Ligandos de nueva generación basados en hidrazonas para aplicaciones en catálisis asimétrica

DPTO. DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE INVESTIGACIÓNES QUÍMICAS. CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS LIGANDOS DE NUEVA GENERACIÓN BASADOS EN HIDRAZONAS PARA APLICACIONES EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA Memo ia p esen ada po la Licenciada Yolanda Ál a ez Casao pa a op a al g ado de Doc o a en Química Se illa, Ab il 2016 DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA-UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE INVESTIGACIÓNES QUÍMICAS CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS VºBº La Di ec o a de la Tesis Fdo. Rosa io Fe nández Fe nández Ca ed á ica de Uni e sidad Depa amen o de Química O gánica Uni e sidad de Se illa VºBº El Di ec o de la Tesis Fdo. Da id Monge Fe nández In es igado Con a ado Depa amen o de Química O gánica Uni e sidad de Se illa VºBº El Di ec o de la Tesis Fdo. José Ma ía Lassale a Simón P o eso de In es igación del CSIC Ins i u o de In es igaciones Químicas In oducción. I. In oducción gene al. 1 I.1. Ca álisis asimé ica. Gene alidades. 1 I.2. Ligandos ni ogenados en ca álisis asimé ica. 4 I.2.1. Ligandos he e obiden ados N,N´ con eniendo agmen os de pi idina. 6 I.2.2. An eceden es de hid azonas como ligandos en ca álisis asimé ica. 9 II. Obje i os 15 III. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 17 III.1. Resul ados y discusión. 19 III.1.1. Sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona. 19 III.1.1.1. Sín esis de hid acinas qui ales. 19 III.1.1.2. Sín esis de ligandos pi idino y quinolinohid azona biden ados. 20 III.1.1.3. Sín esis de ligandos pi idino y quinolinohid azona mul iden ados. 25 III.1.2. Sín esis y análisis es uc u as de complejos de Ni(II) y Pd(II) 27 III.1.2.1. Complejos de Ni(II). 27 III.1.2.2. Complejos de Pd(II). 31 IV. Aplicaciones de los ligandos N,N´ sin e izados en ca álisis asimé ica. 41 IV.1. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a. 43 IV.1.1. In oducción. 43 IV.1.2. Mecanismo de la eacción de Suzuki-Miyau a ca alizada po Pd. 48 IV.1.3. An eceden es de la eacción de Suzuki-Miyau a asimé ica. 51 IV.1.4. Resul ados y discusión. 58 IV.1.4.1. Es udio p elimina del sis ema ca alí ico. 58 In oducción IV.1.4.2. Op imización de la eacción: Es uc u a del ligando y la uen e de Pd. 61 IV.1.4.3. Op imización de la eacción: Base y disol en e. 66 IV.1.4.4. Ex ensión de la eacción a o os sus a os. 68 IV.1.4.5. Mecanismo de la eacción y anscu so es e eoquímico. 73 IV.2. Fo mación de cen os es e eogénicos cua e na ios median e eacciones de a ilación ca alizadas po Pd(II). 79 IV.2.1. Cen os es e eogénicos cua e na ios. Gene alidades. 79 IV.2.2. Ciclo ca alí ico de la adición de eac i os o ganome álicos a dobles enlaces C=C y C=X ca alizada po Pd(II). 81 IV.3. Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II). 85 IV.3.1. In oducción. 85 IV.3.2. An eceden es de adiciones ca alí icas enan ioselec i as de eac i os o ganobo ados a enonas β,β’-disus i uidas. 86 IV.3.3. Resul ados y discusión. 88 IV.3.3.1. Es udio p elimina del sis ema ca alí ico. 88 IV.3.3.2. Op imización de la eacción: disol en e. 90 IV.3.3.3. Op imización de la eacción: es uc u a del ligando. 91 IV.3.3.4. Op imización de la eacción: o os pa áme os. 94 IV.3.3.5. Ex ensión de la eacción a o os sus a os. 95 IV.3.3.6. Mecanismo de la eacción y anscu so es e eoquímico. 98 IV.4. Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil ce oiminas ca alizada po Pd(II). 