Prevención del cáncer mediante el control del factor de crecimiento insulínico tipo I.

0 PREVENCIÓN DEL CÁNCER MEDIANTE EL CONTROL DEL FACTOR DE CRECIMIENTO INSULÍNICO TIPO I. Au o : Ana Medina Gue e o Tu o : Miguel López Láza o UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facul ad de Fa macia 1 FACULTAD DE FARMACIA T abajo Fin de G ado G ado en a macia P e ención del cánce median e el con ol del ac o de c ecimien o insulínico ipo I. Ana Medina Gue e o. Facul ad de Fa macia, 7 de Julio de 2016. Depa amen o de Fa macología. Miguel López Láza o. Re isión bibliog á ica. 2 RESUMEN Pa a p e eni el cánce de o ma e icaz es impo an e conoce cómo se o igina y cómo se desa olla la en e medad. E idencias ecien es indican que es e p oceso se o igina en las células mad e y que el p incipal mo i o biológico del cánce es la acumulación de di isiones celula es en es as células. Cuan o mayo es el núme o de di isiones que acumula una célula mad e, mayo es el iesgo de que és a se di ida de o ma descon olada y o igine un umo . Los ac o es que p omue en la di isión de es as células juegan po an o un papel undamen al en el desa ollo de la en e medad. Es e es el caso del ac o de c ecimien o insulínico ipo I (IGF-1), p incipal mediado de los e ec os de la ho mona de c ecimien o. Al es udia su elación con el cánce , descub imos que baja sus ni eles puede ayuda nos a p e eni el iesgo de padece es a en e medad, po lo que hemos analizado an o su eje de ac i ación como sus e ec os. Las di e en es al e na i as es udiadas pueden di idi se en dos g upos; a macológicas y no a macológicas. En el p ime g upo des acan una se ie de á macos que ac úan en di e en es pun os de su eje de ac i ación: oc eó ido y lan eó ido a ni el del hipo álamo, peg isoman y me o mina a ni el hepá ico e inhibido es compe i i os y no compe i i os de IGF-1 jun o con la apamicina a ni el del ecep o de IGF-1. Den o de las es a egias no a macológicas enemos las modi icaciones die é icas, como la es icción selec i a de aminoácidos an o esenciales como no esenciales. Desde el pun o de is a de la p e ención, des aca la es icción selec i a de aminoácidos como la es a egia más adecuada pa a ac ua sob e los ni eles de IGF-1, y, po consiguien e, disminui el iesgo de padece cánce . Palab as cla e: IGF-1, cánce , célula mad e, p e ención. 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………….……...4-6. 1.1 Ma co concep ual del cánce ……………………………………………………………………………….……………4. 1.2 E iología…………………………………………………………………………………………………………….………………4. 1.3 Epidemiología……………………………………………………………………………………………….………………..4-6. 2. OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………………….………………….6-7. 3. METODOLOGÍA…………………………………………………………………………………………….………………....7-9. 3.1 Es a egia de búsqueda…………………………………………………………………..…………………………..…7-8. 3.2 Desc ipción gene al de los esul ados de búsqueda……………………..………………………..…….……9. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………………………………………………………...…10-32. 4.1 O igen del cánce : la di isión de las células mad e…………………………………..……….…….….10-13. 4.2 Tipos de di isión de las células mad e…….…………………………………………..………………........13-15. 4.3 Fac o de c ecimien o insulínico ipo 1……………………………………………………………………….15-23. 4.3.1 Concep o……………………………………………………………………………………………………….………..15-16. 4.3.2 Eje de ac i ación………………………………………………………………………………….………………....17-18. 4.3.3 Recep o de IGF-1…………………………………………………………………………………………………...18-20. 4.3.4 Relación en e IGF-1 y cánce ………………………………………………….…………………………….…21-23. 4.4 Posibles al e na i as de in e ención…………………………………………….……………..………….…24-33. 4.4.1 Fá macos que ac úan en el eje de ac i ación de IGF-1…………………………….….…….…....24-28. 4.4.2 Modi icaciones de la die a pa a educi los ni eles de IGF-1…………………….………….….29-33. 5. DISCUSIÓN GLOBAL…………………………………………………………………………………………………..….33-34. 6. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………….…………….......35. 7. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………………….…….……..….….35-39. 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Ma co concep ual del cánce . El cánce es un p oceso de diseminación y c ecimien o incon olado de células. A aíz de es a mul iplicación, las células in aden pa es adyacen es del cue po y ienden a p opaga se a o os ó ganos. Es e enómeno es conocido como me ás asis y es la causa undamen al de de unción en pe sonas con cánce . 1.2 E iología. Es a en e medad cons i uye la p incipal causa de mue e a escala mundial, lo que nos hace p egun a nos cuál es su desencadenan e. El cánce es un p oceso mul i ásico que consis e en la p og esión desde una lesión p ecance osa a un umo maligno, cuyo esul ado es la ans o mación de las células no males a células umo ales. Es as al e aciones no son más que el esul ado de la in e acción en e los ac o es gené icos p edisponen es del pacien e y es ca ego ías de agen es ex e nos, donde enemos: - Agen es ca cinógenos ísicos, como las adiaciones ionizan es y ul a iole as; - Agen es ca cinógenos químicos, como el abaco, los asbes os, las a la oxinas (o con aminan es de los alimen os) o el a sénico; - Agen es ca cinógenos biológicos, donde encuad amos las in ecciones causadas po i us, bac e ias o pa ási os. A ello debemos añadi el en ejecimien o, que es o o ac o undamen al en la incidencia del cánce . La incidencia aumen a de o ma cla a con la edad y, como explica emos más adelan e, és a conlle a la acumulación de ac o es de iesgo que p edisponen a de e minados ipos de cánce , además de que los mecanismos de epa ación isula ienden a pe de e icacia a medida que en ejecemos (O ganización Mundial de la Salud, 2016). 