Nuevos tratamientos para la candidiasis oral

FACULTAD DE ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA TRABAJO DE FIN DE GRADO NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA CANDIDIASIS ORAL Sara Fernanda Baloco Núñez Sevilla, 2021 D. Ángel Martínez-Sahuquillo Márquez, Doctor en Medicina y Cirugía y Profesor Titular de Medicina Bucal del Departamento de Estomatología de la Universidad de Sevilla CERTIFICA: Que el presente trabajo titulado “NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA CANDIDIASIS ORAL”, ha sido realizado por Da. SARA FERNANDA BALOCO NÚÑEZ, bajo mi tutela y dirección, cumpliendo según mi criterio, todos los requisitos necesarios para ser presentado y defendido como Trabajo Fin de Grado. Y para que as conste y a los efectos oportunos, firmo el presente certificado en Sevilla a 31 de Mayo de 2021. Fdo.: Ángel Martínez-Sahuquillo Márquez ! Código Seguro De Verificación SesBoW+QKDnvp1GJOUAEFg== Fecha 24/05/2021 Firmado Por ANGEL MARTINEZ-SAHUQUILLO MARQUEZ Url De Verificación https://pfirma.us.es/verifirma/code/SesBoW+QKDnvp1GJOUAEFg== Página 1/1 2 Dª. SARA FERNANDA BALOCO NÚÑEZ con DNI 29534735-K, alumna del Grado en Odontologa de la Facultad de Odontologa (Universidad de Sevilla), autora del Trabajo Fin de Grado titulado: NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA CANDIDIASIS ORAL DECLARO: Que el contenido de mi trabajo, presentado para su evaluacin en el Curso 2020/2021, es original, de elaboracin propia, y en su caso, la inclusin de fragmentos de obras ajenas de naturaleza escrita, sonora o audiovisual, as como de carcter plstico o fotogrfico figurativo, de obras ya divulgadas, se han realizado a ttulo de cita o para su anlisis, comentario o juicio crtico, incorporando e indicando la fuente y el nombre del autor de la obra utilizada (Art. 32 de la Ley 2/2019 por la que se modifica el texto refundido de la Ley de Propiedad Intelectual, BOE nm. 53 de 2 de Marzo de 2019) APERCIBIMIENTO: Quedo advertido/a de que la inexactitud o falsedad de los datos aportados determinar la calificacin de NO APTO y que asumo las consecuencias legales que pudieran derivarse de dicha actuacin. Sevilla a 31 de mayo de 2021. Fdo.: Sara Fernanda Baloco Núñez. 3 ÍNDICE 1. RESUMEN / ABSTRACT 4-5 2. INTRODUCCIÓN 6-8 3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y OBJETIVOS 9 3.1.OBJETIVO GENERAL 3.2.OBJETIVOS ESPECÍFICOS 4. MATERIAL Y MÉTODO 10-11 5. RESULTADOS 12-19 6. DISCUSION 20-27 6.1. FACTORES PREDISPONENTES DEL HUÉSPED 6.2. FARMACOTERAPIA ANTIMICÓTICA CONVENCIONAL 6.3. NUEVOS TRATAMIENTOS 6.3.1. FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN 6.3.2. TERAPIA FOTODINÁMICA 6.3.3. TRATAMIENTOS NATURALES 6.3.3.1. PROBIÓTICOS 6.3.3.2. PLANTAS MEDICINALES 7. CONCLUSIONES 28 8. BIBLIOGRAFÍA 29- 30 4 1. RESUMEN La candidiasis oral (CO) es una de las infecciones fúngicas más comunes que aparece en la cavidad oral. Su principal agente causal es la Candida, un hongo oportunista que se encuentra en la flora oral normal. Sin embargo, en ocasiones puede ocurrir un desequilibrio que provoca la disbiosis de este hongo dando lugar a la enfermedad. Esta patología cuenta con diferentes formas de presentación clínica, siendo importante su identificación para llevar a cabo un buen diagnóstico. El tratamiento de la CO supone un reto para la medicina actual. La resistencia de las diferentes especies de Candida a los fármacos convencionales y la difícil identificación de los factores subyacentes que la producen, hacen difícil su erradicación. Por esta razón, existe la necesidad urgente de investigar nuevas terapias que nos proporcionen mejores resultados que las utilizadas hasta ahora. Este trabajo pretende presentar terapias prometedoras en el tratamiento de la CO, como la terapia fotodinámica (TFD), tratamientos naturales como extractos de plantas y probióticos y nuevos fármacos. Sin embargo, hemos llegado a la conclusión de que, a pesar de mostrar buenos resultados, hacen falta un mayor número de estudios para poder considerarlos efectivos. 