Estudio clínico y epidemiológico de un brote nosocomial producido por klebsiella oxytoca productora de IMP-8

1 TESIS DOCTORAL AUTOR Salvador Vergara López DIRECTORES Jesús Rodríguez Baño Álvaro Pascual Hernández Profesor titular Catedrático de Microbiología Departamento de Medicina Universidad de Sevilla Universidad de Sevilla Estudio clínico y epidemiológico de un brote nosocomial producido por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 2 Los Doctores Jesús Rodríguez Baño, Profesor Titular del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla, y Álvaro Pascual Hernández, Catedrático de Microbiología de la Universidad de Sevilla, CERTIFICAMOS: Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título: “Estudio clínico y epidemiológico de un brote nosocomial producido por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8”, ha sido realizada por D. Salvador Vergara López bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda firmamos el presente certificado en Sevilla a 18 de Septiembre de 2015. Jesús Rodríguez Baño Álvaro Pascual Hernández Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 3 Agradecimientos Esta tesis doctoral es el final de una larga trayectoria y el resultado del trabajo de muchas personas importantes para mí. En primer lugar quisiera agradecer profundamente a mis directores de tesis, Jesús Rodríguez Baño y Álvaro Pascual Hernández, la oportunidad de poder trabajar y aprender con ellos. Ha sido una experiencia única que me ha enriquecido profesionalmente más que cualquier otra que haya tenido en el pasado. Todas y cada de las conversaciones y comentarios que he compartido con ellos han sido de gran valor. Y en lo personal, me he sentido siempre cómodo, escuchado y respetado. Hay dos personas a las que también quiero expresar mi sincero agradecimiento. Una de ellas es María del Carmen Domínguez Jiménez. Sin duda, a ella debemos todos que el brote nosocomial en el que se basa esta tesis pudiese ser erradicado. A su perseverancia, profesionalidad y capacidad de trabajo. Además, es una buena amiga que siempre ha estado dispuesta a enseñarme, escucharme, animarme, discutirme y hacer lo que hiciera falta para que mejorara. Muchas gracias. La otra persona es María Carmen Conejo Gonzalo. Además de su contribución durante todo el trabajo de investigación, ha revisado la tesis de forma desinteresada y ha aportado de forma excepcional al resultado final. Gracias. Justo es acordarse de donde están nuestros principios. Y los míos están en el grupo de investigación de Hepatitis víricas y SIDA, liderado por Juan Antonio Pineda Vergara. Gran parte de lo que soy hoy se lo debo a él y a personas como José Ángel García García y José Antonio Mira Escarti. A Juan Corzo Delgado y Jesús Gómez Mateos les debo la pasión por las Enfermedades Infecciosas. Pero nada eres sin tu familia. Y yo, sin duda, soy un buen ejemplo. A mi padre, siempre atento en la sombra, sin hacer mucho ruido. A mi madre, a la que cada vez admiro más, capaz de hacer lo que hiciera falta para impulsarme e inmune a la enfermedad y al desaliento. Para el final dejo lo más importante. Mis dos niños, Carmen y Fernando, que son mi luz. Y mi otra mitad, Fadia. Sin ella nada es posible y mucho menos terminar este trabajo. Me ha apoyado, animado y ha ido siempre por delante, allanado el camino para que yo pudiese avanzar y llegar a esta y todas las metas. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 4 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Indice de Abreviaturas 5 INDICE DE ABREVIATURAS y SIGLAS BAR = Bajante de aguas residuales de la unidad de cuidados intensivos. BLEE = β-lactamasa de espectro extendido. CMI = Concentración mínima inhibitoria. CVC = Catéter venoso central. DE = Desviación estándar. EA = Estudio ambiental. EP= Estudio del personal sanitario. g = Gramo. h = Hora. KPC = Klebsiella pneumoniae carbapenemasa. KOXIMP-8 = Klebsiella oxytoca productora de carbapenemasa IMP-8. L = Lavabo de la unidad de cuidados intensivos. MBL = Metalo-β-lactamasa. mg = Miligramo. ml = Mililitro. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Indice de Abreviaturas 6 mm = Milímetro. L = Litro. NAVM = Neumonía asociada a ventilación mecánica. NDM = Nueva Delhi MBL. PBP = Proteínas fijadoras de penicilinas (penicillin-binding proteins). PFGE = Electroforesis en gel de campo pulsante (Pulsed-field gel electrophoresis). PPCL = Protocolo para la prevención y control de Legionella. RIQ = Rango intercuartílico. rpm = Revoluciones por minuto. spp = Especies. UCI = Unidad de cuidados intensivos. 7 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Indice del Contenido 8 INDICE DEL CONTENIDO Índice de abreviaturas y siglas.....................................................................................5 Índice del contenido......................................................................................................8 1. Tesis como compendio de artículos previamente publicados............................13 2. Introducción general..........................................................................................15 2.1 Epidemiología de Klebsiella spp...............................................................17 2.2 Cuadros clínicos........................................................................................18 2.2.1 Neumonías comunitarias..............................................................19 2.2.2 Abscesos hepáticos......................................................................19 2.2.3 Bacteriemias comunitarias............................................................20 2.2.4 Variabilidad geográfica de las infecciones comunitarias por Klebsiella spp................................................................................21 2.2.5 Infecciones nosocomiales.............................................................22 2.3 Factores de patogenicidad.......................................................................24 2.3.1 Antígeno capsular.........................................................................24 2.3.2 Fimbrias........................................................................................24 2.3.3 Resistencia al sistema del complemento......................................25 2.3.4 Sideróforos...................................................................................25 2.3.5 Resistencia a antimicrobianos......................................................26 2.3.5.1 Antimicrobianos β-lactámicos..........................................27 2.3.5.2 β-lactamasas....................................................................29 2.3.5.2.1 Carbapenemasas....................................................32 2.4 Aspectos no aclarados.............................................................................36 2.4.1 Brotes nosocomiales....................................................................36 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Indice del Contenido 9 2.4.2 Tratamiento...................................................................................38 3. Artículos publicados………………………………………………………………….39 3.1 Wastewater drainage system as an occult reservoir in a protracted clonal outbreak due to metallo-β-lactamase-producing Klebsiella oxytoca....................................................................................................42 3.2 Lessons from an outbreak of metallo-β-lactamase-producing Klebsiella oxytoca in an intensive care unit: the importance of time at risk and combination therapy..................................................................................52 3.3 Prolonged treatment with large doses of fosfomycin plus vancomycin and amikacin in a case of bacteraemia due to methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis and IMP-8 metallo-β-lactamase-producing Klebsiella oxytoca......................................................................................62 4. Resumen de los artículos publicados..............................................................66 4.1 Objetivos de la investigación.....................................................................67 4.2 Material y Métodos...................................................................................68 4.2.1 Lugar de realización del estudio...................................................68 4.2.2 Circuito de agua en la UCI............................................................68 4.2.3 Descripción del Brote....................................................................69 4.2.4 Pacientes......................................................................................69 4.2.5 Diseño de los estudios realizados................................................69 4.2.6 Definiciones y variables................................................................71 4.2.7 Investigación de pacientes, ambiente y profesionales sanitarios y medidas de control.......................................................................72 4.2.8 Terapia antimicrobiana.................................................................74 4.2.9 Estudios microbiológicos..............................................................75 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 16 Dentro de la familia Enterobacteriaceae, el género Klebsiella incluye las especies K. pneumoniae (subespecies pneumoniae, ozaenae y rinoscleromatis), K. granulomatis, K. singaporensis, K. variicola y K. oxytoca (1). Son bacilos gramnegativos inmóviles, anaerobios facultativos, que se caracterizan por una apariencia grande en la tinción de Gram y formar grandes colonias de aspecto mucoide. Desde el punto de vista médico su importancia radica en el papel que tienen, fundamentalmente K. pneumoniae y K. oxytoca, como patógenos humanos. Clásicamente se asoció K. pneumoniae a la neumonía de Friendländer, relacionada con el alcoholismo y con hallazgos radiológicos característicos (2, 3). Pero es por su comportamiento como patógeno oportunista por lo que este género se ha convertido en uno de los protagonistas indiscutibles dentro de las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria (4, 5). El progresivo aumento de las enfermedades crónicas, la inmunodepresión y los procedimientos agresivos, la capacidad de este género de bacterias para producir una amplia variedad de infecciones, adaptarse al ambiente nosocomial, adquirir determinantes de resistencia frente a distintos antimicrobianos y diseminarse explican esta situación y son el punto de partida que justifica esta tesis doctoral: avanzar en el conocimiento de algunos aspectos epidemiológicos y clínicos relacionados con Klebsiella spp. Para ello se realiza una puesta al día de los aspectos más relevantes de este género, describiendo algunos aspectos no aclarados y cómo a través de un brote nosocomial se abordaron dichas áreas de incertidumbre, dando lugar a las tres publicaciones que constituyen el cuerpo de esta tesis doctoral. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 17 2.1 Epidemiología de Klebsiella spp Las bacterias del género Klebsiella son muy ubicuas en la naturaleza. Se encuentran fácilmente tanto en superficies secas (6) como húmedas (7), vegetales (8), carne (9) e incluso agua potable (10). En humanos, Klebsiella spp. forma parte de la flora normal del tracto gastrointestinal (11) y puede colonizar frecuentemente el aparato respiratorio superior (12) y ocasionalmente la piel, donde sin embargo no puede considerarse un miembro de la flora saprófita (13). Por otro lado, este género suele ser un componente habitual del ambiente hospitalario, donde la tasa de pacientes colonizados se multiplica, en porcentajes de hasta el 77% en heces (14-16), de forma directamente proporcional al tiempo de estancia y sobre todo al uso previo de antimicrobianos (15). El principal reservorio hospitalario es el tracto gastrointestinal de los pacientes colonizados (17), desde donde se disemina con facilidad, siendo especialmente significativa su capacidad para producir brotes nosocomiales (18, 19). De estos, son de especial importancia los producidos por cepas resistentes a los antimicrobianos habituales. Ya en la década de los setenta se describieron brotes producidos por cepas con determinantes de resistencia frente a aminoglucósidos (20, 21). A partir de 1982, comenzaron a describirse brotes por K. pneumoniae y, en menor medida, K. oxytoca resistentes a antimicrobianos β-lactámicos incluyendo cefalosporinas, mediante la producción de enzimas β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) (22-24) que han llegado a diseminarse mundialmente a lo largo de las décadas siguientes (25). A esta situación se ha unido en los últimos años la diseminación de cepas productoras de β-lactamasas con actividad frente a antimicrobianos Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 18 carbapenémicos (carbapenemasas) que han convertido a los brotes nosocomiales por Klebsiella spp. multirresistente a antimicrobianos en una emergencia sanitaria internacional (26). Un aspecto especialmente relevante es el de los clones denominados “de alto riesgo” que han experimentado una rápida diseminación mundial en pocos años. El mejor ejemplo es el clon ST258 de K. pneumoniae productora de Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) que actualmente se considera endémico en Estados Unidos, Israel, Grecia, Italia, Polonia y Colombia. Otros ejemplos de clones de alto riesgo relacionados con el ST258 son el ST11 en China y Brasil, el ST15 en Italia, Polonia y Colombia o el ST340 en Brasil y Grecia (27). 2.2 Cuadros Clínicos Klebsiella spp. es capaz de producir multitud de cuadros clínicos diferentes tanto de origen comunitario como nosocomial (5) (Tabla 1). Algunos de estos cuadros merecen una atención especial, ya sea por su importancia clínica o características diferenciales. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 19 2.2.1 Neumonías comunitarias Actualmente se considera que Klebsiella spp. produce entre el 1 y el 5% de las neumonías adquiridas en la comunidad (5), si bien es cierto que son más frecuentes en determinados países como Taiwan o Sudáfrica (28). El cuadro se relaciona fundamentalmente con dos claros factores de riesgo: alcoholismo y diabetes (3, 29). Aunque puede ser inespecífica, en su presentación clásica la infección es unilateral en 2/3 de las ocasiones y afecta mayoritariamente al segmento posterior del lóbulo superior derecho, con abombamiento de cisura y frecuente evolución hacia absceso pulmonar y/o empiema (3, 30). Desde un punto de vista clínico suele ser una enfermedad grave, frecuentemente bacteriémica y asociada a mal pronóstico (31). 2.2.2 Abscesos hepáticos En las últimas dos décadas, Klebsiella spp. se ha descrito como causante frecuente de abscesos hepáticos en Estados Unidos (32), Europa (33) y Asia (34), especialmente en Taiwan (35, 36). Estos cuadros, a diferencia de lo que suele ocurrir en los producidos por Escherichia coli u otras bacterias, son primarios, es decir, no secundarios a focos en otras localizaciones. Por el contrario, estos abscesos hepáticos primarios suelen ser causa de diseminación a otros órganos en un porcentaje de hasta el 45% de los casos (35, 37, 38). Los ojos (33, 37, 38), meninges (35, 38), sistema nervioso central (35, 37) y pulmones (33, 35, 37) son las localizaciones metastásicas más frecuentes. Este cuadro constituye un Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 20 síndrome en sí mismo que se ha considerado como una enfermedad emergente en los últimos años. El cuadro es más frecuente en hombres de mediana edad con diabetes mellitus, que se considera el principal factor de riesgo (37). La forma de presentación y alteraciones analíticas son inespecíficas. Más específica es la radiología, con nivel hidroaéreo hepático o gas en vena porta en radiografía simple de abdomen e infiltrado alveolar pulmonar junto con derrame pleural en radiología simple de tórax. En las imágenes de TAC, los abscesos suelen ser unilobares, multiloculados y con presencia de gas (34). Este tipo de absceso tiene mejor pronóstico que los producidos por otros microorganismos tanto en términos de mortalidad como de riesgo de recidiva (35, 39). 2.2.3 Bacteriemias comunitarias En 1985 se publicó una larga serie española de bacteriemias por Klebsiella spp. donde se establecía que aproximadamente el 6,6% de todas las bacteriemias eran producidas por este género, con una incidencia de 2,3 casos/1000 hospitalizaciones (40). Los principales focos de infección fueron: urinario, respiratorio y biliar. Entonces la mortalidad era del 25% y el principal factor de riesgo era la diabetes mellitus (41). Actualmente la bacteriemia por Klebsiella spp. es de origen comunitario en el 36% de los casos fuera del sudeste asiático y hasta más de la mitad en esa área geográfica, donde la infección invasora por Klebsiella spp. es Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 21 significativamente más prevalente (42). El factor de riesgo principal continúa siendo la diabetes mellitus. Los focos infecciosos subyacentes son los clásicos, con la excepción del absceso hepático (43) y la neumonía en Sudáfrica (28). La mortalidad se sitúa en torno al 10%. Otro aspecto a tener en cuenta es la presencia de bacterias multirresistentes en la comunidad. En este sentido, Lee et al. publicaron una serie de bacteriemias comunitarias por K. pneumoniae productoras de BLEE en la que observaron un aumento de la prevalencia de cepas productoras de estas βlactamasas desde el 6,6% en 2004 hasta el 15% en 2008 (43). 2.2.4 Variabilidad geográfica de las infecciones comunitarias por Klebsiella spp Como se ha puesto de manifiesto, es evidente que existen diferencias geográficas en la incidencia de las infecciones comunitarias por Klebsiella spp., siendo significativamente superior en el sudeste asiático –especialmente en Taiwan- y Sudáfrica. Estas diferencias no han podido ser definitivamente explicadas por las desigualdades en las tasas de diabetes mellitus o alcoholismo, por la menor accesibilidad a los cuidados sanitarios o por el más bajo nivel socioeconómico (44). Lo que sí se ha demostrado, es que existen diferencias en relación a la virulencia del microorganismo en las distintas zonas. Yu et al. realizaron un estudio sobre 455 episodios de bacteriemia por K. pneumoniae en 7 países distintos (45), comprobando que los serotipos K1 y K2 eran significativamente más frecuentes en Taiwan y Sudáfrica, así como en los casos Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 22 de neumonía y absceso hepático bacteriémico. Además, la distribución del fenotipo mucoide de las cepas seguía el mismo patrón de frecuencia en los mismos sitios y patologías, fundamentalmente en pacientes más jóvenes y sin patología subyacente. El fenotipo mucoide se ha asociado estrechamente con la presencia del gen rmpA (regulator of mucoid phenothype A), un gen regulador plasmídico implicado en la síntesis del polisacárido extracapsular. La otra característica presente en prácticamente todas las cepas rmpA positivas fue la producción del sideróforo aerobactina. Se ha demostrado que existe una relación genética entre las cepas con estas características, que posteriormente ha resultado en un clon hipervirulento conocido como ST23 (46, 47) que está diseminándose en los últimos años fuera de sudeste asiático y Sudáfrica (48). 2.2.5 Infecciones nosocomiales Klebsiella spp. fue el cuarto microorganismo aislado con mayor frecuencia en el estudio español de prevalencia de infecciones nosocomiales EPINE 2014, con un porcentaje global del 7,9% (6,6% K. pneumoniae y 1,3% K. oxytoca) (49). Las infecciones del tracto urinario son las más frecuentes, en las que Klebsiella spp. constituye el quinto agente infeccioso más prevalente (50). Otras infecciones significativas son la neumonía nosocomial, la bacteriemia o la infección de herida quirúrgica, junto con otras menos frecuentes (Tabla 1). Las infecciones nosocomiales por Klebsiella spp. se diferencian de las producidas en la comunidad fundamentalmente en tres aspectos: Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 23 1) Las cepas que las producen no presentan la variabilidad geográfica observada en las cepas comunitarias (45). 2) Los factores de riesgo de los enfermos son diferentes. Mientras que la diabetes mellitus es más prevalente en los enfermos con infecciones comunitarias, la pluripatología -fundamentalmente la existencia de una neoplasia-, la instrumentalización y los procedimientos agresivos, lo son en los enfermos hospitalizados. Además, la gravedad de la infección nosocomial es mayor. Todo ello explica que la mortalidad sea también significativamente mayor en la infección nosocomial (42). 3) La frecuencia de cepas multirresistentes. Además del aumento progresivo de las cepas productoras de BLEE, Klebsiella spp. lidera ampliamente la clasificación de enterobacterias con sensibilidad disminuida a carbapenémicos, constituyendo actualmente el 41% de los aislamientos de este grupo de enterobacterias en España (51). Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 24 2.3 Factores de patogenicidad Una de las razones que explica el papel principal de Klebsiella spp. como patógeno es la posesión de numerosos y variados factores de patogenicidad que se muestran resumidamente en la Figura 1. 