1.1.3 Epidemiología. Según un es udio lle ado a cabo po GLOBOCAN, p oyec o di igido po la IARC (In e na ional Agency o Resea ch on Cance ) cuyo obje i o es p opo ciona las es imaciones ac uales de incidencia y mo alidad de los p incipales ipos de cánce , en el año 2012 la incidencia en España ue de 215.534 casos, con dos e ce as pa es en pacien es mayo es de 65 años. Teniendo en cuen a las p e isiones demog á icas p opo cionadas po las Naciones Unidas, se calcula que en 2020 se diagnos ica án 246.713 casos nue os de cánce , 97.715 en muje es (39.6%) y 148.998 en homb es (60.4%) (Sociedad española de Oncología Médica, 2016). 5 Año Núme o es imado de casos Homb e Muje Ambos sexos 2012 Todas las edades 128.550 86.984 215.534 < 65 años 46.202 36.225 85.427 >= 65 años 82.348 47.759 130.107 2020 Todas las edades 148.9998 97.715 246.713 < 65 años 54.031 43.251 97.282 >= 65 años 94.967 54.464 149.431 La incidencia del cánce en el año 2012, di e enciando en e los dis in os ipos de umo es, se mues a a con inuación en la igu a 2. Los casos más ecuen emen e diagnos icados en España du an e es e año ue on el cánce de colon, seguido del cánce de p ós a a, pulmón, mama y ejiga. El po cen aje denominado como “o os” hace e e encia a aquellos umo es que no se encuad an en ninguna de las o as ca ego ías. Con espec o a la mo alidad, la igu a 3 nos mues a los umo es esponsables del mayo núme o de allecimien os en el año 2012, des acando po su le alidad el cánce de pulmón y colon, seguidos a una g an dis ancia po el de mama, pánc eas y p ós a a (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). 14,98% 12,92% 12,39% 11,7% 6,4% 3,62% 3% 2,95% 2,84% 29,2% In es ino g ueso P ós a a Pulmón Mama Vejiga Es ómago Riñón Pánc eas Lin oma no hodgkin O os Figu a 1: Incidencia del cánce en el año 2012 e incidencia es imada pa a 2020 (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). Figu a 2: Po cen aje de incidencia de los di e en es ipos de umo es en el año 2012 (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). 6 Todos es os da os mues an la ele ancia del cánce ac ualmen e, de mane a que la necesidad de ac ua an e es a en e medad es un obje i o p io i a io. Como pa e del in en o de ena su c ecien e incidencia, la O ganización Mundial de la Salud (OMS) es á a ando de lle a a cabo una se ie de medidas p e en i as cuyo obje i o es educi el consumo del abaco y mejo a el égimen alimen a io, la nu ición y la ac i idad ísica. Bajo mi pun o de is a, el p ime paso pa a lucha con a el cánce debe cen a se en es ablece cuál es el o igen de la en e medad, cómo se p oduce el inicio del p oceso cance oso, y, una ez es ablecido, analiza las posibles ías de ac uación. Es po ello que es e abajo se cen a en es udia cuál es el o igen del cánce y, una ez de inido, analiza el papel del ac o de c ecimien o insulínico ipo I (IGF-1). Así, conociendo la unción que desempeña dicho ac o , podemos es ablece posibles es a egias de p e ención, donde ba aja emos an o las ya desa olladas ac ualmen e, como o as posibles nue as al e na i as. 2. OBJETIVOS 2.1 Obje i o p incipal. El obje i o p incipal de es a e isión es desc ibi el o igen del cánce y analiza la in luencia del ac o de c ecimien o insulínico ipo 1 en és e, es ableciendo posibles es a egias de p e ención que ac úen a ni el del mismo. 14,98% 5,33% 20,55% 5,91% 4,87% 5,24% 2,23% 5,57% 2,27% 33,71% In es ino g ueso P ós a a Pulmón Mama Vejiga Es ómago Riñón Pánc eas Lin oma no hodgkin O os Figu a 3: Po cen aje de mo alidad po ipo de umo en España en el año 2012 (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). 7 2.2 Obje i os especí icos. - En ende el p oceso del desa ollo del cánce median e la eo ía de la di isión de las células mad e. - Analiza el papel del ac o de c ecimien o insulínico ipo I en el p oceso de di isión de las células mad e y es udia an o su eje de ac i ación como sus p incipales e ec os. - Es ablece posibles ac uaciones an o a ni el del eje de ac i ación como en los e ec os mediados po es e ac o , es udiando cual se ía la mejo es a egia pa a p e eni el cánce . 3. METODOLOGÍA 3.1 Es a egia de búsqueda. Es e abajo se puede encuad a en una e isión bibliog á ica na a i a que sin e iza la in o mación de los es udios o iginales ace ca del ema. Pa a lle a a cabo la búsqueda se ha ecu ido p incipalmen e a bases de da os elec ónicas in e nacionales, además de una búsqueda in e sa a a és de la bibliog a ía de o os a ículos. Se ha a ado de elabo a una es a egia de búsqueda amplia, consul ando páginas web especializadas en cánce y si ios web o iciales con el in de ob ene in o mación y da os es adís icos sob e la incidencia y mo alidad de es a en e medad. La búsqueda bibliog á ica u o luga desde el 15 de eb e o de 2016 has a el 4 de ab il de 2016. Pubmed ha sido la p incipal base de da os consul ada pa a es a e isión, donde se es ableció un il o que sólo incluyese los a ículos publicados en los úl imos 10 años. El obje i o de es o no e a o o que aco a y selecciona aquellas publicaciones más ac uales. La búsqueda en Pubmed se ha lle ado a cabo de la siguien e mane a: - Cance o igin AND s em cell di ision El día 2 de ma zo de 2016 ob u imos 501 esul ados con es a búsqueda, de los que seleccionamos 33 en unción del esumen y del í ulo. - S em cells di ision AND IGF-1 El día 5 de ma zo de 2016 ob u imos 116 esul ados, de los que seleccionamos 17 según su í ulo y esumen. 