Impacto de la realización de sesiones interniveles en la detección, diagnóstico y tratamiento de la hepatitis B

! ! 1! ! UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA “Impacto de la realización de sesiones interniveles en la detección, diagnóstico y tratamiento de la hepatitis B” TESIS DOCTORAL María Ángeles Otero Fernández Servicio de Cartera y Oferta de Servicios a UGCs Subdirección de Accesibilidad y Continuidad Asistencial Dirección General de Asistencia Sanitaria y Resultados en Salud Octubre 2015 ! ! 2! ! D. MANUEL ROMERO GÓMEZ, CATEDRÁTICO DE MEDICINA DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICA: Que la Tesis Doctoral que lleva por título: “Impacto de la realización de sesiones interniveles en la detección, diagnóstico y tratamiento de la hepatitis B”, presentada por Dra María Ángeles Otero Fernández para optar al grado de Doctor, ha sido realizada en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Revisado el texto, doy mi conformidad para su presentación y defensa para optar la grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Fdo. Prof. Manuel Romero Gómez Director de la Tesis 5 de Octubre de 2015 ! ! 3! ! D. JOSÉ VILLAR ORTIZ, CATEDRÁTICO DE MEDICINA DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICA: Que la Tesis Doctoral que lleva por título: “Impacto de la realización de sesiones interniveles en la detección, diagnóstico y tratamiento de la hepatitis B”, presentada por Dra María Ángeles Otero Fernández para optar al grado de Doctor, ha sido realizada en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Revisado el texto, doy mi conformidad para su presentación y defensa para optar la grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Fdo. José Villar Ortiz Tutor de la Tesis 5 de Octubre de 2015 ! ! 4! ! ÍNDICE' INTRODUCCIÓN*...............................................................................................................................*5! ETIOLOGIA*.......................................................................................................................................*11! HISTORIA*NATURAL*DE*LA*HEPATITIS*B*..............................................................................*13! EPIDEMIOLOGIA*............................................................................................................................*20! LA*FORMACIÓN*EN*ATENCIÓN*PRIMARIA*............................................................................*26! JUSTIFICACIÓN*DEL*TRABAJO*...................................................................................................*33! HIPÓTESIS*Y*OBJETIVOS*.............................................................................................................*35! METODOLOGÍA*Y*PLAN*DE*TRABAJO*.....................................................................................*36! SESIONES!FORMATIVAS!EN!CENTRO!DE!SALUD!.........................................................................................!38! DETERMINACIONES!BIOQUÍMICAS!Y!VIROLÓGICAS!....................................................................................!38! PROCESADO!DE!DATOS!Y!ANÁLISIS!ESTADÍSTICO!......................................................................................!39! CÁLCULO!DEL!TAMAÑO!MUESTRAL!..............................................................................................................!40! PRESENTACIÓN*DEL*PROGRAMA*FORMATIVO*EN*HEPATITIS*B:*CONCIENCIACIÓN* Y*FORMACIÓN.*DETECCIÓN*Y*DERIVACIÓN.*.........................................................................*41! RESULTADOS*..................................................................................................................................*51! DETECCIÓN!DE!AGHBS!EN!LA!POBACIÓN!ATENDIDA:!IMPACTO!DE!LAS!SESIONES! INTERNIVELES!............................................................................................................................................!51! DERIVACION!DE!PACIENTES!DESDE!ATENCION!PRIMARIA!A!CONSULTAS! HOSPITALARIAS!.........................................................................................................................................!59! TASA!DE!DERIVACIÓN!EFECTIVA:!PACIENTES!DERIVADOS!Y!ATENDIDOS!EN! CONSULTAS!HOSPITALARIAS.!..............................................................................................................!66! PERFIL!DEL!PACIENTE!CON!AGHBS!POSITIVO!..................................................................................!70! DISCUSIÓN*.......................................................................................................................................*78! CONCLUSIONES*..............................................................................................................................*91! BIBLIOGRAFÍA*................................................................................................................................*93! ! ! ! 5! ! RESUMEN Objetivos: Conocer el impacto de la realización de sesiones interniveles entre atención primaria y atención hospitalaria en hepatitis B sobre la tasa de detección de hepatitis B, la tasa de derivación y la tasa de derivación efectiva. Métodos: Se incluyeron los 26 centros de salud o consultorios del área del Hospital Universitario de Valme, se realizaron sesiones interniveles de hepatitis B en 14 centros y no participaron 12 de ellos. Las sesiones consistieron en una discusión de 45 minutos sobre hepatitis B durante la formación continuada en los centros de salud. Se analizó la tasa de detección de casos de AgHBs por población atendida y año, la tasa de derivación y la tasa de derivación efectiva. Se realizó análisis univariante y multivariante de los factores que influenciaron la tasa de detección, derivación y derivación efectiva mediante regresión logística. Resultados: Entre 2008 y 2012 se solicitaron 32203 serologías y resultaron positivas en centros sin participación (n=29;0,6%), en centros con una sesión (n=120;0,78%) y con dos o más sesiones (n=134;1,07%);p<0.001. Los factores que influyeron en la tasa de derivación fueron la adicción activa y la existencia de datos de hepatopatía crónica. Las sesiones interniveles fueron la variable independiente de predicción de derivación efectiva (O.R. 1,93;IC95%:1.002-3.699);p=0,049. El perfil del paciente con AgHBs positivo es varón de edad entre 45 y 60 años, AgHBe negativo y con datos de enfermedad hepática con indicación de tratamiento en una cuarta parte de los pacientes. Se indicó tratamiento en el 60% de los casos con datos sugestivos de enfermedad hepática y replicación viral significativa. Conclusiones: Las sesiones interniveles de hepatitis B mejoran la tasa de detección de casos y la tasa de derivación efectiva. La implementación de este tipo de sesiones podría redundar en mejores resultados en salud. ! ! 6! ! INTRODUCCIÓN' ! La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) constituye en la actualidad la causa más común de hepatitis crónica en el mundo. La organización mundial de la salud estima que unos 2.000 millones de personas han tenido contacto con el virus y más de 350 millones de personas son portadoras del AgHBs, lo que supone un 5% de la población mundial. La enfermdad hepática por virus B abarca un amplio espectro clínico que va desde el estado de portador inactivo a la hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Se estima que las complicaciones de la hepatitis B son responsables de más de un millón de muertes cada año en el mundo1. En España, la prevalencia estimada de portadores de AgHBs está por debajo del 1% (0,80%- 0,90%), de forma que se asume que unas 80.000 personas padecen hepatitis crónica por virus B, constituyendo la cuarta causa de enfermedad hepática tras la hepatitis C, la esteatohepatitis no alcohólica y la enfermedad hepática crónica etílica. Según datos del Ministerio de Sanidad en su última revisión de Indicadores de Salud 2013, la incorporación de la declaración de los diferentes tipos de hepatitis a la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica tuvo lugar en la segunda mitad de los años 90. Desde entonces, la declaración de casos de hepatitis B permite comprobar una tendencia descendente hasta 2004, incrementándose el número de casos declarados de hepatitis B hasta 2008 y a partir de ese año se aprecia de nuevo una tendencia descendente. En España, de 2008 a 2012 el número de casos de hepatitis B declarados pasó de 2,3 a 1,3 casos por 100.000 habitantes y año. En Andalucía, la tasa se incrementó ligeramente desde 2004 a 2008 (de 1,1 a 1,7 casos/100.000 hab/año), observándose igualmente un descenso paulatino de 1,7 a 1,4 casos/100.000 hab/año en el año 2012. La siguiente figura refleja los cambios en la tasa de ! ! 