101 IV.4.1. In oducción. 101 IV.4.2. An eceden es de adiciones ca alí icas enan ioselec i as de eac i os o ganobo ados a sul onil ce oiminas cíclicas. 106 IV.4.3. An eceden es de adiciones ca alí icas enan ioselec i as de ácidos a ilbo ónicos a sul onil diiminas cíclicas. 110 IV.4.4. Resul ados y discusión. 112 IV.4.4.1. Es udio p elimina del sis ema ca alí ico. 112 IV.4.4.2. Op imización de la eacción: es uc u a del ligando. 114 IV.4.4.3. Op imización de la eacción: disol en e y empe a u a. 116 IV.4.4.4. Ex ensión de la eacción a o as sul onil iminas di e en emen e sus i uidas. 119 IV.4.4.5. Ex ensión de la eacción a sul onil diiminas. 124 IV.4.4.6. Mecanismo de la eacción y anscu so es e eoquímico. 128 V. Conclusiones. 131 VI. Pa e expe imen al. 133 Ab e ia u as Ab e ia u as. Å Ac: Ace ilo AcOH: Ácido acé ico. AcOE : Ace a o de e ilo. Áng.: Ángulo. A : A omá ico. BINAM: (1,1'-Bina alen)-2,2'-diamina. BINAP: 2,2′-Bis(di enil os ino)-1,1′-bina aleno. BINOL: 1,1’-Bi-2-na ol. Bn: Bencilo. Box: Bisoxazolina. Ca : Ca alizado . Con : Con e sión. Col.: Colabo ado es. c.c. : C oma og a ía en capa ina. C*: cen o es e eogénico. Dba: Dibencilidenace ona. DCE: Diclo oe ano. DCM: Diclo ome ano. DMF: Dime il o mamida. ee: Exceso enan iomé ico. en : Enan ióme o. eq.: Equi alen e. E : E ilo. E c: E cé e a. Hid: Hid azona. HPLC: C oma og a ía de líquidos de al a esolución. HRMS: Espec ome ía de masas de al a esolución. 2 In oducción gene al Figu a 2. Algunos ejemplos de los á macos qui ales más impo an es po su ac i idad a macológica y su impac o social. T adicionalmen e, los compues os enan iomé icamen e pu os se han ob enido median e esolución de acémicos o median e ans o maciones de compues os qui ales na u ales (“Chi al pool”). Po o o lado, la sín esis asimé ica es equiomé ica basada en el empleo de auxilia es qui ales 1 ha pe mi ido la sín esis de una g an a iedad de sus ancias median e ans o maciones químicas con al a es e eoselec i idad. Hoy en día la sín esis enan ioselec i a se en en a al e o de desa olla me odologías que combinen la máxima e iciencia química, minimizando así los cos es de p oducción y la gene ación de esiduos, con el espe o po el medio ambien e. Es po ello que en los úl imos años se han inc emen ado de una mane a exponencial los p ocesos de na u aleza ca alí ica. Ya en la década de los 90, los químicos So ensen y Nicolaou de inie on la Ca álisis Asimé ica en su lib o “Classics in To al Syn hesis” de la siguien e mane a: “En una eacción ca alí ica asimé ica se emplea una pequeña can idad de un ca alizado enan iomé icamen e pu o, ya sea una enzima o un complejo sin é ico y soluble de me ales de ansición, pa a p oduci una g an can idad de un compues o óp icamen e ac i o pa iendo de un p ecu so que puede se qui al o no”. 2 1 P oc e , G. ”Asymme ic Syn hesis”. Ox o d Uni e si y P ess. 1999. 2 Nicolaou, K. C.; So ensen, E. J. “Classics in To al Syn hesis”. Wiley-VCH, Weinheim 1996. In oducción gene al 3 El escena io ac ual de la ca álisis asimé ica se comple a con la posibilidad de que el ca alizado sea una molécula pu amen e o gánica y de ela i o bajo peso molecula (o ganoca álisis enan ioselec i a). 