Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquirido

Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA PROCESOS DE PLASTICIDAD CEREBRAL EN PACIENTES CON DAÑO ADQUIRIDO Blanca Esther Márquez Noriego Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 2 TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA PROCESOS DE PLASTICIDAD CEREBRAL EN PACIENTES CON DAÑO ADQUIRIDO Autora: Blanca Esther Márquez Noriego. Lugar y fecha de presentación:Sevilla, 6 de julio de 2016. Departamento:Fisiología y Zoología. Tutora: Doctora Livia Carrascal Moreno. Tipología del proyecto: Trabajo de revisión bibliográfica. UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 3 RESUMEN Los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos craneoencefálicos son las dos patologías principales causantes de daño cerebral adquirido. Los avances médicos han permitido disminuir considerablemente la mortalidad derivada de dichas patologías. Consecuentemente, el número de personas que padecen déficits derivados de estas lesiones aumenta a nivel mundial. Estos déficits son consecuencia del daño cerebral, el cual puede afectar a varias áreas, según las características propias de la lesión. El resultado final engloba daños cognitivos, motores, conductuales y físicos, que afectan y comprometen la vida del individuo. Tras el daño cerebral, nuestro organismo pone en marcha ciertos mecanismos de plasticidad neuronal, encargados de compensar o recuperar la pérdida de funcionalidad. Estos mecanismos abarcan desde cambios moleculares hasta grandes modificaciones morfológicas a nivel cerebral. Las técnicas de neuroimagen han supuesto un avance en el diagnóstico de las lesiones cerebrales. Además, constituyen una herramienta esencial en el seguimiento de la evolución de la enfermedad y en la valoración de la efectividad de las técnicas de rehabilitación. La rehabilitación neurológica tras un daño cerebral adquirido está integrada por varias disciplinas. Dentro de la rehabilitación tradicional, las intervenciones neuropsicológicas se orientan a la recuperación cognitiva y conductual, y la rehabilitación motora se encarga de restaurar la movilidad. Las terapias más actuales, fundamentadas en la investigación en animales y humanos, como son el uso de células madres y la estimulación cerebral no invasiva, estimulan la capacidad plástica de nuestro cerebro y constituyen tratamientos esperanzadores tras una lesión cerebral. Así, conforme se vayan conociendo más concretamente estos procesos de plasticidad se podrán emplear terapias más efectivas y seguras que aceleren el proceso de recuperación, mejoren la restauración de la funcionalidad y se adapten a las necesidades de cada individuo. Palabras clave: Daño cerebral adquirido, plasticidad neuronal, técnicas de neuroimagen, rehabilitación funcional. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 4 5 6 7 8 8 8 11 14 15 16 18 18 21 22 25 25 25 26 27 28 29 31 32 34 35 INDICE 1. INTRODUCCIÓN ………………………………………….………........................................................ 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN........................................................................................... 3. METODOLOGÍA............................................................................................................. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: PROCESOS DE PLASTICIDAD EN PACIENTES CON DCA………. 4.1. DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO……………………………………………………………….……….……. 4.1.1. ACCIDENTES CEREBROVASCULARES……………………………..……………………...….. 4.1.2. TRAUMATISMOS CRANEOENCEFÁLICOS……………………..……………..…….….…… 4.1.3. CONSECUENCIAS………………………………………………………………………….…………… 4.2. TÉCNICAS DE NEUROIMAGEN………………………………………………………..………….………... 4.3. PROCESO PATOLÓGICO…..……………………………………………………………..…………………… 4.4. PLASTICIDAD CEREBRAL…….……………………………………………………………..………….……… 4.4.1. MECANISMOS DE PLASTICIDAD………………………………………………..……….……… 4.4.2. FACTORES QUE MODIFICAN LA PLASTICIDAD………………………..………………….. 4.5. CONDUCTAS ADAPTATIVAS Y COMPENSATORIAS…………………………………………….…. 4.6. MÉTODOS TERAPÉUTICOS EN PACIENTES CON DAÑO ADQUIRIDO…..….....……..…… 4.6.1. REHABILITACIÓN TRADICIONAL.……………………………………………………………….. 4.6.1.1. REHABILITACIÓN COGNITIVA…………………………………..…………….…….. 4.6.1.2. REHABILITACIÓN CONDUCTUAL……………………………..…………………….. 4.6.1.3. REHABILITACIÓN MOTORA…………………………………..………….…….…….. 4.6.2. REHABILITACIÓN MEDIANTE ROBOTS.………………………………………………………. 4.6.3. REHABILITACIÓN MEDIANTE ESTIMULACIÓN CEREBRAL NO INVASIVA….….. 4.6.4. TERAPIAS FARMACOLÓGICAS…………………………………………………..……..……….. 4.6.5. USO DE CÉLULAS MADRE……….…………………………………………..…………………….. 5. CONCLUSIONES............................................................................................................. 6. BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................... Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 5 1. INTRODUCCIÓN La plasticidad neuronal es un proceso continuo que se mantiene durante toda la vida del individuo, es decir, no es un proceso exclusivo del cerebro en desarrollo, sino que tiene lugar también en el cerebro adulto (Demey y cols., 2014). Puede definirse como la capacidad que posee nuestro cerebro para adaptarse a los cambios internos o externos (Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014). Esta capacidad implica cambios neuronales a nivel estructural y funcional (Demey y cols., 2014) que pueden ponerse de manifiesto observando los cambios sensoriales, motores o el rendimiento cognitivo de los individuos (Warraich y Kleim, 2010). Así, gracias a esta capacidad, los mapas corticales se pueden modificar como consecuencia de la información sensorial, el aprendizaje o la experiencia; o como respuesta a lesiones cerebrales (Johansson, 2000). Los tres primeros procesos se engloban dentro de la plasticidad fisiológica y el último dentro de la plasticidad patológica, la cual puede ser adaptativa o mal adaptativa (Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014).La plasticidad patológica puede tener lugar en respuesta a una malformación congénita, en respuesta a un daño adquirido, o en respuesta a algún tipo de enfermedad metabólica. En esta revisión nos centraremos en la plasticidad neuronal en pacientes adultos que sufren daño adquirido. Por tanto, en este marco, el término plasticidad se describiría como el conjunto de cambios anatómicos y funcionales que se producen en el cerebro con el fin de mejorar (recuperación parcial)o recuperar totalmente la funcionalidad del mismo tras un daño adquirido(Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014). El término Daño Cerebral Adquirido (DCA) hace referencia a las lesiones no degenerativas que se producen de forma súbita en el cerebro previamente desarrollado. Estas lesiones pueden afectar a cuatro áreas cerebrales distintas: área cognitiva, área emocional y de conducta, área sensorial y área motora, provocando diversos déficits funcionales. El deterioro neurológico ocasionado puede ser de carácter permanente (García-Hernández y cols., 2013). El DCA es una problemática de salud de alto impacto a nivel mundial y de especial relevancia en países industrializados, tanto por su alta incidencia como por su predominio en la población joven (Perales y cols., 2009). Además del elevado número de muertes que ocasiona, cabe destacar los casos de discapacidad derivados de estas lesiones (García-Molina y cols., 2015). En nuestro país, es la primera causa de incapacidad en personas adultas (FEDACE, 2016) existiendo unas 420.064 personas con DCA, de las cuales, el 78% de los casos se deben a accidentes cerebro vasculares (ACV)y el 22% restante a otras causas (García-Hernández y cols., 2013). Además, según estudios epidemiológicos, la cantidad de afectados aumenta en unos 18.000 nuevos casos anuales (Perales y cols., 2009). Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 6 En el desarrollo de esta revisión se tratarán las causas más relevantes de DCA, así como los mecanismos biológicos de plasticidad generados para contrarrestar las lesiones ocasionadas. Un mejor conocimiento de los procesos de plasticidad cerebral permitirá la evolución de las distintas terapias de rehabilitación con el fin de optimizar la recuperación funcional. 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN Ante el aumento del número de personas que padecen déficits generados por patologías causantes de daño cerebral, es de especial relevancia conocer los mecanismos mediante los cuales nuestro organismo trata de hacerles frente.Estos mecanismos de plasticidad neuronal son, a día de hoy, bastante complejos de apreciar y comprender pero gracias a las técnicas de neuroimagen y a la experimentación animal cada vez se está más cerca de su entendimiento. El objetivo principal de este trabajo es realizar una revisión lo más actualizada posible sobre la los mecanismos de plasticidad neuronal en el cerebro adulto en respuesta a lesiones cerebrales adquiridas. Para alcanzar este objetivo general nos marcamos los siguientes objetivos específicos:  Conocer las características, causas y consecuencias de las lesiones cerebrales.  Reconocer los factores de riesgo más relevantes que predisponen al daño cerebral.  Investigar y comprender los principales mecanismos de plasticidad cerebral en respuesta a una lesión.  Conocer la aportación de las técnicas de neuroimagen en el diagnóstico, evolución y tratamiento del daño cerebral adquirido.  Describir las principales terapias tradicionales de rehabilitación tras un daño cerebral, resaltando la rehabilitación neuropsicológica.  Valorar los nuevos métodos terapéuticos utilizados, más sofisticados y adecuados, para la rehabilitación de la función cerebral tras una lesión.  Conocer las estrategias farmacológicas empleadas para fomentar los procesos de plasticidad y, por tanto, la recuperación funcional. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 7 3. METODOLOGÍA Estrategia de búsqueda: Para la realización de la presente revisión, se han consultado diversas bases de datos, como PubMed, ScienceDirect, Scholar google y MedlinePlus, las cuales han permitido obtener informaciónde relevancia utilizada para la elaboración de este trabajo. La búsqueda en las mismas se realizó en lengua inglesa y española desde febrero hasta mayo del presente año. La búsqueda se fundamentó principalmente en las palabras clave: “neural plasticity”, “neural reorganization after stroke”, “mechanisms of neural plasticity”. En la base de datos Pubmed, el procedimiento de búsqueda fue: a) “Neural plasticity”: Se obtuvieron 48865 resultados. Se aplicaron los filtros “full text” y “menos de 10 años” para reducir la búsqueda, obteniéndose 26685 resultados. b) “Neural reorganization after stroke”: Se obtuvieron 221 resultados. Tras la aplicación de los mismos filtros se redujo el número hasta los 171. c) “Mechanisms of neuroplasticity after stroke”: Se obtuvieron 263 resultados; y tras la aplicación de los mismos filtros se redujo el número hasta los 197. En la base de datos google academy, el procedimiento de búsqueda fue: a) “Daño cerebral adquirido”: Se obtuvieron 20400 resultados. Al seleccionar artículos del 2006 hasta la actualidad se redujeron los resultados hasta 15900. b) “Neuroplasticidad”: Se obtuvieron 2700 resultados que se redujeron tras la aplicación del mismo filtro dando un total de 2120. c) “Rehabilitación neuronal tras daño adquirido”: Se obtuvieron 4420 resultados. Tras la aplicación de filtros 3620. Además, se utilizaron varios libros, pertenecientes a la biblioteca de la Universidad de Sevilla, para la búsqueda de conceptos más concretos, como el accidente cerebrovascular, el traumatismo craneoencefálico (TCE) o las técnicas de neuroimagen. Como literatura básica se utilizaron los libros de Muñiz (2015) y Portellano (2005). Criterios de selección:  Artículos referidos a la plasticidad cerebral en adultos tras un daño adquirido. Como el proceso de plasticidad se da durante toda la vida del individuo se seleccionaron sólo aquellos artículos que versasen sobre la plasticidad en el cerebro adulto tras un daño Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 8 cerebral adquirido, es decir en un cerebro formado con plena capacidad. Concretamente tras un daño cerebral causado por accidentes cerebrovasculares y traumatismos craneoencefálicos. De esta manera se redujo considerablemente la bibliografía utilizada.  Bibliografía actualizada.Se ha intentado realizar una revisión lo más actualizada posible encaminada a cumplir los objetivos planteados en el trabajo, seleccionando para ello artículos en principio de un máximo 10 años de antigüedad. Este fue un parámetro determinante en la búsqueda de información, aunque en algunos casos este criterio no se pudo aplicar.  Artículos completos e idioma. Algunos artículos hubo que descartarlos por sólo estar disponible el resumen o abstract o por encontrarse en lenguas que no fuesen inglés o español. Todo el material documentalutilizado para la realización de esta revisión (artículos, libros, páginas de asociaciones,…), ya sea como fuente de información o de imágenes, viene especificado en el apartado de bibliografía, al final del documento. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: PROCESOS DE PLASTICIDAD CEREBRAL EN PACIENTES CON DAÑO ADQUIRIDO 4.1. DAÑO CEREBRAL ADQUIRIDO El DCA puede estar provocado por diversos agentes etiológicos. Por su relevancia, se pueden destacar los accidentes cerebrovasculares y lostraumatismos craneoencefálicos, causados como su nombre indica por lesiones vasculares o por traumatismos a nivel del cerebro, respectivamente (Demey y cols., 2014). Otras causas pueden ser tumores cerebrales, infecciones en el sistema nervioso central o daños adquiridos secundarios a la epilepsia. 