ausencia signi ica i a de LI as el TCE 128 . Di e sos es udios han e aluado a lo la go de los años la capacidad p edic i a de la p o eína S100B como ma cado de LI as el TCE le e. Sin emba go, muchos de ellos han omada un g upo he e ogéneo de pacien es con GCS 13-15, y la de e minación de la mues a se limi ó a las p ime as es ho as pos e io es a la lesión 111,138,199 .La mayo ía de ellos se e isa on en un me aanalisis como el lle ado a cabo po Unden en 2010, o más ecien emen e po Heida i e al. en 2015 130, 200. Una conclusión impo an e de i ada de es os abajos, y que coinciden con nues os esul ados, es que ni eles bajos de es e bioma cado iene una buena capacidad p edic i a pa a disc imina la ausencia de LI en TC c aneal. Sin emba go, debe aco a se es os esul ados al subg upo de TCE le e sin dé ici neu ológico ocal y sin lesión ex ac aneal signi ica i a. También se ha es udiado la asociación del bioma cado con sín omas elacionados con el TCE. Un es udio que compa ó ni eles de S100B den o de las p ime as seis ho as pos - auma ismo en 104 pacien es con TCE le e en e a 98 con oles sanos, mos ó que la concen ación media de S100B ue signi ica i amen e más ele ada en pacien es que en con oles, y que además, se asociaban con la apa ición de ómi os 132. La p o eína S100B ha demos ado además, u ilidad de ca ác e p onós ico en elación a la einco po ación a la ida labo al o ac i idades de la ida dia ia. De e minaciones supe io es a 0,15 µg /L, se han asociado con un acaso en la einco po ación labo al en la semana después del auma ismo 133 . Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 96 pun uación GCS de 13-15 y un lími e de iempo pa a la de e minación de la mues a de es ho as pos - auma ismo, mien as que el p esen e es udio incluye sólo pacien es con GCS de 15 pun os, que son p obablemen e los pacien es que mayo duda plan ean en cuan o a su manejo clínico en las á eas de u gencias 111, 207-209. De acue do con los esul ados del es udio, un alo po debajo del pun o de co e pe mi i ía azonablemen e desca a LI, mien as que un esul ado posi i o no con i ma ía el diagnós ico pe o a e ec os p ác icos apoya ían la ealización de TC c aneal. Los pacien es con S100B ele ada en sang e pe i é ica y ausencia inalmen e de LI en TC, plan ean la duda azonable de p esen a alguna LI no isible median e omog a ía y que pod ía se iden i icada median e RMN, o bien, la pa icipación de lesiones pe i é icas asociadas. Encon amos di e encias según los mejo es pun os de co e ob enidos pa a de ec a pacien es con TC nega i o. En p ime luga , pod ía habe p oblemas de medición de S100B según di e en es momen os pos auma ismo, y po o o lado la mencionada he e ogenicidad de di e en es poblaciones ca alogadas como TCE le e, según su si uación clínica en el momen o de la inclusión. Independien emen e a lo an e io , hab ía que conside a las ca ac e ís icas de la p opia de e minación de los bioma cado es sé icos de lesión ce eb al. Los dis in os es udios ealizados han u ilizado di e en es mé odos de análisis pa a la de ección de p o eína S100B, que puede se una po encial uen e de e o . Del mismo modo, las de e minaciones pueden di e i según el análisis se ealice en sue o o plasma. El análisis de pa es de mues as (plasma y sue o) han mos ado que los ni eles de p o eina S100B se en inc emen adas un 20% cuando se miden en plasma espec o a las mismas de e minaciones ealizados en sue o 137. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 97 El me aanálisis de Unden e al. des aca que si bien el VPN pa a los 12 es udios analizados ue supe io al 99%, con una p e alencia media pa a LI en CT del 8%, los alo es indi iduales de VPN ue on amplios, debido a la elección de di e en es pun os de co e 130. Zongo e al. en un es udio p ospec i o con 1.560 pacien es, demos ó con un pun o de co e de p o eína S100B de 0,12 µg/L, una de ección de LI en TC con una sensibilidad del 99%, VPN del 99,7% y 20% de especi icidad 137. Ac ualmen e no se conoce de mane a exac a cual es la ida media de la p o eina S100B en sue o. Hay au o es que la es ablece en dos ho as, p esen ando un inc emen o inicial, pa a pos e io men e alcanza , en ausencia de condiciones pa ológicas, un ango de no malidad as 12-24 ho as de e olución 210. En un es udio pos e io , Townend e al. pos uló que la ida media de la p o eína S100 pod ía se de 97 minu os, mien as que o os es udios han mos ado ni eles ele ados de S100B más allá de 72 y 96 ho as después del auma 135,211-212 . Es a condición