3 Den o de la ca álisis enan ioselec i a basada en complejos de me ales de ansición, el a ance de la in es igación se ha enido desa ollando en a ios en es:  Desa ollo de e siones ca alí icas enan ioselec i as de eacciones de in e és empleando complejos me álicos que con ienen ligandos qui ales que han p obado su e iciencia en p ocesos bien es ablecidos. De los nume osos ligandos desc i os has a la echa ( os o ados, oxigenados, ni ogenados y mix os), solo una pequeña p opo ción de és os es aplicable con éxi o a eacciones di e sas y en combinación con dis in os me ales (Figu a 3). El análisis de las es uc u as de algunos de es os ligandos “p i ilegiados” e ela la p esencia de algún elemen o de sime ía C2.  Diseño y sín esis de nue os ca alizado es con mejo es p opiedades de es abilidad y ac i idad a meno es cos es y desa ollo de es a egias encaminadas a la inmo ilización de los ca alizado es en sopo es sólidos pa a consegui eciclados más sencillos y e icien es. 3 a) Fang, X.; Wang, C.-J. Chem. Commun. 2015, 1185. b) Ven u a, M. R. Mini Re . O g. Chem. 2014, 11, 154. c) Volla, C. M. R.; A odi esei, I.; Rueping, M. Chem. Re . 2014, 114, 2390. d) He nandez, J. G.; Jua is i, E. Chem. Commun. 2012, 48, 5396. e) Pellissie , H. Ad . Syn h. Ca al. 2012, 354, 237. c) Ba bas III, C. F. Angew. Chem. In . Ed. 2007, 47, 42. ) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. In . Ed. 2004, 43, 5138. e) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. In . 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Una de las ag upaciones que se encuen a p esen e con ecuencia en es e ipo de ligandos es el doble enlace C=N (N con hib idación sp2), siendo ep esen an es de es e g upo la amilia de las bipi idinas I (2,2’- bipi idinas, enan olinas y e pi idinas), 6 bisiminas como las de ipo Salen II 7 desa olladas po Jacobsen y col., y ligandos con es uc u as basadas en oxazolina, como los llamados box (III) 8 y pybox (IV) 9 ( Figu a ). Figu a 4. Ligandos ni ogenados p i ilegiados basados en N-sp2. e isión de bis(imino)pi idinas: e) Gibson, V. C.; Redshaw, C.; Solan, G. A. Chem. Re . 2007, 107, 1745. 6 Chelucci, G.; Thummel, R. P. Chem. Re . 2002, 102, 3129. 7 a) La ow, J. F.; Jacobsen, E. N. “O ganome allics in P ocess” in Chemis y Topics in O ganome allic Chemis y, 2004, 6, 123. Sp ige Be lin/ Heidelbe g. b) Jacobsen, E. N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421. c) Taylo , M. S.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11204. 8 a) Ghosh, A. K.; Ma hi anan, P.; Cappiello, J. 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En el con ex o de la p esen e Tesis Doc o al, me ecen una mención especial los ligandos he e obiden ados N,N´; en pa icula , los ligandos ni ogenados que con ienen un ni ógeno pi idínico básico combinado con o o ni ógeno de hib idación sp2 [con enido en un anillo de oxazolina (pi idinoxazolinas V) o pe enecien e a un sis ema imínico (iminopi idinas VI)]. En e las i udes de es e ipo de ligandos subyace la in ínseca asime ía elec ónica de las dos posiciones de coo dinación (dos ni ógenos de dis in a na u aleza que p esen an dis in as capacidades donado as); así como una al a capacidad pa a modula es é icamen e el en o no del cen o me álico. Como se obse a en la Figu a 5, una amplia a iedad de complejos me álicos (M = Cu, Pd, Ni, Rh…) con eniendo pi idinoxazolinas V han cosechado excelen es esul ados en ca álisis asimé ica en eacciones muy di e sas. In oducción gene al 7 Figu a 5. Pi idinoxazolinas V en ca álisis asimé ica. 10 10 a) Chelucci , G.; Sanna, M. G.; Gladiali, S. Te ahed on 2000, 56, 2889. b) Niu, T.; Han, X.; Huang, D.; Wang, K.-H.; Su, Y.; Hu, Y.; Fu, Y. J. Fluo ine Chem. 2015, 175, 6. c) Weins ein, A. B.; S ahl, S. S. Angew. Chem. In . Ed. 2012, 51, 11505. d)A anda, C.; Co nejo, A.; F aile, J. M.; Ga cía-Ve dugo, E.; Gil, M. J.; Luis, S. V.; Mayo al, J. A.; Ma inez-Me ino, V.; Ochoa, Z. G een. Chem. 2011, 13, 983. e) Da ies, D. L.; Fawce , J.; Ga a , S. A.; Russell, D. R. Chem. Commun. 