4.1.1. Accidente cerebrovascular Los ACV, también conocidos como ictus, se producen por un trastorno vascular que consiste en la interrupción del flujo sanguíneo en un vaso cerebral. El tejido nervioso, perteneciente a un área del encéfalo se daña debido a la reducción de sangre, oxígeno y glucosa (Portellano, 2005). La Organización Mundial de la Salud (OMS), estima que existen unos 30.471.000 casos de ACV en todo el mundo (Gutiérrez y cols., 2009; Urazan y Palacios, 2014). En los países Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 9 desarrollados se posiciona como la tercera causa de mortalidad, por detrás de las enfermedades cardiovasculares y las neoplasias (Portellano, 2005). En España se producen 156 casos de ACV por cada 100.000 habitantes. Además se estima que existen más de 300.000 personas que presentan secuelas tanto neurológicas como neuropsicológicas derivadas de esta patología (Portellano, 2005).Se considera que el ictus es la primera causa de discapacidad física en personas adultas y la segunda de demencia. Debido al envejecimiento de la población, se prevé un incremento de esta enfermedad debido a que el 75% de los casos afectan a personas mayores de 65 años (Murie-Fernández y cols., 2010). Los ictus se clasifican en función de la causa que los produce. Por tanto, pueden ser isquémicos o hemorrágicos. Como se comentará en la sección 4.2 y se muestra en la Figura 1, las técnicas de neuroimagen, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) permiten diagnosticar ambos tipos de lesiones y diferenciarlas. Figura 1. Tomografía Computarizada y Resonancia Magnética tras un Accidente Cerebrovascular. A. TC de ACV hemorrágico. B. TC a la izquierda y RM a la derecha de un ACV isquémico. Tomada de Elizondo y cols., 2015. El ACV isquémico se debe a una interrupción del flujo sanguíneo en un vaso cerebral. Representa el tipo más frecuente de ACV (70-80% de los casos). Se produce una obstrucción mediante vasoespasmo cerebral, quistes, tumores,trombos (formación de un coágulo en las arterias que irrigan el cerebro) o émbolos (coágulo formado en otra parte del cuerpo y que se desprende hasta llegar al cerebro, donde causa la obstrucción). Las últimas dos alteraciones están favorecidas por el proceso de aterosclerosis y son las más frecuentes (Figura 2). A B Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 16 magnético. Conforme los fotones se relajan para volver al estado inicial emiten señales, que, analizadas digitalmente representan imágenes del encéfalo (Portellano, 2005).  La PET permite observar la actividad cerebral utilizando marcadores radiactivos (como la 2desoxiglucosa radiactiva), que son asimilados y acumulados en las neuronas activas del cerebro. Proporciona imágenes funcionales del cerebro en situación basal o durante la realización de alguna actividad. Es una técnica de gran relevancia debido a su gran resolución espacial y su prolongada resolución temporal, con la que es posible evaluar las funciones cognitivas en el daño cerebral, además de en sujetos sanos (Elizondo y cols., 2015). 4.3. PROCESO PATOLÓGICO DE LA LESIÓN CEREBRAL Tras una lesión cerebral, se produce una pérdida de actividad en la zona afectada y en las áreas corticales que se encuentran alrededor de la zona dañada, que se denominan zona de penumbra (Figura 4), caracterizada por poseer un flujo sanguíneo notablemente disminuido, aunque no llega a desaparecer (Rehme y cols., 2011). El proceso de daño celular está provocado por la falta de riego sanguíneo, lo que provoca una cascada de reacciones tóxicas para las neuronas. FIGURA 4. Consecuencias de la oclusión en la arteria cerebral media (MCAO). Sección transversal de la corteza cerebral de un roedor donde se muestra el núcleo del ACV (marrón oscuro) y la zona de penumbra (marrón claro). El núcleo tiene menos del 20% del flujo sanguíneo normal y no recuperará su estructura dendrítica. En la penumbra, el flujo sanguíneo puede restituirse por otros sistemas de la arteria que no fueron bloqueados en el ACV, haciendo que el tejido permanezca viable. Si no se restituye el flujo sanguíneo en la zona de penumbra el daño celular se vuelve permanente. Tomada de Murphy y Corbett, 2009. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 17 Durante los primeros minutos se producen cambios en el equilibrio iónico de las zonas dañadas que afectan a las propiedades de la membrana celular y alteran el pH. También se liberan grandes cantidades de glutamato y los canales de calcio se abren de forma sostenida. Esto ocasiona la entrada masiva de calcio en las células, alcanzándose niveles tóxicos (Figura 5). Además se activan vías de segundos mensajeros que pueden ser nocivos para las neuronas. FIGURA 5.Proceso de daño neuronal tras un ACV. Tras la interrupción del flujo sanguíneo las células se ven privadas de oxígeno y glucosa. Las neuronas liberan el neurotransmisor glutamato que se acopla al receptor NMDA, esta interacción neurotransmisor-receptor no se elimina debido a la carencia de energía, por lo que aumenta la cantidad de calcio y zinc intracelular. La entrada excesiva de estos iones provoca toxicidad en la neurona, desencadenando la apoptosis.Modificada de Watson y Breedlove, 2012. En las horas siguientes se altera la producción de proteínas en las neuronas por estimulación del ARNm. Los tejidos se edematizan, comprometiendo la integridad de células de zonas adyacentes (Kolb y Whishaw, 2006) y alterando, por tanto, la funcionalidad tanto en la zona dañada, como en las adyacentes a la lesión. La reorganización neuronal que se produce para intentar compensar o restaurar la función perdida comienza en las áreas alrededor de la lesión y más tarde se expande a otras áreas secundarias pertenecientes al mismo hemisferio o zonas análogas del hemisferio contralateral (Demey y cols., 2014). El hemisferio contralateral puede compensar en ciertos casos los déficits haciéndose cargo de las funciones del área dañada (Pearson-Fuhrhop y cols., 2009). A esta capacidad del cerebro se le llama plasticidad neuronal. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 18 4.4. PLASTICIDAD CEREBRAL 4.4.1. Mecanismos de plasticidad neuronal Después de que se produzca un DCA, es vital rehabilitar al individuo para que recupere la mayor funcionalidad posible. Para ello, se intenta restaurar la función dañada, compensar la función perdida y optimizar las funciones residuales (Brocalero y Pérez, 2011). Aparte de la terapia que usan los especialistas con sus pacientes, nuestro organismo tiene sus propios mecanismos biológicos de plasticidad que se activan ante una lesión cerebral. Los mecanismos de plasticidad provocan cambios en las estructuras cerebrales, en la conectividad entre dichas estructuras y consecuentemente en la función de las mismas. Desde el punto de vista estructural engloban desde cambios moleculares hasta extensas modificaciones morfológicas (López, 2012).  A nivel molecular se generan cambios en el tráfico iónico, en la expresión, redistribución y equilibrio de receptores (excitadores/inhibidores), o en la activación de genes y expresión de proteínas.  