7! ! declaración de hepatitis B en España y en Andalucía2. Fuente: Información y Estadísticas Sanitarias 2014. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. El correcto diagnóstico serológico de la hepatitis B se basa en la detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (AgHBs), de forma que su positividad debe poner en marcha un estudio de valoración de la replicación viral (medición de la carga viral por PCR) y del daño hepático (valoración de la inflamación y la fibrosis) encaminados a seleccionar la mejor opción terapéutica antiviral, como tenofovir o entecavir, que aunque no consiguen la curación completa de la enfermedad, permiten el control persistente de la viremia en la práctica totalidad de los pacientes3, así como una menor progresión de la fibrosis hepática, evitando el desarrollo de cirrosis y disminuyendo el riesgo de desarrollar un cáncer de hígado4. En cambio, en los pacientes con AgHBs negativo se descarta la existencia de infección crónica por virus B. Así también, en pacientes portadores de anticuerpos frente al antígeno de superficie (anti-HBs) podemos confirmar la curación de la infección. La otra proteína viral que genera la aparición de anticuerpos es la proteína 0! 1! 2! 3! 4! 5! 2005! 2006! 2007! 2008! 2009! 2010! 2011! 2012! Hepatitis!B!(tasa!de!casos!declarados!por!100mil! habitantes! España! Andalucía! ! ! 8! ! del core, que se expresa en el núcleo de los hepatocitos pero no se secreta, aunque permite la síntesis de anticuerpos con alta utilidad diagnóstica, de tipo IgM (antiHBcIgM) que confirman la existencia de hepatitis aguda por virus B o en casos excepcionales un episodio de reactivación inflamatoria en pacientes con hepatitis crónica por virus B. Los anticuerpos de tipo IgG, en cambio, son marcadores de contacto pasado con el virus B, independientemente del resultado de esa infección, ya que está presente tanto en pacientes que alcanzan la curación como en casos de enfermedad crónica. El antígeno e del virus de la hepatitis B (AgHBe) no es más que un conformación tridimensional diferente de la proteína del core que expone diferentes áreas antigénicas y permite la síntesis de anticuerpos anti-Hbe, característicos de la hepatitis crónica B AgHBe-negativo y también de los pacientes en fase de resolución de la enfermedad, en los que tras el cese de la replicación viral se produce la seroconversión-e, es decir la aparición de antiHBe al tiempo que se negativiza el AgHBe. ! ! 9! ! Es por ello, y por la importancia que la detección de la infección tiene en el ulterior desarrollo de la enfermedad, que en el presente estudio abordaremos el análisis del impacto de la celebración de seiones interniveles atención primariaatención hospitalaria en formación continuada en los centros de salud y la búsqueda activa de la hepatitis B en las consultas de atención primaria. En el Anexo I se incluye el Protocolo de Vigilancia de Hepatitis B de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica5 que incluye la descripción de la enfermedad, vigilancia, medidas de Salud Pública incluida la vacunación y la interpretación de la serología básica que se expone en la siguiente tabla. Interpretación de la serología de la Hepatitis B ! ! 16! ! poco sensibles o ‹105 copias/ml por PCR y los valores de ALT pueden mantenerse dentro del rango normal. Los episodios de exacerbación dan lugar a la progresión de la lesión y al posible desarrollo de cirrosis. Diversos estudios mostraron que los pacientes HBeAg negativo evolucionan a cirrosis más que los HBeAg positivo. En otros casos, la evolución es más favorable con largos períodos de tiempo en los que la enfermedad se mantiene quiescente, con niveles de ADNVHB ‹105 copias/ml y cifras de ALT inferiores a 2 veces el VSN. Pueden presentar episodios de exacerbación, pero menos frecuentes, y la progresión histológica es más lenta. Durante los periodos de remisión no se pueden distinguir estos pacientes de los portadores inactivos, salvo mediante la realización de una biopsia para valorar la lesión hepática. Por ello, es necesario un seguimiento prolongado y frecuente de los pacientes con infección crónica por VHB para conseguir un diagnóstico correcto. Tabla 1. Fases de la infección crónica por VHB HBsAg HBeAg ADNVHB (copias/ml) ALT Histología Tolerancia inmune Positivo Positivo ≥105 Normal Normal o cambios mínimos HC HBeAg positivo Positivo Positivo ≥105 Elevada Hepatitis crónica HC HBeAg negativo Positivo Negativo ≥105 ó ‹105 Elevada o normal Hepatitis crónica Portador inactivo Positivo Negativo ‹105 Normal Lesiones residuales Respecto a la historia natural de la infección crónica por el VHB, la edad de adquisición predice claramente la evolución a dicha cronicidad: 90% después de ! ! 17! ! infección perinatal, 30 % si se adquiere entre 1 y 5 años e inferior al 5% en adultos inmunocompetentes. De todas las fases que en el proceso de la hepatitis B crónica podemos encontrar, es la hepatitis crónica AgHBe negativo la forma más frecuente en España, siendo en ella mayor la progresión a cirrosis, con una tasa anual de 8-10% frente al 25% en la hepatitis crónica HBe positivo. La replicación viral constituye el principal factor predictor de progresión a cirrosis. Así, los pacientes con ADN-VHB inferior a 2000UI/ml presentan escaso riesgo de desarrollar cirrosis, correlacionándose igualmente con el riesgo de desarrollar CHC , que se incrementa con niveles de ADN-VHB superiores a 2000UI/ml. ! ! 18! ! En diversos estudios recientes se ha valorado el papel de la cuantificación del antígeno de superficie en la caracterización y seguimiento de la hepatitis crónica por VHB. Los valores séricos del antígeno pueden ser útiles en la monitorización de la historia natural de la enfermedad y en la posible respuesta al tratamiento, ofreciendo una información adicional a la cuantificación del ADN-VHB. Así, se ha observado que a mayor control inmune, menores son los valores del HBsAg, con lo que los valores más elevados se presentarían en la fase de tolerancia inmune y los más bajos en los portadores inactivos, mientras que en la hepatitis crónica AgHBe negativo aparecen valores intermedios14. En pacientes AgHBe positivo es posible que pueda ser útil para predecir la presencia o ausencia de fibrosis significativa, permitiendo una mejor selección para la realización de biopsia hepática. En el caso de pacientes AgHBe negativo puede contribuir a la diferenciación entre portadores inactivos y hepatitis crónica: HBsAg menor de 1000 UI/ml con ADN-VHB menor de 2000 UI/ml identificaría portadores inactivos con alta precisión diagnóstica (94,3% en un estudio realizado en Italia) así como un mínimo riesgo en ellos de desarrollar enfermedad o presentar reactivación. En un estudio realizado en Taiwán se observó que valores de HBsAg mayores a 1000 UI/ml determinan un riesgo 13,7 veces mayor de desarrollar CHC que títulos menores a 1000 UI/ml, cumpliéndose esta relación sólo en los HBe negativo. Por último, podría predecir también el aclaramiento del HBsAg, que será más probable con cifras menores del antígeno (entre 12-38% y 36-49% según los estudios para títulos menores a 100 UI/ml). Parece ser, en definitiva, que pacientes con ADN-VHB menor de 2000 UI/ml, ALT normal y HBsAg menor de 1000 UI/ml tienen un riesgo muy bajo de desarrollar enfermedad activa o CHC, por lo que podrían espaciarse los controles que generalmente se realizan cada 6 meses. Pacientes con valores HBsAg ! ! 19! ! mayores de 1000 UI/ml deben ser seguidos con controles frecuentes por el riesgo de reactivación, evaluando la presencia de fibrosis hepática con el fin de decidir la instauración de tratamiento antiviral. El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es mejorar la supervivencia, evitando la progresión de la enfermedad y el desarrollo de complicaciones. La serconversión anti-HBs es sinónimo de eliminación completa y persistente de la replicación viral, aunque este objetivo está lejos de los efectos de los tratamientos basados en análogos nucleósidos como entecavir o análogos nucleótidos como el tenofovir. La supresión viral persistente, la seroconversión-e y el aclaramiento del AgHBs son objetivos alcanzables que impactan positivamente en la progresión de la enfermedad. ! ! 