1997, 1351. ) McCamman M. S.; Sigman, M. S. Chem. Sci. 2015, 6, 135. g) Pe ch, N. S.; Widenhoe e , R. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6960. h) Oila, M. J.; Tois, J. E.; Koskinen, A. M. P. Le . O g. Chem. 2008, 5, 11. i) McDonald, R. I.; Whi e, P. B.; Weins ein, A. B.; Tam, C. P.; S ahl, S. S. O g. Le . 2011, 13, 2830. j) Johnson, T.; Lau ens, M. O g. Le . 2013, 15, 4043. k) De C isci, A. G.; Chung, K.; Oli e , A. G.; Solis-Iba a, D.; Robe , M. Waymou h O ganome allics 2013, 32, 2257. l) Yu, F.; Chen, P.; Liu, G. O g. Chem. 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In oducción gene al 9 La g an di e sidad es uc u al, en especial los g upos uncionales que con ienen los anillos de pi idina y que ienen una no able in luencia en la ca álisis de es e ipo de ligandos V y VI, se ha omado de e e encia pa a el diseño de los ligandos obje o de es udio de la in es igación p esen ada en la p esen e Tesis Doc o al (Apa ado III). I.2.2. An eceden es de hid azonas como ligandos en ca álisis asimé ica. Du an e los úl imos ein e años, en nues o g upo de in es igación hemos acumulado in o mación sob e la sín esis, eac i idad y aspec os es uc u ales de las N,N- dialquilhid azonas, 12 compues os que p esen an ni ógenos con hib idación sp2 y que jun o a los a gumen os ecogidos en la Figu a 7 nos hicie on p opone in es igaciones pa a el es udio de su u ilidad como ligandos en el campo de la ca álisis homogénea enan ioselec i a. j) Kuwano, R.; Ishida, N.; Mu akami, M. Chem. Commun. 2005, 3951. k) Cons an , S.; To oioli, S.; Mülle , J.; Lacou , J. Angew. Chem. In . Ed. 2007, 46, 2082. l) De Ma in, S.; Zassino ich, G.; Mes oni, G. Ino g. Chim. Ac a 1990, 174, 9. m) e Halle, R.; B éhé e , A.; Schulz, E.; Pinel, C.; Lemai e, M. Te ahed on: Asymme y 1997, 8, 2101. n) Chelucci, G. Coo din. Chem. Re . 2013, 257, 1887. o) Kwong, H.-L.; Yeung, H.-L.; Yeung, C.-T.; Lee, W.-S.; Lee, C.-S.; Wong, W.-L. Coo din. Chem. Re . 2007, 251, 2188. 12 a) Fe nández, R.; Lassale a, J. M. Synle 2000, 1228. b) B ehme, R.; Ende s, D.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. Eu . J. O g. Chem. 2007, 5629. c) Monge, D.; Ma ín-Zamo a, E.; Vázquez, J.; Alca azo, M.; Ál a ez, E.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. O g. Le . 2007, 9, 2867. d) He e a, R. P.; Monge, D.; Ma ín-Zamo a, E.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. O g. Le . 2007, 9, 3303. e) Fe nández, R.; Fe e e, A.; Lassale a, J. M.; Lle a, J. M.; Monge, A. Angew. Chem. In . Ed. 2000, 39, 2893. ) Fe nández, R.; Fe e e, A.; Lassale a, J. M.; Lle a, J. M.; Ma ín-Zamo a, E. Angew. Chem, In . Ed. 2002, 41, 832. 10 In oducción gene al Figu a 7. Va iabilidad es uc u al y elemen os modulables de N,N-dialquilhid azonas. En p ime luga , disponemos de una posición de coo dinación en el N de ipo imina. Como ya se ha comen ado, el ni ógeno imínico de las hid azonas posee un pa de elec ones no compa ido en un o bi al de hib idación sp2 de ene gía simila al que poseen iminas y oxazolinas (Figu a 8), y po an o sus p opiedades donado as deben se simila es. Figu a 8. Compa ación ene gé ica ela i a del o bi al sp2(N) de hid azonas, iminas y oxazolinas. 13 Además, es impo an e des aca la g an a iedad de hid acinas enan iopu as que se pueden p epa a ácilmen e a pa i de compues os de pa ida asequibles y ba a os como las aminas secunda ias (pa icula men e p olina), 14 los ca bohid a os 15 y las 13 Valo es ob enidos a pa i de un cálculo B3LYP/6-31g*. 