Homocisteína como factor de riesgo cardiovascular. Tratamiento farmacológico

HOMOCISTEÍNA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA MARTA AMUEDO LAÍNEZ TRABAJO FIN DE GRADO 1 TRABAJO FIN DE GRADO Re isión bibliog á ica Homocis eína como ac o de iesgo ca dio ascula . T a amien o a macológico Au o a: Ma a Amuedo Laínez Tu o a: Ma ía Dolo es He e a González Depa amen o de Fa macología y Fa maco e apia G ado en Fa macia. Facul ad de Fa macia Uni e sidad de Se illa Se illa, 12 sep iemb e 2019 MARTA AMUEDO LAÍNEZ 2 RESUMEN La homocis eína es un aminoácido no esencial que se o ma en el o ganismo a pa i del aminoácido me ionina, ob enido median e la die a. Desde hace ela i amen e poco iempo, la homocis eína se empezó a conside a como un ac o de iesgo pa a en e medades ca dio ascula es. Nume osas in es igaciones pos e io es sob e el ema han dado a conoce que, además, es un agen e impo an e en o as muchas pa ologías como, Pa kinson, Alzheime , degene ación macula asociada a la edad, e inopa ía diabé ica, os eoa i is, ac u as óseas y cánce . En el sis ema ca dio ascula , un ni el ele ado de homocis eína plasmá ica o al da luga a dis unción del endo elio ascula lo que puede degene a en a e oscle osis, una en e medad c ónica que supone la p incipal causa de en e medades ca dio ascula es. Los mecanismos po los que la homocis eína ocasiona daños en el endo elio se basan en la disminución de óxido ní ico, es és del e ículo endoplasmá ico, es és oxida i o, al e ación de la ía de sul u o de hid ógeno, o mación de homocis eína- iolac ona, hipome ilación celula y omen o de un es ado p oin lama o io en los asos. Po lo an o, el con ol de los ni eles plasmá icos de homocis eína supone una in e ención muy impo an e pa a p e eni en e medades ca dio ascula es. P incipalmen e, el a amien o de hipe homocis einemia se basa en la adminis ación de suplemen os de ácido ólico y i amina B12, una al e na i a segu a y asequible. O os á macos con un al o po encial en la disminución de los ni eles de homocis eína en el plasma son a o as a ina y enalap il, ampliamen e conocidos. Po úl imo, di e sas sus ancias na u ales como genis eína, salid osida, ácido-α-lipoico y hespe idina se ha is o que pueden mejo a el es ado al e ado del endo elio ascula en casos de hipe homocis einemia al ac ua sob e el es és oxida i o y el es és del e ículo endoplasmá ico. PALABRAS CLAVE Homocis eína (homocys eine), hipe homocis einemia (hype homocys einemia), en e medad ca dio ascula (ca dio ascula disease), ac o de iesgo ( isk ac o ), a amien o ( ea men ). 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 4 1.1. Me abolismo de la homocis eína. Hipe homocis einemia ................................................ 5 1.2. Causas de hipe homocis einemia .................................................................................... 6 1.2.1. Anomalías en las enzimas que in e ienen en el me abolismo de la homocis eína.. ................................................................................................................... 6 1.2.2. De iciencia de co ac o es enzimá icos ................................................................ 7 1.2.3. Consumo excesi o de me ionina ........................................................................ 8 1.2.4. Pa ologías .......................................................................................................... 8 1.3. Consecuencias de la hipe homocis einemia .............................................................. 10 1.4. Hipe homocis einemia en di e sas si uaciones isiológicas ...................................... 13 2. OBJETIVOS ...................................................................................................... 16 3. METODOLOGÍA .............................................................................................. 16 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................ 17 4.1. Mecanismos esponsables de la dis unción del endo elio ascula en hipe homocis einemia ......................................................................................................... 19 4.1.1. Es és oxida i o ............................................................................................... 19 4.1.2. Es és del e ículo endoplasmá ico .................................................................... 21 4.1.3. Disminución del óxido ní ico .......................................................................... 22 4.1.4. P omoción del es ado in lama o io ................................................................... 24 4.1.5. Hipome ilación celula ..................................................................................... 25 4.1.6. Des egulación de la ía de H2S......................................................................... 26 4.1.7. Fo mación de homocis eína- iolac ona ............................................................. 27 4.2. T a amien o a macológico de la dis unción endo elial p oducida po hipe homocis einemia ......................................................................................................... 28 5. CONCLUSIONES ............................................................................................. 34 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 34 4 1. INTRODUCCIÓN En España y el es o de los países con un ni el socioeconómico simila , la p incipal causa de de unción son las en e medades no ansmisibles. Den o de es as, des acan las en e medades ca dio ascula es, que suponen la p ime a causa de mue e en el conjun o de la población española. En e los años 1991 y 2015 se ha p oducido un descenso del iesgo de mo alidad po en e medad isquémica del co azón, p obablemen e debido a la concienciación c ecien e de la población sob e los ac o es de iesgo y a la mejo a en la a maco e apia (Minis e io de Sanidad, Se icios Sociales e Igualdad, 2017). A p incipio de los años 90, la homocis eína ya ue dando indicios de se un ac o de iesgo ca dio ascula (Ganguly & Alam, 2015). Muchos pacien es que su en en e medad co ona ia, ascula ce eb al y pe i é ica no p esen an los ac o es de iesgo conside ados clásicos, como son la diabe es, la hipe ensión y el abaco, en e o os. Po ello, ha sido necesa io in es iga la p esencia de o os ac o es de iesgo dis in os, como es el ni el de homocis eína en sang e (Pin ó, 2000). La homocis eína es un aminoácido no esencial que con iene azu e. Fue aislado po p ime a ez po Vincen du Vigneaud en 1933, de una pied a de la ejiga u ina ia (Fu e al., 2018). Se puede encon a de cua o o mas dis in as en el plasma (Figu a 1): un 70-80% de la homocis eína o al de la sang e pe manece unida a p o eínas plasmá icas, p incipalmen e albúmina, el 1% es á en o ma de iol lib e y el 20-30% o ma díme os de homocis eína (homocis ina) o bien se combina con o os ioles como es la cis eína, dando luga a la o ma disul u o mix a (homocis eína-cis eína) (San iso e al., 2016). La suma de odas ellas es lo que se denomina, homocis eína plasmá ica o al (Kang & Rosenson, 2018). Figu a 1. Es uc u as químicas de homocis eína lib e, díme o de homocis eína y la o ma disul u o mix a (Singh & Tyagi, 2017). 