5 ABSTRACT Oral candidiasis (CO) is one of the most common fungal infections that appears in the oral cavity. Its main causative agent is Candida, an opportunistic fungus found in normal oral flora. However, sometimes an imbalance can occur that causes dysbiosis of this fungus, leading to the disease. This pathology has different forms of clinical presentation, its identification being important to make a good diagnosis. The treatment of CO is a challenge for today's medicine. The resistance of the different Candida species to conventional drugs and the difficult identification of the underlying factors that produce it, make its eradication difficult. For this reason, there is an urgent need to investigate new therapies that provide us with better results than those used so far. This work aims to present promising therapies in the treatment of CO, such as photodynamic therapy (TFD), natural treatments such as plant extracts and probiotics, and new drugs. However, we have concluded that, despite showing good results, a greater number of studies are needed to be able to consider them effective. 6 2. INTRODUCCIÓN La candidiasis oral (CO) es una infección fúngica común que afecta a la cavidad bucal (1). Esta enfermedad puede tener diferentes formas de presentación, generalmente se manifiesta como un sobrecrecimiento superficial en la mucosa, pero en ocasiones puede aparecer de manera recurrente o incluso volverse resistente al tratamiento, provocando la propagación de la infección por el torrente sanguíneo, causando en algunos casos la muerte (2,3). El principal agente causal es la Candida Albicans, un hongo oportunista que se encuentra en condiciones normales en la microbiota oral humana, siendo el individuo un portador asintomático. Sin embargo, los cambios en el huésped, pueden producir un crecimiento excesivo, que añadido a los factores de virulencia de esta especie, determina su transformación de comensal a patógena, dando lugar a la afección (1). Figura 1: Factores de predisposición del huésped y factores de virulencia de Candida involucrados en la patogénesis de la candidiasis oral (3). A pesar de que la C. Albicans es la responsable de la enfermedad en el 80% de los casos, la siguen en orden decreciente la C. Glabrata, C. Krusei, C. Tropicalis, C. Guilliermondii, C. Kefyr y C. Parapsilosis, las cuales han adquirido importancia por tener una mayor resistencia a los fármacos antifúngicos (4). La prevalencia de la CO es mayor en países desarrollados y en personas con edades extremas. La incidencia ha aumentado en los últimos años, debido, en parte, a su 7 asociación a factores predisponentes como uso de dentaduras, xerostomía, inmunodeficiencia y tratamiento con antibióticos o corticoides. Prueba de esto, es la aparición de la candidiasis pseudomembranosa hasta en el 30% de los bebés, aumentando su prevalencia en individuos con cáncer (hasta el 60%) o SIDA (más del 90%) (3,5). Además, según un estudio publicado por Sangeorzan et al. en 1994 realizado sobre una población de 92 personas infectadas con VIH, el 84% de ellas fueron colonizadas por levaduras, apareciendo la C. Albicans en el 81% de los aislamientos. Afirmando de nuevo la alta prevalencia de esta infección fúngica en pacientes inmunodeprimidos (6). Mediante una historia clínica completa y la exploración física podemos realizar un correcto diagnóstico de la CO. La confirmación de éste se puede obtener mediante un frotis, una muestra de enjuague oral o de saliva, un cultivo o una biopsia (7). Es importante saber que esta enfermedad tiene múltiples formas clínicas y además la podemos encontrar en varias localizaciones a la vez (1). Podemos encontrar diferentes clasificaciones para la CO, la más común divide la enfermedad en 3 formas: pseudomembranosa, eritematosa e