8 - IGF-1 AND cance AND s em cells El día 7 de ma zo de 2016 ob u imos 128 esul ados, de los que seleccionamos 21. - Oc eo ide AND lan eo ide AND IGF-1 AND cance El día 23 de ma zo de 2016 ob u imos 28 esul ados, de los que seleccionamos 3. - Peg isoman AND IGF-1 AND cance El día 23 de ma zo de 2016 ob u imos 49 esul ados, de los que seleccionamos 2. - Me o min AND IGF-1 AND cance El día 25 de ma zo de 2016 ob u imos 73 esul ados, de los que seleccionamos 13. - Me hionine AND es ic ion AND cance El día 30 de ma zo de 2016 ob u imos 66 esul ados, de los que seleccionamos 18. Una ez lle ada a cabo es a búsqueda, se es ablecie on una se ie de c i e ios con el obje i o de selecciona los a ículos que se emplea ían pa a la e isión bibliog á ica y elimina los que no e an de in e és. Como c i e ios de inclusión, conside amos: 1. El idioma debe ía se inglés o español. 2. Publicaciones del año 2006 en adelan e. 3. Los a ículos debían es a elacionados con el cánce (no impo a qué ipo de cánce ). 4. Los a ículos debían con ene da os que se asociasen a IGF-1. 5. Aquellos a ículos que p esen asen esul ados analí icos debían especi ica cómo se medían. Como c i e ios de exclusión, des acan: 1. Los es udios esc i os en una lengua que no uese inglés o español. 2. Fecha de publicación an e io a 2006. 3. Resul ados asociados a o o ac o di e en e a IGF-1. 4. Es udios que analizasen es e ac o en unción a una en e medad que no uese el cánce . 5. Aquellos que no especi icasen cómo medían los esul ados analí icos. 15 componen es celula es esenciales pa a ellas y su di isión, ya sean locales o sis émicos (Yamashi a y cols., 2010) El nicho se compone de la ma iz ex acelula , de células del es oma y de células p opias de la espues a inmune (Na anjo y cols., 2009). Las in e acciones de las células con el nicho dan luga a un sopo e es uc u al, egulan las in e acciones adhesi as y p oducen señales solubles que pueden con ola la unción de las células mad e (Wage s, 2012). Es as células ambién in e accionan con la ma iz ex acelula del nicho, que es una es uc u a compues a po elemen os no celula es, como agua, p o eínas y polisacá idos (Na anjo y cols, 2009). Es a ma iz es á siendo emodelada cons an emen e, siendo su unción p incipal la de di igi la o ganización mo ológica y isiológica de las células a a és de ac o es de c ecimien o y median e la in e acción de los ecep o es de la supe icie de las células (F an z y cols., 2010). Como conclusión, podemos es ablece cuáles son los ac o es que egulan la di isión de las células mad e: la localización ana ómica del nicho y las señales que llegan a és e (Scadden, 2006). Den o de las señales, podemos hace dos g upos; según su o igen, donde enemos las locales o las sis émicas y según su na u aleza, donde enemos las señales ísicas (elas icidad, opog a ía, e c.) y las señales químicas (neu o ansmiso es, ho monas, ac o es de c ecimien o, e c.). Den o de es e úl imo g upo es donde podemos encon a el ac o de c ecimien o insulínico ipo I, p incipal mediado de los e ec os de la ho mona del c ecimien o y ac o p o agonis a de es a e isión. 4.3 El ac o de c ecimien o insulínico ipo I (IGF-1). 4.3.1 Concep o El ac o de c ecimien o insulínico ipo I o Soma omedina C es una ho mona polipep ídica que se compone de se en a es os de aminoácidos y que es sec e ada en múl iples ejidos po e ec o de la ho mona de c ecimien o (GH). Es a ho mona es p oducida po las células soma o o as de la hipó isis an e io , y conduce a la libe ación de IGF-1 a ni el hepá ico. Aunque el 90% de IGF-1 se libe a en el hígado, es a ho mona ambién eje ce e ec os pa ac inos, au oc inos y endoc inos en múl iples ejidos. Como decíamos, en los hepa oci os exis en ecep o es pa a GH, que al se es imulados po la ho mona, aumen an la ansc ipción del gen de IGF-1. El IGF-1 inhibe la sec eción de GH an o di ec a como indi ec amen e, bien sea ac uando sob e la glándula pi ui a ia o bien es imulando la sec eción hipo alámica de soma os a ina, que a su ez inhibe la libe ación de GH (Conchillo, 2007). 16 Las p incipales acciones de es e ac o son: - Acciones insulínicas, pues a o ece la cap ación y el uso de la glucosa, los aminoácidos y los lípidos e inhibe el ca abolismo de ca bohid a os, g asas y p o eínas, aunque con una po encia meno que la insulina. - Es imula el c ecimien o celula , a o ece la di e enciación celula y aumen a el ca abolismo de los os eoci os. Es e ac o ci cula en la sang e unido a sus p o eínas anspo ado as (IGFBP) e in e ac úa con ecep o es especí icos en los ó ganos diana ales como músculo, hueso, in es ino y es ículos en e o os muchos (Anisimo y Ba ke, 2013). Hay al menos sie e p o eínas anspo ado as de es e ac o , cuyo papel puede esumi se en los siguien es pun os: - Ac úan como anspo ado es p o eicos en el plasma y con olan el lujo de IGF-1 desde el espacio ascula a los ejidos. - P olongan la semi ida de IGF-1 y egulan su acla amien o me abólico. - P opo cionan un medio de localización especí ico celula o isula . - Modulan di ec amen e la in e acción de IGF-1 con su ecep o y, po lo an o, indi ec amen e, con olan las acciones biológicas