20! ! Con respecto a los métodos serológicos no invasivos (fibroTest, fibroScan, fibroSpect, APRI, FIB-4) constituyen una herramienta útil para determinar la progresión de la fibrosis en pacientes con hepatitis B, de modo similar a lo que ocurre en la hepatitis C. La combinación de algunos de estos métodos , sobre todo fibroTest, con la elastometría aumenta la precisión y el valor predictor de la fibrosis en estos pacientes. EPIDEMIOLOGIA' Los factores de riesgo para la transmisión del VHB están bien establecidos: Transfusión sanguínea antes de 1992, consumo de drogas por vía parenteral o no parenteral, tatuajes y piercings realizados en condiciones no higiénicas, transmisión perinatal, transmisión sexual, transmisión nosocomial (pacientes en hemodiálisis), personal sanitario y otras profesiones de riesgo como bomberos o policías. De entre todos ellos merece especial mención la transmisión vertical o perinatal, por ser la forma más frecuente y la que determina la alta prevalencia del VHB en áreas en las que es endémico ( China y Sudeste Asiático) , y porque el 98,5% de los recién nacidos infectados se convierten en portadores crónicos del virus. En caso de madres portadoras de HBsAg, la positividad de HBe Ag eleva entre un 70% y un 90% la posibilidad de infección en el niño, que tendrá más de un 90% de posibilidades de cronificar la infección. Si la madre es positiva para HBsAg pero negativa para HBeAg, el riesgo de infección perinatal se reduce al 10-40%. El contagio se produce en la mayoría de los casos durante el parto. La inmunización sistemática de los recién nacidos evitaría el riesgo de infección en la infancia temprana de los no infectados al nacer. Los hijos de madres ! ! 21! ! con hepatitis B crónica deben recibir vacuna y gammaglobulina específica. Estudios recientes apoyan, además, el tratamiento con análogos de nucleósidos de categoría B (telbivudina y tenofovir) a partir de la semana 26-28 de gestación para prevenir la transmisión, especialmente en pacientes con elevada carga viral. La prevención de la hepatitis B debe realizarse mediante vacunación, que ha de ser universal en recién nacidos y preadolescentes , grupos de riesgo y pacientes en hemodiálisis. Los valores de anti-HBs superiores a 10 UI/ml tras la vacunación garantizan protección prolongada , por lo que , en general, no es necesario administrar dosis de recuerdo, incluso por debajo de esta cifra en adultos inmunocompetentes sin enfermedades crónicas, que si habría que realizar en inmunodeprimidos. Es también importante implementar programas de vacunación en inmigrantes procedentes de zonas de alta endemicidad, pudiendo así mismo ser útil en pacientes con hepatitis crónica por virus C no inmunes frente al VHB. La máxima prevalencia de la hepatitis B se registra en el África subsahariana y Asia oriental. En esas regiones, la mayor parte de las infecciones por el virus de la hepatitis B se producen en la infancia, y entre el 5 y el 10% de la población adulta está infectada de forma crónica. También hay tasas elevadas de infección crónica en la cuenca del Amazonas y en el sur de Europa oriental y central. Se calcula que entre un 2 y un 5% de la población del Oriente Medio y el subcontinente indio padece infección crónica. En Europa occidental y América del Norte la infección crónica afecta a menos del 1% de la población. La Organización Mundial de la Salud estima en 2.000 millones el número de personas infectadas por el virus de la hepatitis B (VHB) en el mundo, con 350 millones de infecciones crónicas, lo que supone una prevalencia de algo más del 5% de la población mundial15. El espectro de la enfermedad crónica es muy variable, y abarca desde el portador inactivo a pacientes ! ! 22! ! con hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). España tradicionalmente se ha clasificado entre los países de endemicidad intermedia (prevalencia de HBsAg entre el 2 y el 7% de la población general)16. Sin embargo, desde la introducción de la vacuna en el calendario de vacunaciones del Sistema Nacional de Salud en la década de 1980, la incidencia de la hepatitis B ha disminuido notablemente. Los datos de un estudio realizado en Cataluña señalan que la prevalencia de antiHBc y de HBsAg ha descendido del 15,6 y 1,5%, respectivamente, en 1989 al 8,7 y 0,7%, en 2002, situándonos entre los países de baja endemicidad17. En los últimos 10 años el número de inmigrantes en nuestro país ha aumentado, representando en la actualidad el 12,2% de la población total española; un 25% de ellos proceden de áreas geográficas (África subsahariana, Europa del Este y Sudeste asiático) de alta endemicidad (prevalencia de HBsAg igual o superior al 8%). En una revisión bibliográfica publicada en nov de 2014 en la Revista Española de Salud Pública se analizó el impacto que la inmigración procedente de países con elevada endemia pueda tener en la prevalencia de hepatitis crónicas víricas en España. Se analizaron 19 artículos originales sobre infección por los virus B y C en población inmigrante de Iberoamérica , África, Asia y Europa del Este, desarrollados en España entre los años 1998 y 2012. En un artículo que analizaba la situación de mujeres embarazadas se encontró antígeno de superficie del VHB en el 1,1% de las mujeres españolas y en el 2% de las extranjeras, con mayores tasas en las de origen asiático (10,9%) y las procedentes de Europa del Este (4,2%). En general, se encontró una frecuencia elevada de portadores crónicos de infección por VHB en inmigrantes procedentes de zonas de alta endemicidad. En un estudio reciente [Calleja et al, REED 2015], el 53% de los nuevos casos de hepatitis crónica B correspondían a ! ! 23! ! personas inmigrantes, lo que hace necesaria una intervención prioritaria en estas poblaciones. No se dispone de una fuente de información fiable sobre la evolución de la prevalencia de la infección por el VHB. El sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria incluye la hepatitis B pero tanto la cobertura como su validez son parciales. Los datos disponibles en el Boletín Epidemiológico Semanal de 2010 recogen un total de 865 casos notificados en nuestro país, lo que supone una incidencia acumulada de casos sospechosos del orden de 1,9 por 100.000 habitantes y año18. Debido a la laxitud de los datos reportados, se requieren intervenciones epidemiológica ordenadas para conocer el numero de casos nuevos de hepatitis B, separando los casos de hepatitis aguda B con infección reciente de los casos no diagnósticados de hepatitis crónica B con un episodio de reactivación. Para conocer la prevalencia real de la infección por el VHB son necesarios estudios de cribado serológico, es decir, determinaciones de los marcadores virales (HBsAg, antiHBc y antiHBs) en poblaciones amplias. ! ! 24! ! En nuestro medio, la mayoría de los datos de prevalencia de la infección por los virus de la hepatitis se ha obtenido a partir de poblaciones de donantes de sangre voluntarios, mujeres embarazadas o grupos de alto riesgo como trabajadores de instituciones sanitarias y adictos a drogas por vía parenteral. Las características especiales de estas poblaciones, en cuanto a edad, sexo, nivel socioeconómico y procedimiento de selección, determinan que no resulten representativas de la población general. Existen pocos estudios, tanto en nuestro medio como en el resto del mundo, realizados mediante técnicas válidas de cribado en la población general que permitan obtener datos fiables sobre la prevalencia real de los virus de la hepatitis Por otra parte, la mayoría de los estudios de prevalencia de hepatitis en población general no incluye datos sobre el porcentaje de pacientes portadores con valores séricos detectables de ADNVHB ni las concentraciones séricas de transaminasas de la población afectada. El conocimiento de estos datos indica la proporción de ! ! 25! ! portadores con un grado de contagiosidad significativo, así como el grado de actividad de la hepatopatía que determina la infección viral19. ! ! 