hiperplásica. Sin embargo, podemos encontrar otras manifestaciones clínicas como la estomatitis subprotésica asociada a Candida, la queilitis angular y el eritema gingival lineal en las que la terapia antimicótica no es eficaz en ocasiones, debido a la existencia de enfermedades subyacentes y a la etiología multifactorial de la enfermedad (2). El tratamiento frente a la CO se basa en tres principios: diagnóstico temprano y preciso, tratar los factores de predisposición o enfermedades subyacentes y el uso apropiado de antifúngicos, valorando la eficacia / toxicidad del fármaco en cada caso (3,5). Una higiene oral adecuada, las revisiones periódicas y el control de los factores predisponentes es fundamental para la prevención y el tratamiento de la enfermedad (3). Sin embargo, en ocasiones no se puede eliminar la causa subyacente y una correcta higiene oral no es suficiente, por lo que se requieren terapias diferentes, como el uso de fármacos antimicóticos tópicos o sistémicos (7). La elección de este medicamento dependerá del estado inmunitario del paciente, del tipo de infección por Candida y las características farmacológicas del antimicótico disponible (3). 8 Actualmente, no existe una amplia gama de fármacos antifúngicos comparado con la variedad de antibióticos que existe en el mercado, lo cual refleja la dificultad de desarrollar un agente con actividad frente un tipo de célula eucariota sin causar toxicidad en el huésped (4). El principal mecanismo de acción de éstos consiste en la alteración de la membrana celular fúngica actuando sobre moléculas esenciales como el ergosterol, en el caso de los azoles; el 1,3-ß-D-glucano, en las equinocandinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina); o mediante la unión al ergosterol, en los polienos (anfotericina B y nistatina). Los azoles forma el grupo más extenso, el cual se divide en imidazoles (clotrimazol, miconazol, ketoconazol, etc.) y triazoles (fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol). La acción de los polienos y las equinocandinas suele ser fungicida, mientras que los azoles actúan como fungistáticos a dosis terapéuticas. Otros medicamentos con acciones frente a los hongos como flucitosina, griseofulvina y terbinafina, no se usan habitualmente en la candidiasis oral (3). La resistencia de las células presentes en las biopelículas formadas en la cavidad oral por las diferentes especies de Candida frente a los antisépticos y antifúngicos convencionales, impulsa el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas. Hoy en día, se investigan diferentes campos, como la terapia fotodinámica, los tratamientos naturales y nuevos compuestos con actividad antimicótica prometedora (8). Tabla 1: Actividad in vitro de los principales fármacos antimicóticos contra las principales especies de Candida que causan infección oral (3). 15 niveles de Candida, pero aún se necesitan mas estudios in vivo en humanos, además de conocer la toxicidad de estos compuestos. Improving practice guidelines for the treatment of denturerelated erythematous stomatitis: A study protocol for a randomized controlled trial. de Souza, Raphael F. Khiyani, Muhammad Faheem Et al. 2017 Trials Ensayo clínico Confirmar que el cepillado palatino en pacientes portadores de dentadura, reduce los niveles de aparición de la CO. El cepillado palatino reduce la prevalencia de CO en pacientes que portan dentaduras. Cofactors of mortality among hospitalized HIV-infected children initiating ART in Kenya. Njuguna, irene n. Cranmer, lisa m. Et al. 2016 Journal of acquired immune deficiency syndromes Ensayo clínico Identificar los factores de riesgo asociados con la mortalidad en los niños infectados con VIH. La CO es una característica clínica importante que predice la mortalidad en niños infectados con VIH gravemente enfermos. Efficacy of antifungal drugs in the treatment of oral candidiasis: A Bayesian network metaanalysis. Fang, Jiaying