5 1.1. Me abolismo de la homocis eína. Hipe homocis einemia La homocis eína se p oduce en odos los ejidos del o ganismo humano a a és de la ansme ilación del aminoácido esencial me ionina, que implica es e apas bien di e enciadas (Fue e al., 2018). En p ime luga , la me ionina p o enien e de la die a, median e la enzima ATP L-me ionina S-adenosil ans e asa, se condensa con ATP pa a da luga a la S-adenosil-me ionina (SAM), una molécula donado a de g upos me ilo (Esse e al., 2019). En la segunda e apa, es a molécula dona un g upo me ilo a dis in os acep o es g acias a di e en es enzimas me il ans e asas, o mándose S-adenosil-homocis eína (SAH). Po úl imo, SAH se me aboliza ápidamen e po la enzima S-adenosil-homocis eína hid olasa a L-homocis eína y adenosina (Fu e al., 2018). Las moléculas acep o as de g upos me ilos pueden se , ADN, ARN, p o eínas y neu o ansmiso es (Kim e al., 2018). Una ez biosin e izada la homocis eína, pueden lle a se a cabo dos u as me abólicas dis in as: eme ilación y ansul u ación (Figu a 2). La eme ilación consis e en el eciclaje de la homocis eína a me ionina a a és de la enzima me ionina sin asa (MS), acoplándose al ciclo del ola o. En es e p oceso, la homocis eína acep a un g upo me ilo dando luga a me ionina. Pa a que es e p oceso se dé, es necesa io el ola o ( i amina B9), que o ma 5,10- me ilen e ahid o ola o y que median e la enzima 5,10-me ilen e ahid o ola o educ asa (MTHFR) p oduce 5-me ilen e ahid o ola o, ambién conocido como ola o ac i o. El ola o ac i o es el sus a o de la enzima me ionina sin asa (MS) que ac úa como donado del g upo me ilo, y además, es undamen al la p esencia de cobalamina ( i amina B12), que pa icipa como co ac o enzimá ico. Puede da se o a ía de eme ilación dis in a, que u iliza una enzima llamada be aína-homocis eína me il ans e asa (BHMT), en es e caso, la molécula donado a del g upo me ilo es la be aína y el zinc ac úa como co ac o (Kim e al., 2018). O a ía de me abolización de la homocis eína es la ansul u ación. En la ansul u ación, la homocis eína se ans o ma de o ma i e e sible en cis eína, siendo posible g acias a la in e ención de dos enzimas, la cis a ionina-β-sin asa (CBS) y la cis a ionina-γ-liasa (CTL). Ambas enzimas equie en de os a o de pi idoxal como co ac o ( i amina B6) (Kim e al., 2018). CBS hace posible la unión de homocis eína con se ina pa a o ma cis a ionina que a su ez es hid olizada po CTL a cis eína. La cis eína o mada puede se u ilizada en la sín esis de p o eínas, o bien in e eni en la p oducción de glu a ión (GSH), un bene icioso an ioxidan e que es undamen al pa a la de oxi icación de muchos xenobió icos (Gaiday e al., 2018). Cuando los ni eles de me ionina son ele ados se p oduce una g an can idad de SAM, que ac úa como inhibido de la enzima MTHFR y ac i a a la CBS, po lo que un aumen o de me ionina a o ece la deg adación de homocis eína po la ía de la ansul u ación. Si la can idad de me ionina es baja, se a o ece la eme ilación, pa a pode así, es au a el ni el (Mo e i & Ca uso, 2019). 6 Figu a 2. Esquema de la o mación y me abolismo de la homocis eína (Ma on & Loscalzo, 2009). La hipe homocis einemia se de ine como, la si uación en la que la concen ación de homocis eína plasmá ica o al supe a los 15 μmol/L. Pueden di e encia se 3 ipos de hipe homocis einemia: hipe homocis einemia mode ada (ni eles de homocis eína en sang e de 15-30 μmol/L), hipe homocis einemia se e a (ni eles de homocis eína en sang e de 30-100 μmol/L) e hipe homocis einemia a al (ni eles de homocis eína en sang e >100 μmol/L) (Mo e i & Ca uso, 2019). Conoce los ac o es que desencadenan la hipe homocis einemia puede ayuda a p e eni o e e i es a si uación, pudiéndose e i a di e sas condiciones pa ológicas. 1.2. Causas de hipe homocis einemia Las causas de hipe homocis einemia se pueden clasi ica en cinco g upos: anomalías en las enzimas que in e ienen en el me abolismo de la homocis eína, de iciencia de co ac o es enzimá icos, consumo excesi o de me ionina, la p esencia de de e minadas pa ologías y la adminis ación de á macos conc e os (Kim e al., 2018). 1.2.1. Anomalías en las enzimas que in e ienen en el me abolismo de la homocis eína ▪ Cis a ionina-β-sin asa (CBS) De o ma conside able, CBS es una de las enca gadas del con ol del ni el de homocis eína en el o ganismo. Su de iciencia se debe a la mu ación en el gen que la codi ica, que se mani ies a como 7 una en e medad me abólica de ca ác e au osómico ecesi o llamada homocis inu ia, en la que se alcanza una concen ación de homocis eína en plasma de has a 200 μM, a di e encia de 5-15 μM que es el ni el conside ado no mal en adul os sanos. Los pacien es que su en es a en e medad p esen an sín omas como ombosis, os eopo osis y di icul ad en el desa ollo cogni i o men al (Zhu e al., 2018). Cu iosamen e, la sospecha de que la homocis eína pod ía es a implicada en as o nos ca dio ascula es, comenzó cuando se ió que la mayo ía de pe sonas homocis inú icas, p esen aban a e oscle osis de inicio emp ano (Kang & Rosenson, 2018). Una de las mu aciones más comunes de la CBS es la mu ación I278T, que a ec a al plegamien o y es abilidad de la enzima (Zhu e al., 2018). O as mu aciones que disminuyen su ac i idad son la mu ación T133C y la T191M (Gaiday e al., 2018). ▪ 5,10-me ilen e ahid o ola o educ asa (MTHFR) Polimo ismos en el gen de es a enzima pueden da luga a nume osos es ados pa ológicos, como pueden se , in a o de mioca dio, acciden e ce eb o ascula , en e medades neu odegene a i as, en e medades au oinmunes, cánce y en e medad enal (Capelli e al., 2019). La mu ación más impo an e de es a enzima es la C677T, que inhibe la con e sión de homocis eína en me ionina (Gaiday e al., 2018). Se o igina una sus i ución de una ci osina po una imina en el nucleó ido 677 que iene como consecuencia el cambio de una alanina po alina en la cadena de aminoácidos, es o hace que la es abilidad é mica de la enzima disminuya y como consecuencia, disminuya su ac i idad. Se p esen a ap oximadamen e en el 10 % de los caucásicos y sob e odo cuando es á p esen e en los dos alelos (Sai o & Ma umo, 2018). El polimo ismo C677T iene mayo iesgo de p oduci hipe homocis einemia cuando los ni eles de ácido ólico y de i amina B12 son bajos, en conc e o, aumen a en 2,5 y 2,6 eces espec i amen e (Kim e al., 2018). 