2.3.1 Antígeno capsular (K) El antígeno capsular está formado por la prominente cápsula de polisacáridos, una acumulación de haces gruesos de estructuras fibrilares que protege a la bacteria de la fagocitosis (52) y de los factores séricos bactericidas (53). Además, constituye una barrera natural para muchos antimicrobianos. Existen 77 serotipos distintos, de los que K1, K2, y en menor medida K4 y K5 han mostrado ser los más virulentos (44). 2.3.2 Fimbrias Dado que un proceso crucial en la fisiopatología de infección por Klebsiella spp. es la adhesión a la mucosa del huésped, las fimbrias constituyen otro factor de patogenicidad importante. Estas proyecciones no flagelares de la superficie de la bacteria son la base de la reacción que permite clasificar a las bacterias en sensibles o resistentes a manosa dependiendo de si este elemento es capaz o no de inhibir la reacción de hemaglutinación (54). La fimbria más importante es la tipo Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 25 1, que ha demostrado ser un componente importante en la patogénesis de las pielonefritis (55) y de las neumonías asociadas a ventilación mecánica (56). 2.3.3 Resistencia al Sistema del Complemento Las causas de la resistencia a la actividad bactericida del suero mediada por el Sistema del Complemento no están completamente dilucidadas. En Klebsiella spp., se piensa que la cápsula de polisacáridos protege de la activación del complemento mediante la exposición de estructuras no susceptibles de activarlo. Más aún, en algunos tipos capsulares de Klebsiella spp., las cadenas laterales de lipopolisacárido pueden estar expuestas al exterior. Sin embargo, aunque estas cadenas tienen la capacidad de activar el complemento, éste se activa en las zonas más distales de las cadenas, haciendo que el complejo lítico C5b-C9 se forme lejos de la membrana bacteriana. De esta forma se evita su acción sobre la misma (57). 2.3.4 Sideróforos El hierro es un elemento esencial para el crecimiento bacteriano que, sin embargo, tiene una disponibilidad muy baja en el tejido huésped debido a su captación intracelular a cargo de proteínas como la ferritina, la hemoglobina o la hemosiderina. Por esta razón, la consecución de hierro libre por parte de la bacteria es un factor de patogenicidad clave. Para conseguirlo, las bacterias secretan proteínas con altísima afinidad por el hierro llamadas sideróforos (58). En el caso de Klebsiella spp., los sideróforos más importantes son la Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 32 embargo, el déficit de porinas puede acarrear un coste biológico significativo a la bacteria y no suele ser transferible, por lo que estos mecanismos no representan un problema de salud pública tan grave como la producción en Klebsiella spp. de carbapenemasas, -β-lactamasas con actividad frente carbapenémicos-, debido a su continua evolución y alta velocidad de diseminación intra e interhospitalaria, así como a las dificultades que representan su control y tratamiento (26). 2.3.5.2.1 Carbapenemasas La primera descripción de una carbapenemasa dentro de la familia Enterobacteriaceae se realizó en 1993 a partir de una cepa de E. cloacae productora de la enzima NmcA (76). Desde entonces se han descrito una larga variedad de estas enzimas pertenecientes a las clases A, B y D de Ambler (Tabla 3). Las carbapenemasas de clase A descritas pueden ser de codificación cromosómica (como por ejemplo, NmcA, Sme o SFC-1) o plasmídica (como KPC). Estas últimas son las más importantes de este grupo (77). Se caracterizan por una hidrólisis eficiente de todos los carbapenémicos y ser inhibidas parcialmente por ácido clavulánico. La diseminación de estas enzimas ha sido prácticamente global desde 1996 en que se describió por primera vez (27, 78). Las de clase D están representadas fundamentalmente por la enzima OXA-48. Desde su primera descripción en Turquía en 2003 (79) se ha extendido por el sur y este de Europa (zona mediterránea) y África (79, 80). En España está Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 33 teniendo especial relevancia, siendo actualmente K. pneumoniae productora de OXA-48 la enterobacteria resistente a carbapenémicos más frecuentemente aislada (51). El otro gran grupo de carbapenemasas son las MBL. Se caracterizan por degradar todos los antimicrobianos β-lactámicos excepto el aztreonam y por no ser susceptibles a la inhibición por los inhibidores de β-lactamasas con uso terapéutico, aunque sí al ácido etildiaminotetraacético (26). Existen muchos tipos diferentes de MBL, aunque los más importantes son los siguientes: 1. Tipo VIM. Denominadas de esta forma por haber sido descritas por primera vez en Verona en 1997 (81). Se han descrito varias decenas de variantes fundamentalmente en Pseudomonas aeruginosa pero también en Klebsiella spp. (82). Su diseminación en enterobacterias no se ha asociado a clones concretos, estando actualmente presente en numerosos países de Europa, Asia y América, tanto en forma de casos esporádicos como en brotes nosocomiales (26, 83). 2. Tipo NDM. La primera descripción de esta enzima se realizó en 2009, en un paciente sueco que había sido hospitalizado en un hospital de Nueva Delhi (84). Desde entonces está desarrollando una espectacular diseminación mundial, estando actualmente presente en todos los continentes, especialmente en India y Pakistán, que son consideradas como el reservorio primario de bacterias productoras de NDM. Su diseminación está muy ligada a los viajes internacionales y a la atención médica en estos Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 34 pacientes en el sur y sudeste asiáticos (85). No obstante, la diseminación intra y entre países de casos no relacionados con Asia ha sido sobradamente demostrada (86). 3. Tipo IMP. Este tipo de MBL fue la primera que se describió asociada a plásmidos. Fue en Japón en 1988 en una cepa de P. aeruginosa (87). Es una MBL que predominó inicialmente en bacilos gramnegativos no fermentadores y Serratia marcescens (88) y progresivamente se ha ido describiendo, cada vez con más frecuencia, en enterobacterias y principalmente en Klebsiella spp. (77, 89). Los genes codificadores de las más de 40 variantes identificadas (http://www.mbled.uni-stuttgart.de/) se encuentran generalmente en casettes genéticos dentro de integrones de clase 1 junto con otros determinantes de resistencia (82), confiriendo de esta forma la habitual multirresistencia de estas cepas. Estos integrones forman parte de transposones o plásmidos conjugativos que explican su transmisión horizontal. La evolución de las MBL tipo IMP en Klebsiella spp. hasta el inicio del brote que se aborda en este proyecto (2009) se representa en la Figura 2. En 1998, Nordmann publicó una revisión sobre resistencia en enterobacterias en la que se describía IMP-1 en Klebsiella spp. limitada a Japón (90), refiriéndose a los primeros casos descritos en 1996 tanto en K. pneumoniae como en K. oxytoca (91). No obstante, en 1996 también fue aislada en una cepa de K. pneumoniae en Singapur (92). En 1998 se realizó la primera descripción de la variante IMP-8 en una cepa de K. pneumoniae en Taiwan (93) y un año más tarde se describió el Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 35 primer brote nosocomial por K. pneumoniae productora de IMP-8 en el mismo centro sanitario (94). Hasta 2003 no se describió el primer caso de K. pneumoniae productora de IMP, en este caso IMP-1, fuera de Asia, -en Brasil-, (95) y en 2004 el primer brote nosocomial en Australia, que involucró a varias especies de bacterias gramnegativas que compartían un mismo plásmido portador de blaIMP-4 (96). Más hacia occidente, en 2003 se aisló el primer caso de IMP-1 en una cepa de K. pneumoniae en Turquía (97) y en 2009 la primera cepa de K. pneumoniae productora de IMP-4 en Estados Unidos (98). Hasta esa fecha no se había descrito ningún caso en España. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 36 2.4 Aspectos no aclarados En este trabajo describimos un brote clonal producido por una cepa de K. oxytoca multirresistente caracterizada anteriormente como la primera de la familia Enterobacteriaceae productora de la carbapenemasa IMP-8 en España (99), que además era hiperproductora de OXY (denominaremos a esta cepa como KOXIMP- 8). En el contexto de este brote se realizó este proyecto de investigación con el objetivo de avanzar en el conocimiento de varios aspectos de los detallados anteriormente en esta introducción: 2.4.1 Brotes nosocomiales Los brotes nosocomiales por Klebsiella spp. ocurren habitualmente en unidades de cuidados intensivos (UCI) (5), están asociados a una significativa mortalidad (100) y son generalmente de naturaleza clonal (101-104). No obstante, también se han descrito brotes causados por distintos clones de la misma especie o incluso por distintas especies que comparten el mismo plásmido epidémico (105, 106). Existen una serie de medidas establecidas para enfrentarse a estos brotes (107). Desgraciadamente, éstas no bastan en muchas ocasiones para controlar adecuadamente el problema, de manera que los brotes se prolongan a lo largo del tiempo e incluso se diseminan desde unos dispositivos asistenciales a otros (104, 108). Uno de los problemas de la falta de efectividad de las medidas Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 37 es la necesidad de mayor información sobre aspectos de la epidemiología clínica de estos brotes. Concretamente, los factores de riesgo de colonización en el contexto de brotes en los que los individuos colonizados constituyen el principal reservorio de la bacteria (que es lo más frecuente), no están adecuadamente establecidos. Los más conocidos parecen ser las enfermedades de base, la gravedad de la enfermedad que el paciente esté sufriendo en ese momento o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos agresivos (100, 109-114). No obstante, la frecuente falta de información específica dificulta la interpretación de los datos del brote, incluyendo la adecuada caracterización epidemiológica (situación de epidemia o endemia, reservorios, mecanismos de transmisión, etc.). Otros aspectos importantes no dilucidados son la importancia del tiempo en riesgo o la influencia de la presión de colonización (113). Y por supuesto, la importancia de la exposición previa a antimicrobianos también es un asunto pendiente de establecer adecuadamente (100, 111, 113, 115-118). Por otro lado, la literatura médica no ha prestado excesiva atención a la potencial importancia de los reservorios ambientales dentro de la complejidad epidemiológica de estos brotes, probablemente debido a que se les ha considerado tradicionalmente mucho menos importantes en comparación con el reservorio humano constituido por los pacientes infectados y/o colonizados (103- 105). Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 38 2.4.2 Tratamiento Otra de las grandes necesidades es mejorar el conocimiento sobre el tratamiento óptimo de las infecciones producidas por bacterias resistentes a carbapenémicos (119). Los datos recientes sugieren que la terapia combinada puede ser superior a la monoterapia (120). La razón principal es la evidencia experimental y clínica de que la monoterapia puede estar asociada a peores resultados clínicos (120, 121) o a no prevenir el desarrollo de resistencia durante el tratamiento (122). Sin embargo, el efecto de las distintas combinaciones sobre bacterias y carbapenemasas específicas no está dilucidado (123). Es por ello que cualquier dato en relación a terapia combinada, especialmente sobre cepas específicas, tiene un valor importante. El papel específico de cada antimicrobiano tampoco es bien conocido. Los propios carbapenémicos son objeto de gran controversia debido a que un importante número de cepas de Klebsiella spp. productoras de carbapenemasas, especialmente MBL, presentan valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) de carbapenémicos relativamente bajos, incluso a veces dentro del rango de lo sensible de acuerdo a los puntos de corte de sensibilidad actuales (124), lo que podría permitir su uso en el tratamiento. No obstante, los datos clínicos son contradictorios y limitados casi exclusivamente a cepas de K. pneumoniae productoras de KPC o VIM (89). Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Introducción 39 Otro grupo de antimicrobianos de eficacia controvertida son los aminoglúcosidos, cuya importancia radica en que pueden permanecer activos frente a muchas cepas multirresistentes productoras de carbapenemasas (89). La principal fuente de controversia radica en su uso en infecciones distintas a las del tracto urinario, donde tradicionalmente se han considerado antimicrobianos inferiores a los β-lactámicos y quinolonas (125). Por último, la fosfomicina es un antibiótico activo frente a muchas cepas multirresistentes cuyo principal inconveniente es el riesgo de que se desarrollen resistencias durante el tratamiento en monoterapia (126). La experiencia clínica con este antibiótico es muy limitada. Pese a ello, su potencial papel en terapia combinada con otros antimicrobianos es una opción muy prometedora que hay que dilucidar. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 40 3. ARTÍCULOS PUBLICADOS Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 41 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 48 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 49 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 50 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 51 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 52 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 53 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 54 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 55 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 56 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 57 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Artículos publicados 64 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 65 Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 66 4. RESUMEN DE LOS ARTICULOS PUBLICADOS Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Objetivos de la Investigación 67 4.1 Objetivos de la Investigación - Describir la evolución epidemiológica de un brote clonal de K. oxytoca productora de MBL IMP-8 e hiperproductora de OXY: o Curva epidémica. o Medidas de control y su impacto sobre la evolución del brote. o Estudios ambientales. o Estudio del personal sanitario. o Consumo de antimicrobianos. - Describir los aspectos clínicos y pronósticos de los pacientes con infección y/o colonización por K. oxytoca productora de MBL IMP-8 e hiperproductora de OXY dentro de un brote clonal. - Investigar los factores asociados con la infección y/o colonización por K. oxytoca productora de MBL IMP-8 e hiperproductora de OXY dentro de un brote clonal. - Describir el tratamiento de las infecciones por K. oxytoca productora de MBL IMP-8 e hiperproductora de OXY dentro de un brote clonal. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Material y Métodos 68 4.2 Material y Métodos 4.2.1 Lugar de realización del estudio: El estudio fue realizado en la UCI del Hospital de La Merced, situado en Osuna (Sevilla). Se trata de un hospital comarcal de 240 camas, cuya UCI tiene ocho camas: cuatro boxes con capacidad de aislamiento gracias a que disponen de una puerta de cristal, numerados como 1, 4, 5 y 8, y cuatro camas separadas por cortinas (más tres posibles adicionales situadas en una habitación anexa a la propia unidad). Esta UCI recibe unos 350 ingresos anuales y su estructura se muestra en la Figura 3. 4.2.2 Circuito de agua en la UCI El aporte del agua potable y la retirada de las aguas residuales en la UCI se realizaban a través de 11 lavabos (L) situados como se indica en la Figura 3 (L1 a L11). Cada lavabo desaguaba a un bajante de aguas residuales (BAR) numerado igual que los lavabos, salvo el L6 y L7 que desaguaban a través de la misma tubería de desagüe al BAR5, al igual que el L5; el L8 y el L9 desaguaban en el BAR7 y el L10 y L11 que lo hacían en el BAR8. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Material y Métodos 69 4.2.3 Descripción del brote El primer caso del brote fue detectado en marzo de 2009 y el último en noviembre de 2011. El brote se desarrolló en 4 oleadas (Figura 4): oleada 1 (marzo/2009 – mayo/2009); oleada 2 (septiembre/2009 – abril/2010); oleada 3 (septiembre/2010 – abril/2011) y oleada 4 (septiembre/2011 – noviembre/2011). 4.2.4 Pacientes La investigación incluyó todos los pacientes ingresados en la UCI durante el período del brote y particularmente los pacientes infectados y/o colonizados por KOXIMP-8 durante el brote (Figura 5). 4.2.5 Diseño de los estudios realizados Para el cumplimiento de los objetivos del proyecto se realizaron 3 estudios: 1) Un estudio epidemiológico descriptivo del brote y las medidas de control llevadas a cabo, siguiendo las recomendaciones ORION (127). 2) Un estudio de casos y controles en los períodos que ocuparon las oleadas 1 y 2 (marzo/2009 – abril/2010) para estudiar los factores de riesgo de adquisición de KOXIMP-8. En este período se consideró que los pacientes Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Material y Métodos 70 infectados y/o colonizados eran el principal reservorio del brote y la transmisión cruzada el principal mecanismo de transmisión. Las últimas dos oleadas no fueron incluidas dado que en ese período se consideró el reservorio ambiental como el principal reservorio del brote. Para este estudio se definió como caso a todo paciente ingresado en la UCI que hubiese sido diagnosticado de infección y/o colonización por KOXIMP-8 durante el período anteriormente especificado. Por cada caso se seleccionaron dos controles escogidos de forma aleatoria de entre aquellos pacientes que hubiesen sido ingresados en la UCI en los 3 días anteriores o posteriores a la fecha de ingreso del caso correspondiente. Solamente los pacientes ingresados durante al menos 48 horas y que hubiesen sido sometidos a cultivos de vigilancia activa (cribado) para la detección de colonización por KOXIMP-8 pudieron ser seleccionados como controles. 3) Un estudio prospectivo de cohorte para la descripción clínica y del pronóstico de los casos de infección, incluyéndose en el mismo a todos los pacientes que sufrieron una infección por KOXIMP-8 durante todo el brote, es decir, desde marzo/2009 hasta noviembre/2011. Los pacientes fueron seguidos durante 30 días desde la fecha de diagnóstico de la infección. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Material y Métodos 71 4.2.6 Definiciones y variables Se consideraron pacientes infectados aquellos que presentaban signos de infección activa causada por KOXIMP-8, según los criterios clínicos y microbiológicos de los Centers for Diseases Control and Prevention (128), y colonizados el resto. Los siguientes datos fueron recogidos de todos los pacientes: sexo, fecha de nacimiento, servicio de origen, cama donde ingresó en la UCI, comorbilidades y su gravedad según el índice de McCabe (129), gravedad al ingreso en la UCI según el índice APACHE II (130), exposición a procedimientos invasivos (catéteres vasculares, sonda urinaria, ventilación mecánica, cirugía), tiempo en riesgo, presión de colonización, terapia antimicrobiana antes y después de la infección y/o colonización por KOXIMP-8 y mortalidad. El tiempo en riesgo fue considerado como el número de días desde el ingreso en la UCI hasta la fecha de infección y/o colonización por KOXIMP-8 en los casos, y hasta la fecha del alta de la UCI o muerte para los controles. La presión de colonización se definió como el porcentaje de pacientes infectados y/o colonizados por KOXIMP-8 en cada momento. Se calculó como sigue: (número de pacientes infectados y/o colonizados por KOXIMP-8 x 100) / (total de pacientes ingresados en la UCI). La exposición a esta variable se midió como la mediana de las presiones de colonización diarias desde el ingreso en la UCI Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Material y Métodos 72 hasta la fecha de infección y/o colonización por KOXIMP-8 en los casos, y hasta la fecha del alta de la UCI o muerte para los controles. La mediana de presiones de colonización se tomó como punto de corte para clasificar a los pacientes en aquellos sometidos a alta o baja presión de colonización. 4.2.7 Investigación de pacientes, ambiente y profesionales sanitarios y medidas de control Antes del comienzo del brote, la única medida de control de la transmisión de microorganismos multirresistentes en la UCI consistía en la realización de un cribado mediante cultivo de frotis rectal y faríngeo a los pacientes con un ingreso superior a un mes para la detección de Staphylococcus aureus resistente a meticilina, P. aeruginosa multirresistente y Acinetobacter baumannii multirresistente. Durante ese período, además se realizaba aislamiento de contacto de aquellos pacientes que mostraban infección y/o colonización por dichos microorganismos. Una vez iniciado el brote, se instauró un protocolo de vigilancia activa consistente en un cribado semanal y al alta de todos los pacientes, mediante cultivo de frotis rectal y faríngeo (o aspirado traqueal en los pacientes con ventilación mecánica), para la detección de KOXIMP-8. Además, durante el brote se realizaron 6 investigaciones ambientales principales (Figura 4, Tabla 4). Las primeras se realizaron sobre superficies Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Material y Métodos 73 secas, y posteriormente se centraron en ambientes húmedos. La metodología usada para la realización de los estudios ambientales se describe más adelante. Las medidas de control llevadas a cabo durante el brote se describen en la sección Resultados, además de las medidas ambientales expuestas en la Tabla 4. Una intervención rutinaria que se realizaba en la UCI anualmente era el Protocolo para la prevención y control de Legionella (PPCL). La justificación para incluir la descripción de este protocolo -que no fue implantando a causa del brote, sino que ya se realizaba rutinariamente de manera previa- en esta sección se basa en su potencial impacto sobre la evolución del brote. El PPCL en el Hospital de La Merced consistía en la hipercloración del tanque principal de suministro de agua durante 3 horas mediante cloro libre de residuos hasta concentraciones entre 20 y 30 mg/L. Posteriormente se hipercloraban los puntos terminales de la red de suministro de agua (1-2 mg/L) durante 2 horas. Durante el brote se realizaron 2 estudios de cribado de colonización por KOXIMP-8 a todos los profesionales sanitarios que trabajaban en la UCI (Figura 4). En la primera oleada se tomó una muestra de frotis faríngeo y en la tercera una muestra de frotis faríngeo y otro rectal. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 80 4.3 Resultados En primer lugar se expondrá la descripción epidemiológica del brote. Para el estudio clínico, la Figura 4 muestra los pacientes infectados y/o colonizados por la cepa de KOXIMP-8 a lo largo de todo el brote y por tanto incluidos en el estudio clínico del mismo. De un total de 42 pacientes, 26 enfermos infectados y/o colonizados durante las oleadas 1 y 2 formaron parte del estudio de casos y controles. Los 14 enfermos que desarrollaron infección se estudiaron dentro de la cohorte de enfermos infectados por KOXIMP-8 durante el brote en su conjunto (Figura 5). 4.3.1 Descripción general del brote Durante los 31 meses que ocupó el brote, un total de 660 enfermos fueron ingresados en la UCI. Su distribución en las distintas oleadas se muestra en la Figura 5. Cuarenta y dos (6,4%) fueron colonizados y/o infectados por KOXIMP-8 en algún momento de su estancia (Figura 4, Tabla 5). De ellos, 14 presentaron una infección (33,3%). La mortalidad cruda de los pacientes infectados y/o colonizados por KOXIMP-8 fue del 44%. La densidad de incidencia de adquisición de KOXIMP-8 (casos por 100 pacientes/día) fue de 1,91 en la oleada 1, 1,24 en la oleada 2 y 0,82 en la oleada 3. El porcentaje de casos detectados mediante cultivo de muestras de frotis rectal se incrementó desde el 55,5% en la oleada 1 hasta el 88,2% en la oleada 2 y el 83,3% en la oleada 3 (p=0,02). La mediana de tiempo desde el ingreso del Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 81 paciente hasta la detección de KOXIMP-8 fue de 8 (RIQ 6-37), 16 (RIQ 12-27) y 14 (RIQ 9-40) días en las oleadas 1, 2 y 3, respectivamente (p=0,22). La oleada 4 no se ha incluido en estas comparaciones debido a que sólo ocurrieron 4 casos durante ese período (Figura 5). 4.3.2 Aislamientos de K. oxytoca previos al brote La frecuencia absoluta bimensual de aislamientos de K. oxytoca en muestras clínicas de todo el hospital había aumentado desde una media de 2,08 casos durante 2008 a ocho casos en los meses de enero y febrero de 2009, justo antes del comienzo del brote. De ellos, tres se produjeron en pacientes ingresados en la UCI, siendo una de las cepas productora de BLEE y resistente a quinolonas y trimetoprim-sulfametoxazol, pero completamente sensible a imipenem. De estos aislamientos no se pudieron realizar más estudios debido a que no habían sido preservados. 4.3.3 Descripción del brote y las medidas de control 4.3.3.1 Oleada 1 El 19 de marzo de 2009, el Servicio de Microbiología informó del aislamiento en dos muestras clínicas de dos enfermos ingresados en camas contiguas de la UCI (camas 7 y box 8, Figura 3) de K. oxytoca que presentaban un mismo fenotipo de resistencia, siendo resistentes a los carbapenémicos. El 20 de marzo se confirmaron estos resultados. En ese momento se declaró la Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 82 situación al Servicio de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía y se formó un grupo de trabajo constituido por miembros de la Dirección del hospital, Unidad de Medicina Interna, Microbiología, Farmacia, UCI y Medicina Preventiva. Las primeras medidas de control (medidas básicas) se pusieron en marcha el 21 de marzo, continuándose en todas las demás oleadas del brote (Figura 4): - Vigilancia activa mediante un cribado semanal y al alta de todos pacientes, en el que se tomaban muestras de frotis rectal y faríngeo (sustituido este último por un aspirado traqueal de los pacientes sometidos a ventilación mecánica). - Aislamiento de contacto en boxes individuales de todos los pacientes colonizados y/o infectados por KOXIMP-8. - Refuerzo del protocolo de higiene de manos y otras medidas de control de transmisión cruzada. - Sesiones educativas periódicas sobre higiene de manos, precauciones de contacto y desinfección. - Cambio diario por parte de todo el personal sanitario de la UCI de uniforme y calzado sanitario. - Puesta en marcha de un protocolo específico de limpieza y desinfección de superficies que consistió en dos limpiezas diarias de toda la unidad utilizando lejía a una concentración del 0,5%. Para la desinfección de superficies delicadas y aparatos electrónicos se utilizó una solución compuesta por agentes surfactantes y amonios cuartenarios a una concentración de 1,6-2% y 6%, respectivamente. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 83 Como se ha mencionado, los primeros aislamientos de cada paciente fueron enviados al Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla) para estudiar las bases genéticas del patrón de resistencia observado. En este estudio se confirmó la naturaleza clonal del brote y los mecanismos de resistencia a βlactámicos de la cepa epidémica. Nueve pacientes fueron afectados por KOXIMP-8 en esta oleada [previamente notificados (99)]. De ellos, dos (22,2%) desarrollaron una neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM). Cuatro pacientes (los dos infectados entre ellos) murieron, lo que supuso una mortalidad de 44,4% de los casos. El 28 de marzo de 2009 se llevó a cabo el primer estudio ambiental (EA 1), en el que se realizó un cultivo de muestras tomadas de distintas superficies de la UCI. Todas las muestras fueron negativas (Tabla 4, Figura 4). De igual forma, el 1 de abril se tomó una muestra de frotis faríngeo a todo el personal de la UCI, en lo que constituyó el primer estudio del personal sanitario (EP 1). En el cultivo de ninguna de estas muestras creció KOXIMP-8 (Tabla 4, Figura 4). El 5 de junio de 2009 se llevó a cabo en el hospital el PPCL mediante el procedimiento descrito de hipercloración del agua. El último caso incidente de esta oleada fue detectado el 20 de mayo de 2009. Seis semanas después (2 de julio de 2009) el último paciente colonizado Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 84 que permanecía en la unidad fue trasladado a otro hospital. El brote se creyó erradicado. 4.3.3.2 Oleada 2 El 20 de agosto de 2009 regresó al Hospital de La Merced el último paciente de la oleada 1 y fue ingresado de nuevo en la UCI. De forma inmediata se tomaron medidas de aislamiento de contacto. Sin embargo, el 7 de septiembre de 2009 se aisló KOXIMP-8 a partir de un hemocultivo de otro enfermo ingresado en la cama 7. En ese momento se pusieron en marcha todas las medidas básicas de control (Figura 4). No obstante, nuevos casos fueron apareciendo de forma que en noviembre la situación estaba fuera de control. En ese momento se consultó con la Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología del Hospital Universitario Virgen Macarena y se acordó poner en marcha nuevas medidas adicionales de control: - Establecimiento de cohortes de pacientes colonizados y no colonizados, con separación física de la UCI mediante el ingreso de los casos en el Anexo a la unidad (Figura 3). - Optimización del cociente personal de enfermería/caso (2/1) y auxiliar de enfermería/caso (2,5/1). - Disponibilidad de un celador exclusivo en la UCI. - Creación de una subcomisión de utilización de antibioterapia que desaconsejó el uso de carbapenémicos, sin llevar a cabo una restricción de su uso como tal. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 85 - Establecimiento de un circuito de limpieza limpio-sucio. El EA 2 se llevó a cabo en noviembre de 2009 (múltiples muestras superficiales) con resultado negativo. En abril de 2010, la UCI pudo permanecer vacía durante 10 días. En ese período se completó el circuito de limpieza limpio-sucio, se sustituyeron todos los fómites y se pintaron las paredes. El 4 de junio de 2010, tras la aplicación del PPCL mediante una hipercloración del agua, se asumió de nuevo que el brote estaba controlado. El último caso de esta oleada fue detectado el 20 de abril de 2010. Hubo un total de 17 enfermos afectados. Ocurrieron siete casos de infección: cuatro bacteriemias primarias, dos NAVM y una infección del tracto urinario. Nueve (52,9%) de los pacientes afectados fallecieron. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 86 4.3.3.3 Oleada 3 Después de cuatro meses sin ningún caso, a finales de agosto de 2010, KOXIMP-8 fue aislada a partir de una muestra clínica (aspirado traqueal) de un paciente que llevaba sólo cuatro días ingresado en el box 5. A partir del conocimiento de este nuevo aislamiento se activó de nuevo el protocolo de control del brote y se pusieron en marcha las medidas de control (básicas y adicionales) de forma inmediata (Figura 4). Dada la escasa duración del ingreso del paciente en el que se aisló KOXIMP-8, se decidió investigar mediante cultivos de cribado a otra enferma que había precedido a este primer caso de la nueva oleada y que había permanecido 50 días en el box 5. Esta enferma, ya fuera de la UCI y que no había coincidido con ningún paciente de la oleada 2, estaba colonizada y fue considerada como el caso índice de esta oleada. A primeros de octubre de 2010 se llevó a cabo el EP 2 que consistió en la toma de una muestra de frotis rectal y faríngeo -llevados a cabo por un sólo miembro del personal de enfermería no relacionado con la UCI- a todo el personal sanitario. KOXIMP-8 no se aisló de ninguna muestra (Figura 4). En esa misma fecha se llevó a cabo el EA 3 que incluyó muestras ambientales de los fómites y de las superficies alrededor de un caso. KOXIMP-8 fue aislada a partir de las muestras tomadas de la sonda vesical y el estetoscopio utilizados en ese paciente. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 87 A finales de febrero de 2011 el brote seguía fuera de control, con 10 casos desde que se reactivara en septiembre de 2010. El equipo de control decidió entonces realizar un nuevo estudio ambiental (EA 4) incluyendo muestras de lugares húmedos y no accesibles a la limpieza habitual. Se estudiaron todas las tuberías, bajantes y sifones de los lavabos de la unidad. Todas las muestras fueron negativas salvo las tomadas del L6 (Figura 4, Tabla 4). Se aislaron innumerables colonias de KOXIMP-8 de todas las muestras del L6 salvo las procedentes del grifo y la rejilla del orificio de desagüe de rebosamiento (Figura 4). Las muestras de la tubería de conexión entre el L6 y L7 también fueron positivas. El 25 de febrero de 2011 tanto el L6 como todo su sistema de desagüe fueron eliminados. La tubería de conexión del L6 con el L7 fue sustituida. La situación antes y después de esta acción se muestra en la Figura 6. A partir de ese momento sólo hubo dos nuevos pacientes afectados por KOXIMP-8 en esta oleada. Ambos aislamientos se produjeron en el box 5, 18 y 53 días después de la referida intervención ambiental. Dado que el segundo caso ingresó después de que todos los casos y pacientes no afectados hubiesen abandonado la UCI, se decidió repetir la investigación ambiental. El EA 5 incluyó de nuevo todas las tuberías, sifones y bajantes de la unidad, así como muestras superficiales del box 5 y del almacén en el que había estado el L6 (Tabla 4). Las 18 muestras tomadas fueron negativas. Desde ese momento no hubo nuevos casos y el 18 de junio, tras la aplicación del PPCL, el brote se dio una vez más por controlado y las medidas de control cesaron. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 88 Hubo 12 casos en la oleada 3 incluyendo sólo tres infecciones (todas NAVM). La mortalidad cruda fue del 41,6%. 4.3.3.4 Oleada 4 La última oleada del brote comenzó el 3 de septiembre de 2011 con el aislamiento de KOXIMP-8 a partir de líquido ascítico de una paciente ingresada, otra vez, en el box 5. Tras la reactivación de las medidas de control se investigaron todos los pacientes de la unidad, encontrándose otros dos pacientes colonizados. El 26 de septiembre, una vez que la paciente índice abandonó el box 5, se decidió no volver a ingresar pacientes en este box. De igual forma, una vez realizada la limpieza terminal de ese box, se realizó el EA 6: todas las superficies del box 5 y el L5 completo. De este lavabo se tomaron 11 muestras (superficies, grifo, rejillas, tapón, tuberías y sifón). Todas las muestras (de superficies y del L5) fueron negativas. Sin embargo, el 5 de octubre se decidió aislar el BAR5 –al que todavía desaguaban las tuberías horizontales de desagüe del L5 y L7- y sustituir las tuberías horizontales de estos lavabos. Las nuevas tuberías fueron conectadas al BAR4 (Figura 7). Desde ese momento no ha habido nuevos aislamientos de KOXIMP-8 en la UCI. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Resultados 89 4.3.4 Aislamientos de K. oxytoca durante el brote Los aislamientos obtenidos a partir de la oleada 2 mostraron un patrón fenotípico de resistencia idéntico a los caracterizados en la primera oleada (99) y en todos se detectó el gen blaIMP-8. Asimismo, mostraron pertenecer al mismo clon epidémico. A partir de entonces (oleadas 3 y 4) sólo se estudiaron algunas cepas de muestras clínicas seleccionadas al azar, así como todas las provenientes de muestras de estudio ambiental. Todas eran portadoras del gen blaIMP-8 y mostraron el mismo perfil al estudiarlas mediante PFGE. 4.3.5 El último caso del brote El último caso del brote no se produjo en la UCI. Se trataba un paciente varón de 68 años que había ingresado el 12 de julio de 2011 para someterse a una cirugía programada de cáncer de colon. El paciente presentaba antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia, enfermedad vascular cerebral –había sufrido un ictus isquémico frontal dos años antes- e hipertrofia benigna de próstata. En 1998 había sido sometido a una resección abdominoperineal a causa de un cáncer de recto por el que recibió además radioterapia y quimioterapia. Desde entonces sufría episodios recurrentes de hematuria a causa de una cistitis actínica. En junio de 2011 fue diagnosticado de una recidiva del cáncer. Por ese motivo se planteó realizar una colectomía total, que motivó el ingreso. Desgraciadamente, 48 horas después de la intervención sufrió una infección intraabdominal y tuvo que ser intervenido nuevamente, sometiéndose a una Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 96 4.4 Discusión 4.4.1 Aspectos generales Este trabajo describe uno de los brotes nosocomiales por Klebsiella spp. productora de carbapenemasa más prolongados a nivel mundial, que pudo finalmente ser completamente erradicado (101-106, 110, 133-136). Y dado que se produjo por una cepa clonal y en una pequeña unidad con muy poco intercambio de pacientes con otras unidades, representa un modelo excelente para estudiar la complejidad de la epidemiología de estos brotes. Así, hemos podido caracterizar el brote de forma detallada, evaluar los motivos del fracaso de las medidas de control habituales, evaluar los factores de riesgo para la adquisición de la bacteria, estudiar las características clínicas de las infecciones y, aunque de manera limitada por el bajo número de casos, estudiar la respuesta a los tratamientos antimicrobianos. 4.4.2 MBL tipo IMP La cepa causante del brote fue adecuadamente caracterizada como la primera enterobacteria productora de la MBL IMP-8 en España en el laboratorio de Microbiología del Hospital Universitario Virgen Macarena (99). Como se mencionó en la Introducción, hasta entonces se habían descrito enterobacterias productoras de este tipo de MBL fundamentalmente en el sudeste asiático, Australia y casos esporádicos en Turquía y Brasil. Desde la conclusión del brote ha continuado la expansión mundial de este tipo de MBL, tal como se muestra en Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 97 la Figura 11. Así, en 2012 tuvo lugar un brote nosocomial por K. pneumoniae productora de IMP-4 en China (137). En España, en 2009 se describió una cepa de K. pneumoniae productora de IMP-22 (138) y en 2012 una nueva enzima (IMP- 28) en una cepa de K. oxytoca (139). En 2013, la situación en Taiwan podía calificarse de endemia, toda vez que se describieron 37 casos de bacteriemia por enterobacterias productoras de IMP-8, nueve de ellas K. pneumoniae (140). Siguiendo con la enzima producida por la cepa responsable del brote descrito en esta tesis, en 2009 se describió blaIMP-8 en un nuevo integrón de clase 3 presente en una cepa de K. pneumoniae (141). Y finalmente, en la India se ha descrito la enzima IMP-26 en cepas tanto nosocomiales como comunitarias (142). No conocemos como se introdujo esta carbapenemasa en nuestro centro. Sin embargo, dado que el número de aislamientos de K. oxytoca no multirresistente se incrementó de forma notable justo antes del comienzo del brote, planteamos como hipótesis que antes de la ocurrencia del brote se podría haber estado diseminando una cepa sin la carbapenemasa, que en algún momento adquirió el gen blaIMP-8, quizás a partir de una bacteria no patógena. Desgraciadamente no es posible confirmar o descartar esta hipótesis, puesto que las cepas de K. oxytoca anteriores al comienzo del brote no pudieron ser estudiadas al no haber sido conservadas. Nuestra hipótesis se basa en la teoría de que, si bien los brotes suelen comenzar con la introducción de un clon multirresistente con capacidad de diseminación en un entorno específico, en algunas ocasiones no es así, sino que la situación se inicia como un brote causado por un clon sensible (o al menos no Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 98 multirresistente) que consigue expandirse de forma exitosa por razones diversas (y que al no ser multirresistente puede pasar desapercibido), y que eventualmente adquiere horizontalmente el/los genes de multirresistencia a través de un plásmido, lo que podría favorecerse en el contexto de una elevada presión antibiótica (143). No obstante, la hipótesis de que la cepa epidémica ya portadora del gen blaIMP-8 fuese introducida en la UCI por un paciente colonizado previamente no es en absoluto descartable, aunque esto no explicaría el aumento de aislamientos de K. oxytoca ocurridos con anterioridad. Hemos de recordar que antes del comienzo del brote no existía vigilancia activa de los enfermos al ingreso en la UCI. 4.4.3 Del reservorio humano al ambiental Nuestra hipótesis inicial sobre las bases epidemiológicas del brote, es decir, que los pacientes infectados y/o colonizados por la cepa responsable son el principal reservorio en los brotes nosocomiales por enterobacterias multirresistentes, siendo la transmisión cruzada entre pacientes el principal mecanismo de transmisión, es un hecho completamente establecido (107). Sin embargo, también es conocido que las medidas de control son a menudo insuficientes para erradicar los brotes causados por estas cepas (102, 104, 144). En nuestro caso, las medidas básicas fallaron y fue necesario poner en marcha medidas adicionales como el aislamiento físico o el establecimiento de cohortes de personal sanitario, que habían mostrado ser efectivas en otros brotes similares (102, 104). Desgraciadamente estas medidas adicionales tampoco lograron erradicar el brote y las últimas oleadas ocurrieron, además, después de largos Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 99 períodos sin casos en la unidad y sin enfermos que hubiesen coincidido en algún momento del ingreso con los casos. Este fenómeno, previamente observado (101, 144), puede sugerir la existencia de un reservorio no descubierto, bien humano (pacientes o trabajadores sanitarios) o ambiental, que permita la supervivencia de la cepa responsable del brote a pesar de las medidas de control puestas en marcha. Dado que los estudios realizados al personal sanitario no pudieron poner de manifiesto la existencia de un reservorio humano estable (portador sano), la hipótesis de la existencia de un reservorio ambiental fue cobrando progresivamente más fuerza. 