Huang, Bin Ding, Zan 2021 The journal of prosthetic dentistry Metanálisis de redes Bayesianas Investigar la eficacia de los fármacos antimicóticos en la CO. El fluconazol obtiene mejores resultados en la reducción del riesgo de la tasa de curación de la CO. 16 The potential management of oral candidiasis using antibiofilm therapies. Chanda, Warren Joseph, Thomson P. Wang, Wendong Et al. 2017 Medical Hypotheses Revisión Identificación de nuevas terapias no tóxicas para el tratamiento de la CO, debido a la resistencia de esta enfermedad a los antifúngicos convencionales. Las terapias con productos naturales, la utilización de probióticos y los tratamientos con TFD obtienen buenos resultados para el tratamiento de la CO. Treatment of oral candidiasis with methylene bluemediated photodynamic therapy in an immunodeficient murine model. Teichert, M C Jones, J W Usacheva, M N M A Biel 2002 Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics Ensayo clínico Evaluar la eficacia de la TFD mediada por el AM para tratar la CO en ratones, imitando lo que aparece en humanos. La TFD obtiene resultados positivos en el tratamiento de la CO, pero los resultados muestran un efecto dosisdependiente del AM. Assessment of sensitivity of selected Candida strains on antimicrobial photodynamic therapy using diode laser 635 nm and toluidine blue – In vitro research. Wiench, Rafał Skaba, Dariusz Stefanik, Natalia Et al. 2019 Photodiagnos is and Photodynami c Therapy Estudio in vitro Eficacia de la TFD utilizando laser de diodo de 635 nm y AT en la eliminación de especies de Candida. Se produjo una reducción significativa de las UFC con la utilización de la TFD. Methylene blue mediated antimicrobial photodynamic therapy in clinical human Photodiagnos is and Photodynami c Therapy Revisión Actualizar la información sobre la TFD mediada por Los resultados obtenidos en la reducción de CO gracias a la TFD 17 studies: The state of the art. Boltes Cecatto, Rebeca Siqueira de Magalhães, Laís Fernanda Setúbal Et al. 2020 AM en el tratamiento de diferentes enfermedades infecciosas. mediada por el AM son positivos , pero aun se necesitan realizar estudios de mayor envergadura para proporcionar datos útiles. Treatment of oral candidiasis using Photodithazine®- mediated photodynamic therapy in vivo. Carmello, Juliana Cabrini Alves, Fernanda Et al. 2016 PLOS ONE Estudio in vivo Comprobar la eficacia de la TFD en la CO en un modelo murino usando Photodithazine1. La TFD combinada con Photodithazine1 obtuvo resultados positivos en la eliminación de la CO en ratones. Effect of Probiotics on Oral Candidiasis: A Systematic. Mundula, Tiziana Ricci, Federica Barbetta, Beatrice Baccini, Michela Amedei, Amedeo 2019 Nutrients Revision sistemática y metanálisis Conocer el efecto de la ingesta de probióticos, prebióticos y simbióticos en las UFC de las diferentes especies de Candida en muestras orales y palatinas. Los probióticos muestran un efecto beneficioso en la reducción de las UFC de las especies de Candida. Probiotics as a prophylaxis to prevent oral candidiasis in patients with Sjogren's syndrome: a doubleblinded, placebocontrolled, randomized trial. Kamal, Yasmine Rheumatolog y International Ensayo clínico aleatorizado Evaluar la eficacia de los probióticos a corto plazo en la reducción del crecimiento de las especies de Candida en pacientes con Los probióticos ayudar a reducir significativamente los niveles de Candida en pacientes con Síndrome de Sjögren. 