A nivel celular tienen lugar cambios en el número y disposición de las sinapsis, en el número y estructura de las espinas dendríticas y de las ramificaciones axonales, o en la activación de determinadas poblaciones celulares (neuronas y glía).  A nivel cerebral existen cambios en la distribución de los mapas corticales, en el volumen de sustancia gris o en la integridad de la sustancia blanca (Burgoyne y Haynes, 2010; Siegelbaum y Kandel, 2013). La reorganización a nivel de los mapas corticales puede implicar no sólo cambios a nivel de las regiones afectadas sino de otras que no se han visto alteradas tras la lesión cerebral (Demey y cols., 2014). Todo esto provoca la creación de nuevas sinapsis y la posterior reorganización funcional en la zona dañada además de la participación de zonas adyacentes o contralaterales para suplir la función (Hernández-Muela y cols., 2004). En cuanto a la conectividad, los mecanismos de plasticidad neuronal implican la eliminación de conexiones previas, la potenciación de conexiones que inicialmente estaban inactivas o la creación de nuevas conexiones. Los mecanismos más relevantes de plasticidad neuronal son:  Diasquisis reversa: Ante la pérdida de función ocasionada por el daño cerebral, se genera una activación neuronal, encargada de recuperar la función perdida desde lugares conectados a la lesión (Aguilar, 2003; Bayón y Martínez, 2008). Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 19  Supersensibilidadde denervación: La respuesta neuronal aumenta debido a la disminución de aferencias (Bayón y Martínez, 2008). Este aumento se debe a una mayor sensibilidad del sitio receptor frente al neurotransmisor o al aumento en el número de receptores (Aguilar, 2003).  Desenmascaramiento sináptico: Tras un daño cerebral, las redes neuronales que se encontraban inhibidas en estado normal, experimentan un proceso de activación (Figura 6) (López, 2012). La activación está mediada por antagonistas del ácido gamma aminobutírico (GABA) (Bayón y Martínez, 2008) que interaccionan con receptores del ácido α-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) (Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014). FIGURA 6. Proceso de desenmascaramiento sináptico. Tras la pérdida de función ocasionada por la interrupción de la actividad en las redes neuronales, las vías silenciosas se desenmascaran, reestableciendo la conexión neuronal.Modificada de Taub y cols., 2002.  Potenciación a largo plazo: Es un tipo de plasticidad sináptica, en la que las neuronas se reorganizan pre y postsinápticamente. Interviene el neurotransmisor glutamato y el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Esta unión entre el neurotransmisor y el receptor regula la entrada de calcio, que fomenta el mantenimiento y la creación de nuevas sinapsis (Bayón y Martínez, 2008; López, 2012).  Sinaptogénesis reactiva o ramificación: Crecimiento de terminaciones dendríticas guiadas por proteínas como la laminina, integrina y cadherina, con muchos lugares de acoplamiento para otras neuronas, factores tróficos y glucoproteínas. Mediante estos lugares de acoplamiento se logran nuevas sinapsis por interconexión de neuronas (Bayón y Martínez, 2008; López, 2012). Las ramificaciones surgen a partir de un axón no dañado y crecen hasta un lugar sináptico vacío. Se ha demostrado que esto ocurre en el sistema Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 20 nervioso central. Sin embargo, la ramificación puede ser adaptativa o mal adaptativa, y su papel en la recuperación del daño cerebral es aún incierto (López, 2012).  Colaterización: Es un proceso que da lugar a la sinaptogénesis reactiva. Consiste en el crecimiento de nuevas ramas de axones sanos procedentes de neuronas no afectadas (Figura 7) o ramas colaterales de axones dañados a los que la lesión no afectó (López, 2012; Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014). FIGURA 7: Proceso de colaterización tras la degeneración de un axón. Las partes terminales de la fibra sensorial o motora lesionada degeneran. Las fibras nerviosas adyacentes a las lesionadas reconocen el daño, y responden mediante el desarrollo de brotes o ramas de axones intactos que se conectan en los sitios sinápticos donde se conectaba la lesionada, adquiriendo, con el tiempo, el control funcional. Tomada de Watson y Breedlove, 2012.  Otros Mecanismos:Además de estos mecanismos existen otros moduladores del proceso de plasticidad neuronal, como es el caso de los factores neurotróficos, que son proteínas moduladoras de procesos de crecimiento, diferenciación, reparación y supervivencia de las neuronas. Entre ellos se encuentra el factor de crecimiento neuronal derivado del cerebro o BDNF. Estos mecanismos de plasticidad no se podrían iniciar sin la capacidad de la glía para generar señales que promuevan o inhiban el crecimiento axonal, los brotes de colaterización y la proliferación de células madre. Estas células responden al daño con capacidades migratorias y reparadoras (Hernández-Muela y cols., 2004). Todos estos cambios generan una alteración o modificación de la función de dichas estructuras o sistemas, produciendo cambios en la conducta observada.Así, como se ha Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 21 mencionado anteriormente, la plasticidad puede ser un proceso adaptativo, es decir, ocasiona beneficios en la recuperación o compensación funcional del paciente; o mal adaptativo, el cual puede originar consecuencias negativas en el individuo, como es el caso de la aparición de epilepsia debido a la sobreestimulación neuronal(Garcés-Vieira y Suárez-Escudero, 2014). 4.4.2. Factores que afectan a la plasticidad El proceso de plasticidad no se desarrolla por igual en todos los individuos, sino que existen factores que lo condicionan. Consecuentemente, existe una gran heterogeneidad en el proceso de plasticidad cerebral debido a la elevada variabilidad en que las áreas residuales se adaptan a la lesión y responden a una terapia posterior (Kleim, 2011). Estos factores pueden ser genéticos y no genéticos, estos últimos pueden variar según las características propias del individuo o de las lesiones. En los primeros participan, de forma directa o indirecta (modulando otros procesos relacionados con la plasticidad), varios genes como son los que codifican para el factor neurotrófico derivado del cerebro, la neurotrofina-3 o los receptores neurotróficos de tirosina kinasa (Demey y cols., 2014). Un estudio afirma que la presencia de un polimorfismo en un nucleótido del BDNF (que afecta al 30% de los seres humanos) influye en la velocidad de recuperación motora en pacientes que han sufrido un ACV, este proceso es más lento si lo comparamos con individuos que no poseen este polimorfismo (Helm y cols., 2016). En el segundo grupo se encuentran factores como la edad, el sexo, el entorno, la educación y la personalidad (Demey y cols., 2014). Múltiples evidencias experimentales demuestran que la recuperación de las funciones está más favorecida cuanto más joven sea el individuo. No obstante, como