14 a) Ende s, D.; Pe e , F.; Kippha d , H. O g. Syn h. 1987, 65, 173. b) Ende s, D.; Kippha d , H.; Ge des, P.; B eña-Valle, L. J.; Buhshan, V. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 691. 15 a) Shing, T. K. M. Te ahed on 1988, 44, 7261. b) De oin, A.; B ouilla d-Poiche , A.; S ei h, J. Hel . Chim. Ac a 1991, 74, 103. b) Ende s, D.; Wiedeman, J. Syn hesis 1996, 1443. In oducción gene al 11 dice onas, 16 en e o os. 17 Su g an a iabilidad es uc u al y la g an a iación es é ica y elec ónica que pe mi en, unido a la posibilidad de condensa es as hid acinas con di e en es aldehídos o ce onas uncionalizados o no, supone una mul iplicación de la a iabilidad es uc u al de las hid azonas esul an es, aspec o undamen al pa a la op imización de ligandos en ca álisis asimé ica. Po o a pa e, el agmen o dialquilamínico cons i uye o o elemen o impo an e de con ol es uc u al: el con ol con o macional asociado al gi o del enlace N-N. O o aspec o a ene en cuen a es la baja eac i idad que p esen a el ca bono azome ínico, lo que hace a las hid azonas compa ibles con g an can idad de eac i os y condiciones de eacción. Mien as que el uso de iminas, oxazolinas y bisoxazolinas como ligandos en ca álisis asimé ica es á ampliamen e ex endido, cuando comenzó la in es igación del g upo en es e campo esul aba so p enden e la escasez de ejemplos en la bibliog a ía sob e el uso de hid azonas pa a es e p opósi o. Los únicos casos desc i os co espondían al empleo de os inohid azonas de i adas de (S) o (R)-1-amino-2-me oxime ilpi olidina (SAMP/RAMP) en la eacción de sus i ución alílica ca alizada po Pd 18 (Esquema 1). 16 Alca azo, M.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. Chem. Commun. 2004, 298. 17 a) Ende s, D.; Maaßen, R.; Runsink, J. Te ahed on: Asymme y 1998, 2155, y e . allí ci adas. b) Yamamo o, Y.; Hoshino, Y.; Fujimo o, Y.; Ohmo o, J. Syn hesis 1993, 298. 18 a) Mino, T.; Shio suki, M.; Yamamo o, N.; Suenaga, T.; Sakamo o, M.; Fuji a, T.; Yamashi a, M. J. O g. Chem. 2001, 66, 1795. b) Mino, T.; Ogawa, T.; Yamashi a, M. J. O ganome . Chem. 2003, 665, 122. c) Mino, T.; Segawa, H.; Yamashi a, M. J. O ganome . Chem. 2004, 689, 2833. d) Ende s, D.; Pe e s, R.; Loch man, R.; Runsink, J. Eu . J. O g. Chem. 2000, 16, 2839. 18 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona Figu a 10. Diseño de ligandos pi idinohid azona. Adicionalmen e, el agmen o de pi idina o ece la posibilidad de p opo ciona posiciones de coo dinación adicionales, o iginando di e en es ligandos mul iden ados. Así, la in oducción de un g upo hid oxilo (OH) gene a ía ligandos iden ados. Además, dialdehídos de i ados de la bipi idina o la e pi idina da ían luga a las co espondien es pi idino bishid azonas, que pueden ac ua como ligandos e aden ados o pen aden ados ipo pínce , y cuya geome ía se ía suscep ible de albe ga me ales de mayo amaño como los lan ánidos 27 o incluso más de un me al o mando complejos he e ome álicos. 28 27 Ejemplos de eacciones ca alizadas po lan ánidos: a) P akash, M.; Kesa an, V. O g. Le . 2012, 14, 1896. b) E ans, D. A.; Fand ick, K. R.; Song, H.-J.; Scheid , K. A.; Xu, R. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10029. c) E ans, D. A.; Wu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8006. d) E ans, D. A.; Aye, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11034. e) Sammis, G. M.; Danjo, H.