18 Kandil, Mahmoud Eissa, Mervat Et al. 2020 Síndrome de Sjögren. Antifungal activity of solvent extracts of Piper betle and Ocimum sanctum Linn on Candida albicans: An in vitro comparative study. Sivareddy, Basireddy Reginald, Bernard Ajay Sireesha, D Et al. 2017 Journal of oral and Maxillofacial Pathology Estudio comparativo in vitro Comprobar la actividad antifúngica frente la C. Albicans de extractos obtenidos de Piper betle and Ocimum sanctum Linn y compararla con el fluconazol. El extracto de acetato de etilo de hoja de Piper betle madura mostró una mejor actividad anticandidal que el tulsi y el fluconazol. Antifungal effect of Echinophora platyloba on expression of CDR1 and CDR2 genes in fluconazole-resistant Candida albicans. Khajeh, Elias Shokouh, Seyed Javad Hosseini Et al. 2016 British Journal of Biomedical Science Ensayo clínico Investigar el efecto del extracto de E. platyloba sobre la expresión de los genes CDR1 y CDR2 en aislados clínicos de C. albicans resistentes al fluconazol. E. Platyloba es eficaz para reducir la expresión de CDR1 y CDR2, lo cual es importante en la resistencia al fluconazol en especies de Candida. Antifungal effect of the bark and root extracts of Punica granatum on oral Candida isolates. Lavaee, Fatemeh Motaghi, Darya Jassbi, Amir Reza Et al. 2018 Current Medical Mycology Ensayo clínico Comparar la actividad antifúngica de los extractos acuoso, etanólito y metanólico de la corteza y las raíces de P. granatum con el fluconazol y la Los extractos metanólicos y etanólicos de la corteza y raíz de Punica granatum tuvieron fueron efectivos frente la infección por Candida. 19 nistatina frente la infección por Candida. Development of a bioadhesive nanoformulation with Glycyrrhiza glabra L. extract against Candida albicans. Roque, Luís Duarte, Noélia Bronze, Maria Rosário Et al. 2018 Biofouling: The Journal of Bioadhesion and Biofilm Research Estudio in vitro Desarrollo de una sustancia eficaz frente la CO a partir de compuestos obtenidos de la Glycyrrhiza glabra L. Los extractos etanólicos de Glycyrrhiza glabra L. mostraron los resultados más prometedores contra C. Albicans. 20 6. DISCUSIÓN Para el tratamiento de la candidiasis oral es necesario la eliminación de los factores predisponentes de la enfermedad. Sin embargo, como bien sabemos, no siempre se puede identificar correctamente la causa subyacente, por lo que debemos recurrir a diferentes terapias antimicóticas. El propósito de esta revisión de la bibliografía es conocer qué fármacos o terapias nuevas prometedoras existen para el tratamiento de la CO. Así como los factores predisponentes del huésped que facilita la aparición de la enfermedad y el conocimiento de los agentes antimicóticos tradicionales. La razón de la realización de este estudio radica en el aumento progresivo de la resistencia a los fármacos antimicóticos convencionales y como consecuencia, la dificultad para tratar la enfermedad. Por ello, exponemos a continuación las antiguas y nuevas terapias encontradas y su actividad frente a la enfermedad. 6.1. FACTORES PREDISPONENTES DEL HUÉSPED El protocolo llevado a cabo para el tratamiento de la CO consiste en identificar los factores relacionados con la aparición de la enfermedad y reducir la carga fúngica. Estos factores pueden ser locales o sistémicos y su tratamiento o eliminación es fundamental para la lucha contra la infección(2,7). Algunos de los factores locales predisponentes de la CO son la higiene oral deficiente y el uso de prótesis removibles, por lo que es importante la corrección de dispositivos inadecuados, además de evitar el uso demasiado prolongado del mismo, eludiendo así el trauma de la mucosa. Por otra parte, se aconseja remojar la dentadura por la noche durante aproximadamente 30 minutos en vinagre blanco, hipoclorito al 0,1% o clorhexidina al 2%, enjuagarlas y secarlas al aire libre, contribuyendo a la mejora de la higiene de la misma (1,2,7). Además, un estudio realizado por De Souza el al. en 2017 demuestra que el cepillado palatino reduce la inflamación y el transporte de Candida sin necesidad de fármacos antifúngicos, demostrando de esta forma la importancia de la higiene oral a la hora de tratar la enfermdedad (9). La saliva ayuda a impedir la unión de la Candida al epitelio oral, por lo que la xerostomía debe tratarse mediante un mayor consumo