ya se ha comentado el cerebro posee también un buen nivel de neuroplasticidad en la edad adulta, aunque no en la misma medida que en el cerebro joven (Merabet y Pascual-Leone, 2010). En relación al sexo, las mujeres suelen tener un cerebro más simétrico que los hombres, por lo que los hemisferios tienen una mayor capacidad para asumir funciones; y además tienen el cuerpo calloso más desarrollado, por tanto los hemisferios cerebrales estarán mejor conectados. Ambos aspectos facilitan la recuperación del individuo (Portellano, 2005). Por último, existen varios factores que actúan como protectores ante una lesión cerebral, como el nivel de inteligencia premórbido, el nivel de educación alcanzado y la complejidad del trabajo realizado por el individuo (Demey y cols., 2014). En cuanto a los factores dependientes de la lesión, es necesario destacar que las lesiones súbitas, como los TCE o los ACV tienen un mejor pronóstico de recuperación que las Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 22 progresivas, como los tumores cerebrales. Además las lesiones incompletas de un área cerebral tienen mejor recuperación que las de área completa, ya que la parte del área no afectada ayuda a la recuperación funcional (Portellano, 2005). 4.5. CONDUCTAS ADAPTATIVAS Y COMPENSATORIAS Como ya se comentó en el apartado 4.1.3, los déficits sensoriales pueden ser una consecuencia del daño cerebral adquirido y la respuesta de nuestro organismo a estos déficits constituyen uno de los mejores ejemplos de plasticidad. Así, tras una lesión cerebral que afecta a un área sensorial,se produce el reclutamiento de esta área por otra modalidad sensorial de alguna manera asociadacon el sentido perdido. A este proceso se le denomina conducta adaptativa o compensatoria.Esta capacidad neuronal se demuestra en un artículo de Merabet y Pascual-Leone, en el cual se estudia la compensación que experimentan los pacientes tras la privación visual y auditiva (Figura 8). Estos cambios involucran a las zonas asociadas con el sentido que se pierde y a las áreas responsables de la transformación de los sentidos restantes (Merabet y Pascual-Leone, 2010). FIGURA 8. Neuroplasticidad intermodal tras la pérdida sensorial. A. Reclutamiento occipital en individuos ciegos para el procesamiento táctil, la localización del sonido y la memoria verbal. B. Reclutamiento de áreas auditivas en personas sordas para la visualización de la lengua de signos, el procesamiento visual periférico y la estimulación vibrotáctil.Tomada de Merabet y Pascual-Leone, 2010. Las personas que se quedan ciegas compensan esta pérdida aumentando la eficiencia de otros sentidos: mejoran la discriminación táctil y del tono auditivo, además de la localización espacial del sonido (Alary y cols., 2009). Esto se debe a una modificación en la corteza auditiva, que aumenta la sensibilidad a estímulos auditivos; además, el hipocampo adquiere un mayor volumen, permitiendo un mayor rendimiento en cuanto a navegación y memoria espacial (Merabet y Pascual-Leone, 2010). Todo esto está demostrado mediante técnicas de RM funcional. Así, las áreas de la corteza occipital, que normalmente se encuentran atribuidas al procesamiento visual, se encuentran funcionalmente reclutadas en personas ciegas para B A Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 23 procesar información no visual, como los estímulos auditivos (Collignon y cols., 2007; Merabet y Pascual-Leone, 2010). Otro ejemplo del reclutamiento de áreas cerebrales y la posterior compensación sensorial son los individuos sordos, los cuales dependen de la vista y el tacto para relacionarse con su entorno. Estas personas poseen una mayor sensibilidad táctil y un mejor rendimiento visual, en particular el campo visual derecho (lo que puede relacionarse con la lateralización de la función del lenguaje, ya que esta está normalmente atribuida al hemisferio izquierdo).Aunque en las personas sordas hay menos evidencia de cambios morfológicos cerebrales, existen diversos artículos que demuestran el reclutamiento de las áreas auditivas para mejorar la percepción de los estímulos visuales no lingüísticos, tales como la producción del lenguaje de signos y la comprensión (Merabet y Pascual-Leone, 2010). Los mecanismos y las bases neuronales por los cuales se producen estas compensaciones aún no son totalmente conocidos. Para mejorar la comprensión de la fisiología de estos procesos se ha recurrido a estudios con animales donde también se aprecia el fenómeno de compensación al igual que en los humanos (Stein y Stanford, 2008). Estudios realizados con gatos (Figura 9) demuestran la existencia de conexiones directas entre áreas corticales auditivas y visuales, lo que puede explicar el reclutamiento de las mismas al producirse la privación del sentido visual o auditivo (Hall y Lomber, 2008). FIGURA 9: Efectos de la privación visual temprana en gatos. A. Comparación de la reorganización neuronal tras la privación visual. Se aprecia el aumento del porcentaje de la zona auditiva al reducirse la zona visual. AS: auditivosomatosensorial; VA: visual-auditivo; VAS: visualauditivo-somatosensorial; VS: visualsomatosensorial.B. La distribución de las neuronas que integran el surco ecto silviano varía. Esta zona está compuesta por zonas SIV (cuarta área somatosensorial), FAES (campo auditivo de la AES) y AEV (área visual del AES). Modificada de Merabet y Pascual-Leone, 2010. A B Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 24 En humanos ciegos, la conectividad efectiva entre las áreas corticales somatosensorial y visual también se ha demostrado utilizando para ello una combinación de estimulación magnética transcraneal (TMS) , para estimular áreas primarias somatosensoriales, y PET, para visualizar el efecto de la estimulación somatosensorial en las áreas corticales visuales (Merabet y Pascual-Leone, 2010).Todos estos cambios pueden reflejarse por ejemplo en la reorganización a nivel de los mapas corticales motores o sensitivos tanto de las regiones afectadas como de las que no se han visto dañadas después de una lesión vascular cerebral (Demey y cols., 2014). Al igual que se produce en los déficits sensoriales, la compensación también se pone de manifiesto en otras lesiones como es el caso de la compensación motora tras un DCA.Tras generarse una lesión en la corteza motora primaria (M1) se produce una reorganización de los circuitos motores. Las zonas de alrededor de la lesión (perilesional), las zonas adyacentes y los tractos corticoespinales intentan compensar las funciones perdidas (Caleo, 2015). El área motora suplementaria (SMA) tiene especial relevancia en la compensación tras las lesiones en la M1, ya que comparte proyecciones con ella y se encuentra fuertemente interconectado a ambos hemisferios, lo que le permite contribuir en el desarrollo de patrones de movimientos compensatorios basados en la musculatura proximal. Un ejemplo es la utilización de la musculatura proximal para impulsar la extremidad