1.2.2. De iciencia de co ac o es enzimá icos Una de iciencia de los co ac o es p incipales de la ía de la eme ilación, es deci , el ola o y la i amina B12, iene un g an impac o en el aumen o del ni el de homocis eína. Se ha is o, que la hipe homocis einemia se da cuando la concen ación de ola o se man iene po debajo de 9 nmol/L (Kang & Rosenson, 2018). La al a de ola o puede se consecuencia de sínd ome de malabso ción, alcoholismo y en e medades del hígado (Gaiday e al., 2018). Además, la inges a adecuada de ola o educe el iesgo de de ec os en el ubo neu al y o ece p o ección en e a a ios ipos de cánce (Esse e al., 2018). La uen e p incipal de i amina B12 es la ca ne y los p oduc os lác eos, po lo que las pe sonas ege a ianas y eganas son más p opensos a un dé ici de es a i amina y como consecuencia, a p esen a ni eles ele ados de homocis eína plasmá ica. (Gaiday e al., 2018). Respec o a la ía de la ansul u ación, un dé ici de i amina B6 ambién da luga a acumulación de homocis eína en 8 el o ganismo, ya que la enzima CBS no se ac i a. En la población de edad a anzada es muy común el dé ici de i amina B12 y B6, po ese mo i o la hipe homocis einemia aumen a con el en ejecimien o (Kim e al., 2018). 1.2.3. Consumo excesi o de me ionina La me ionina es un aminoácido que o ma pa e de la p o eína alimen a ia, es a se descompone en el in es ino delgado gene ando me ionina lib e que se abso be y pos e io men e se usa pa a la sín esis de p o eínas (Cha u edi e al., 2018). Una die a ica en me ionina a o ece la p oducción de SAM, como ya se dijo, es e es un inhibido alos é ico de la enzima MTHFR. El aumen o de SAM po al a concen ación de me ionina puede limi a la ía de la eme ilación, haciendo que aumen e la concen ación de homocis eína exc e ada al ex e io de la célula. Po o o lado, al aumen a el consumo de me ionina, aumen a la can idad de g upos me ilo lábiles y la homocis eína se p oduce a una elocidad al, que la ía de la eme ilación no es capaz de disminui los ni eles de homocis eína (Esse e al., 2018). 1.2.4. Pa ologías ▪ Insu iciencia enal Pacien es con insu iciencia enal ienen ni eles ele ados de homocis eína en sang e, aún no se sabe con ce eza cuál es el mecanismo po lo que es o ocu e pe o se sospecha que se debe al acla amien o de ec uoso y /o a una disminución del me abolismo ex a enal (Gaiday e al., 2018). La asa de il ación glome ula no mal es de 100 ml/min, mien as que 60 ml/min se conside a una pé dida le e de la unción enal. La hipe homocis einemia se p oduce a una asa de il ación glome ula de 60 ml/min. En la insu iciencia enal c ónica exis e una posibilidad de 85-100% de su i hipe homocis einemia. Se c ee que, en es e es ado, se inhiben enzimas del me abolismo de la homocis eína, ya que enzimas de las ías de la ansul u ación y eme ilación es án p esen es en el iñón. Sin emba go, en o os es udios no se piensa que la insu iciencia enal a ec e a los ni eles de homocis eína ya que la exc eción de es a po ía u ina ia es mínima (Kim e al., 2018). ▪ Hipo i oidismo Ti oidi is de Hashimo o es la p incipal causa de hipo i oidismo en pacien es adul os y la en e medad au oinmune más común. En pacien es con hipo i oidismo y con p esencia de an icue pos an i i oideos se ha obse ado enómenos de dis unción endo elial y un aumen o del iesgo ca dio ascula . No hay muchos es udios que in es iguen la elación en e hipo i oidismo e hipe homocis einemia, pe o se ha pensado que el hipo i oidismo puede aumen a signi ica i amen e la homocis eína plasmá ica, y las p incipales causas son la disminución de la asa de il ación glome ula y exc eción u ina ia. En es e es ado ambién se en disminuidos los co ac o es y enzimas cla es en el me abolismo de la homocis eína lo que puede lle a a su 15 O o es udio ealizado en población pediá ica de e minó que un ni el al o de homocis eína se elaciona con ele ada p esión a e ial sis ólica y aumen o de peso. El aumen o de la homocis eína en niños aumen a el peso co po al y la explicación a es e hecho puede se , que se p oduce una dis unción del ejido adiposo al ac i a a la p o eína quinasa ac i ada po AMP (AMPK), una p o eína que inhibe la lipolisis en adipoci os a o eciéndose el acúmulo de g asa. También se sabe que la homocis eína disminuye la apolipop o eína A1, el p incipal cons i uyen e de las lipop o eínas de al a densidad (HDL). Po lo an o, una disminución de HDL se ha is o en niños y adolescen es con un ele ado ni el de homocis eína lo que puede da luga a a e oscle osis p ema u a. La a e oscle osis empieza mucho an es de se de ec ado clínicamen e y la homocis eína puede ene un papel muy impo an e en es e p oceso p ema u o. Se equie en más es udios en adolescen es y población pediá ica, ya que la p e ención de u u as en e medades ca dio ascula es y de la a e oscle osis debe comenza en es as e apas de la ida. (Lei e e al., 2018). ▪ Eje cicio ísico El e ec o del eje cicio ísico en los ni eles de homocis eína no es muy conocido. Los esul ados de las in es igaciones que a an del ema son con adic o ios, p obablemen e, la di e sidad en las condiciones de es udio y la aplicación de dis in os p o ocolos es lo que hace que no se engan conclusiones cla as sob e el ema (Ma o o e al., 2013). Se ealizó un me aanálisis donde se ió que, en un g an núme o de es udios, después de la ealización de eje cicio ísico, el ni el de homocis eína aumen aba, sob e odo en eje cicios a la go plazo