32! ! para ello es necesario la detección y el diagnóstico de la hepatitis B. La vacunación universal, a partir de 1983 para hijos de madres AgHBs positivas y a partir de 1990 para todos los recién nacidos, ha hecho que la prevalencia de hepatitis B en jóvenes sea cercana al cero, pero en adultos mayores de 45 años sigue habiendo una prevalencia entorno al 2%, y es ese grupo de personas el que están en mayor riesgo de sufrir las complicaciones de la hepatitis B. Por todo ello, una vez solventado el problema del diagnóstico, las técnicas de Elisa y de PCR están al alcance de cualquier laboratorio en nuestro País, y la posibilidad de conseguir una supresión viral mantenida en casi todos los pacientes sin apenas efectos adversos, hacen más importante si cabe la implantación de programas que permitan la detección de la hepatitis B antes de que aparezcan las complicaciones de la cirrosis hepática o el cáncer de hígado. La detección pasa por la participación activa de los profesionales de atención primaria y para ellos supone una sobrecarga añadida a su ingente tarea diaria tener en mente la necesidad de solicitar serología frente a la hepatitis B a personas en riesgo de padecer esta enfermedad. La formación es una pieza clave en este proceso de concienciación y trabajo en equipo, de ahí que compartir sesiones formativas, convertidas en foros de discusión pueda fomentar la detección de nuevos casos de hepatitis B, ya sea por pertenecer a familias con algún miembro AgHBs positivo o por haber estado expuesto a situaciones de riesgo como las relaciones sexuales sin protección, hombres que tienen sexo con hombres, el consumo de drogas por vía parenteral, hemodiálisis o la pertenencia a grupos étnicos de alta prevalencia. El objetivo fundamental de esta tesis es analizar el impacto de sesiones formativas en atención primaria en la tasa de detección de hepatitis B, la tasa de derivación a la consulta hospitalaria del proceso hepatitis vírica y el número de pacientes tratados. ! ! 33! ! JUSTIFICACIÓN'DEL'TRABAJO' La realización de este trabajo se justifica en cuatro aspectos fundamentales: a) la epidemia de hepatitis B como problema de salud de primera magnitud por la alta prevalencia y la importante morbimortalidad que genera; b) Los médicos de atención primaria son la puerta de entrada al sistema de los ciudadanos y de su formación depende una actitud activa que permita la detección de los casos, su derivación y la posibilidad de indicar tratamientos que van aumentando su eficacia evitando la progresión de la enfermedad y el desarrollo de complicaciones; c) el diagnóstico de la hepatitis B es difícil por tratarse de una epidemia silenciosa, sin síntomas y en ocasiones sin situaciones de riesgo conocidas. Aunque se conocen los factores de riesgo es muy difícil para un médico de atención primaria mantener una actitud expectante ante cada paciente para interrogar la existencia de situaciones de riesgo, detectando así posibles casos y estableceindo un diagnóstico y propuesta terapéutica adecuada. Por ello es fundamental incrementar el interés por este problema de salud basandose en su importancia y en las posibilidades de curación; d) las opciones terapéuticas han mejorado sustancialmente el manejo de la hepatitis B, el tratamiento con Entecavir o Tenofovir, dos fármacos de uso oral, muy seguros y altamente eficaces, consigue tasas de supresión viral mantenida cercanas al 100% a los 5 años de tratamiento. La posibilidad de curar o controlar estas enfermedades depende por tanto de su diagnóstico y tratamiento precoz y es en ese punto donde el médico de atención primaria juega un papel fundamental. Por tanto, el análisis del impacto de una intervención formativa en atención primaria en hepatitis virales en la tasa de detección de hepatitis B puede ser muy útil en la toma de decisiones futuras sobre la formación médica continuada en atención primaria en esta y otras áreas de conocimiento. Además, podría redundar en una ! ! 34! ! mejora de las relaciones interniveles que propicien un intercambio de conocimientos, ideas, definición de recursos compartidos y la ordenación de la continuidad asistencial de forma que el cuidado del paciente sea un continuum donde desde el primer contacto con el sistema a través de la atención primaria de salud hasta el definitivo diagnóstico y tratamiento en consultas hospitalarias tras el trabajo conjunto entre ambos niveles. ! ! 35! ! HIPÓTESIS'Y'OBJETIVOS' Hipótesis: Las sesiones formativas interniveles en hepatitis víricas en los centros de salud de atención primaria mejorará la tasa de detección de hepatitis B. Objetivo primario: 1.- Analizar el impacto en la tasa de detección de hepatitis B de la formación por hepatólogos de referencia en los equipos de atención primaria de salud. Objetivo secundario: 1.-Analizar la epidemiología de las hepatitis virales B: Prevalencia de infección B por grupos de edad, sexo, familia, inmigración y grupos étnicos. 2.- Factores que afectan a la tasa de derivación de hepatitis virales de Atención primaria a Atención Hospitalaria. 3.- Tasa de derivación efectivamente realizada (pacientes efectivamente atendidos en consultas hospitalarias tras la derivación). 4.- Análisis de las características bioquímicas, virológicas y serológicas de los pacientes derivados. ! ! 36! ! METODOLOGÍA'Y'PLAN'DE'TRABAJO' Los centros de salud del Distrito Sanitario Sur de Sevilla que particioparon en el proyecto se seleccionaron en función de su disponibilidad para la celebración de sesiones de formación continuada interniveles, considerando dispersión geográfica, disponibilidad del personal en horario laboral y posibilidad de llegar a acuerdo con los responsables de formación continuada o directores de cada unidad. No se planificaron sesiones interniveles en 12 consultorios o centros de salud que atendían a un total de 81.516 habitantes con una dispersión geográfica equilibrada con los otros grupos. En siete centros de salud que atendían a una población de 141.348 ciudadanos se planificó una sesión interniveles y en otros siete que atendían a 125.805 habitantes dos o más sesiones. La distribución se muestra en la tabla. Centros con más de una sesión interniveles Población 21885 CAP San Hilario (Dos Hermanas B) 32.912 21122 CAP Dos Hermanas A Doña Mercedes 18.539 21124 CAP Santa Ana (Dos Hermanas C) 12.491 22855 CAP Los Montecillos 15.236 22856 CAP Las Portadas 7.946 21008 CAP Don Paulino García Donas 27.717 21717 CAP Campo las Beatas 10.964 TOTAL 125.805 ! ! 37! ! Centros con una sesión interniveles Población 21040 CAP Arahal 19.197 21065 CAP Las Cabezas de San Juan 15.477 22924 CAP los Palacios San Isidro 16.898 21207 CAP Morón San Francisco 16.814 22247 CAP Ntra. Sra. de las Nieves 18.501 21522 CAP Ntra.Sra. de la Oliva 27.869 22097 CAP Lebrija Ntra. Sra. del Castillo 26.592 TOTAL 141.348 Centros no participantes en sesiones interniveles Población 21823 CAP Coripe 1.087 21842 CAP El Cuervo 8.912 22144 CAP Las Marismillas 1.244 22190 CAP Montellano 7.086 22259 CAP Paradas 6.959 22293 CAP Pinzón 652 22317 CAP Pruna 2.398 22488 CAP El Trobal 863 22618 CAP Maribáñez 939 22760 CAP El Rancho 11.377 21401 CAP Mairena del Alcor 21.339 21014 CAP El Viso del Alcor 18.660 TOTAL 81.516 ! ! 38! ! Sesiones'Formativas'en'Centro'de'Salud' Las sesiones formativas en detección y derivación de hepatitis B se programaron en 14 centros de salud. Se llevarán a cabo, según se acuerdo entre el responsable de formación continuada y el responsable de hepatología hospitalaria, en el horario habitualmente establecido en los centros de 14 a 15 horas. El contenido de la sesión versó sobre las principales vías de trasmisión de la hepatitis B, haciendo especial hincapié en el papel de la transmisión perinatal junto a la trasmisión sexual y parenteral. Se plantearon las vías más agiles de derivación ofertando huecos en las agendas de las consultas hospitalarias para cita directa desde el centro de salud. Se realizó un taller para resaltar las habilidades en la sospecha y detección de la hepatitis B y mecanismos administrativos de derivación. Se desarrollaron 21 sesiones a lo largo del Otoño de 2010, a cargo de seis hepatólogos de la Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas del Hospital Universitario de Valme. Se contabilizaron 243 asistencias, con una media de 12,7 profesionales por sesión interniveles. Determinaciones'bioquímicas'y'virológicas' Las determinaciones bioquímicas y virológicas se realizaron de forma centralizada en el laboratorio del Hospital Universitario de Valme. El antígeno de superficie del virus B (AgHBs) se determinó mediante técnica de ELISA específica para la detección de antígeno de superficie de la Hepatitis B (HBsAg), utilizando un anticuerpo anti-HBsAg en fase sólida, que se une al antígeno presente en el suero del paciente. En los pacientes con AgHBs positivo se recogieron los datos de edad, sexo, centro de salud de procedencia, país de origen, serología completa (AgHBs, AgHBe, ! ! 