exige que la de e minación de sus ni eles sea ealizada en un escaso in e alo de iempo as la lesión, gene almen e en e es y seis ho as. Pequeñas lesiones in ac aneales que lleguen al á ea de u gencias ue a de es e pe iodo pueden p esen a ni eles in e io es al pun os de co e y cons i ui alsos nega i os. El in e alo de iempo p opues o po Unden e al. pa a consegui una al a sensibilidad y VPN ha sido de es ho as pos auma ismo. Sin emba go, un es udio p e io de nues o g upo, ya demos ó que una sensibilidad del 100% se man enía cuando ampliábamos el iempo pa a la oma de mues as a seis ho as. Los esul ados de nue o ob enidos, a ianzan la u ilidad de la p ueba en e las es y seis ho as pos e io es al auma ismo 4. No obs an e, en base a la co a ida Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 98 media de la p o eína S100, las de e minaciones se iadas -como ocu e con o os bioma cado es-, no han demos ado añadi u ilidad a la p ueba 208 . El deba e sob e la in e e encia del o igen ex ac aneal de S100B en pacien es con TCE ha sido mo i o de es udio en los úl imos años. Tejidos ex ac aneales como el hueso, ca ílago o ejido adiposo puede p oduci p o eina y ni eles ele ados de p o eina S100B se han de ec ado en pacien es con ac u as o lesiones ex ac aneales, pe o sin TCE 124-204. Es os da os han lle ado a suge i la aplicación de un ac o de co ección de la S100B basados en los ni eles de c ea inquinasa 213 . Como ya comen amos con an e io idad, es o no debe ía se un limi an e pa a su uso cuando se p opone como he amien a diagnos ica en el c ibaje de pacien es con TCE le e en base a su ele ado VPN. Un e o impo an e en el campo de los bioma cado es de lesión ce eb al en la ac ualidad, es es la al a de sensibilidad y especi icidad que pe mi a dis ingui el o igen ex ac aneal po la lesión isula de ejidos pe i é icos o la p esencia de o as pa ologías neu ológicas concomi an es. 4. Limi aciones del es udio A pesa de la in ención de con ola a iables y sesgos que pudie an in e e i en la calidad de los esul ados, el diseño de nues o es udio p esen a algunas limi aciones que conside amos adecuado comen a . - La di icul ad de e alua clínicamen e de e minados sín omas neu ológicos, como la p esencia o no de pé dida de consciencia, pod ía añadi con usión a los c i e ios de inclusión. En algunas guías de manejo de TCE le e, Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 99 la di icul ad pa a es ablece el an eceden e " eal" de pé dida de consciencia, hace que sea conside ada como al si es sospechada 55. - Aco a el g upo de TCE elegido a GCS 15 pun os, limi a la compa ación de nues os esul ados a la in o mación p e iamen e publicada en abajos ealizados en pacien es con GCS de 13 a 15 pun os 207-208 . - Se ha suge ido que los melanoci os de la piel pod ían p oduci p o eína S100B 203. Nues o g upo no analizó la in e e encia de la aza sob e los ni eles de la p o eína. Sin emba go, asumimos que la mayo pa e de la población incluida es de aza blanca y que la in e e encia de cualquie mues a aislada no hab ía sido signi ica i a en nues os esul ados. - Nues o amaño mues al es ela i amen e pequeño. El es udio de poblaciones españolas más ex ensas pe mi i ían alida nues os esul ados y p omo e la inclusión de de e minación de p o eina S100B en las á eas de u gencias de nues o hospi ales. - Po úl imo, nues o abajo no incluyó seguimien o al al a de los pacien es, po lo que no disponemos de in o mación sob e einco po ación a la ida labo al o ac i idades de la ida dia ia. La p o eina S100B ha demos ado ene capacidad p onos ica, y ni eles supe io es a 0,15 µg /L, se ha asociado con un acaso en la einco po ación labo al en la semana pos e io al auma ismo 133. 5. Fo alezas del es udio Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 100 Debemos des aca a ias o alezas del p esen e es udio: - La p incipal o aleza de es e abajo se basa en la selección de una mues a homogénea pa a desa olla el es udio. Nues o análisis se ha cen ado exclusi amen e en pacien es con TCE y una pun uación GCS de 15, casos que son conside ados como TCE le e y no necesa iamen e eque i ían es udio TC u obse ación hospi ala ia. Los pacien es se man u ie on con un GCS de 15 pun os y no hemos enido ningún caso de de e io o neu ológico e in e ención neu oqui u gica. Es os esul ados se cen an exclusi amen e en pacien es con un es ado neu ológico no mal, y po an o, dejando a un lado el p incipal ac o di e enciado que ca ego iza el TCE, el GCS. No debemos ol ida