y de in ensidad baja-mode ada, en e a eje cicios a co o plazo y de al a in ensidad. El eje cicio agudo se elaciona con un aumen o de los ni eles de homocis eína ansi o io y que puede baja a su ni el base en menos de 24 ho as independien emen e de la in ensidad del eje cicio. Sin emba go, el aumen o de los ni eles de homocis eína no es an ele ado como los que se obse an en pa ologías como la demencia, insu iciencia enal c ónica y en e medades ca dio ascula es. Es un enómeno inusual y que no puede conside a se como un ac o de iesgo pa a en e medades ca dio ascula es. Los mecanismos po los que se p oduce es e aumen o no se conocen del odo, pe o se sospecha que puede se po el inc emen o del ca abolismo de p o eínas, libe ándose me ionina que se me aboliza a homocis eína ya que aumen a la demanda de compues os me ilados como ADN, epine ina y ace ilcolina. En es os casos el aumen o de homocis eína no iene po qué es a elacionado con hipe homocis einemia ni con en e medades ca dio ascula es, incluso un en enamien o de esis encia a la go plazo se ha is o que disminuye los ni eles de homocis eína en plasma (Deminice e al., 2016). 16 2. OBJETIVOS El OBJETIVO PRINCIPAL de es a e isión es da a conoce a la homocis eína como un ac o de iesgo ca dio ascula ela i amen e nue o y co obo a lo es ableciendo los mecanismos po los que supone un pelig o pa a el sis ema ca dio ascula , además de es ablece la a maco e apia disponible ac ualmen e pa a si uaciones en las que el ni el de homocis eína plasmá ico es ele ado. Debido a que la ac uación sob e los ac o es de iesgo de en e medades ca dio ascula es conside ados como clásicos pa ece no se su icien e pa a p e eni es as pa ologías, el conocimien o de la pa icipación de o os nue os y su p e ención puede se de g an ayuda en la disminución de la ele ada mo alidad asociada a ellas. Como OBJETIVOS SECUNDARIOS, se busca: - Es ablece las causas de un ni el ele ado de homocis eína plasmá ica o al en el pacien e pa a así log a p e eni si uaciones pe judiciales pa a la salud. - Iden i ica o as pa ologías elacionadas con hipe homocis einemia, di e en es a las en e medades ca dio ascula es. - Desc ibi el ni el de es e aminoácido en el o ganismo en dis in as si uaciones isiológicas 3. METODOLOGÍA P incipalmen e, la in o mación ue ob enida de uen es asen adas en bases de da os como son Pubmed y Medline. En meno medida, se consul ó Google Schola y páginas web o iciales de in e és elacionadas con el ema, como la de la Agencia Española del Medicamen o y P oduc os Sani a ios (AEMPS) y la del Minis e io de Sanidad, Consumo y Bienes a Social. A pa i de ellas se selecciona on a ículos de in es igación y e isiones bibliog á icas. En p ime luga , ue on seleccionadas las uen es más ecien es, conc e amen e publicaciones de los úl imos 4 años, aunque con o me ue a anzando la in es igación se ecopila on a ículos más an iguos a los que hacía e e encia que esul a on in e esan es. P e e iblemen e, se op ó po es udios ealizados en población humana, aunque no se excluye on los desa ollados en población animal. Se u iliza on palab as cla e como: homocis eína e hipe homocis einemia, c uzadas con en e medad ca dio ascula , ac o de iesgo y a amien o, an o en idioma español como inglés (homocys eine, hype homocys einemia, ca dio ascula disease, isk ac o , ea men ). 17 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN HIPERHOMOCISTEINEMIA, ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y ENDOTELIO VASCULAR Como se ió an e io men e, una de las consecuencias más impo an es y es udiadas de la hipe homocis einemia son las en e medades ca dio ascula es. En la mayo ía de los a ículos e isados exis e un ue e ínculo en e ellas, sin exis i in o mación concluyen e. Los mecanismos po los que un al o alo de homocis eína es á implicado en el iesgo ca dio ascula no es án del odo cla o. Pa ece se , que el p incipal e ec o de la hipe homocis einemia esponsable de las en e medades ca dio ascula es es la dis unción del endo elio ascula . A a és de dis in os mecanismos, la homocis eína p oduce una al e ación de la ín ima de los asos sanguíneos que con o me a a anzando da luga a a e oscle osis. En la a e oscle osis, las pa edes de las a e ias se endu ecen po la o mación de placas en la pa ed de los asos y es a es la p incipal causa de en e medad ca dio ascula (Esse e al., 2019). El endo elio ascula es una capa de células de los asos sanguíneos que p oduce sus ancias asoac i as pa a man ene el ono ascula y egula el lujo de sang e en los ejidos (Mo e i & Ca uso, 2019). Un la e al del endo elio es á implicado en la egulación de la pe meabilidad ascula a nu ien es, ho monas, o as mac omoléculas y leucoci os, apa e de inhibi la adhesión plaque a ia y la ía del ac o isula . El o o la e al pa icipa en la disminución del ono ascula , la ac i idad in lama o ia de la pa ed del aso y la p e ención de la adhesión de leucoci os (Jamwal & Sha ma, 2018). Las células endo eliales son más ulne ables a los ni eles ele ados de homocis eína ya que no exp esan CBS ni BHMT (Capelli e al., 2019). Es án bajo un equilib io de ac o es p ocoagulan es y an icoagulan es, la homocis eína al e a es e equilib io a o eciendo el es ado p ocoagulan e. Asimismo, disminuye la sín esis de glu a ión, aumen a la p oli e ación de las células del músculo liso ascula y la can idad de ácido ú ico (Kim e al., 2018). De o ma esumida, los mecanismos que elacionan el aumen o de homocis eína con la dis unción endo elial y las en e medades ca dio ascula es quedan ecogidos en la Figu a 4. En p ime luga , la capacidad de dila ación de los asos se e al e ada debido a una disminución de la p oducción de óxido ní ico (NO) y al aumen o de moléculas asocons ic o as como la endo elina 1 (ET-1) y omboxano. Po o a pa e, se da una si uación de es és oxida i o po la al e ación del sis ema an ioxidan e, el desacople de la enzima óxido ní ico sin asa endo elial (eNOS) y/o el aumen o de la can idad de sul u o de hid ógeno (H2S). El inc emen o de especies eac i as de oxígeno (ROS) a o ece la oxidación de las lipop o eínas de baja densidad (LDL) a o eciendo el p oceso de a e oscle osis. Además, la homocis eína juega un papel impo an e en la in lamación del endo elio ya que a o ece la libe ación de ci oquinas p oin lama o ias y 18 moléculas de adhesión