4.4.4 Investigación ambiental La búsqueda de potenciales reservorios ambientales ha sido frecuentemente obviada, por lo que sólo algunos autores han publicado estudios ambientales en las descripciones de brotes nosocomiales anteriores a éste (101, 102, 104, 133). No existen recomendaciones estandarizadas sobre cuándo, dónde y cómo hay que realizar una investigación ambiental en un brote. En el caso de Klebsiella spp., la mayoría de los estudios ambientales publicados hasta la fecha han sido realizados sobre superficies secas (104). En este contexto, K. pneumoniae multirresistente ha sido recuperada de camas y aparatos médicos (104, 133) e incluso de teclados contaminados (135). K. oxytoca también ha sido recuperada de muestras procedentes del cultivo de aparatos de ventilación Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 100 mecánica (145). Así, nosotros aislamos la cepa responsable del brote en instrumentos médicos situados en la vecindad de un paciente afectado. Sin embargo, todos estos aislamientos realizados a partir del estudio de superficies secas pueden ser el resultado de contaminaciones puntuales secundarias a rupturas ocasionales de las medidas de control de transmisión cruzada. La constitución de un reservorio estable podría ser más factible en lugares húmedos fuera de los circuitos de limpieza habituales, en los que existieran factores que favorecieran la creación de biopelículas donde la bacteria pudiera sobrevivir por largos periodos de tiempo (144-148). Nuestro estudio describe el hallazgo de un reservorio ambiental de este tipo en el sifón y las tuberías de desagüe del L6 durante la oleada 3 (Figuras 3 y 4 y Tabla 4). En función de este hallazgo y la progresiva asociación de casos en el box 5, planteamos que ocurrió un cambio en la epidemiología del brote por el que, desde un escenario donde el reservorio era predominantemente humano durante las primeras oleadas, –aunque no es posible descartar completamente la existencia de un reservorio ambiental también en estas oleadas, en las que sólo se estudiaron superficies secas-, evolucionó hacia otro en el que el reservorio ambiental descubierto era el responsable de la aparición de nuevos casos más esporádicos. Las evidencias de que este reservorio fue clave en las oleadas 3 y 4 son varias: aislamiento del microorganismo, acumulación de casos en camas relacionadas con el desagüe del L6 y erradicación del brote al eliminar el reservorio. Esta evolución y cambio en los determinantes del brote (reservorios y mecanismos de transmisión) posiblemente ocurre con más frecuencia de lo reconocido en brotes que no logran erradicarse sin el cierre y/o reforma completa Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 101 de unidades de hospitalización, y debería ser tenida en cuenta en estas situaciones. 4.4.5 Importancia de lavabos y sistemas de desagüe de aguas residuales Los lavabos y sistemas de desagüe contaminados se están describiendo de forma cada vez más frecuente como reservorios relevantes de bacterias gramnegativas multirresistentes como A. baumannii (147), P. aeruginosa (148) y recientemente también K. oxytoca (144). El agua usada para el lavado de los pacientes, el lavado de manos o de instrumentos médicos, contaminada por la bacteria en cuestión, es eliminada a través de los lavabos. De esta forma, las bacterias alcanzan el sifón y las tuberías de desagüe, donde pueden formar biopelículas y con ello reservorios estables en estos lugares. La formación de estos reservorios puede estar favorecida por el mal uso de los lavabos (como ocurre con el vertido de medicamentos o sueros; además, el vertido de agua potencialmente contaminada tras la higiene de pacientes o limpieza de instrumentos médicos debería realizarse en vertederos ad hoc y no en los lavabos que se usan luego para la higiene de manos) y por el mal estado o diseño de las tuberías de desagüe, con frecuentes tramos horizontales o incluso con pendiente negativa o tramos bloqueados, que dificultan o enlentecen el flujo y facilitan el estancamiento y la consiguiente formación de biopelículas (Figura 12a). Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 102 En este escenario, al abrir el grifo de un lavabo, fundamentalmente cuando el chorro vierte directamente en la rejilla de desagüe, se crean salpicaduras y aerosoles que hacen que las bacterias presentes en los reservorios del sistema de desagüe contaminen intermitentemente la vasija del lavabo y las superficies anexas (Figura 12b), que a su vez contaminarán las manos del personal, su ropa o los dispositivos sanitarios (147, 148). Generalmente, el inóculo de estas contaminaciones suele ser muy bajo por lo que el descubrimiento de estas contaminaciones es muy complicado. Además, una limpieza de superficies, aunque transitoriamente efectiva, no es capaz de controlar adecuadamente la reiteración de la contaminación de bajo grado que se continúa produciendo. En nuestra experiencia, la eliminación del L6 y los sistemas de desagüe de los L6 y L7 no bastaron para erradicar el brote. Ocurría que incluso cuando el reservorio que se había descubierto en relación al L6 fue eliminado, el L5 permanecía conectado al mismo bajante que los L6 y L7 a través de su tubería de conexión con el BAR5 (Figura 6), lo que seguramente mantuvo el reservorio, y nuevos casos tuvieron lugar en dicho box. Sólo cuando el sistema de desagüe horizontal del L5, a pesar de no haber encontrado allí la bacteria, fue retirado y tanto el L5 como el L7 fueron conectados al BAR4, aislando el BAR5 (Figura 7), pudo erradicarse el brote. Este hecho apoya definitivamente la existencia de un reservorio en relación al L5 que no pudo ser puesto de manifiesto. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 103 4.4.6 El papel del PPCL El PPCL es una acción no específicamente realizada para este brote pero que, sin embargo, pudo jugar un papel importante en la epidemiología del mismo. En las tres primeras oleadas, el cese de aparición de casos nuevos coincidió con la aplicación del PPCL, reapareciendo posteriormente unos meses más tarde (Figura 4). Este hecho apoya la hipótesis de que el PPCL pudo tener un impacto importante aunque no definitivo sobre los reservorios ambientales localizados en los sistemas de desagües de aguas residuales, de forma que era capaz de disminuir significativamente los mismos pero incapaz de erradicar completamente las biopelículas. En este sentido, la descontaminación química de los sistemas de desagüe se ha descrito como una acción efectiva aunque limitada para la erradicación de este problema (144, 148). En esto se basó la última acción realizada en este brote una vez que cesó definitivamente la aparición de casos: la colocación de una válvula de cierre en las tuberías de desagüe de todos los lavabos para llevar a cabo una limpieza bisemanal con amonios cuaternarios (Tabla 4). Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 104 4.4.7 Factores de riesgo de infección y/o colonización por KOXIMP-8 Los factores de riesgo de adquisición de patógenos multirresistentes varían dependiendo del reservorio y mecanismos de transmisión del microorganismo. En los brotes producidos debido a una fuente de contaminación común, la exposición a esa fuente es el principal factor de riesgo. Por otro lado, en las situaciones en las que los pacientes infectados y/o colonizados son el principal reservorio, las variables que favorecen la transmisión cruzada son los factores de riesgo más importantes. En nuestro caso, esta fue la razón de que ciñéramos el análisis de los factores de riesgo a las dos primeras oleadas, las únicas en las que claramente pudimos asumir que el reservorio principal era probablemente humano y la principal vía de transmisión la de persona-persona a través del personal sanitario (transmisión cruzada). Una fortaleza de nuestro trabajo es que incluyó el estudio de reservorios ambientales desde el principio, lo que ha sido muy infrecuente obviado en el abordaje de los brotes similares que se han descrito hasta la fecha en la literatura. Es por tanto necesario ser muy cuidadosos en la interpretación de los factores de riesgo hallados a partir del estudio de brotes insuficientemente caracterizados. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Discusión 105 4.4.7.1 Tiempo en riesgo Curiosamente, ninguno de los factores de riesgo tradicionalmente descritos para la adquisición de enterobacterias resistentes a carbapenémicos, como las enfermedades subyacentes, los procedimientos agresivos o la gravedad de la enfermedad actual, se asociaron de forma independiente en nuestro estudio con la adquisición de KOXIMP-8 cuando se tomó en cuenta el tiempo en riesgo (109-114). Este hallazgo apoya la idea de que en los brotes en los que los pacientes infectados y/o colonizados son el principal reservorio, las oportunidades de transmisión se acumulan a lo largo del tiempo (115). Esto además puede ser más evidente todavía en los brotes producidos en UCI, donde la presencia de los factores de riesgo clásicos (gravedad de los pacientes, exposición a procedimientos invasivos) es más generalizada y homogénea que en los brotes desarrollados en unidades de hospitalización convencionales, y por tanto la acumulación de posibilidades de transmisión cruzada sobresale como el principal factor de riesgo (109, 110, 112-114, 116, 118, 149). Todos estos argumentos nos llevan a concluir principalmente dos cosas: la primera, que el tiempo en riesgo tiene que ser necesariamente controlado en cualquier estudio sobre factores de riesgo de adquisición de bacterias multirresistentes en un entorno concreto, para una correcta interpretación de variables como la gravedad de la enfermedad actual, los procedimientos agresivos (que pueden traducir simplemente una mayor acumulación de posibilidades de transmisión) o la exposición a antimicrobianos (también es más probable que se reciban antimicrobianos a mayor tiempo en riesgo); y la segunda, que el manejo de los brotes nosocomiales por bacterias Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 112 5. CONCLUSIONES Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Conclusiones 113 1. La epidemiología de los brotes nosocomiales producidos por enterobacterias productoras de carbapenemasas puede ser enormemente compleja y cambiante en el tiempo, y su adecuada caracterización requiere una investigación epidemiológica completa. 2. Aunque el principal reservorio de estos brotes son los pacientes infectados y/o colonizados, y la transmisión cruzada el principal mecanismo de transmisión, debe sospecharse la posibilidad de que existan reservorios ambientales secundarios o alternativos siempre que las medidas básicas para controlar la transmisión cruzada se muestren ineficaces para erradicar el problema. 3. Los reservorios ambientales localizados en lugares húmedos fuera de los circuitos de limpieza habitual (fundamentalmente sifones y tuberías de desagüe horizontales de lavabos) deben ser detenidamente considerados e investigados en esas situaciones. 4. La erradicación de brotes complejos y prolongados causados por enterobacterias productoras de carbapenemasas es posible si se caracterizan adecuadamente los reservorios de estas bacterias. 5. Es necesario estandarizar los procedimientos microbiológicos (tipo de muestras y procesamiento) para los estudios ambientales, que son necesarios para la vigilancia y control de este tipo de brotes. 