anterior hacia adelante, aunque no se posea control sobre la mano (Dancause y Nudo, 2011). Estas conductas compensatorias son producidas por mecanismos de plasticidad neuronal que en primera instancia son mecanismos rápidos y reversibles pero que si se mantienen en el tiempo pueden llegar a ser permanentes. En términos de plasticidad, se piensa que el desenmascaramiento de las conexiones preexistentes y las variaciones en la conectividad pueden dar lugar a cambios rápidos, que si se mantienen y refuerzan, darán lugar a modificaciones estructurales lentas pero permanentes como la arborización dendrítica, los brotes axonales y el crecimiento de nuevas conexiones (Merabet y Pascual-Leone, 2010). Es necesario considerar que aunque este proceso se vea como un tipo de plasticidad beneficiosa también puede ocasionar consecuencias no deseadas, ya que la compensación funcional puede generar un deterioro gradual para recuperar la función original. De este modo, el individuo puede convertirse en un mal candidato en los procedimientos destinados a restaurar la función inicialmente perdida, de manera que la compensación que se genera en individuos sordos, por ejemplo, puede interferir con la posterior colocación de un implante coclear debido a los cambios creados por el reclutamiento intermodal. Es por esto por lo que la Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 25 decisión de establecer una determinada estrategia de rehabilitación debe tener en cuenta los efectos que se generarán sobre la función residual y sobre el proceso de compensación funcional (Merabet y Pascual-Leone, 2010). 4.6. MÉTODOS TERAPÉUTICOS EN PACIENTES CON DAÑO ADQUIRIDO Antes de comenzar el proceso de rehabilitación es necesario determinar el estado inicial del paciente para conocer las capacidades que se necesitan rehabilitar (Carvajal-Castrillón y Restrepo, 2013). Dependiendo del tipo de lesión que sufra el individuo necesitará de una u otra terapia para tratar de restaurar la funcionalidad perdida. El proceso de rehabilitación es individualizado para cada paciente y debe adaptarse a sus demandas funcionales. 4.6.1. REHABILITACIÓN TRADICIONAL 4.6.1.1. REHABILITACIÓN COGNITIVA: A continuación se describen algunas técnicas empleadas en la intervención de alteraciones cognitivas en atención, memoria, funciones ejecutivas y percepción visual. Actualmente, la rehabilitación neuropsicológica es una herramienta terapéutica muy relevante destinada a pacientes con alteraciones neuropsicológicas derivadas de daños cerebrales. Aparte de mejorar eldesempeño funcional aumenta la calidad de vida del paciente y de su familia.  Rehabilitación de la atención: Esta capacidad es la base de otros procesos cognitivos, por eso es muy importante rehabilitarla en primer lugar. El método de rehabilitación consiste en proponer diferentes procesos atencionales, como la capacidad para mantener la respuesta atencional de manera prolongada (atención sostenida), la selección de la información relevante e inhibición de la irrelevante (atención selectiva), la habilidad para cambiar el foco atencional de forma sucesiva (atención alternante) y atender a dos estímulos al mismo tiempo (atención dividida). El empleo de apoyos (agendas, alarmas), son estrategias útiles para mejorar las alteraciones y dificultades en los trastornos atencionales (Carvajal-Castrillón y Restrepo, 2013).  Rehabilitación de las funciones ejecutivas: Permite al paciente tener un mayor control sobre sus respuestas conductuales, planes cognitivos y la manera en la que se desempeña en actividades específicas (Tabla 2). Se pretende eliminar las ejecuciones automatizadas (que carecen de un óptimo nivel de conciencia y atención). Se le debe enseñar al paciente que las actividades complejas pueden descomponerse en pasos simples hasta lograr el objetivo último que es la finalización de la actividad compleja. Para intervenir la solución Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 32  Levodopa: Es precursora de la dopamina, que se convierte más tarde en norepinefrina. En combinación con fisioterapia mejora la recuperación funcional (Pekna y cols., 2012).  Niacina: Ejerce efectos sobre la angiogénesis, arteriogénesis y aumenta el crecimiento y la plasticidad sináptica, además del crecimiento del axón. En estudios con ratas se ha demostrado que mejoran la restauración funcional tras administrarlo 24 horas después del daño neuronal (Cui y cols., 2010).  Inosina: Nucleótido que mejora la capacidad de las neuronas para formar conexiones en el lado contralateral (Zai y cols., 2009). 4.6.5. USO DE CÉLULAS MADRE COMO TERAPIA TRAS UNA LESIÓN CEREBRAL La terapia con células madre puede suponer una oportunidad potencial de fomentar la recuperación funcional en pacientes con daño adquirido. Hoy en día se encuentra en fase de experimentación, ya que aún no se ha conseguido un buen nivel de seguridad (Loubinoux y cols., 2014). La eficacia del tratamiento con células madre para la recuperación funcional ha sido evaluada en diversos estudios con animales que sufrieron un ACV, en los que se ha demostrado la capacidad terapéutica de este tratamiento (Pekna y cols., 2012). Así, un estudio realizado con roedores, demostró una recuperación funcional de las extremidades después de trasplantar células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Estas células, derivadas de células somáticas de adultos, se diferenciaron en neuronas maduras y se integraron en los circuitos del animal receptor (Oki y cols., 2012). Otro estudio en el que se trasplantaron células madres mesenquimales (MSC) en el lugar de la lesión también demostró mejoras funcionales en animales con ACV (Eckert y cols., 2013; Zhang y Chopp, 2013). La administración de células madre 24 horas después de la inducción de ACV en animales demostró en un estudio reciente una mejora en el resultado funcional respecto a la administración tardía, demostrando que el tiempo de aplicación tras la lesión también es importante. Aunque en menor número, también existen estudios en humanos con células madre en pacientes con ACV con resultados esperanzadores. Así, por ejemplo, un estudio en 12 sujetos con ACV demostró la viabilidad y seguridad del uso de células madre autólogas cultivadas en suero de los propios pacientes (Honmou y cols., 2011). Es un pensamiento extendido, el que estas mejoras funcionales experimentadas tras estos daños adquiridos sean debidas principalmente a la liberación de factores tróficos por parte de las células madres, los cuales tienen capacidad de estimular la plasticidad cerebral tras un ACV, y no a la mera sustitución neuronal (Caleo, 2015). La integración de las células Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 33 madre favorece los procesos de angiogénesis, sinaptogénesis y la plasticidad dendrítica (Zhang y Chopp, 2009). Además permiten el reclutamiento de células, el aumento de neovascularización e inhiben la apoptosis en la zona de penumbra(Bliss y cols., 2007; Zhang y cols., 2011). La terapia con células madre es un campo muy prometedor que se encuentra actualmente en investigación. A pesar de que hay muchos estudios prometedores, es necesario tener precaución con este tipo de terapia, ya que las conexiones formadas pueden no tener efecto o pueden disminuir la función que se pretendía restaurar (Loubinoux y cols., 2014). Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 34 5. CONCLUSIONES 1. En los últimos años ha adquirido especial relevancia el estudio y tratamiento de las enfermedades conocidas como Daño Cerebral Adquirido debido principalmente a su alta prevalencia en la sociedad occidental. Este grupo de enfermedades se originan principalmente por accidentes cerebrovasculares (ictus) o traumatismos craneoencefálicos y causan en el individuo un deterioro neurológico permanente respecto a la situación previa, lo que condiciona un menoscabo de su capacidad funcional y de su calidad de vida. 2. Nuestro cerebro presenta una alta capacidad plástica, no sólo durante el desarrollo embrionario o como resultado del aprendizaje sino también durante la etapa adulta. Así, tras una lesión cerebral, nuestro organismo pone en marcha una serie de mecanismos que implican modificaciones a nivel molecular, celular y a nivel cerebral y que producen cambios en las estructuras cerebrales y en la conectividad entre las mismascon el fin de compensar una lesión y recuperar la funcionalidad de la zona afectada. 3. La compensación intermodal, a priori un procedimiento que parece ser beneficioso, puede tener consecuencias negativas sobre el paciente, dependiendo del estado y características propias del individuo y de la lesión que presente. Así, si lo que apremia es restaurar la función original, los métodos terapéuticos deben ir enfocados a este fin; por el contrario, si el daño adquirido es tan grave que imposibilita la recuperación de la función primitiva, se deben estimular los mecanismos compensatorios que recluten el tejido nervioso funcional para obtener un mayor rendimiento en cuanto a otras capacidades. 4. El estudio y el entendimiento de estos mecanismos de plasticidad neuronal, así como las nuevas técnicas de neuroimagen están permitiendo desarrollar nuevas estrategias terapéuticas más seguras, eficaces y adaptadas a las necesidades de cada paciente que mejoren la recuperación funcional de los mismos. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 35 BIBLIOGRAFÍA Aguilar F. ¿Es posible la restauración cerebral? Mecanismos biológicos de la plasticidad neuronal. Plas & Rest Neurol. 2003; 2(2): 143-152. Alary F, Duquette M, Goldstein R, Elaine-Chapman C, Voss P, La Buissonnière-Ariza V et al. Tactile acuity in the blind: a closer look reveals superiority over the sighted in some but not all cutaneous tasks. Neuropsychologia. 2009; 47: 2037-2043. Arango-Lasprilla JC, Parra M. Rehabilitación de las funciones ejecutivas en caso de patología cerebral. Revista Neuropsicología, Neuropsiquiatría y Neurociencias. 2008; 8: 159-178. Bárcena-Orbe A, Rodríguez-Arias CA, Rivero-Martín B, Cañizal-García JM, Mestre-Moreiro C, Calvo-Pérez JC et al. Revisión del traumatismo craneoencefálico. Neurocirugía. 2006; 17: 495518. Bayón M, Martínez J. Plasticidad cerebral inducida por algunas terapias aplicadas en el paciente con ictus. Rehabilitación (Madr). 2008; 42(2): 86-91. Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU (NIH). MedlinePlus [en línea]. [Consultado en Abril 2016a]. Disponible en: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ischemicstroke.html. Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU (NIH). MedlinePlus [en línea]. [Consultado en Mayo 2016b]. Disponible en: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/007470.htm Bliss T, Guzman R, Daadi M, Steinberg GK. Cell transplantation therapy for stroke. Stroke. 2007; 38: 817-826. Book DS. Trastornos de la función cerebral. En: Porth CM, autora. Fisiopatología: saludenfermedad, un enfoque conceptual. 7ª ed. Buenos Aires: Médica Panamericana; 2007. p.1229-1267. Brocalero A, Pérez Y. Proceso de Rehabilitación Cognitiva en un Caso de Traumatismo Craneoencefálico. Clínica Contemporánea. 2011; 2(2): 177-185. Burgoyne RD, Haynes LP. Neuronal calcium sensor proteins: emerging roles in membrane traffic and synaptic plasticity. Biology Report. 2010; 27: 2-5. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 36 Caleo M. Rehabilitation and plasticity following stroke: insights from rodent models. Neuroscience. 2015; 311: 180-194. Carvajal-Castrillón J, Restrepo A. Fundamentos teóricos y estrategias de intervención en la rehabilitación neuropsicológica en adultos con daño cerebral adquirido. Revista CES Psicología. 2013; 6(2): 135-148. Celnik P, Paik NJ, Vandermeeren Y, Dimyan M, Cohen LG. Effects of combined peripheral nerve stimulation and brain polarization on performance of a motor sequence task after chronic stroke. Stroke. 2009; 40: 1764-1771. Cheatwood JL, Emerick AJ, Kartje GL. Neuronal plasticity and functional recovery after ischemic stroke. Top Stroke Rehabil. 2008; 15: 42-50. Chen H, Epstein J, Stern E. Neural Plasticity After Acquired Brain Injury: Evidence from Functional Neuroimaging. PM&R. 2010; 2(2): 306-312. Collignon O, Lassonde M, Lepore F, Bastien D, Veraart C. Functional cerebral reorganization for auditory spatial processing and auditory substitution of vision in early blind subjects. Cereb. Cortex. 2007; 17: 457-465. Cui X, Chopp M, Zacharek A, Roberts C, Buller B, Ion M et al. Niacin treatment of stroke increases synaptic plasticity and axon growth in rats. Stroke. 2010; 41: 2044-2049. Dancause N, Nudo RJ. Shaping plasticity to enhance recovery after injury. Prog Brain Res. 2011; 192: 273-295. Demey I, Allegri R, Barrera-Valencia M. Bases Neurobiológicas de la Rehabilitación. CES Psicología. 2014; 7(1): 130-140. Dimyan MA, Cohen LG. Neuroplasticity in the context of motor rehabilitation after stroke. Nat Rev Neurol. 2011; 7: 76-85. Eckert MA, Vu Q, Xie K, Yu J, Liao W, Cramer SC et al. Evidence for high translational potential of mesenchymal stromal cell therapy to improve recovery from ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2013; 33: 1322-1334. Elizondo G, Pinales R, Campos MA. Diagnóstico por imagen en neurología o neuroimagen. En: Muñiz CL, coordinador y autor. Neurología clínica de Rangel Guerra. 1ª ed. México, D.F.: El Manual Moderno; 2015. p.69-83. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 37 Enriquez JM. Traumatismo craneoencefálico y raquimedular. En: Muñiz CL, coordinador y autor. Neurología clínica de Rangel Guerra. 1ª ed. México, D.F.: El Manual Moderno; 2015. p.373-380. Federación Española de Daño Cerebral (FEDACE) [en línea]. [Consultado en Febrero 2016]. Disponible en: http://fedace.org/ Garcés-Vieira MV, Suárez-Escudero JC. Neuroplasticidad: aspectos bioquímicos y neurofisiológicos. Rev CES Med. 2014; 28(1): 119-132. García-Hernández JJ, Mediavilla-Saldaña L, Pérez-Rodríguez M, Pérez-Tejero J, González-Alted C. Análisis del efecto de las actividades físicas grupales en pacientes con daño cerebral adquirido en fase subaguda. Rev Neurol. 