39! ! antiHBc-IgG, antiHBe), genotipo viral, carga viral, anti VHC, antiVIH, perfil hepático (AST, ALT, FA, GGT), glucemia y plaquetas. La existencia de fibrosis hepática en pacientes con AgHBs positivo se determinó mediante el cálculo del índice AST/Plaquetas (Índice APRI). Este índice consiste en calcular el cociente entre el número de veces que está elevada la AST y el recuento en miles plaquetas multiplicado por 100. Un resultado inferior a 0,5 descarta fibrosis y mayor de 2 confirma cirrosis hepática, por lo que permite de manera somera clasificar a los pacientes según la fibrosis23. Procesado'de'datos'y'análisis'Estadístico' Los datos se incluyeron en una base de datos Excel extraída directamente de los registros de la Unidad de Microbiología del Hospital Universitario de Valme. Se eliminaron los resultados duplicados y erróneos. La base de datos depurada se exportó al programa SPSS 20.0 para su análisis estadístico. Las variables cualitativas se compararon mediante Chi-cuadrado y las cuantitativas mediante el cálculo del coeficiente de correlación (Spearman o Pearson según la distribución normal o no de la muestra). La comparación de variables cuantitativas frente a variables dicotómicas se realizó mediante el test de t-student o la U-Mann-Whitney. El análisis multivariante se se llevó a cabo mediante análisis de Regresión Logística binaria. El nivel de significación estadística se estableció en p<0.05. Calculamos el número de solicitudes de serología viral B, el número absoluto de casos positivos, la tasa de detección, y la tasa de nuevos casos/100.000 habitantes/año. La edad, sexo y procedencia se consideraron variables independientes. Por último, el principal análisis consistirá en medir el impacto de la ! ! 40! ! realización de sesiones formativas en los centros de atención primaria en el número de solicitudes y la tasa de nuevos casos/100.000 habitantes/año. Calculamos la tasa de derivación de pacientes (número de pacientes derivados/número de pacientes detectados por 100.000 habitantes y año) y la tasa de derivación efectiva (número de pacientes atendidos en consultas hospitalarias/número de derivaciones efectuadas por 100.000 habitantes y año). Estudiamos mediante análisis univariante y multivariante el impacto de las diferentes variables socio-demográficas y clínicas en la tasa de detección, de derivación y de derivación efectiva. Cálculo'del'tamaño'muestral' Para encontrar una diferencia estadísticamente significativa entre la detección de infección por el virus B de la hepatitis entre los dos grupos de estudio (centro de salud con formación frente a no formados) considerando prevalencias esperadas del 0,5% al 1,8% en hepatitis B, el carácter bilateral de la prueba, un error α del 5% y una potencia (1-β) del 80%, el número mínimo de pacientes participantes en cada grupo fue de 2168. Dada la naturaleza poblacional de nuestro análisis, el número de pacientes incluidos superó ampliamente el tamaño muestral requerido. ! ! 41! ! PRESENTACIÓN'DEL'PROGRAMA'FORMATIVO'EN'HEPATITIS' B:'CONCIENCIACIÓN'Y'FORMACIÓN.'DETECCIÓN'Y' DERIVACIÓN.' ! ! ! ! 48! ! ! ! 49! ! ! ! 50! ! ! ! 51! ! RESULTADOS' ' DETECCIÓN'DE'AgHBs'EN'LA'POBACIÓN'ATENDIDA:'IMPACTO'DE'LAS' SESIONES'INTERNIVELES' La población atendida en el Área de Gestión sanitaria sur de Sevilla se contabilizó en 348.669 distribuidas en los 26 centros de salud y consultorios incluidos. En los cinco años del estudio se analizaron 39,591 solicitudes de AgHBs, de las cuales 7.388 eran solicitudes repetidas en años anteriores por lo que las determinaciones solicitadas e incluidas en el análisis fueron 32.203 serologías. Resultaron positivos 283 de 32.203, lo que supone una tasa de positividad de AgHBs en las determinaciones del 0,873%. 0,87%& AgHBs&posi*vo& AgHBs&nega*vo& serologías&solicitadas&& (n=32.203)&& & AgHBs&posi>vo& &(n=283)& Figura&1.4&Tasa&de&detección&de&hepa**s&B&(AgHBs&posi*vo)& ! ! 52! ! La edad media de los pacientes AgHBs positivo fue de 43+13 frente a 36+15 en los pacientes no infectados; p<0.001. Además, la positividad del AgHBs está claramente influida por la edad, de forma que en personas jóvenes menores de 30 años la tasa fue de 0,4% (45/12033), entre 30 y 45 años del 0,9% (124/13264), de 45 a 60 años 2,0% (92/4697), de 60 a 75 años 1,1% (20/1875) y en mayores de 75 años 0,4% (2/538);p<0.0001. ! 43+13% 36+15% Figura%2.0%Distribución%de%edad%en%pacientes%AgHBs%posi?vo%y%nega?vo% Figura'3.*'Tasa'de'detección'de'AgHBs'por'gupos'de'edad'' 0,4%' 0,9%' 2%' 1,1%' 0,4%' 0' 0,5' 1' 1,5' 2' 2,5' <'30' 30*45' 45*60' 60*75' >'75'años' AgHBs& 45/12033'124/13264'92/4697'20/1875'2/538' P<0.0001& grupos'de'edad' %'pacientes'AgHBs'posiGvo' ! ! 53! ! La tasa en mujeres fue significativamente inferior a la detectada en varones (135/21470;0,6%) vs. 148/10.939;1,4%);p<0.0001. La tasa anual de detección de hepatitis B se incrementó ligeramente entre el 2008 y el año 2012, aunque no encontramos diferencias significativas entre ambos extremos. En 2008 se detectaron 43 casos de 5418 solicitudes (0,8%), en 2009 54 casos de 5489 solicitudes (1,0%), en 2010 45 casos de 5595 solicitudes (0,8%), en 2011 69 casos de 6562 solicitudes (1,1%) y en 2012 se detectaron 72 casos de 9345 (0,8%); p=0.284. En cambio, si se incrementó paulatinamente el número de solicitudes de serología, especialmente tras los periodos formativos en 2010, pasando de 45 casos detectados en 2010 a 72 casos en 2012 estrechamnete ligado al incremento del número de solicitudes de 5.595 en 2010 a 9.345 en 2012. Figura'4.*'Tasa'de'detección'de'AgHBs'por'género' 1,40%' 0,60%' 0,00%' 0,40%' 0,80%' 1,20%' 1,60%' HOMBRES' MUJERES' AgHBs& p<0.0001&& 135/21470'148/10939' %&AgHBs&posi/vo& ! ! 54! ! Figura'5.*'AgHBs:'casos'detectados'por'año' 43' 54' 45' 69' 72' 0' 10' 20' 30' 40' 50' 60' 70' 80' 2008' 2009' 2010' 2011' 2012' AgHBs& años& pacientes&AgHBs&posi0va&(n)& Figura'6.*'AgHBs:'solicitudes'de'serología'por'año' 5418' 5489' 5595' 6562' 9345' 0' 2500' 5000' 7500' 10000' 2008' 2009' 2010' 2011' 2012' AgHBs& años& Solicitudes&AgHBs&&(n)& ! ! 55! ! Por último, el factor que influyó en la tasa de detección de casos de hepatitis B fueron las sesiones interniveles. Los centros de salud se clasificaron según el número de sesiones en aquellos que no participaron en ninguna sesión (n=12; población: 81.516 ciudadanos), en centros con una sesión interniveles de hepatitis B (n=7; Población atendida 141.348 ciudadanos), y centros con participación en dos o más sesiones interniveles (n=7; población atendida: 125.805 ciudadanos). La tasa de detección de antígeno de superficie de hepatitis B resultó significativamente menor en los centros que no participaron en las sesiones interniveles (26 casos detectados de 4262 solicitudes; 0,6%), en comparación con los centros que participaron en una sesión interniveles de hepatitis B (120 casos detectados de 15408 solicitudes; 0,8%) y los centros con dos o más sesiones (134 casos detectados de 12533 solicitudes; 1,1%), siendo la tasa de detección de hepatitis B significativamente superior en los centros que participaron en las sesiones (p<0.01). Figura'7.*'Tasa'de'detección'de'AgHBs'por'año' 0,8' 1' 0,8' 1,1' 0,8' 0' 0,2' 0,4' 0,6' 0,8' 1' 1,2' 2008' 2009' 2010' 2011' 2012' AgHBs& años& %&pacientes&AgHBs&posi1va& ! ! 56! ! Tabla 1. Impacto de las sesiones interniveles en la detección de Hepatitis B en Atención Primaria. Numero de Sesiones Casos detectados Solicitudes remitidas Tasa de detección Población atendida Tasa /105 hab/año Ninguna* 26 4262 0,61% 81.516 6,4/105/año Una 120 15408 0,78% 141.348 16,9/105/año Dos o más* 134 12533 1,07% 125.805 21,3/105/año *P<0.0001 ! ! 57! ! La detección de nuevos casos, el número de serologías solicitadas y la tasa de detección se incrementaron a partir de la realización de las sesiones interniveles en el año 2010, encontrando diferencias entre los centros que no participaron en las sesiones frente a los que participaron en una o en más sesiones interniveles. El ascenso más llamativo se apreció en el ultimo año. Figura'8.*'AgHBs:'casos'detectados'por'año'según'par9cipación'en'sesiones' interniveles' 6' 3' 1' 8' 11' 16' 25' 20' 31' 28' 21' 26' 24' 30' 33' 0' 5' 10' 15' 20' 25' 30' 35' 2008' 2009' 2010' 2011' 2012' ! ! 64! ! El análisis multivariado confirmó que la sospecha de hepatopatía como motivo de solicitud de la serología (O.R. 14,45 (IC95%:5,93-35,21);p<0.0001 y el año creciente de derivación desde 2008 a 2012 (O.R. 1,77; IC95%: 1,372,29);p<0.0001 fueron las variables independientes predictoras de la solicitud de derivación a consultas de atención hospitalaria, mientras que las sesiones interniveles específicas de hepatitis B, la procedencia de los pacientes, la edad, el género o la pertenencia a parejas de hermanos con hepatitis B quedaron fuera del modelo. 92# 54# 70# 69# 90# 37# 0# 25# 50# 75# 100# HEPATOPATÍA# NO#HP# PORTADOR#INACTIVO# NO#PI# ADICCIÓN#ACTIVA# NO#AA# %Derivación+ P<0.001# Figura#17.A#AgHBs:#casos#derivados#según#caracterísNcas#clínicas# P<0.001# p=ns# ! ! 