6. El tiempo en riesgo debe ser considerado siempre en cualquier estudio sobre factores de riesgo de adquisición del microorganismo en brotes epidémicos, y la actuación debe guiarse también por ello, intentando que los enfermos permanezcan el menor tiempo en la unidad afecta. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Conclusiones 114 7. Respecto al tratamiento, los datos que aporta este trabajo son limitados pero apoyan la idea de que, mientras no existan mejores evidencias, parece razonable tratar las infecciones invasoras graves por enterobacterias productoras de carbapenemasas resistentes a los fármacos de primera línea con terapia combinada, incluyendo al menos dos antimicrobianos activos (o uno activo más imipenem, si la CMI es ≤4 mg/L, o meropenem, si la CMI es ≤8 mg/L, ambos a las dosis más altas aconsejadas). 8. Fosfomicina puede ser una alternativa válida en los regímenes de tratamiento combinado para infecciones graves por enterobacterias resistentes a carbapenémicos. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 115 6. BIBLIOGRAFÍA Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Bibliografía 116 1. The Taxonomic Outline of Bacteria and Archaea. TOBA Release 7.7, 2007. 2. Friedländer C. Uber die scizomyceten bei der acuten fibrosen pneumonie. 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Caso/Oleada Cama Sexo/edad Servicio origen Fecha cultivo Tipo de muestra Patrón de adquisición Situación final 1/1* 8 H/53 Médica 13/03/09 AT Colonización Curación 2/1* 7 H/66 Médica 16/03/09 AT Infección (NAVM) Fallecimiento 3/1* 5 H/75 Médica 18/03/09 AT/ER Colonización Fallecimiento 4/1* 1 H/75 Quirúrgica 24/03/09 ER Colonización Fallecimiento 5/1* 5 H/37 Médica 04/04/09 AT Infección (NAVM) Fallecimiento 6/1* 3 H/42 Médica 05/04/09 AT Colonización Curación 7/1* 3 H/45 Médica 05/04/09 AT/ER Colonización Curación 8/1* 6 H/80 Médica 10/05/09 EF Colonización Curación 9/1* 6 H/62 Médica 20/05/09 ER Colonización Curación 10/2 7 H/79 Quirúrgica 07/09/09 HC Infección (Bacteriemia) Fallecimiento 11/2 8 H/47 Médica 29/09/09 AT Colonización Fallecimiento 12/2 7 H/63 Médica 02/10/09 AT/ER Infección (NAVM) Curación 13/2 4 H/83 Médica 08/10/09 ER Colonización Fallecimiento 14/2 5 M/78 Médica 15/10/09 AT/ER Colonización Fallecimiento 15/2 6 M/71 Médica 27/10/09 ER Colonización Curación 16/2 1 M/41 Médica 03/11/09 ER Colonización Curación 17/2 5 H/67 Médica 10/11/09 AT/ER Infección (NAVM) Curación 18/2 4 H/77 Médica 17/11/09 AT/ER/U ITU Fallecimiento 19/2 8 M/79 Quirúrgica 17/11/09 ER Colonización Fallecimiento 20/2 8 M/52 Médica 02/12/09 AT/ER/HC Infección (Bacteriemia) Curación 21/2 8 M/80 Médica 03/12/09 AT/ER/HC Infección (Bacteriemia) Fallecimiento 22/2 1 M/50 Médica 16/12/09 AT/ER/HC Infección (Bacteriemia) Fallecimiento 23/2 2 M/61 Médica 26/01/10 ER Colonización Curación 24/2 3 H/74 Quirúrgica 03/03/10 ER Colonización Curación 25/2 5 M/82 Médica 16/03/10 ER Colonización Fallecimiento 26/2 6 M/66 Médica 20/04/10 ER Colonización Curación 27/3 4 M/80 Médica 01/09/10 EA Colonización Curación 28/3 4 M/76 Médica 23/08/10 AT Infección (NAVM) Fallecimiento 29/3 6 H/58 Quirúrgica 27/08/10 ER Colonización Curación 30/3 1 H/75 Médica 06/10/10 ER Colonización Curación Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Tablas 145 31/3 2 H/79 Médica 26/10/10 ER Colonización Curación 32/3 1 M/59 Médica 09/12/10 ER Colonización Fallecimiento 33/3 5 H/68 Médica 12/01/11 AT/ER Infección (NAVM) Fallecimiento 34/3 1 H/47 Médica 01/02/11 ER Colonización Curación 35/3 2 M/62 Médica 01/02/11 AT/ER Infección (NAVM) Fallecimiento 36/3 7 H/70 Médica 22/02/11 ER Colonización Curación 37/3 5 H/57 Médica 15/03/11 ER Colonización Fallecimiento 38/3 5 H/76 Médica 19/04/11 ER Colonización Curación 39/4 5 M/76 Médica 03/09/11 Ascitis Infección (Peritonitis) Curación 40/4 3 F/69 Médica 20/09/11 AT Colonización Curación 41/4 7 F/63 Médica 23/09/11 AT/ER Colonización Curación 42/4 NA H/68 Quirúrgica 04/11/11 HC Infección (Bacteriemia) Curación *Datos previamente publicados (99); H: Hombre; M: Mujer; AT: Aspirado traqueal; ER: Exudado rectal; EF: Exudado faríngeo; HC: Hemocultivo; U: Urocultivo; EA: Exudado axilar; NAVM: Neumonía asociada a ventilación mecánica; ITU: infección del tracto urinario; NA: No aplicable. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Tablas 146 Tabla 6. Datos clínicos y analíticos del último caso del brote durante los 28 días de tratamiento antimicrobiano para la infección por KOXIMP-8. Valores normales Día 116 Día 12 0 Día 12 4 Día 128 Día 132 Día 136 Día 140 Día 144 Fiebre (ºC) <37,7 39 36, 1 36 37, 5 36 36, 4 36, 7 36,5 Hemoglobin a (g/dL) 11,8– 15,7 6,5 8,9 8,2 ND 8 8,9 ND 10,4 Leucocitos (por mm3) 3800– 11500 977 0 82 20 10 33 0 ND 766 0 745 0 ND 8650 Urea (mg/dL) 15–50 48 58 20 ND 29 26 ND 53 Creatinina (mg/dL) 0,6–1,2 0,8 6 1,1 4 0,4 3 ND 0,4 8 0,4 6 ND 0,47 Na (mmol/L) 133– 145 136 13 4 14 0 ND 140 139 ND 137 K (mmol/L) 3,3–5,1 4,2 4 1,8 3 2,7 ND 3, 95 4,0 1 ND 4,92 PCR (mg/L) <5 124 14 5 11 4 ND 78 14 ND 7 Albúmina (g/L) 2,6–4,1 1,9 1,9 ND ND 2,4 ND ND 3,6 Na: sodio; K: potasio; PCR: proteína C reactiva; ND: dato no disponible. Los días están numerados desde la fecha de ingreso del paciente. Los valores fuera del rango de normalidad están resaltados en negrita. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Tablas 147 Tabla 7. Comparación de las características de los casos y controles. Variable Casos (n=27) Controles (n=45) p univariante OR ajustada (IC 95%) p multivariante Género masculino 16 (62) 28 (62) 0,95 - - Edad (años) 66,7 (52,3-79,1) 71,6 (59,5-79) 0,71 - - Planta de ingreso† 0,77 - - Médica 8 (30,4) 12 (29,5) Quirúrgica 6 (21,7) 12 (29,5) Urgencias 12 (47,8) 17 (40,9) Comorbilidad Cáncer 2 (7,7) 17 (37,8) 0,006 - NS Insuficiencia cardiaca 5 (19,2) 13 (28,9) 0,37 - - Diabetes mellitus 6 (23,1) 12 (26,7) 0,74 - EPOC 6 (23,1) 10 (22,2) 0,93 - - ERC 2 (7,7) 4 (8,9) 0,9 - - Insuficiencia hepática 4 (15,4) 5 (11,1) 0,72 - - McCabe rápidamente fatal‡ 2 (0-4) 2 (1-3,5) 0,41 - - Procedimientos agresivos Vía venosa central 26 (100) 42 (93,3) 0,3 - - Intubación orotraqueal 25 (96,6) 27 (60) 0,001 - NS Traqueotomía 16 (62) 2 (4,4) <0,001 - NS Sonda nasogástrica 22 (84,6) 31 (68,7) 0,1 - NS Nutrición parenteral 1 (3,8) 8 (17,8) 0,14 - NS Nutrición enteral 4 (15,4) 9 (20) 0,76 - - Sonda vesical 24 (92,3) 37 (82,2) 0,31 - - Presión de colonización 25 (17-43) 24 (12-31) 0,18 - NS Índice APACHE§ 24,5 (18,5-35) 27 (22-31) 0,86 - - Tiempo en ICU (días) 34 (15,5-51,7) 5 (2-8,5) <0,001 1,13 (1,03-1,25) 0,012 Box 1 (días) ¶ 38 (22-51) 5 (3,5-6) 0,004 - NS Cama 2 (días)¶ 17 (13-37) 6 (2-8) 0,067 - NS Cama 3 (días)║ 9 (5-9) 3,5 (2-5,3) 0,095 - NS Box 4 (días) †† 28 (10,5-91) 3 (3-11) 0,114 - NS Box 5 (días)‡‡ 38 (22-83) 7 (4-29) 0,056 - NS Cama 6 (días)§§ 15 (4,5-31) 8 (6-10) 0,34 - - Cama 7 (días)‡‡ 11,5 (10-13) 6,5 (4-11,8) 0,27 - - Box 8 (días) ¶¶ 19 (5-33) 5 (3-8) 0,038 - NS Uso de terapia antimicrobiana Algún tipo de antimicrobianos 24 (92,3) 25 (55,6) 0,001 - NS Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Tablas 148 Aminopenicilinas 7 (26,9) 8 (17,8) 0,36 - - Cefalosporinas de cuarta-generación 4 (15,4) 2 (4,4) 0,18 - - Cefalosporinas de tercera-generación 17 (65,3) 12 (26,7) 0,006 - NS Fluorquinolonas 14 (53,8) 14 (31,1) 0,68 - - Carbapenémicos 6 (23,1) 9 (20) 0,76 - - Piperacilina/tazobactam 12 (46,2) 10 (22,2) 0,036 - NS Tigeciclina 1 (3,8) 2 (4,4) 0,9 - - Glucopéptidos 7 (26,9) 6 (13,3) 0,21 - - Mortalidad 13 (50) 20 (44,4) 0,65 - - †67 pacientes; ‡54 pacientes; §62 pacientes; ¶11 pacientes ingresados en box 1 y cama 2; ║9 pacientes en cama 3; ††4 pacientes en box 4; ‡‡10 pacientes en box 5 y cama 7; §§12 pacientes en cama 6; ¶¶14 pacientes en box 8; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC, enfermedad renal crónica; APACHE: índice Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; NS: no significativo. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Tablas 149 Tabla 8. Análisis de regresión de Cox de los factores predictores de tiempo hasta infección y/o colonización por KOXIMP-8. Variable HRA IC 95% p Box 1 No Sí 0,88 0,33-2,3 0,79 Box 8 No Sí 0,89 0,39-2,3 0,81 Cáncer No Sí 0,96 0,21-4,3 0,96 Intubación orotraqueal No Sí 1,24 0,35-10,5 0,84 Traqueotomía No Sí 0,97 0,35-2,7 0,96 Uso de terapia antimicrobiana No Sí 3,66 0,78-17,1 0,1 HRA: Hazard ratio ajustada. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Tablas 150 Tabla 9. Características clínicas, terapéuticas y pronósticas de los pacientes infectados por KOXIMP-8. Caso Tipo Terapia empírica Apropiado Terapia dirigida (CMI, mg/dL) Creatinina (mg/dL) Dosis (mg/h) Apropiado Pronóstico 1 NAVM Piperacilina/ tazobactam No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 0,49 50/12 350/12 Sí Curación 2 NAVM Ninguno No Tigeciclina (4) - 50/12 No Curación 3 BP Ninguno No - - - No Fallecimiento 4 NAVM Cefepima + vancomicina No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 1,1 50/12 500/12 Sí Curación 5 NAVM Ceftriaxona + vancomicina No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 0,93 50/12 250/12 Sí Curación 6 ITU Ninguno No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 0,49 50/12 750/12 Sí Fallecimiento 7 BP Ciprofloxacino + Piperacilina/ tazobactam No Amicacina (8) 0,63 750/12 Sí Fallecimiento 8 BP Levofloxacino + amicacina Sí Amicacina (8) 0,46 750/12 Sí Curación 9 BP Amicacina + vancomicina Sí Amicacina (8) 0,27 600/12 Sí Fallecimiento 10 NAVM Amoxicilina/ácido clavulánico No Amicacina (8) 0,54 750/12 Sí Fallecimiento 11 NAVM Levofloxacino + Piperacilina/ tazobactam No - - - No Fallecimiento 12 NAVM Levofloxacino + imipenem No - - - No Fallecimiento 13 P Piperacilina/tazobactam No Imipenem (2) + amicacina (8) 0,36 500/8 600/12 Sí Curación 14 BRC Ninguno No Fosfomicina (16) + amicacina (8) 1,14 4000/6 750/12 Sí Curación NAVM: Neumonía asociada a ventilación mecánica; BP: Bacteriemia primaria; BRC: Bacteriemia relacionada con catéter; ITU: Infección del tracto urinario; P: peritonitis; Los valores de Creatinina son los medidos al comienzo de la terapia; El pronóstico está referido a 30 días tras el diagnóstico de infección por KOXIMP-8. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 151 8. FIGURAS Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Figuras 152 Figura 1. Representación esquemática de los principales factores de patogenicidad de Klebsiella spp. [Adaptado de (169)]. Brote nosocomial por Klebsiella oxytoca productora de IMP-8 Figuras 153 Figura 2. Diseminación de MBL tipo IMP en Klebsiella spp. hasta el comienzo del brote (2009). Cuadrado: caso esporádico de infección por K. pneumoniae; círculo: brote; triángulo: caso esporádico de infección por K. oxytoca. Los años representan la fecha de aislamiento del microorganismo. Figura 3. Plano de la UCI del Hospital de la Merced de Osuna.