de IGF-1. Den o de es as p o eínas des aca IGFBP-3, que la enca gada de liga más del 90% de es e ac o , ele ando su semi ida has a 15-20 ho as. Es a p o eína o ma un complejo es able e na io en asociación con una subunidad de ácido lábil y con IGF-1. T as es o ac úa una p o easa que p oduce la up u a del complejo y libe a IGF-1, que deja la ci culación al es a lib e y en a en los ejidos diana con la ayuda de o as IGFBP, como es el caso de IGFBP-5 (Conchillo, 2007). Con espec o a la elación en e IGF-1 y las células mad e, sabemos que és e es imula su p oceso de di isión. Al nicho llegan señales an o locales como sis émicas y de na u aleza an o ísica como química, den o de las cuáles se encuen a es e ac o de c ecimien o insulínico. Además, la ma iz ex acelula ac úa como un ese o io de IGF-1 y se ha demos ado que puede inco po a de o ma in ac a p o eínas anspo ado as de es e ac o , como IGFBP-5, de mane a que es imula sus e ec os y a o ece el c ecimien o celula a aíz de la espues a a es os ac o es (Jones, 2011). Como esul ado, es e ac o es imula la di isión de las células mad e a o eciendo que se p oduzca la acumulación de daño en el ADN de es as células. Es e hecho conduce a la p oli e ación de células cance osas y a la posible con e sión de es as células mad e en células mad e cance osas. 17 4.3.2 Eje de ac i ación. HIPOTÁLAMO Soma os a ina (GIH) Soma olibe ina (GRH) Adenohipó isis GH-Recep o Glucosa Insulina Hígado CÁNCER Glucosa y Aminoácidos IGF-1 ecep o IGF-1 CRECIMIENTO Señales sis émicas GH Die a Células mad e mesenquimales Mac ó agos TNF-α, lipopolisacá idos, hipoxia. IGF-1 IGFBPs Tejidos P oli e ación celula Figu a 7: Eje de ac i ación de IGF-1. 18 Si obse amos el esquema, el IGF-1 no sólo es libe ado po la ac i ación de la adenohipó isis y la subsiguien e es imulación de la ho mona del c ecimien o en el hígado. El me abolismo del IGF-1 es á muy ligado a la insulina, de mane a que és a es imula la p oducción del ac o a consecuencia de la glucosa que inge imos en la die a. Los e ec os de la insulina sob e el me abolismo son de co a acción mien as que la ac i ación del eje de IGF-1 da luga a e ec os a la go plazo (LeRoi h, 2012). Los ni eles ci culan es de insulina aumen an la biodisponibilidad del IGF-1 po dos mecanismos; p omo iendo la sín esis hepá ica de és e a a és de la ho mona del c ecimien o y educiendo la sec eción hepá ica de dos p o eínas anspo ado as (IGFBP-1 y IGFBP-2), lo que da luga a ni eles plasmá icos de IGF-1 más al os. Además, hay células que coexp esan an o el ecep o de insulina como el de IGF-1; se conocen como ecep o es híb idos y pueden exp esa se en las líneas neoplásicas, aunque de es os habla emos en el siguien e apa ado. Además de la insulina, ambién hay o as ías po las cuáles se p oduce es e ac o : las células mad e mesenquimales y los mac ó agos. Las células mesenquimales son un ipo de célula mad e plu ipo en e que se localiza en la ma iz de los huesos. Se ha demos ado que an o és as como los mac ó agos se es imulan po el ac o de nec osis umo al al a (TNF-α), lipopolisacá idos o hipoxia, lo que conduce a la libe ación de IGF-1. Es o se pod ía encuad a den o de la unción pa ac ina del mismo, pues es os ac o es son ca ac e ís icos de los p ocesos de in lamación. Como esul ado, en espues a a a ios daños las células mesenquimales y los mac ó agos aumen an la libe ación del IGF-1, po lo que ac ua en es e ni el puede se de g an u ilidad a la ho a de educi los ni eles de es e ac o . 4.3.3 Recep o de IGF-1 Los e ec os de es e ac o insulínico ipo 1 es án mediados po la unión a un ecep o de ipo i osin quinasa, el ecep o del ac o insulínico ipo 1 (IGF-1R). Es e ecep o es de ipo ansmemb ana y es ac i ado an o po IGF-1 como po el ac o de c ecimien o insulínico ipo II (IGF-2), muy impo an e pa a el c ecimien o e al y p oducido ambién po de e minados umo es (Smi h, 2010). Es e ecep o se encuen a den o de la amilia i osin quinasa y su es uc u a cons a de una p o eína he e o e amé ica; dos subunidades ex acelula es ipo al a unidas po puen es disul u o a dos subunidades be a ansmemb ana. La subunidad al a es un dominio ico en cis eína que se enca ga de p oduci la au o os o ilación de los esiduos de i osina que hay en las subunidades be a, cuando se p oduce la unión con el ligando. T as es o, la subunidad be a da luga a un aumen o de la ac i idad quinasa debido a que son es as subunidades las que poseen el dominio quinasa (LeRoi h, 2012). 19 Siguiendo la ac i ación del ecep o , se ac i an dos cascadas de señalización: os a idilinosi ol - 3-quinasa (PI3K) y la p o eína quinasa mi ógeno-ac i ada (MAPK). La ía de señalización de os a idilinosi ol-3-quinasa (PI3K) comienza con la ac i ación del ecep o , lo que da luga a una os o ilación y cambio con o macional en PI3K. Es o ac i a la u a de Ak , que es el homólogo humano del oncogen i al -Ak , e in e ac úa con los os oinosi oles dando luga a su eclu amien o hacia la memb ana plasmá ica. Es e p oceso conduce a la ac i ación de di e en es ías de señalización como el complejo mTOR. La p o eína mTOR pe enece a la amilia se ina/ eonina quinasa y, cuando es ac i ada po Ak , se puede conside a como un egulado del c ecimien o celula (LeRoi h, 2012). El complejo mTOR in e iene en la aducción p o eica en espues a a nu ien es y ac o es de c ecimien o, enca gándose de os o ila componen es de la maquina