y, po si ue a poco, ROS y H2S inducen la exp esión de genes p oin lama o ios a a és de la ac i ación de la ía NF-kB. Po úl imo, la al e ación de eacciones de me ilación y el p oceso de N-homocis einilación dan luga a un de e io o de la exp esión, es abilidad y/o ac i idad de las p o eínas (Esse e al., 2019). Asimismo, ni eles ele ados de homocis eína disminuyen la sín esis de glu a ión po inhibición de la enzima glu ama o-cis eína ligasa, una enzima cla e en su sín esis. Es o desciende el ni el de glu a ión, lo que inhibe la de oxi icación de ROS. Además, el glu a ión mejo a la p oducción de NO, po lo que el dé ici de glu a ión lle a a un es ado de hipe coagulabilidad en la supe icie ascula . En hipe homocis einemia se ha is o una p oli e ación de la ín ima ascula de células del músculo liso y o mación i egula del colágeno de la ma iz ex acelula . También se ha is o una elación en e hipe u icemia e hipe homocis einemia. Un ni el ele ado de ácido ú ico da luga a dis unción endo elial y a un aumen o de ROS, eniendo como consecuencia la disminución de la biodisponibilidad de NO endo elial (Kim e al., 2018). Cuando el endo elio ascula es á al e ado a causa de la homocis eína, iene luga el p oceso de a e oscle osis, una en e medad p og esi a c ónica en la que se p oduce escle osis ascula y es echamien o de la luz de los asos. Se ca ac e iza po la acumulación de lípidos, plaque as y mig ación y p oli e ación de células del músculo liso de la única media a la ín ima (Chen e al., 2018). Es ca ac e ís ico una espues a in lama o ia que es lo que se denomina, ac i ación endo elial, se p oduce un aumen o de moléculas de adhesión y quimioquinas que eclu an monoci os ci culan es y que debido al es ado de in lamación se di e encian en mac ó agos. Es os mac ó agos engullen lipop o eínas de baja densidad (LDL) modi icadas con i iéndose en las denominadas células espumosas. Las LDL oxidadas acili an su abso ción po las células espumosas a a és de los ecep o es denominados Sca enge s. Además, en el ejido ecino ac úan ci oquinas y ac o es de c ecimien o que son libe ados po el p opio endo elio, es o da luga a la o mación de una placa ib o-muscula que puede a anza pa a o ma una apa ib osa que ecub e un núcleo nec ó ico ico en lípidos. F en e al es ado p oin lama o io y a la apop osis del endo elio puede da se la o u a de la placa con libe ación al aso del con enido al amen e ombogénico del núcleo nec ó ico. Finalmen e, puede p oduci se la oclusión ascula a e o ombó ica po la o mación de ombos (Esse e al., 2019). En de ini i a, el e ec o de la homocis eína en el p oceso de gene ación de en e medades ca dio ascula es comienza con el daño al endo elio. Los mecanismos po lo que la hipe homocis einemia ocasiona la dis unción del endo elio se e án a con inuación de o ma de allada. 19 Figu a 4. Mecanismos desencadenan es de dis unción endo elial en hipe homocis einemia (Esse e al., 2019). 4.1. Mecanismos esponsables de la dis unción del endo elio ascula en hipe homocis einemia 4.1.1. Es és oxida i o El es és oxida i o es un desequilib io en e el sis ema enzimá ico an ioxidan e y la p oducción de ROS (Chen e al., 2018). En condiciones isiológicas, el equilib io se man iene g acias a enzimas que a o ecen la p oducción de ROS y a enzimas an ioxidan es. Las enzimas an ioxidan es son, supe óxido dismu asa (SOD), glu a ión pe oxidasa (Gpx-1), ca alasa, hemo oxigenasa y io edoxina pe oxidasa (Yuyun e al. 2018). Las ROS más impo an es son, pe óxido de hid ógeno (H2O2), adical hid oxilo (OH-, OH.) y anión supe óxido (O2-.). Es os se p oducen g acias a la in e ención de la enzima xan ina oxidasa, NADPH oxidasa, la cadena espi a o ia mi ocond ial y el desacoplamien o de la enzima óxido ní ico sin asa endo elial (eNOS), una iso o ma de la enzima que se enca ga de p oduci NO (Chen e al., 2018). La p oducción de ROS lle a a un es ado de in lamación ascula , asocons icción y oxidación de LDL eniendo como consecuencia la o mación de células espumosas y po an o p oduciendo a e oscle osis (Yuyun e al., 2018). 20 La homocis eína a o ece la p oducción de ROS debido a su au ooxidación (Figu a 5). En condiciones oxidan es, es deci , cuando la homocis eína se encuen a en el plasma, se au ooxida pa a o ma homocis ina o la o ma disul u o mix a. Po o o lado, en condiciones ácidas puede cicla se pa a o ma homocis eína- iolac ona, a la que pos e io men e se le dedica un apa ado en es a e isión. Radicales hid oxilos (OH-) y aniones supe óxido (O2-.) son subp oduc os de es as eacciones. O2-. puede con e i se en H2O2 en p esencia de la enzima SOD. En casos en los que el alo de homocis eína plasmá ica sea ele ado, es a ac úa inhibiendo la exp esión de Gpx-1, una enzima an ioxidan e que educe el H2O2 a agua (Ma on & Loscalzo, 2009). Figu a 5. Au ooxidación de homocis eína, p oducción de ROS y su e ec o en la disminución de NO (Ma on & Loscalzo, 2009). Asimismo, se ha demos ado que hipe homocis einemia en a ones aumen a la exp esión de la enzima NADPH oxidasa, y como consecuencia, iene el aumen o de la o mación de O2-.. NADPH oxidasa es á codi icada po genes de la amilia NOX. En casos en los que el ni el de homocis eína es ele ado en a as, la exp esión de la enzima NOX2 se ha is o modi icada en células endo eliales (Esse e al., 2019). Apa e de que la homocis eína dé luga a ROS po su p opia oxidación y po la inducción de la enzima NADPH oxidasa, ambién se ha is o que puede con ibui a la disminución de NO median e el desacoplamien o de eNOS (Esse e al., 2019). Las ROS o madas po la homocis eína disminuyen los ni eles de NO disponibles, ya sea educiendo la disponibilidad de co ac o es 21 cla es de eNOS, como la e ahid obiop e ina (BH4) o induciendo la con e sión de NO a pe oxini i o (ONOO-), un adical al amen e eac i o (Ma on & Loscalzo, 2009). En condiciones de es és oxida i o, o a iso o ma de la óxido ní ico sin asa, la inducible (iNOS), se exp esa en las células endo eliales compi iendo con la BH4 y disminuyendo su u ilización, lo que hace que se es inga la p oducción de NO y po lo an o, se ea a ec ada la elajación del endo elio dependien e de es a molécula (Chen e al., 2018). O2-. y H2O2 ienen e ec o ac i ado de la ía NF-kB, así, el po encial in lama o io sob e el endo elio ascula de la homocis eína se ha elacionado con es