65! ! Figura'18.+'Análisis'mul2variado'(RL)'de'los'factores'asociados'con'el'fracaso'en'la' derivación.'' ! ! 66! ! TASA'DE'DERIVACIÓN'EFECTIVA:'PACIENTES'DERIVADOS'Y'ATENDIDOS'EN' CONSULTAS'HOSPITALARIAS.' La tasa de pacientes atendidos en consultas hospitalarias después del diagnóstico de positividad del AgHBs fue del 88%, 183 pacientes atendidos de los 207 pacientes derivados. La posibilidad de ser atendidos en consultas hospitalarias fue mayor en los pacientes autóctonos (160 de 177; 90%) en comparación con los inmigrantes (23 de 30; 77%); p=0.03. Todas las parejas de hermanos con AgHBs positivo y derivados fueron atendidos en consulta hospitalaria. No se encontró diferencias por género (hombres 85/95; 90% y mujeres 98/112; 88%); p=0.65, ni por año de derivación, en 2008 se atendieron 33 de Figura'21.+'Tasa'de'atención'en'consultas'hospitalarias'de'pacientes'con'AgHBs' posi;vo'derivados'desde'atención'primaria' 87%' 86%' 90%' 86%' 92%' 0%' 25%' 50%' 75%' 100%' 2008' 2009' 2010' 2011' 2012' años% %%pacientes%AgHBs%posi1vo%atendidos% ! ! 67! ! 38 (87%), en 2009 fueron 30 de 35 (86%), en 2010 28 de 31 (90%), en 2011 37 de 43 (86%) y en 2012 se atendieron 55 de 60 casos (92%); p=0.8. En cambio, la participación en las sesiones interhospitalarias se asoció con mayor éxito en la atención hospitalaria de los pacientes derivados. En los centros sin participación en las sesiones interniveles la tasa de éxito en la atención fue del 67% (16 de 24 casos), en centros con una sesión interniveles de hepatitis B la tasa fue del 91% (86/94) similar a la encontrada en centros con dos o más participaciones en sesiones 91% (81/89); p=0.002. 77" 90" 100" 88" 90" 88" 0" 25" 50" 75" 100" INMIGRANTES" AUTOCTONOS" HERMANOS" NO"HERMANOS" HOMBRES" MUJERES" %"Derivación" P<0.03" Figura"19.B"AgHBs:"casos"derivados"según"caracterísNcas"clínicas" p=ns" ! ! 68! ! Figura'20.+'Tasa'de'derivación'y'atencion'en'consultas'según'par:cipación'en'sesiones' interniveles'de'hepa::s'B' 67%$ 91%$ 91%$ 0' 25' 50' 75' 100' 'No'par:cipación' Una'sesión' Dos'sesiones'o'más' Derivación$y$atención$en$consultas$ P<0.002' 5" 1" 1" 4" 5" 14" 14" 17" 18" 23" 14" 15" 10" 15" 27" 0" 5" 10" 15" 20" 25" 30" 2008" 2009" 2010" 2011" 2012" Figura"22.2"Tasa"de"atención"en"consultas"hospitalarias"de"pacientes"con"AgHBs" posiBvo"derivados"desde"atención"primaria"según"parBcipación"en"sesiones" interniveles" ! ! 69! ! Por tanto, los factores que dificultaron la atención hospitalaria efectiva fueron la procedencia de áreas geográficas de fuera de España, mientras que favorecieron la asistencia la participación en sesiones interniveles de hepatitis B y ser miembro de una familia con un hermano con AgHBs. En el análisis multivariante, el único factor independiente predictor de atención hospitalaria en pacientes derivados fueron las sesiones interniveles (0.R.: 1,925: 1,002-3,699); p<0.05. Detección( N=283( Derivación( N=207( Atendidos( en(CCEE( Hospital( N=183( Figura(23.A(Análisis(mulDvariado(de(los(factores(que(influencian(la(tasa(de(derivación(y( atención(en(consultas(hospitalarias( ! ! 70! ! PERFIL'DEL'PACIENTE'CON'AgHBs'positivo'' Se diagnosticaron y derivaron 7 casos de hepatitis aguda B en estos cinco años, todos con hipertransaminasemia con cifras de ALT > 400 U/L, AgHBs positivo y antiHBc-IgM positivo. Todos los casos aclararon la infección espontáneamente. Se detectó coinfección por el virus de la hepatitis C en 8 pacientes (3%), con el virus de la hepatitis D en 7 casos (2,7%) y con el virus de la inmudeficiencia humana en 3 casos (1,1%) y por último en tres casos se detectó coinfección B+C+D. Tabla 2.- Caracterísitcas epidemiológicas de los apcientes con AgHBs positivo detectados y derivados. Características epidemiológicas n=262 Edad 43,6+19,1 Mujeres 133 Hombres 135 (51,5%) Inmigrantes 45 (17,2%) Asiáticos 13 (4,9%) Africanos 16 (6,0%) Europa del Este 12 (4,5%) Sudamericanos 4 (1,5%) Autoctonos 223 (83,2% Adicción activa 10 (3,8%) De los 262 pacientes portadores crónicos de AgHBs no coinfectados 45 eran extranjeros, 13 de origen asiático, 16 procedentes de África, 12 de Europa del este y 4 ! ! 71! ! de origen sudamericano. Se detectaron 24 parejas de hermanos con AgHBs positivo, procedentes de toda la geografía incluida. Tabla 3.- Características virológicas de los pacientes con AgHBs detectados y derivados. Características virológicas (n=262) AgHBe positivo 18 (6,9%) antiHBc-IgM 7 (2,6%) Anti-HBc-IgG 259 (98,9%) Anti-HBe positivo 243 (93,3%) Anti-HD 7 (2,7%) Anti-VHC 8 (3%) Anti-VIH 3 (1,1%) Genotipo (n=20) A: 40%; D: 55%; G:5% ADNVHB detectable 260 (99,2%) ADNVHB > 2000 IU/ml 103 (39,3%) Carga Viral media 4,82+1,27 Presentaron AgHBe positivo 18 casos (6,9%) y antiHBe positivo 243 casos (92,7%). AntiHBc-IgG positivo en 259 casos (98,9%). Se detectó antiHBc-IgM positivo en 7 casos (2,6%) en ausencia de datos de hepatitis aguda o de reactivación virológica. Los siete casos negativizaron el anticuerpo durante el seguimiento, por lo que pueden considerarse falsos positivos de la técnica. Se realizó genotipado en 20 ! ! 72! ! casos no seleccionados distribuyendose en Genotipo A: 40%, genotipo D: 55% y Genotipo G en 1 caso. La cuantificación del ADN-VHB resultó positiva (> 2000 IU/ml) en 94 de 268 casos (35%), con una carga viral media de 4,82 logIU/ml+1.27 logIU/ml, entre 3,3 logIU/ml y 8,0 logIU/ml. Se valoró la presencia de fibrosis mediante el cálculo del método no invasivo APRI, teniendo en cuenta la cifra de transaminasas y plaquetas. El método APRI descartó la presencia de fibrosis en 208 pacientes de los 262 incluidos (78,5%), al tiempo que confirmó la presencia de lesión hepática en 54 casos (21,5%). Encontramos una correlación directa y significativa (p<0,002) entre la carga viral y las cifras de alaninaminotransferasa con un coeficiente de Spearman de 0,31, así como con las cifras de aspartatoaminotransferasa (coeficiente de Spearman 0,38;p<0,0001) y con la fibrosis hepática valorada por métodos no invasivos (índice APRI) con un coeficiente de 0,31; p<0,001. No se detectaron correlaciones significativas de la carga viral con la edad, cifras de glucemia ni cifras de plaquetas. Figura'26.+'Correlación'entre'la'carga'viral'y'las'cifras'de'transaminasas'(ALT)' r=0.31' P<0.002' ! ! 73! ! Figura'27.+'Correlación'entre'la'carga'viral'y'el'estadio'de'fibrosis'hepá=ca'valorada'por'el' método'no'invasivo'APRI'(AST/Plaquetas)' r=0.31' P<0.001' Figura'28.+'Correlación'entre'la'carga'viral'y'las'cifras'de'glucemia' r=0.138' P=0.17' ! ! 80! ! debería plantear al ciudadano la realización de una serología viral, teniendo en cuenta la confidencialidad y manejando la posible ansiedad que pudiese generar, de manera que garanticemos que el resultado sólo será entregado a la persona que se realiza el test. Se explicaba las posibles decisiones a tomar en caso de que el resultado fuese positivo o negativo. Antes de solicitar la prueba es fundamental comprobar que el paciente entiende los motivos y beneficios que generaran al poder controlar y cambiar la historia natural de la enfermedad. Los resultados positivos implicaran hacer un estudio para conocer el estadio de la enfermedad y la necesidad de tratamiento, así como de vacunación de sus convivientes. El paciente debe poder hacer todas las preguntas y evidenciar las dudas que surjan; así como garantizar la continuidad de cuidados entre atención primaria y hospitalaria en caso de positividad. Aunque la interpretación de la serología puede en ocasiones se compleja, la detección de AgHBs permite clasificar a los pacinetes en positivos “con sospecha de hepatitis B” frente a negativos “se descarta hepatitis B”. La inclusión de estas recomendaciones junto a las del manejo diagnóstico y terapéutico conforma uno de los pilares fundamentales del impacto positive de este tipo de sesiones en comparación con experiencias previas en la detección del virus de la inmunodefieicncia humana mediante la utilización de medios de comunicacion29. Las campañas encaminadas a tomar conciencia y realizarse el estudio serológico han mostrado resultados muy alentadores en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Los principios incluidos en estas campañas de concienciación y realización de serologías incluyen la formación en hepatitis, la aplicación de teorias conductuales, segmentación d ela audiencia, diseño del mensaje clave para preparar la solicitud de la prueba, selección de canals de información así como el proceso de evaluación y de obtención de resultados30. En resumen, los resultados del cuidado de la hepatitis B desde la ! ! 