ia de la sín esis de p o eínas. Cuando se gene a es és celula , aumen an los ni eles de adenosín mono os a o (AMP) y bajan los de adenosín i os a o (ATP), o mándose un complejo que os o ila a MAPK IGF-1R PI3K Ak mTOR C ecimien o celula Sín esis de p o eínas Me abolismo de la glucosa Ras Ra MAPK Regulación de apop osis Ac i ación ac o es ansc ipción P og esión del ciclo celula Figu a 8: Ac i ación del ecep o de IGF-1 20 (p o eína quinasa ac i ada po AMP o mi ógeno ac i ada) y gene ando un senso de es és celula . Es e complejo o igina un bloqueo de mTOR, enando así el c ecimien o celula mediado po es e ac o y a o eciendo la conse ación de la ene gía (Pinzón, 2009). Como podemos obse a , mTOR juega un papel undamen al con espec o a la sín esis p o eica ac uando como senso de la inges a nu icional. También se asocia con los p ocesos de supe i encia celula , p oli e ación, hipe o ia y mig ación celula inducidos po IGF-1, po lo que se pe ila como el p incipal mediado de los e ec os de es a ho mona. Con espec o a la ía Ras/Ra /MAPK, Ras es una p o eína G monomé ica con un complejo guanosín i os a o ac i o (GTP) que se ija a Ra , una se ina quinasa que p o oca la hid ólisis de GTP y se libe a, quedando ac i a y enca gándose a su ez de os o ila y ac i a a MAP quinasa. La ac i ación de MAPK de e mina la inducción de espues as celula es muy impo an es, ales como la ac i ación de los ac o es de ansc ipción, la egulación de apop osis y la p og esión del ciclo celula . Además, la ac i ación de MAPK po IGF-1 se asocia con los e ec os mi ogénicos de IGF-1, mig ación y supe i encia isula , des acando su papel como mediado de la apop osis (Flo ez, 2013). Se ha descubie o que es e ecep o se exp esa en líneas neoplásicas y en cánce es p opios de los se es humanos, de mane a que hay muchas líneas celula es cance osas que se es imulan po el IGF-1 (Pollak, 2008). Den o de las células umo ales ambién se ha obse ado la p esencia de ecep o es híb idos, como mencionábamos an e io men e. Es os ecep o es de ec an an o insulina como IGF-1 y p esen an dos iso o mas: la iso o ma B, que se enca ga de media los e ec os me abólicos inmedia os de la insulina en los ejidos no males, y la iso o ma A, que se exp esa en las células cance osas y es imula la mi ogénesis mediada po la insulina. En los umo es, insulina e IGF-1 se unen a sus ecep o es p oduciendo una señalización que es imula la p oli e ación celula e inhibe la apop osis. Es e hecho es muy impo an e en el c ecimien o y desa ollo del cánce pues la insulina p omue e los e ec os mi ogénicos y disminuye las IGFBPs, lo que aumen a la bioac i idad del IGF-1 que es un agen e mi ógeno aún más ue e que la insulina (Gi ni a, 2014). Con odo es o, es e iden e que exis e una elación en e el ac o de c ecimien o insulínico ipo I y el cánce , po lo que a con inuación nos enca ga emos de explica la con más de alle. 21 4.3.4 Relación en e IGF-1 y el cánce . T as habe es ablecido su elación con las células mad e en cuan o a su di isión, es ine i able llega a la conclusión de que es e ac o ambién es á elacionado con la p oli e ación de células mad e cance osas y, po consiguien e, con el desa ollo del cánce . Pa a apoya es a eo ía, amos a cen a nos en una se ie de casos; uno de ellos es el sínd ome de La on. Es e sínd ome es una esis encia o insensibilidad a la ho mona del c ecimien o, p oducida po mu aciones homocigó icas en los ecep o es de la ho mona o en las moléculas de señalización p oducidas in acelula men e po GH. En es a en e medad, la ausencia de ecep o es pa a la ho mona del c ecimien o da luga a la al a de p oducción de IGF-1 (Gue a a- Agui e J, 2011). En un es udio de 90 pacien es ecua o ianos lle ado a cabo desde 1990, las mue es po alcohol o acciden es es aban aumen adas en compa ación con las mue es po cánce , las cuales e an mucho meno es. De hecho, sólo un caso de cánce se puso de mani ies o en es e es udio. Además, se obse ó una educción en la señalización inducida de es és, con alo es dec ecien es de mTOR (Junnila y cols., 2013). Po el con a io, la ac omegalia es un exceso de ho mona del c ecimien o causada sob e odo po un aumen o de su sec eción debido, p incipalmen e, a un adenoma en la pi ui a ia. Si es e deso den empieza en la in ancia, los pacien es desa ollan gigan ismo mien as que en edades adul as es e deso den a ec a a las ex emidades y al co azón. Es os indi iduos suelen se esis en es a la insulina y muchos desa ollan diabe es melli us y p oblemas ca díacos. Con espec o al cánce , se ha demos ado que p esen an una mayo p edisposición a desa olla cánce de colon (Junnila y cols., 2013). Un es udio ha comp obado que el mayo iesgo de desa olla un adenoma colo ec al en pacien es con ac omegalia se debe a que p esen an un mayo ni el de IGF-1, además de que la concen ación de insulina y la hipe insulinemia en es os pacien es ha sido asociada posi i amen e con el iesgo de adenoma colo ec al (LeRoi h, 2012). Con es a in o mación, no sólo podemos conclui que el eje de IGF-1 es á en uel o en el desa ollo del cánce , sino que es e ac o es una conexión en e la obesidad y la hipe insulinemia p opia del es ilo de ida de Occiden e y el ele ado núme o de casos de cánce de los países indus ializados (Melnik BC y cols., 2011). Con es os dos ejemplos llegamos a la siguien e conclusión: ni eles más bajos de IGF-1 dan luga a un meno iesgo de cánce . Siguiendo es a línea, amos a ci a o o ejemplo donde se pone en e idencia la elación en e IGF-1 y el cánce ; la di e encia en e homb es y muje es con espec o al iesgo ela i o de padece es a en e medad y los ni eles de es e ac o en ambos sexos: 22 Localización Homb es ( odas las azas) Muje es ( odas las azas) Colon y ec o 4.69 4.35 Es ómago 1.07 0.66 Leucemia 1.75 1.22 Riñón 2.03 1.20 Con es as dos compa a i as podemos conclui que los homb es no sólo ienen unos ni eles más al os de IGF-1 que las muje es, sino que además ienen una incidencia más al a de es a en e medad. No obs an e, debemos acla a que lo que impo a no es el ni el plasmá ico de IGF-1 en un momen o dado, sino el núme o de di isiones que es e ac o ha conseguido induci a lo la go de la ida, que es mayo a medida que aumen a la edad y en el sexo masculino. El IGF-1 ac úa inc emen ando el núme o de di isiones de las células mad e, po lo que acili a la ans o mación de es as células mad e a células mad e cance osas. Una ez desa olladas es as células mad e cance osas, el IGF-1 es imula ía la di isión de és as y, po consiguien e, a o ece ía el c ecimien o de umo es. Pa a a ianza es a idea, amos a ecu i a un é mino conocido como mic oambien e umo al ( umo mic oen i onmen , TME). Como mencionábamos an es, las células mad e ienen un mic oambien e conocido como nicho que se enca ga de egula su p oceso de di isión celula y de apo a los componen es celula es esenciales pa a ellas. En el caso del mic oambien e umo al, se a a del nicho de las células mad e cance osas. És e se compone de elemen os 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 20 30 40 50 60 70 80 emales males Homb es Muje es Figu a 9: Riesgo ela i o de se diagnos icado con di e en es ipos de cánce según el sexo (Na ional Cance Ins i u e, 2016). Figu a 10: Ni eles de IGF-1(mola a io) en ambos sexos según la edad. 23 acelula es, como ac o es de c ecimien o, quimiocinas, p o eínas de la ma iz y ac o es de coagulación, y componen es celula es, donde enemos ib oblas os, células inmunes y células endo eliales. Uno de los descub imien os más in e esan es pone de mani ies o que, en es e mic oambien e umo al, se han encon ado una amplia gama de ac o es de c ecimien o, en e los que se encuen a y des aca IGF-1, que p omue e la supe i encia de las células mad e cance osas, su p oli e ación y su au o- eno ación (Me ins, 2014). Con es o, enemos o a e idencia más que nos mues a cómo la p esencia de IGF-1 a o ece el desa ollo umo al, de mane a que podemos a i ma de o ma con unden e que a meno ni el de IGF-1 en el o ganismo, meno es el iesgo de padece cánce . No obs an e, IGF-1 es necesa io pa a el c ecimien o y desa ollo isula , po lo que pod íamos llega a cues iona nos si es adecuado educi sus ni eles. Pa a acla a es a duda, podemos ecu i a dos ejemplos como son el coles e ol y la ensión a e ial. Ambos pa áme os son necesa ios pa a noso os, pues el p ime o o ma pa e de la memb ana celula , es el componen e básico de las sales bilia es y p ecu so de ho monas sexuales y co icoes e oideas, mien as que la ensión a e ial es necesa ia pa a apo a oxígeno y nu ien es a los ó ganos i ales. Sin emba go, es os pa áme os no deben se ele ados pues, a cie o ni el, pueden llega a se pe judiciales pa a la salud. En el caso de IGF-1 es lo mismo, ya que necesi amos es e ac o pa a p omo e el c ecimien o isula , pe o si llegamos a un ni el ele ado se puede a o ece no sólo la p oli e ación celula , sino un desa ollo umo al cuyo o igen se encon a ía en un exceso de es e ac o . Como nues o obje i o es disminui los ni eles de IGF-1, a con inuación amos a es udia en p o undidad las posibles in e enciones en su eje de ac i ación y en sus e ec os, además de las al e na i as ya exis en es. 24 4.4 Posibles al e na i as de in e ención. Señales sis émicas HIPOTÁLAMO Oc eó ido Lan eó ido Soma olibe ina Adenohipó isis Me o mina Peg isoman Hígado CÁNCER P oli e ación celula PI3K/Ak / Ras /Ra /MAPK IGF-1 IGFBPs IGF-1 CRECIMIENTO Inhibido es alos é icos de IGF-1 e inhibido es compe i i os de IGF-1. Rapamicina Soma os a ina GH (-) Insulina GH ecep o IGF-1 Recep o Glucosa y aminoácidos mTOR Die a Figu a 11: Posibles in e enciones en el eje de señalización y ecep o de IGF-1. Tejidos Células mad e mesenquimales y mac ó agos. 31 Alimen os % Me en p o eínas Mg Me /Kcal O igen ege al T igo 1.55 0.57 Ha ina de a ena 1.87 0.77 A oz in eg al 2.26 0.52 Maíz 2.11 0.64 Soja 1.28 1.36 Pa a a 1.61 0.42 F ijoles 1.51 0.90 Len ejas 0.85 0.66 Cacahue es 1.23 0.49 Almend as 1.15 0.32 O igen animal Pechuga de pollo 2.77 4.94 Te ne a 2.34 2.05 A ún 2.96 6.48 Leche desna ada 2.51 1.97 Hue os 3.11 2.54 Como podemos obse a en la igu a 11, las die as ege a ianas son más bajas en me ionina y, además, han p obado se más ú iles en el con ol de cánce (McCa y y cols., 2008). La impo ancia de es e aminoácido con espec o al cánce es al que ac ualmen e se ha desa ollado una enzima denominada me ioninasa, la cual elimina los ni eles ci culan es de es e aminoácido. La aplicación de la es icción de me ionina jun o con es a enzima es una de las e apias combinadas de las que habla emos después, siendo uno de los p incipales ocos de es udio en la ac ualidad (Allen y cols., 2008). Pa a ecalca la impo ancia de es e aminoácido, podemos señala que hay e idencias de que en Asia la incidencia de cánce es meno que en los países de Occiden e, siendo la die a la p incipal causa a ibuible a es e hecho. En Asia es más común la die a egana y és a se asocia con ni eles más bajos de me ionina y de IGF-1, si compa amos con las die as en las que des aca el consumo de ca nes y las lac o-o o- ege a ianas. Cuando inge imos p o eínas icas en aminoácidos esenciales como la me ionina, se ap ecia un aumen o en los ni eles sé icos de Figu a 12: Con enido de me ionina en di e en es alimen os an o de o igen animal como de o igen ege al (McCa y y cols., 2008). 