e hecho. Además, H2O2 puede descompone se y da OH-. El ión hid oxilo es el más eac i o de las ROS celula es y se ha is o que p oduce la oxidación y daño de p o eínas, lípidos, ca bohid a os y ADN. Debido a su al a eac i idad p oduce la oxidación de LDL, un p oceso undamen al pa a el desa ollo de a e oscle osis (Esse e al., 2019). Un es udio ecien e ha demos ado que pacien es con hipe ensión y con homocis eína plasmá ica o al ele ada p esen an una baja disponibilidad de las enzimas an ioxidan es SOD plasmá ica y ca alasa en compa ación con pacien es que no ienen la homocis eína ele ada. Los sis emas enzimá icos an ioxidan es no son los únicos que iene la célula pa a p o ege se de la gene ación de ROS, exis en sis emas an ioxidan es no enzimá icos como el glu a ión, la i amina B12 y la i amina E. En casos de ni eles ele ados de homocis eína plasmá ica se han is o disminuido es os agen es an ioxidan es, sob e odo el glu a ión (Esse e al., 2019). En conclusión, el es és oxida i o o iginado po hipe homocis einemia es una de las causas p incipales de dis unción endo elial y debe ene se muy en cuen a en los p ocesos a e oscle ó icos. 4.1.2. Es és del e ículo endoplasmá ico Nume osos es udios han demos ado que una de las causas de al e ación del endo elio puede se una dis unción del e ículo endoplasmá ico. En las células euca io as, el e ículo endoplásmico (RE) es un o gánulo c í ico que lle a a cabo unciones como la localización, madu ación, plegamien o y anspo e de p ác icamen e odas las p o eínas sec e o as y de memb ana (Hu e al., 2016). Las p o eínas co ec amen e plegadas se expo an al apa a o de Golgi, pe o las mal plegadas son e enidas pa a su eplegamien o o deg adación. Cuando nume osas p o eínas mal plegadas y ag egadas se acumulan en el e ículo endoplasmá ico, se p oduce lo que se conoce como es és del e ículo endoplasmá ico. Se sabe que el es és del RE es á in oluc ado en la pa ogénesis de en e medades de ascula ización. El e ec o de la homocis eína en el e ículo endoplasmá ico es la acumulación de p o eínas mal plegadas, es deci , da luga a es és del e ículo endoplasmá ico. Es o se sabe po que, en su p esencia, aumen a mucho la exp esión de genes de agen es que se libe an en espues a al es és como es, la p o eína egulada po glucosa 78 (GRP78), el ac o de ansc ipción ac i ado 6 (ATF6), p o eína quinasa del e ículo 22 endoplasmá ico simila a ARN quinasa (PERK) y o os más como ATF4, IR1α y XBP1 (Figu a 6) (Fu e al., 2018). Los e ec os de hipe homocis einemia en elación con el e ículo endoplasmá ico se pueden esumi en es bloques. En si uación de es és oxida i o po hipe homocis einemia, se e aumen ada la enzima epóxido hid olasa soluble (sEH), es a hid oliza los ácidos epoxieicosa ienoicos y disminuye la aso elajación y los e ec os p o ec o es en la célula endo elial. Po o o lado, como ya se ha comen ado, en el es és del RE aumen a GRP78 y PERK lo que hace que se inc emen e la p oducción de ci ocinas in lama o ias como la p o eína C eac i a (PCR) y CCL2 y a o ece la in lamación del endo elio ascula . Po úl imo, ac úa sob e la mi ocond ia a o eciendo el acoplamien o RE-mi ocond ia ac i ando a lin oci os T (Fu e al., 2018). Figu a 6. Consecuencias del es és del RE inducido po hipe homocis einemia (Fu e al., 2018). Se sabe que la a e oscle osis causada po hipe homocis einemia es á es echamen e elacionada con el es és de es e o gánulo. Bajo una condición de es és del RE, aumen a ambién la p oducción de ROS, gene ándose así es és oxida i o y con ibuyendo a la isiopa ología de la a e oscle osis (Hu e al., 2016). 4.1.3. Disminución del óxido ní ico El NO es un ac o asodila ado de i ado del endo elio p oducido en el sis ema ascula de células endo eliales. Tiene unas unciones muy impo an es en el o ganismo, como son, disminui los ni eles de lípidos, egula el ono ascula , inhibi la exp esión de moléculas de adhesión, 23 inhibi la ag egación plaque a ia y la p oli e ación ascula de células del músculo liso (VSMC). La enzima óxido ní ico sin asa (NOS) ca aliza la o mación de NO. Exis en 3 iso o mas de la enzima óxido ní ico sin asa (NOS): óxido ní ico sin asa endo elial (eNOS), óxido ní ico sin asa neu onal (nNOS) y óxido ní ico sin asa inducible (iNOS) (Chen e al., 2018). Es as es iso o mas lle an a cabo la oxidación del aminoácido L-a ginina con la educción del oxígeno pa a o ma NO y L-ci ulina. Un co ac o muy impo an e en es e paso es la e ahid obiop e ina (BH4), jun o con NADPH, FAD y FMN (Yuyun e al, 2018). La sín esis de NO puede ac i a se po la ace ilcolina o la b adiquinina, el Ca2+ o po la al e ación del lujo sanguíneo (Chen e al., 2018). Una ez p oducido el NO, es e se une a la guanila o ciclasa soluble (sGC) y es imula la p oducción de GMPc in acelula p oduciéndose la elajación del músculo liso (Figu a 7) (Jamwal & Sha ma, 2018). Figu a 7. Sín esis de NO (Jamwal & Sha ma, 2018). La al a de NO en las a e ias co ona ias y pe i é icas es esponsable de e en os ca dio ascula es. Un ni el ele ado de homocis eína causa la dis unción de la ía del NO. Po un lado, la au ooxidación de la homocis eína p oduce anión supe óxido (O2-.) que eacciona con el NO pa a da anión pe oxini i o (ONOO-). Po o o, la homocis eína eacciona di ec amen e con el NO p oduciendo un compues o llamado S-ni oso-homocis eína que disminuye la biodisponibilidad del NO. Y po úl imo, ambién disminuye la e ahid obiop e ona (BH4) debido a la gene ación de ROS, haciendo que la enzima eNOS se desacople y la p oducción de NO se ea disminuida (Chen e al., 2018). El desacoplamien o de eNOS ocu e po la disminución de BH4, es e co ac o se enca ga de ans e i elec ones desde el g upo hemo de la enzima eNOS has a la L-a ginina. Cuando BH4 es á disminuido, la ans e encia de elec ones se da al oxígeno en luga de a la L- a ginina y es lo que se conoce como el desacoplamien o de eNOS. Cuando es o ocu e, en ez de p oduci se NO se p oduce el adical lib e ión supe óxido (O2-.). La homocis eína disminuye BH4 24 y ambién su sín esis a a és de la inhibición de la enzima guanosina i os a o ciclohid olasa 1 (GTPCH 1). (Yuyun e al., 2018). O a ía po la que la homocis eína educe la p oducción de NO es la ac i ación de las enzimas llamadas, p o eína a ginina me il ans e asas (Esse e al., 2019). Es as enzimas dan luga a compues os me