de agua o el uso de sialagogos. El consumo de 21 tabaco puede favorecer también la aparición de CO debido a la posible reducción salival (1,2). Por otra parte, dentro de los factores sistémicos relacionados con la CO, se recomienda reducir al máximo la toma de antibióticos de amplio espectro y en el caso de esteroides tópicos, si se utilizan en forma de inhalador, es aconsejable enjuagar la boca tras su uso (2). Es importante también tener en cuenta que las enfermedades inmunosupresoras como el VIH predisponen al paciente a padecer CO, afectando gravemente a la salud de estos (1). Según un ensayo clínico publicado en la Journal of Acquierd Immune Deficiency Syndromes en 2019 la CO es una característica clínica importante que predice la mortalidad en niños infectados por VIH (10). 6.2. FARMACOTERAPIA ANTIMICÓTICA CONVENCIONAL Tras tener en cuenta los factores predisponentes para el tratamiento de la CO sin logar éxito en su erradicación, se pueden indicar fármacos antimicóticos. Estos medicamentos pueden ser tópicos o sistémicos. Los primeros se indican en casos leves, mientras que los segundos se indican en casos de resistencia a los antifúngicos tópicos, en pacientes en los que haya diseminación de la candidiasis o en inmunodeprimidos (7). En cuanto a la elección del fármaco, es importante tener en cuenta la relación eficacia / toxicidad del mismo (5). Los tres tipos de fármacos antimicóticos que son fundamentales en el tratamiento de la CO son los polienos, azoles y equinocandinas (2). El mecanismo de acción de los éstos consiste en la alteración de la membrana celular inhibiendo moléculas necesarias para la célula (3). Dentro de los polienos encontramos la nistatina y la anfotericina B, las cuales se unen específicamente a las moléculas de ergosterol presentes en la membrana celular, provocando la necrosis de la célula fúngica al aumentar la permeabilidad y la fuga del contenido intracelular. 22 Los azoles son antimicóticos de amplio espectro. Actúan como fungistáticos, inhibiendo la enzima CYP450 lanosterol 14- -dimetilada, evitando la conversión del lanosterol en ergosterol. Entre ellos encontamos los imidazoles (ketoconazol, miconazol y clotrimazol) y triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol). Las equinocandinas actúan inhibiendo la síntesis de β-(1,3)-D-glucano, afectando a la integridad y estabilidad osmótica de la célula fúngica, causando la lisis de ésta. Las células de los mamferos no contienen β-(1,3)-D-glucano, por lo que este fármaco no tiene actividad sobre ellas. El espectro de acción de las equinocandinas incluye la mayoría de las especies de Candida, actuando como un agente fungicida. Este tipo de fármacos están indicados en infecciones por Candida potencialmente mortales, administrándose de manera intravenosa. Dentro de las equinocandinas encontramos tres fármacos disponibles: caspofungina, micafungina y nidulafungina (2). Tabla 2: Agentes antimicóticos (5). Según un metaanálisis de la red bayesiana publicado por Jiaying Fang et al, en The Journal of Prosthetic Dentistry en febrero de 2021, las cápsulas y la solución oral de itraconazol, las tabletas y geles orales de miconazol, el clotrimazol, el fluconazol, el ketoconazol, la nistatina y la antotericina B tienen un mayor efecto contra la CO en comparación con el placebo. Además, el fluconazol fue mejor que otros medicamentos en cuanto a la reducción del riesgo de la tasa de curación (11). 23 Existen otros fármacos con actividad antifúngica que se pueden utilizar combinados con los medicamentos mencionados anteriormente. Estos preparados incluyen clorhexidina, yodo de povidona, soluciones de violeta de genciana, permanganato de potasio, hiposulfito de azul de metileno o sodio, propilenglicol, sulfuro de selenio, ácido bórico y derivados del ácido cafeico (2). 