32 IGF-1, pues an o es e ac o como sus p o eínas anspo ado as son sensibles al balance de ene gía y a los ac o es nu icionales mencionados an es. La es icción de p o eínas icas en aminoácidos esenciales educe la p oducción de es e ac o , de mane a que se ha comp obado que las pe sonas pe enecien es al g upo de eganos ienen un 9% menos en la concen ación de IGF-1 en compa ación con las die as icas en ca nes y los lac o-o o- ege a ianos que ci ábamos an es (Allen y cols., 2008). Con espec o a las p o eínas anspo ado as, IGFBP-1 e IGFBP-2, se ha is o como en la die a egana e an un 40% más al as que en la die a ege a iana y en la ica en ca ne. Si hay más p o eínas anspo ado as, se educe el IGF-1 que se encon a ía lib e en el plasma y que pod ía es imula los ecep o es de las células cance osas. Las die as eganas son bajas en de e minados aminoácidos esenciales po lo que se educe los ni eles de IGF-1 y se aumen an los ni eles de las p o eínas anspo ado as. Es o se puede a ibui a un e ec o indi ec o sob e la ho mona del c ecimien o, de mane a que se educi ían los ni eles de GH y, po an o, de IGF-1. No obs an e, una die a baja en me ionina ambién iene e ec os pe judiciales pa a las células sanas, pues se a a de un aminoácido esencial que no puede se sin e izado po las células del o ganismo. Po es e mismo mo i o, las acciones que son mediadas po es e aminoácido ienen una mayo epe cusión an o pa a las células sanas como pa a las células cance osas, po lo ac ua en es e ni el conlle a unos e ec os más po en es con espec o a la al e ación de las células cance osas. Es as al e na i as nos apo an un mé odo más e icaz pa a elimina células cance osas pe o menos selec i o, mien as que ac ua a ni el de los aminoácidos no esenciales es un mé odo bas an e selec i o pa a la supe i encia de las células sanas del o ganismo, pe o las acciones que de i an de ellos ienen una meno epe cusión con espec o a los p ocesos celula es que a ec an a las células. Es as es a egias pueden engloba se bajo un concep o conocido como nu ien sensing o sensibilidad a nu ien es, que se de ine como la habilidad de de ec a y esponde a las luc uaciones p oducidas en los ni eles de nu ien es de nues o o ganismo. La escasez de nu ien es es un ac o que a ec a a muchos p ocesos celula es pues los ni eles de aminoácidos, glúcidos y lípidos in eg an muchas ías de señalización ho monales, donde IGF-1 juega un papel undamen al y mTOR es un pun o de unión donde con e gen an o las ías ho monales como nu icionales (E eyan y cols., 2015). Las células mad e cance osas se exponen a unos ni eles de nu ien es bas an e escasos debidos a su pob e ascula u a y a su p oli e ación i egula , de mane a que dan luga a la ac i ación de señales de c ecimien o 33 al e adas. Es o hace que la in e ención en es e pun o sea la más adecuada pa a la p e ención del cánce ; al se IGF-1 el p incipal mediado de los e ec os de los nu ien es en el desa ollo isula , una die a baja en aminoácidos conlle a ía una educción de los ni eles de es e ac o . Como esul ado se p oduce una disminución en el p oceso de di isión de las células mad e, que es el o igen del desa ollo del cánce . 5. DISCUSIÓN GLOBAL El o igen del cánce se encuen a en el p oceso de di isión de las células mad e, de mane a que cuan o mayo sea el núme o de di isiones que acumulan es as células, mayo es el iesgo de desa olla es a en e medad. El ADN es el único componen e celula capaz de acumula daño du an e oda su ida, o iginándose dicho daño du an e el p oceso de di isión de las células. Es du an e la di isión cuando las células exponen su ADN a de e minados agen es cance ígenos, de mane a que se p oduci ían al e naciones que a ec an a su es uc u a. Las únicas células capaces de man ene y ansmi i el ADN desde las células del cigo o has a la o mación de un posible cánce son las células mad e. El es o de células eciben el ADN de ellas, pe o és e se pie de cuando se eemplazan po o as nue as. En un momen o dado, las al e aciones en el ADN de las células mad e puede desemboca en la apa ición de células cance osas y, además, es as células mad e pueden con e i se en células mad e cance osas, que ya son capaces de inicia po sí mismos el c ecimien o umo al. El papel del ac o de c ecimien o insulínico ipo I en es e p oceso consis e en es imula la di isión de las células mad e, pues es el p incipal mediado de los e ec os de la ho mona de c ecimien o. Es po ello que es e ac o a o ece la acumulación de daño en el ADN, que puede desemboca en la apa ición de células cance osas y en la ans o mación de las células mad e no males a células mad e cance osas. Además, una ez desa olladas las células mad e cance osas, es e ac o es imula ambién su di isión a o eciendo el desa ollo umo al. Po an o, podemos llega a la siguien e conclusión: a meno ni el de IGF-1, meno es el iesgo de padece cánce . Pa