ilados análogos de L-a ginina como son, L-N-monome ila ginina (L-NMMA) y dime ila ginina asimé ica (ADMA) que ac úan como inhibido es endógenos de la eNOS (Jamwal & Sha ma, 2018). Un ni el ele ado de ADMA en sang e se ha is o elacionado con la en e medad ascula a e oscle ó ica además de o as pa ologías como, la hipe ensión pulmona , acciden e ce eb o ascula y en e medad de células alci o mes. Sin emba go, un ni el ele ado de L-NMMA no se ha inculado con iesgo de a e ogenicidad, es o se explica po que su concen ación en plasma es 10 eces meno que la de ADMA. O o análogo de la a ginina es la dime ila ginina simé ica (SDMA) que aunque no inhibe a la enzima eNOS se ha is o que compi e con la a ginina pudiendo disminui la disponibilidad de a ginina in acelula y la p oducción de NO (Esse e al., 2019). Aunque se ha is o que la homocis eína aumen a la ac i idad de las enzimas que dan luga a ADMA, no es el único mecanismo po el que se p oduce es e aumen o. Y es que en un es udio donde se a ó a células endo eliales con homocis eína se ió una disminución de la ac i idad de la enzima dime ila ginina dime ilaminohid olasa (DDAH). Es a enzima se enca ga de la eliminación de ADMA del o ganismo, ca alizando su hid ólisis y dando luga a dime ilamina y ci ulina. Se comp obó un descenso de la ac i idad de la enzima NOS con la consiguien e educción del ni el de NO. Se a ibuyó al descenso de la exp esión de DDAH2, la p incipal iso o ma de DDAH en las células endo eliales. Po lo an o, la sup esión de DDAH2 es esponsable de la dis unción endo elial inducida po hipe homocis eineima. El es és oxida i o que causa la homocis eína es capaz de aumen a la deg adación de DDAH2, po lo que se ía o o modo de aumen a la concen ación de ADMA (Esse e al., 2019). Respec o a la educción de NO, la disminución de BH4 con el consecuen e desacoplamien o de eNOS y el aumen o de los ni eles de ADMA en plasma debido a hipe homocis einemia, pa ecen se los p incipales mecanismos esponsables, aunque no son los únicos ya que la gene ación en g andes can idades de ROS y po an o, el es és oxida i o, pueden e se implicados en la disminución de es e agen e asodila ado . 4.1.4. P omoción del es ado in lama o io La a e oscle osis es á ue emen e modulada po mediado es p oin lama o ios como ombina, ac o de nec osis umo al α (TNF-α) y células de adhesión celula sec e adas po células endo eliales lesionadas como son, la molécula de adhesión celula 1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión in acelula 1 (ICAM-1) (Han e al., 2015). Es as moléculas inhiben la ac i idad de la 31 ▪ O os á macos ➢ A o as a ina La a o as a ina es un inhibido sin é ico de la HMG-CoA educ asa que pe enece al g upo de las es a inas. Las es a inas son un g upo de á macos cuya unción p incipal es disminui los ni eles de coles e ol en el o ganismo, pe o ambién se ha is o que iene e ec os an ioxidan es y an iin lama o ios. Además, p omue en las sín esis de NO y p e ienen en e medades ca dio ascula es. Conc e amen e, la a o as a ina ha sido elacionada con la sup esión de la neo ascula ización de la única ad en icia, así como con el e aso en el desa ollo de la placa a e oscle ó ica median e la egulación de quimiocinas, los ecep o es de p oli e ado de pe oxisoma ac i ado (PPAR) y el ac o NF-kB (Peng e al., 2018). Los es udios de segu idad y e icacia de la a o as a ina han sido posi i os, siendo conside ada como una buena al e na i a e apéu ica. Pa ece que exis e un e ec o siné gico en e a o as a ina y ácido ólico, la adminis ación conjun a de es os compues os educe el ni el de homocis eína de o ma más no o ia que cuando se adminis an po sepa ado. En un es udio ealizado en China con pacien es que p esen aban ni eles ele ados de homocis eína en sang e y además su ían de insu iciencia ca diaca conges i a, se ió que la adminis ación de a o as a ina jun o con ácido ólico mejo ó signi ica i amen e la unción ca diaca inhibiendo la emodelación en icula y, además, la concen ación de homocis eína disminuyó. P uebas que se ealiza on en o o es udio con sim as a ina, die on como esul ado que es a p o ege la unción endo elial. A o as a ina p esen a ac i idad an ioxidan e y an iin lama o ia apa e de ene capacidad hipolipemian e. Mejo a la unción ca dio ascula egulando el es és oxida i o, el ni el de NO y de homocis eína (Peng e al., 2018). ➢ Enalap il Es un inhibido de la enzima con e ido a de angio ensina (IECA) ampliamen e u ilizado pa a pa ologías como la hipe ensión. Los es udios sob e el a amien o con enalap il pa a disminui un ni el ele ado de homocis eína plasmá ica no son muy nume osos y sob e odo se han ealizado en población animal. Aun así, se ha is o que puede ene un g an po encial en el a amien o de en e medades ca dio ascula es po hipe homocis einemia ya que se ha demos ado que disminuye el es és del RE implicado en la dis unción del endo elio en a as hipe ensas po aumen o de me ionina en la die a. In es igaciones an e io es han demos ado que la angio ensina II es capaz de induci es és del RE, po lo que un IECA puede se buena opción en el a amien o de la dis unción endo elial po hipe homocis einemia (Zhou e al., 2015). 32 ➢ Rosigli azona La osigli azona es un agonis a del ecep o ac i ado po p oli e ado es de pe oxisomas gamma (PPARγ). Es un an idiabé ico o al que mejo a el con ol glucémico disminuyendo la esis encia a la insulina. Una dis unción de es e ecep o se ha is o elacionada con dis unción endo elial. Es udios ealizados en a as han demos ado que la osigli azona eje ce e ec os bene iciosos pa a p e eni los e ec os pe judiciales de la hipe homocis einemia en la demencia ascula , hipe o ia ca diaca e hipe plasia de la ín ima. En un ensayo en el que se incubó células endo eliales de ena umbilical humana (HUVEC) con homocis eína- iolac ona, se p obó el e ec o que eje cía la osigli azona en la mejo a de la dis unción del endo elio ascula . Al incuba sólo con homocis eína- iolac ona, aumen ó la p oducción de ROS y ICAM-1. La p eincubación con osigli azona inhibió la p oducción de ROS y la sec eción de ICAM-1 de o ma dependien e de la dosis. Básicamen e, la osigli azona ac i a el PPARγ, sup imiendo la ía NF-kB y la NADPH oxidasa. Así, disminuye el es és oxida i o y no maliza el es ado edox en las células endo eliales. Se pod ía deci , que es