6.3. NUEVOS TRATAMIENTOS Desde la época de Hipócrates (460-370 a.C.) se ha hablado de la CO. Ésta se denominaba “enfermedad del enfermo”, haciendo hincapié en la naturaleza patógena oportunista de las diferentes especies de Candida. Como bien sabemos, la especie más común que aparece en esta patología es la Candida Albicans, pero actualmente, el aumento de la resistencia a los fármacos antimicóticos convencionales, nos muestra el incremento de la prevalencia de otras especies de Candida. La transformación de este hongo, de comensal a patógeno, está determinada por los factores predisponentes del huésped y los factores de virulencia de la Candida. Dentro de estos últimos cabe destacar la capacidad de formar biopelículas, pues aumenta su resistencia, ya que es difícil eliminarlas debido a su compleja estructura y a su carácter recalcitrante. Por tanto, la erradicación de éstas, tanto de las formas iniciales hasta las ya instauradas, es un objetivo diana en la investigación de nuevos tratamientos (8). Las biopelículas formadas en la CO son agregados de levaduras, hifas y pseudohifas que se organizan en forma de red recubierta por polisacáridos extracelulares auto producidos. La adhesión entre las especies de Candida que forman la biopelícula y el epitelio oral, está mediada por la unión entre receptores en la pared celular (Als3p) y proteínas presentes en la pared de la hifa (Hwp1). Una vez producida esta cohesión, la Candida es capaz de llevar a cabo un cambio dimórfico, dando lugar a formas filamentosas (hifas y pseudohifas), las cuales son capaces de invadir fácilmente los tejidos del huésped, radicando aquí su patogenicidad (1,12). Además, su difícil tratamiento se debe a la matriz de polisacáridos que la recubre, dificultando la penetración del fármaco y al lento crecimiento que proporciona fuerza a la biopelícula (12). 24 Es por esto que la aparición de nuevas cepas y la dificultad de luchar contra las biopelículas nos empuja a la investigación de terapias alternativas que proporcionen resultados efectivos frente a la CO (8). 6.3.1.FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN Los azoles, polienos y equinocandinas son los grupos de fármacos más utilizados para tratar la CO. Entre ellos, los que muestran mejores resultados son la nistatina, miconazol y fluconazol. Sin embargo, su toxicidad, baja selectividad y el aumento progresivo de resistencias a éstos nos impulsa al estudio de alternativas farmacológicas con mejores resultados. Por esta razón, en la actualidad están en investigación diversos fármacos, con la finalidad de encontrar ventajas con respecto a los convencionales. Entre ellos podemos encontrar Ibrexafungerp, que es un triterpenoide que se puede administrar por vía oral e intravenosa y además es activo frente las especies de Candida resistentes, como C. glabrata y C. auris, además de ser una alternativa al fluconazol y equinocandinas. También aparece Rezafungin, una equinocandina que tiene una acción similar a las equinocandinas convencionales. Manogepix es otro antifúngico en investigación que actúa a nivel de la pared celular de los hongos inhibiendo la Gwt1, impidiendo la síntesis del glicosilfosfatidilinositol. Por último, cabe destacar otros agentes con mecanismos de acción novedosos como el inositol aciltransferasa AX001 y el inhibidor de la dihidrooronato deshidrogenasa F901318 y VL-2397, los cuales podrían ser menos suceptibles a la resistencia de las especies fúngicas que dan lugar a la CO (2,8). 6.3.2. TERAPIA FOTODINÁMICA La terapia fotodinámica (TFD) ha demostrado resultados prometedores frente a la CO. Este tratamiento consiste en la utilización de sustancias fotosensibles (tintes) activadas mediante una longitud de onda específica, que en presencia de oxigeno da lugar a una respuesta fototóxica, causando la muerte celular por estrés oxidativo. Dentro de las sustancias fotosensibles se han utilizado diferentes tipos, tanto naturales como sintéticos. Las que son utilizadas con mayor frecuencia son las derivadas de las