a educi los ni eles de IGF-1, hemos es udiado di e en es al e na i as. Desde un pun o de is a a macológico, exis en di e sas opciones que in e ie en en el eje de ac i ación de es e ac o . Sin emba go, debemos hace una ap eciación: no buscamos a a el cánce , sino p e eni lo. Es po ello que el empleo de á macos iene un g an incon enien e, pues es os a acan an o a células cance osas como a células sanas de nues o o ganismo debido a su al a de selec i idad. En el caso de a a a un pacien e ya diagnos icado de cánce , podemos asumi el iesgo que supone el uso de es os á macos como a amien o, pe o nues o obje i o es 34 p e eni el cánce en pe sonas sanas. Emplea un á maco, cuyos e ec os secunda ios pueden se pe judiciales, pa a p e eni el desa ollo de una posible en e medad no se conside a una buena es a egia. Po es e mo i o hemos analizado o a al e na i a de ac uación con espec o a IGF-1; es icción caló ica y, más conc e amen e, die as con una es icción selec i a de aminoácidos. Den o de ellas, se han es udiado an o die as de icien es en aminoácidos esenciales como no esenciales. Con espec o a la es icción selec i a de aminoácidos no esenciales, la g an en aja es que las células sanas pueden sin e iza los mien as que las células cance osas, al ene un ADN an dañado, no disponen de la maquina ia celula necesa ia. Es o c ea un ambien e bas an e selec i o donde el daño a las células sanas es mínimo. En la es icción selec i a de aminoácidos esenciales, como la me ionina, los e ec os son mucho más po en es que en la an e io , pues es e aminoácido no se puede sin e iza y se enca ga de media p ocesos de g an impo ancia como la sín esis de p o eínas. Las células cance osas son muy sensibles al dé ici p o eico en compa ación a las células no males, debido a que p esen an un ADN muy dañado y una ascula u a bas an e pob e. Die as bajas en me ionina dan luga a unos ni eles muy bajos de IGF-1, de mane a que la p o eína mTOR que de i a de es e ac o ac úa como senso de la inges a nu icional y se enca ga ía de educi la sín esis p o eica. Sin emb ago, és a iene el incon enien e de la selec i idad, pues el dé ici de me ionina ambién a ec a a las células sanas. Como conclusión, la es icción die é ica selec i a de aminoácidos se pe ila como la mejo al e na i a pa a p e eni el cánce median e el con ol del ac o de c ecimien o insulínico ipo I. No obs an e, si nues o obje i o consis e en baja los ni eles de IGF-1, o a al e na i a pod ía se una e apia combinada que nos pe mi a baja los ni eles de es e ac o de o ma más e icaz. Po ejemplo, pod íamos bloquea a macológicamen e la p oducción de IGF-1 con me o mina y combina lo, además, con una die a baja en me ionina. Al uni el uso de es e á maco con una modi icación die é ica, pod íamos emplea dosis meno es de me o mina de mane a que los e ec os secunda ios que de i an de és a se ían meno es. O a posible al e na i a se ía es udia la p oducción de IGF-1 po las células mesenquimales y mac ó agos, pues puede se in e esan e ac ua en es e ni el pa a educi los ni eles de es e ac o o emplea la enzima me ioninasa, que elimina los ni eles ci culan es de es e aminoácido. Aún así, no hay esul ados concluyen es que mues en la e icacia de es as es a egias, po lo que esul a ía in e esan e es udia las en un u u o. 35 6. CONCLUSIONES 1. Hemos e isado da os ecien es que indican que el cánce se o igina en las células mad e y que el p incipal mo i o biológico de es a en e medad es el núme o de di isiones que acumulan es as células du an e su ida. 2. Debido a que IGF-1 juega un papel undamen al en la ac i ación de la di isión de las células mad e, hemos es udiado la elación de es e ac o con es as células y con el cánce . IGF-1 aumen a la di isión an o de las células mad e no males como la de las células mad e cance osas, po lo que sus ni eles se elacionan con la apa ición y desa ollo de es a en e medad. 3. Hemos es udiado posibles es a egias, an o a macológicas como no a macológicas, pa a educi los ni eles de IGF-1 y pa a in e e i en sus e ec os. Den o de las es a egias a macológicas se incluyen compues os que ac úan a ni el del hipo álamo (oc eó ido y lan eó ido) o ni el hepá ico (peg isoman y me o mina), inhibido es compe i i os y no compe i i os de IGF-1, y modulado es de la p o eína mTOR ( apamicina). Con espec o a las modi icaciones no a macológicas, discu imos las es a egias die é icas donde des acamos la es icción selec i a de aminoácidos. Finalmen e analizamos qué es a egias de con ol de es e ac o de c ecimien o pueden se más ú iles pa a e i a un núme o excesi o de di isiones de las células mad e, con el obje i o de p e eni la en e medad. 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Allen NE, Appleby PN, Da ey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associa ions o die wi h se um insulin-like g ow h ac o I and i s main binding p o eins in 292 women mea -ea e s, ege a ians and egans. Cance Epidemiol Bioma ke s P e . 2008; 11: 1441-48. 2. Anisimo VN, Ba ke A. The key ole o g ow h ho mone-insulin- IG -1 signaling in aging and cance . C i Re Oncol Hema ol. 2013; 87(3): 201-23. 3. Anisimo VN. Me o min: do we inally ha e an an i-cance d ug?. Cell Cycle. 2013; 12: 3483-89. 4. Bosch J, López-Picazo JM, Ga cía-Foncillas J. Células mad e y cánce : dilucidando el o igen de la célula mad e umo al. 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