que es á bien es ablecida la co elación in e sa que exis e en e una meno pun uación GCS y la posibilidad de de ec a LI en la omog a ia. - En segundo luga , la exclusión de pacien es an iag egados o an icoagulados ya que cons i uyen un g upo con mayo iesgo de LI con ca ác e independien e 69. Es e hecho sin emba go, nos impide explo a el compo amien o de la p o eína S100B en es a subpoblación. Pe o el in que se pe seguía e a alcanza una mues a de es udio homogénea, sin ac o es de con usión adicionales, que pudie an implica alguna in e e encia en la posibilidad de p esen a LI. - En e ce luga , la exclusión de pacien es con poli auma ismo g a e y TCE le e. Algunos au o es han suge ido que el inc emen o de p o eina S100B pod ía es a in e e ido po uen es exógenas del bioma cado 204. La es icción en la selección de pacien es pa a AIS <3 en alguna localización di e en e al ce eb o, se ealizó con el in de e i a la in e e encia que alo es inc emen ados de p o eina S100B de localizaciones di e en es al ce eb o pod ían ene sob e la especi icidad de la p ueba. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 101 - El úl imo pun o a conside a es el pe iodo de inclusión ex endido a las seis ho as pos e io es al TCE espec o a o os es udios limi ados a las es ho as que siguen a la lesión. No malmen e, un pacien e que su e un TCE en buen es ado clínico, no solici a a ención médica de o ma inmedia a o es a endido en cen os sani a ios p óximos, e asando en muchas ocasiones la llegada al hospi al y consumiendo el es echo pe iodo de de ección de es ho as es ablecido po muchos au o es 208. De es e modo, una mayo p opo ción de pacien es pueden se incluidos sin habe cons a ado una educción de la sensibilidad o especi icidad de la p ueba. 6. Aplicabilidad del es udio El abo daje del manejo del TCE le e cons i uye un e o pa a los sis emas de salud. Di e sos p o ocolos de decisión clínica que iden i ican pacien es en al o iesgo de p esen a LI y que han sido ampliamen e alidados, pe mi en homogeneiza el manejo y di igi la indicación de TC. Sin emba go, aunque la disponibilidad de TC en la mayo ía de los cen os ep esen a una he amien a diagnós ica de indiscu ible u ilidad, su uso libe al ha lle ado al inc emen o de los cos es sani a ios, exposición a adiaciones ionizan es de una población en muy bajo iesgo, así como un inc emen o en la de ección de LI que en ocasiones p esen an escasa en idad clínica y no p ecisan ningún ipo de ac uación ni alo ación neu oqui ú gica. P obablemen e en un u u o no muy lejano, el uso p ehospi ala io de un panel de bioma cado es ce eb ales pe mi a e oluciona el manejo de TCE 214. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 102 La in o mación de i ada de la cuan i icación p ecoz en sang e pe i é ica, pe mi i ían jun o a la alo ación clínica, es ablece una ap oximación diagnos ica y p onos ica más exac a de es os pacien es, incluida impo an es decisiones de manejo como es la ans e encia a cen os neu oqui ú gicos especializados. Los esul ados hallados en el p esen e abajo pod ían se inco po ados a nues a p ác ica clínica u ina ia pe mi iéndonos mejo a la a ención del pacien e que solici a a ención en u gencias as un TCE le e, al educi p uebas innecesa ias y las ho as de obse ación hospi ala ia. La de e minación de p o eina S100B es sencilla, ápida y asequible. Su inco po ación en la a ención inicial del TCE le e, pe mi i ía limi a los incon enien es del uso de la omog a ia en una subpoblacion con baja incidencia de LI - cos es y exposición a adiación ionizan e-, lo que inalmen e epe cu i ía en un impac o posi i o económico y en salud. Se ían necesa ios nue os es udios con mues as más g andes, an o pa a alida es os esul ados como pa a busca un consenso sob e el alo óp imo de co e pa a los ni eles de S100B en el sue o. Es o p opo ciona ía una p ueba p ecisa con su icien e sensibilidad y especi icidad, pa a en úl ima ins ancia mejo a el a amien o pa a los pacien es que equie en a ención u gen e. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 103 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 104 VI. CONCLUSIONES            Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 105 El análisis de nues os esul ados nos pe mi e ex ae las siguien es conclusiones: 1. La p o eína S100B se ele a de mane a pa ológica en los pacien es con TCE le e espec o al g upo con ol sano, siendo po an o un ma cado de lesión ence álica. 