2013; 57: 64-70. García-Molina A, López-Blázquez R, García-Rudolpha A, Sánhez-Carrión R, Enseñat-Cantallops A, Tormos JM et al. Rehabilitación cognitiva en daño cerebral adquirido: variables que median en la respuesta al tratamiento. Rehabilitación (Madr). 2015; 49(3): 144-149. Gutiérrez K, De los Reyes C, Rodríguez M, Sánchez A. Técnicas de rehabilitación neuropsicológica en daño cerebral adquirido: ayudas de memoria externas y recuperación espaciada. Psicología desde el Caribe. 2009; 24: 147-179. Hall AJ, Lomber SG. Auditory cortex projections target the peripheral field representation of primary visual cortex. Exp. Brain Res. 2008; 190: 413-430. Helm EE, Tyrell CM, Pohlig RT, Brady LD, Reisman DS. The presence of a single‑nucleotide polymorphism in the BDNF gene affects the rate of locomotor adaptation after stroke. Exp Brain Res. 2016; 234(2): 341-351. Hernández-Muela S, Mulas F, Mattos L. Plasticidad neuronal funcional. Rev Neurol. 2004; 38(1): 58-68. Honmou O, Houkin K, Matsunaga T, Niitsu Y, Ishiai S, Onodera R et al. Intravenous administration of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke. Brain J Neurol. 2011; 134: 1790-1807. Ira S. Fisiología Humana. 10ª ed. Madrid: Mc Graw Hill; 2008. Johansson BB. Brain Plasticity and Stroke Rehabilitation. Stroke. 2000; 31: 223-230. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 38 Klamroth-Marganska V, Blanco J, Campen K, Curt A, Dietz V, Ettlin T et al. Three-dimensional, task-specific robot therapy of the arm after stroke: a multicentre, parallel-group randomised trial. Lancet Neurol. 2014; 13:159-166. Kleim, JA. Neural plasticity and neurorehabilitation: Teaching the new brain old tricks. Journal of Communication Disorders. 2011; 44: 521-528. Kolb B, Whishaw IQ. Neuropsicología Humana. 5ª ed. Madrid: Médica Panamericana; 2006. Lindenberg R, Renga V, Zhu LL, Nair D, Schlaug G. Bihemispheric brain stimulation facilitates motor recovery in chronic stroke patients. Neurology. 2010; 75: 2176-2184. Lizasoain I, Moro MA, Fernández-López D, Pradillo JM, Sobrino T, Castillo J. Plasticidad, neurogénesis y angiogénesis. En: Johan Montaner, autor y editor. Fisiopatología de la isquemia cerebral. 1ª ed. Barcelona: ICG Marge, SL. 2007. p. 179-190. López LM. Neuroplasticidad y sus implicaciones en la rehabilitación. Rev Univ. salud. 2012; 14(2): 197-204. Loubinoux I, Demain B, Davoust C, Plas B, Vaysse L. Stem cells and motor recovery after stroke. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 2014; 57: 499-508. Merabet LB, Pascual-Leone A. Neural reorganization following sensory loss: the opportunity of change. Neuroscience. 2010; 11: 44-52. Murie-Fernández M, Irimia P, Martínez-Vila E, Meyer MJ, Teasell R. Neurorrehabilitación tras el ictus. Neurología. 2010; 25(3): 189-196. Murphy TH, Corbett D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Neuroscience. 2009; 10: 861-872. Nitsche MA, Doemkes S, Karakose T, Antal A, Liebetanz D, Lang N et al. Shaping the effects of transcranial direct current stimulation of the human motor cortex. Journal of Neurophysiology. 2007; 97: 3109-3117. Nudo RJ. Neural bases of recovery afte brain injury. Journal of Communication Disorders. 2011; 44: 515-520. Oki K, Tatarishvili J, Wood J, Koch P, Wattananit S, Mine Y et al. Human-induced pluripotent stem cells form functional neurons and improve recovery after grafting in stroke-damaged brain. Stem Cells. 2012; 30: 1120-1133. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 39 Ostrosky-Solis F, Lozano-Gutiérrez A. Rehabilitación de la memoria en condiciones normales y patológicas. Revista Latinoamericana en Psicología. 2003; 21: 39-51. Pearson-Fuhrhop KM, Kleim JA, Cramer SC. Brain plasticity and genetic factors.Topic Stroke Rehabilitation. 2009; 16(4): 282-299. Pekna M, Pekny M, Nilsson M. Modulation of Neural Plasticity as a Basis for Stroke Rehabilitation. Stroke. 2012; 43: 2819-2828. Perales L, Pérez AM, Atin MA, Varela A. Efecto de la terapia Vojta en la rehabilitación de la marcha en dos pacientes adultos con daño cerebral adquirido en fase tardía. Fisioterapia. 2009; 31(4): 151-162. Portellano JA. Introducción a la neuropsicología. 1ª ed. Madrid: Mc Graw Hill; 2005. Rehme AK, Fink GR, von Cramon DY, Grefkes C. The role of the contralesional motor cortex for motor recovery in the early days after stroke assessed with longitudinal FMRI. Cereb Cortex. 2011; 21: 756-768. Ridding MC, Rothwell JC. Is there a future for therapeutic use of transcranial magnetic stimulation? Nat Rev Neurosci. 2007; 8(7): 559-567. Schuster C, Maunz G, Lutz K, Kischka U, Sturzenegger R, Ettlin T. Dexamphetamine improves upper extremity outcome during rehabilitation after stroke: a pilot randomized controlled trial. Neurorehabil Neural Repair. 2011; 25: 749-755. Siegelbaum SA, Kandel ER. Overview of Synaptic Transmission. En Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ. Principles of Neural Science. 5ª ed. USA: McGraw Hill; 2013. p.177-188. Starkey ML, Schwab ME. How Plastic Is the Brain after a Stroke? The Neuroscientist. 2014; 20 (4): 359-371. Stein BE, Stanford TR. Multisensory integration: current issues from the perspective of the single neuron. Nature Rev. Neurosci. 2008; 9: 255-266. Taub E, Uswatte G, Elbert T. New treatments in neurorehabiliation founded on basic research. Neuroscience. 2002; 3(3): 228-236. Procesos de plasticidad cerebral en pacientes con daño adquiridoBlanca Esther Márquez Noriego 40 Urazan J, Palacios J. Validación de un programa de estimulación neuropsicológico NEUROPROTENIC en pacientes con daño cerebral adquirido. Rev. Chil. Neuropsicol. 2014; 9 (12): 12-15. Valentin LSS, Fregni F, Carmona MJC. Effects of the Transcranial Direct Current Stimulation on prevention of postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery: prospective, randomized, double-blind study. J Neurol Stroke. 2015; 3(1): 78-85. Warraich Z, Kleim JA. Neural Plasticity: The Biological Substrate For Neurorehabilitation. PM&R. 2010; 2: 208-219. Watson NV, Breedlove SM. The Mind´s Machine: Foundations of Brain and Behavior. 1ª ed. United States: Sinauer Associates, Inc.; 2012. Zai L, Ferrari C, Subbaiah S, Havton LA, Coppola G, Strittmatter S et al. Inosine alters gene expression and axonal projections in neurons contralateral to a cortical infarct and improves skilled use of the impaired limb. J Neurosci. 2009; 29: 8187-8197. Zhang J, Chopp M. Cell-based therapy for ischemic stroke. Expert Opin Biol Ther. 2013; 13: 1229-1240. Zhang L, Li Y, Zhang C, Chopp M, Gosiewska A, Hong K. Delayed administration of human umbilical tissue-derived cells improved neurological functional recovery in a rodent model of focal ischemia. Stroke. 2011; 42: 1437-1444. Zhang ZG, Chopp M. Neurorestorative therapies for stroke: underlying mechanisms and translation to the clinic. Lancet Neurol. 2009; 8: 491-500.