81! ! atención al tratamiento en nuestro medio se resume en la atención a una población de 348.669 ciudadanos, la realización de 32.203 serologías de hepatitis B (9,2%) y se detectaron 283 casos con AgHBs positivo (0,88%), provenientes mayoritariamente de los centros que habían participado en las sesiones interniveles especificas de hepatitis B desde el año 2010. Se derivaron a consulta hospitalaria 207 casos (73%) y efectivamente se atendieron 183 pacientes (88%). Presentaban datos de enfermedad hepática y viremia cuantificable 47 pacientes (25,7%), recibiendo tratamiento con análogos orales 23 casos (49%). La epidemiología de la hepatitis B ha sido un desafío constante para los epidemiólogos con estudios de limitado poder estadístico que no permitían conseguir conclusiones solventes. La organización mundial de la salud en su 67ª asamblea de salud en 2014 se reafirmó en la necesidad de implementar medidas de prevención de la hepatitis B, mejora de la tasa de diagnósticos y el tratamiento. Hasta el momento no existen datos fiables de la distribución de la hepatitis B por países. Recientemente se ha comunicado en Lancet un estudio epidemiológico mundial de hepatitis B31 que referenda el descenso de la hepatitis B en España e identifica las conocidas áreas de alta prevalencia donde se aprecian escasos cambios epidemiológicos en los últimos años. Se trata de un estudio con ingente cantidad de datos que genera una fotografía exacta de la epidemiología de la hepatitis B en el mundo en 2015. Se incluyeron 1800 estudios que analizaban la prevalencia de serología positive frente al virus B (AgHBs positivo) en amplias cohortes de pacientes de 161 países. La prevalencia mundial de AgHBs es del 3.61% con datos de endemia en África (8.83%) y en el pacifico occidental (5.26%). En América la prevalencia resultó especialmente baja en México (0.20%) y muy elevada en Haiti (13.55%); mientras que en África la prevalencia osciló entre 0.48% y el 22.4% en Sudán del Sur. En Europa países como Reino Unido ! ! 82! ! o Noruega apenas tienen casos de hepatitis B con una prevalencia del 0.01% y Albania con datos del 7.8% de prevalencia. Se estima que 248 millones de personas están infectadas por el virus de la hepatitis B y son portadores de AgHBs. En la tabla se reogen los principales resultados de este estudio por áreas geográficas. Prevalencia de Hepatitis B Número de estudios Número de participantes Prevalencia estimada Población AgHBs positivo AFRICA 318 631.512 8.83% (8.82–8.83) 857.003.124 75.641.609 AMÉRICA 248 9.043.217 0.81% (0.81-0.81) 937.089.925 7.622.334 ASIA 253 20.811.855 3.01% (3.01-3.01) 579.071.329 17.409.688 EUROPA 467 52.154.308 2.06% (2.062.06) 898.605.916 18.486.179 PACIFICO OCCIDENTAL 368 21.084.179 5.26% (5.26-5.26) 1.811.489.032 95.270.570 ESPAÑA 49 260.251 0.34% (0.32-0.37) 46.182.038 158.287 La prevalencia de AgHBs en nuestro medio obtenida en el presente estudio se sitúa en entorno a 0,87%, cifra que coincide con la observada al analizar de forma conjunta los datos de los estudios disponibles, peor muy superior a los datos publicados en Lancet que asigna a España una prevalencia del 0.34% (IC95%:0.32%-0.37%). El sesgo de selección atribuible a abordajes clínicos, por la selección de pacientes desde consultas de atención primaria, obstetricia o hepatología hacen que los resultados obtenidos sean prevalencias superiores a las observadas en el ! ! 83! ! análisis de estudios epidemiológicos de base poblacional. De hecho, el estudio de López-Izquierdo et al demuestra unos resultados concordantes con la revisión sistemática de Schweitzer et al. En un análisis de prevalencia de 7 cohortes de diferentes ciudades de España se obtuvieron los resultados que se reflejan en la tabla32. Ciudad Autor Población AgHBs (+) antiHBc (+) Gijón Suárez et al. (33) 453 1,2% Cataluña Solà et al. (34) 2194 1,69% Granada Ruiz-Extremera et al. (35) 381 0,8% Castilla y León López et al. (36) 364 0,27% 8,2% Cataluña Salleras et al. (37) 2620 0,7% 8,7% Madrid/Murcia Calleja et al. (31) 5017 0,7% Sevilla Otero et al. 32.203 0,88% Por otra parte, la prevalencia de hepatitis B decrece a una velocidad inferior a la esperada por la aportación de nuevos casos de la población inmigrante. En general los datos disponibles indican que la frecuencia AgHBs depende de la proporción de inmigrantes procedentes de zonas de alta prevalencia, como Europa del este, Asia o África subsahariana. La prevalencia de hepatitis B en población inmigrante en España es muy variable y los datos son inconsistentes al provenir de cohortes de escaso tamaño y gran dispersión. En un estudio reciente incluyendo una revisión sistemática de los datos de prevalencia de hepatitis B en población inmigrante realizado por Calderón-Sandubete et al, se incluyeron 9 estudios muy hetergeneos con tamaño meustral muy dispar. Los resultados más llamativos se basaban en la gran variabilidad de los resultados de forma que en ciudadanos procedentes de Ámerica latina la prevalencia oscilaba entre 0% y 3,6%, en cambio, en los ciudadanos procedentes de África la prevalencia de AgHBs llegaba hasta el 26,9%, y en ! ! 84! ! ciudadanos del sudeste asiático, principalmente de China, la prevqlencia ascendía hasta el 35,5% aunque con una enorme variabilidad entre estudios por los numerosos sesgos comentados. En ciudadanos procedentes de Europa del este la prevalencia puede alcanzar en algunos casos hasta el 20%38. Finalmente, en los ciudadanos procedentes de la Unión Europea la prevalencia era inferior a la detectada en España. La tabla siguiente recoge los principales resultados de prevalencia de los estudios incluidos en la revisión sistemática. Autor Sudamérica África Asia Europa del Este López-Velez, 2003 (39) 0% 9% 0% 20% Ramos, 2003 (40) 0% 2,5% - 2,1% Toro, 2006 (41) 0% 8% - 0% Manzardo, 2008 (42) 0,6% 12% 1,9% 2,7% Valerio, 2008 (43) 1,2% 18,2% 7,1% 13,1% Monge-Maillo, 2009 (44) - 9,8% - - Salas, 2011 (45) - 26,9% - - Ramos, 2011 (46) 2,4% 12,8% 35,3% 16,7% Pérez-Molina, 2011 (47) 3,6% 13,3% - En nuestra serie, la población inmigrante representó algo menos de una quinta parte, procedentes de Asia el 5%, de África el 6%, de Europa del este un 5% y de América latina un 1,5%. Según datos del Instituto Nacional de Estadística, la población inmigrante supone un 10,8% de la población española, connuna procedencia del 5% de Asia, 40% de América, 20% de África, 15% Europa del Este y 20% de la Unión Europea48. Por tanto, al cruzar ambos datos se constata que la población inmigrante aporta más casos de hepatitis B que los esperados por la ! ! 85! ! distribución de la población y que los grupos de más prevalencia, como asiáticos, a pesar de ser menos numerosos en volumen, suponen un alto porcentaje de casos. La edad media de los pacientes con AgHBs positivo es significativamente superior a la edad de las personas AgHBs negativas, además la prevalencia de AgHBs depende de la edad, oscilando entre el 0,4% en personas jóvenes (< de 30 años) al 2% en personas entre 45 y 60 años, descendiendo en personas mayores de 75% al 0,4%, por tanto, la mayor prevalencia se observa en personas entre 45 y 60 años, coincidiendo con la explosión demográfica de los años 60, anterior al descubrimiento del antígeno Australia49 y la posibilidad de plantear medidas preventivas como la inmunización activa y pasiva. En nuestra cohorte encontramos 12 parejas de hermanos con AgHBs positivo, lo que supone un 8,5% de la totalidad de los pacientes positivos, lo que avala la transmisión perinatal como fuente de transmisión. Esta transmisión pudo ser tanto vertical (madre-hijo) como horizontal (hermano-hermano)50. Por tanto, el momento y el lugar de nacimiento junto con el género y el entorno familiar son los elementos claves en la epidemiología y transmisión de la hepatitis B. La tasa de derivación media de los cinco años se situó en el 73%; aunque fue incrementándose desde 2008 a 2012 (del 69% hasta un 85%), no se observaron diferencias entre los centros que participaron en las sesiones interniveles y los que no lo hicieron. Pueden ser varios los motivos por los que en 76 casos (27%) no se realizó la derivación a consultas hospitalarias. La sospecha de existencia de hepatopatía, así como el consumo activo de drogas o alcohol determina una tasa de derivación (92% y 90% respectivamente), son significativamente superior a casos en los que se sospecha un estado de portador inactivo (70%), situación que puede obedecer en parte, a la ! ! 