2. Los ni eles de p o eína S100B se mues an inc emen ados en pacien es con TCE y LI, espec o a aquellos con TC no mal. 3. La p o eina S100B de e minada en sang e se compo a como un bioma cado p ecoz y sensible pa a el c ibaje de pacien es que su en TCE le e en iesgo de p esen a LI. 4. La de e minación se ica de p o eína S100B du an e las p ime as seis ho as pos - auma ismo en pacien es sin al e aciones de conciencia y con al menos un sín oma neu ológico se ía ú il en la oma de decisiones de a ención de eme gencia. 5. Incluso en el g upo de mayo iesgo de ec ado en la mues a pa a LI, como son edad >65 años y sexo masculino, un esul ado nega i o pa a la p o eína S100B pod ía e i a la ealización de TC. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 112 LISTADO DE ABREVIATURAS TCE T auma ismo C aneoence álico TC Tomog a ía c aneal LI Lesión in ac aneal SNC Sis ema ne ioso cen al BHE Ba e a hema oence álica LCR Líquido Ce alo aquídeo HSD Hema oma Subdu al HSA Hemo agia suba acnoidea ACO An icoagulación Kda Kilo Dal on GOS Glasgow Ou come Scale GCS Glasgow Coma Scale AIS Abb e ia ed Inju y Scale ISS Inju y Se e i y Sco e nM Nano Mola . µg Mic og amos SE S anda d E o (E o Es ánda ) IC In e alo de Con ianza ROC Ca ac e ís ica Ope a i a del Recep o . (Recei e Ope a ing Cha ac e is ic.) AUC Á ea Bajo la Cu a (A ea Unde he Cu e) Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 113 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 114 IX. AGRADECIMIENTOS        Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 115  Muchas pe sonas han hecho posible la ealización de es e p oyec o de esis doc o al, y a odos, deseo ag adece les since amen e su apoyo y la con ianza que me han p es ado. En p ime luga quie o exp esa mi ag adecimien o a mis Di ec o es de Tesis, el Doc o Mu illo Cabezas y el Doc o Egea Gue e o, po con ia en mí pa a el desa ollo de es e abajo; po di igi me y o ien a me; po sus enseñanzas; po su ánimo y en usiasmo; po la disponibilidad absolu a, los consejos y ayuda p es ada sin impo a los plazos. A mis pad es, que han pe mi ido desa olla me p o esionalmen e. Ellos me inculca on el sen ido de la esponsabilidad, el es ue zo y el amo al abajo. Vues o apoyo logís ico hace posible que mi ida amilia enga "o den", y eso, me da ue zas pa a a on a lo odo. A mi ma ido, sin el cual es a esis no hab ía sido posible. Po odas las ho as compa idas, los momen os de ánimo, de desánimo y apoya me siemp e. G acias po es a siemp e ce ca. A mi hijo Manuel, po compa i conmigo muchos a os de ocio, jugando a comple a una base de da os. Jamás imaginé mejo colabo ado , es e abajo ambién es uyo. A mi hija Ca men, po en iquece los a ículos que leía con sus dibujos y sus pega inas a o i as. El esul ado de es a bibliog a ía es única, una au én ica joya. Al pe sonal de la Unidad de Ges ión Clínica de U gencias-HRT, po la ayuda ecibida en una de las pa es más a duas del abajo, el eclu amien o de pacien es. G acias po ues a ca iñosa acogida y los inol idables meses de abajo compa idos. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 116 Al pe sonal de la UCI-HRT po su ayuda dia ia en la a ención de los pacien es c í icos -médicos, esiden es, en e me os, auxilia es y celado es-. G acias a odo aquel compañe o que compa ió una expe iencia clínica, g acias a los que con e sáis conmigo muchas eces has a el in ini o de casos clínicos ac uales o alguno que nues a memo ia no alcanza a eco da . Vues as enseñanzas me ayudan a que e segui dando día as día lo mejo de mí misma, el e dade o mo o de mi ida, la asis encia clínica. Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 117 Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 118 X. BIBLIOGRAFÍA           Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 119  Tesis Doc o al: Ma ía Dolo es F ei e A agón U ilidad de la p o eína S100B en el auma ismo c aneoence álico le e 120 BIBLIOGRAFIA 1. Cassidy JD, Ca oll LJ, Peloso PM, Bo g J, on Hols H, Holm L, e al.,WHOCollabo a ing Cen e Task Fo ce on Mild T auma ic B ain Inju y. Incidence, isk ac o s and p e en ion o mild auma ic b ain inju y: Resul s o he WHO Collabo a ing Cen e Task Fo ce on Mild T auma ic B ain Inju y. J Rehabil Med. 2004;43 Suppl.:28–60. 2. Nguyen R, Fies KM, McChesney J, Kwon CS, Je e N, F olkis AD e al. The In e na ional Incidence o T auma ic B ain Inju y: A Sys ema ic Re iew and Me a-Analysis. Can J Neu ol Sci. 2016;43:774-85. 3. Sie zenski PR, Lin on OW, Amis ES J , Cou ney DM, La son PA, Mahesh M e al. 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