capaz de e i a la dis unción endo elial inducida po homocis eína- iolac ona in i o y en i o (Yang e al., 2015). Sin emba go, a pesa de sus bene icios an ioxidan es en la dis unción del endo elio, odas las p esen aciones que con ienen es e p incipio ac i o ue on desau o izadas pa a su come cialización en Eu opa el 23 de sep iemb e del 2010 ya que la ee aluación de la elación bene icio- iesgo dedujo que los iesgos de ipo ca dio ascula supe aban los posibles bene icios (Agencia Española de Medicamen os y P oduc os Sani a ios, 2010). ▪ Sus ancias de o igen na u al El ácido-α-lipoico (ALA) es un an ioxidan e na u al que iene un enlace disul u o. Sus p opiedades an ioxidan es son debidas a que iene la capacidad de elimina especies eac i as de oxígeno, inhibi la o mación de adicales lib es y quela os de iones me álicos, man eniendo así la homeos asis en las células. Además, po encia la sín esis de an ioxidan es endógenos como son la i amina C, la i amina E y el glu a ión (GSH). ALA se u iliza en la ac ualidad pa a el a amien o de lesiones isquémicas, la a e oscle osis, en e medad degene a i a del sis ema ne ioso y umo es, en e o as. Se ha is o que ALA, educe el es és del RE, el es és oxida i o, la apop osis de células endo eliales y gene a an ioxidan es como el glu a ión (GSH) (Hu e al., 2016). Po o o lado, salid osida es uno de los componen es biológicamen e ac i os de la aíz de Rhodiola osea, una hie ba bien conocida en la medicina china adicional, ampliamen e u ilizada pa a ali ia el mal de al u a. Se ha is o que mejo a la unción endo elial y ali ia la a e oscle osis 33 a a és de la ac i ación de la ía AMPK/Ak /eNOS elacionada con las mi ocond ias. Además, inhibe la exp esión de NOX y la p oducción de ROS, eniendo e ec os bene iciosos sob e el es és oxida i o, hipoxia y en e medades ca dio ascula es. Los mecanismos po lo que ac úa aún no se conocen (Xing e al., 2018). O o componen e na u al impo an e es la genis eína. Se a a de una iso la ona p ima ia que se encuen a en la soja. Se ha is o que iene cie a ac i idad an ioxidan e y capacidad de ac i ación de la ansc ipción de a ios genes. Elimina e icazmen e las ROS e inhibe la pe oxidación lipídica. Se ha demos ado que genis eína inhibe la p oli e ación de células endo eliales y la angiogénesis an o in i o como in i o. Es capaz de p e eni la en e medad co ona ia po egula la supe i encia de células endo eliales de la a e ia co ona ia humana y, además, puede disminui la in lamación ascula en células endo eliales. En las poblaciones asiá icas hay una meno incidencia de en e medades ca dio ascula es en compa ación con poblaciones occiden ales y es o puede se debido a que la concen ación de genis eína plasmá ica en los indi iduos asiá icos es mayo ya que su consumo de soja es ele ado. Asimismo, genis eína puede inhibi umo es po sus p opiedades an ioxidan es y su capacidad de an agoniza ías de señalización de and ógenos y es ógenos. De hecho, la asa de cánce de p ós a a y mama en los países asiá icos es mucho meno que en occiden e. Genis eína iene una excelen e biodisponibilidad y segu idad po ía o al po lo que lo con ie en en una magní ica al e na i a de a amien o pa a la dis unción endo elial en en e medades ca dio ascula es. En un es udio se incuba on células endo eliales de ena umbilical humana (HUVEC) p e a adas con dis in as concen aciones de genis eína du an e un iempo, pos e io men e se le añadió una concen ación de 5 mM de homocis eína. El g upo incubado sólo con homocis eína disminuyó la ac i idad celula , modi icó la mo ología y aumen ó la p oducción de IL-6 y ICAM-1. Cuando se p e a a on con genis eína disminuyó la gene ación de IL-6, ICAM, aumen ó la ac i idad celula y la mo ología celula mejo ó. En de ini i a, genis eína p o ege a las células endo eliales al aumen a la exp esión de genes an ioxidan es, enzimas an ioxidan es y ni eles de glu a ión (Han e al., 2015). Además de los ya mencionados, sus ancias como hespe idina y p opóleo u co se ha is o que pueden ene e ec os bene iciosos en la dis unción endo elial. Hespe idina, un la onoide cí ico, p o ege con a la hipe homocis einemia inducida po la die a al a en me ionina en a as Wis a , mejo ando el es és oxida i o, la dis unción de células endo eliales y la neu o oxicidad. Po o o lado, el p opóleo u co es un p oduc o na u al elabo ado con miel de abejas que p o ege a las células endo eliales de la apop osis inducida po hipe homocis einemia, además de disminui las ROS y la pe oxidación lipídica in i o (Fu e al., 2018). 34 5. CONCLUSIONES - Exis e una elación di ec a en e hipe homocis einemia y en e medades ca dio ascula es. Un alo ele ado de homocis eína en el plasma desencadena una se ie de p ocesos que dan luga a una al e ación del endo elio ascula , que pos e io men e se con ie e en una lesión a e o ombó ica. - La inhibición de es os p ocesos pe judiciales pa a el endo elio median e p incipios ac i os como i aminas del g upo B, a o as a ina, enalap il, osigli azona y sus ancias na u ales pa ecen se una opción de a amien o con mucho po encial, aunque necesi a de más e idencia en población humana. - La de iciencia de co ac o es enzimá icos y polimo ismos gené icos pa ecen se la p incipal causa de hipe homocis einemia. En meno medida, un consumo excesi o de me ionina, algunos á macos y pa ologías ambién pueden desencadena es a si uación. Un con ol adecuado del ni el de homocis eína plasmá ica a lo la go de nues a ida se ía ideal pa a p e eni nume osas en e medades. - Debido a la a iedad de pa ologías que se elacionan con hipe homocis einemia, no sólo en el ámbi o ca dio ascula sino en muchos o os, es impo an e segui in es igando el papel de la homocis eína en el o ganismo ya que, puede que en un u u o dé espues a a nume osas a ecciones que hoy en día no ienen una e iología desc i a. 6. BIBLIOGRAFÍA Agencia Española de Medicamen os y P oduc os Sani a ios. No a in o ma i a de la AEMPS sob e osigli azona (A andia®, A aglim®, A andame ®): suspensión de come cialización [en línea]. [Consul ado en Julio 2019]. Disponible en: h ps://www.aemps.gob.es/in o ma/no asIn o ma i as/medicamen osUsoHumano/segu idad/201 0/NI_2010-12_ osigli azona.h m Baszczuk A, Thielemann A, Musialik K, Kopczynski J, Bielawska L, Dzumak A, e al. 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