86! ! persistencia de la idea de “portador sano” que no necesita estudio. De hecho, esta denominación se recogía como tal en la historia de salud en numerosos casos. Es decir, la sospecha previa de situación de riesgo o enfermedad determina una mayor tasa de derivación En ausencia de hepatopatía previa o addicción activa las tasas de derivación descienden al 54% y al 37% respectivamente, lo cual podría responder a la idea de ausencia de riesgo de enfermedad en todos aquellos considerados “portadores sanos”. La propia sistematica de la solicitud de analítica y recepción de resultados puede influir en la tasa de derivación. Si bien actualmente tanto la solicitud de serología como la recepción de resultados se realiza a través del módulo habilitado en la historia electrónica de salud en los últimos años, previamente los resultados llegaban al centro de salud en formato papel y se distribuían en las consultas de los facultativos. Este procedimeinto podría verse afectado por la demora en la recepción de los resultados, posibles pérdidas y supeditado a que el paciente acudiese a recogerlos, lo que en el caso de pacientes sin sensación de enfermedad o sin factores de riesgo, podría no ocurrir en numerosas ocasiones. La aplicación del actual módulo de pruebas analíticas hace que los resultados patológicos se destaquen mediante un sistema de alertas visible sne el buzón de inicio al abrir la historia de salud digital, lo que facilita su detección por el facultativo. Una serología positiva frente a hepatitis B, hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana, raramente pasará desapercibida. Además, la propia falta de sensación de enfermedad en los pacientes considerados portadores sanos, influye en que sea el propio paciente quien decline la derivación. Por último, un pérdida de casos derivados, que disminuyen la tasa de derivación observada, podría artribuirse a una de las mujeres embarazadas que son habitualmentre derivadas al obstetra, siendo este último el responsable de la ! ! 87! ! derivación final a digestivo. La derivación de pacientes desde las consultas de atención primaria a las consultas del hospital y la tasa de derivación efectiva (pacientes que realmente acuden a la consulta) son parámetros sensibles al nivel de concienciación del médico y del paciente sobre la hepatitis B, así como a factores sociales (inmigrantes ilegales o con grandes barreras de comunicación), económicos (ciudadanos en tránsito por motivos laborales), judiciales (ciudadanos con cambio de residencia por privación de libertad), y de salud (centros de desintoxicación y deshabituación) que impiden el correcto flujo desde primaria al hospital. En un estudio dirigido por el Centro de Control de Enfermedades de USA51, 4727 pacientes procedentes de áreas endémicas de África y Asia se sometieron a análisis de AgHBs en New York, Minneapolis y San Diego, la tasa de pacientes derivados se situó en 268 de 310 (86%) y atendieron la visita médica 203 de los 310 detectados (66%), datos superponibles a los comunicados en la presente tesis doctoral. La barrera idiomática y la falta de concienciación de la enfermedad suponen los principales obstáculos en la derivación efectiva de pacientes con AgHBs positivo. La derivación efectiva, con asistencia del paciente a la consulta hospitalaria, si se vió muy influida por la participación en las sesiones interniveles, de forma que en el análisis multivariante apareció como variable independiente predictora del éxito. En el análisis univariante se detectó una caída en la derivación de pacientes inmigrantes frente a los autóctonos (77% frente al 90%;p<0.03) que no se consolidó en el análisis multivariante. Por tanto, los factores que influencian en la decisión de la derivación son múltiples, sociales, sanitarios, económicos, judiciales, pero en la derivación efectiva el principal fator es la participación en las sesiones, lo que incrementa la concienciación del médico frente a la enfermedad, mejora su formación y desarrolla herramientas para luchar contra esta epidemia que a la postre se conforman en los ! ! 88! ! elementos decisivos del éxito de la atención d elos apcoinetes AgHBs positivos en las consultas hospitalarias. Los casos con AgHBs positivo mostraban una edad media elevada y predominio del sexo masculino. Un 17% pertenecían a colectivos de inmigrantes repartidos casi por igual procedentes de Europa del Este, África y Asia. Los datos de esta cohorte son coincidentes con los comunicados por Calleja y colaboradores que encontraron una tasa de inmigrantes en la cohorte de AgHBs positivo del 17%52. La mayoría (93%) presentaban AgHBe negativo y antiHBe positivo, coincidiendo con la preponderancia de este tipo de virus en la cuenca mediterránea53, donde no sólo es la cepa dominante sino que su frecuencia sigue incrementandose en los últimos años. Así también, se detectaron casos aislados de coinfección con virus de la hepatitis D (2,7%), virus de la hepatitis C (3%) y el virus de la inmunodeficiencia humana (1,1%), en porcentajes similares a los reportados en series previas donde se detectaron 73 casos de 2175 pacientes con AgHBs (3,4%)54. Siete pacientes mostraban antiHBc-IgM positivo en ausencia de reactivación bioquímica o datos de hepatitis aguda, en todos ellos el anticuerpo desapareció en controles posteriores, por lo que podría interpretarse como un error en la determinación en casos excepcionales o la existencia de falsos positivos por titulación a bajo nivel que hace que los resultados puedan oscilar entorno al cut-off del test. El ADNVHB se detectó en la mayoría de los casos (97%), aunque era superior a 2000 UI/ml (limite definido para considerar una viremia como patológica, responsable del daño hepático y criterio de indicación de tratamiento antiviral) sólo en un tercio de los pacientes (35%), con una viremia media de 4,82+1,27 logIU/ml. La distribución por genotipos es similar a la comunicada en España, con predominio del genotipo D y en menor ! ! 89! ! porcentaje del genotipo A55. La carga viral es un dato de enorme impacto en la historia natural de la hepatitis B. Los pacientes con carga viral por encima de 1 millón de UI/ml muestran un aumentado riesgo de progresar a cirrosis y cáncer de hígado, de forma que la viremia se asocia al daño hepático56. De hecho la carga viral correlacionó tanto con la cifra de transaminasas como con el marcador no invasivo de fibrosis (APRI), confirmando la estrecha relación entre la viremia y la progresión de la enfermedad57. La tasa de pacientes con daño hepático valorado por métodos no invasivos y de carga viral > 2000 IU/ml fue relativamente baja (15%), de forma que 1 de cada 7 pacientes con AgHBs presentaban datos de enfermedad hepática y viremia clínicamente significativa, confirmando la naturaleza poco evolucionada de la mayor parte de la cohorte, probablemente debido al diagnóstico precoz y la exclusión de pacientes con diagnóstico hospitalario. Finalmente, la tasa de pacientes que iniciaron tratamiento fue del 60% de los que inicialmente tendrían indicación, pero sólo del 8% del total de pacientes detectados. Los motivos por los que los pacientes con indicación a priori no iniciaron tratamiento se relacionaron con los datos clínicos, como la ausencia de daño hepático en la biopsia o estudio mediante elastografía transitoria o las oscilaciones de la viremia con determinaciones por debajo de 2000 IU/ml, coincidiendo con los datos comunicados en estudios de estas características. Por tanto, en la presente tesis se confirma el valor de la viremia en la toma de decisiones en la hepatitis B, así como la levedad de la enfermedad en la mayoría de los pacientes detectados, pero con un grupo reducido que muestran enfermedad hepática avanzada que se beneficiaran del tratamiento antiviral. Los fármacos antivirales frente a la hepatitis B utilizados en la actualidad son el análogo de núcleosidos, entecavir, a dosis de 0,5 mg al día o Tenofovir, un análogo de nucleótidos a dosis de 325 mg al día. Son fármacos bien tolerados con alta barrera ! ! 96! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 20 Buitrago-Ramírez F. Optimizar la formación en tiempos de crisis. FMC 2013;20:117-119. 21 Cortés-Sanabria L, Cabrera-Pivaral CE, Cueto-Manzano AM, Rojas-Campos E, Barragán G, Hernández-Anaya M, Martínez-Ramírez HR. Improving care of patients with diabetes and CKD: a pilot study for a cluster-randomized trial. Am J Kidney Dis 2008;51:777-88. 22 Fischer LR, Conboy KS, Tope DH, Shewmake DK. Educating health professionals: a hepatitis C educational program in a health maintenance organization. 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