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9928. ) Kei h, J. M.; Jacobsen, E. N. O g. Le . 2004, 6, 153. g) Wei, P.- H.; Xu, L.; Song, L.-C.; Zhang, W.-X.; Xi, Z. O ganome allics 2014, 33, 2784. 28 .a) Go o h, S. K.; Wal o h, R. C.; McElwee-Whi e, L. Ino g. Chem. 2013, 52, 5692. b) Maha o, M.; Dey, D.; Pal, S.; Saha, S.; Ghosh, A.; Ha ms, K.; Nayek, H. P. RSC Ad . 2014, 4, 64725. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 19 III.1. Resul ados y discusión. III.1.1. Sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona. III.1.1.1. Sín esis de hid acinas qui ales. En el Esquema 4 se ep esen a el p ocedimien o de sín esis de hid acinas de sime ía C2 2 de i adas de pi olidina y pipe idina, que ha sido p e iamen e op imizado en nues o g upo de in es igación.16 Des aca emos que es os compues os se p epa an en escala mul ig amo a pa i de los dioles enan iomé icamen e pu os 1. Esquema 4. Sín esis de hid acinas de sime ía C2. La sín esis de (2S,5S)-1-amino-2,5-di enilpi olidina (2a) y (2R,5R)-1-amino-2,5- di enilpi olidina (en -2a) se lle ó a cabo a pa i de la 1,4-di enilbu ano-1,4-diona, sin e izada median e condensación de la b omoace o enona y la ace o enona en p esencia 20 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona de ZnCl2. 29 La educción enan ioselec i a de es a dice ona siguiendo la me odología de Co ey-Bakshi-Shiba a (CBS) 30 con BH3·SMe2, y una oxazabo olidina 31 como ca alizado qui al, pos e io mesilación del co espondien e diol 1a/en -1a y condensación con hid acina monohid a o p opo ciona la hid acina deseada 2a o en -2a con excelen es endimien os globales. La sín esis de (2S,6S)-1-amino-2,6-di enilpipe idina (2b) se lle ó a cabo siguiendo el mismo p ocedimien o, pe o en es e caso pa iendo de la 1,5-di enil- 1,5-pen anodiona come cial. La sín esis de (2S,5S)-1-amino-2,5-diisop opillpi olidina (2c) equi ió una empe a u a mayo en la e apa de ciclación. La hid acina 2c mos ó se muy sensible a la oxidación, po lo que no se aísla y se emplea en disolución e é ea pa a la sín esis de sus ligandos. III.1.1.2. Sín esis de ligandos pi idino y quinolinohid azona biden ados. Ligandos básicos El p ime conjun o de ligandos básicos L1-L3,que no con ienen ningún ipo de sus i ución en el anillo de pi idina, se sin e izó con endimien os de mode ados a buenos (48-85%) median e condensación de 2-pi idinca boxaldehído come cial 3a con las co espondien es hid acinas [de i adas de pi olidina (2a, en -2a y 2c) y pipe idina (2b)] en MeOH y a empe a u a ambien e (Esquema 5). 29 Ne a , N. M.; Kel’in, A. K.; Kulinko ich, O. G. Syn hesis 2000, 1259. 30 a) Aldous, D. J.; Du on, W. M.; S eel, P. G. Te ahed on: Asymme y, 2000, 11, 2455. b) Co ey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shiba a, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551. 31 Gene ada a pa i de la (2S)-2-(hid oxidi enil)me ilpi olidina/(2R)-2-(hid oxidi enil)me il pi olidina y bo a o de ime ilo. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 21 Esquema 5. Sín esis de los ligandos pi idinohid azona básicos L1-L3. Ligandos sus i uidos en las posiciones C3, C4 y C5 de la pi idina Las 2- o mil pi idinas 3b-g con sus i uyen es en las posiciones C3, C4 y C5 del anillo se ob u ie on según los p ocedimien os desc i os que se mues an en el Esquema 6. Los de i ados sus i uidos en C3 [3-Me (3b) y 3-OMe (3c)] y en C4 [4-NMe2 (3e)] se sin e izan median e o milación de las co espondien es 2-b omopi idinas. El de i ado sus i uido en C4 [4-OMe (3d)] se sin e iza a pa i de 2-me ilpi idina-1-oxido en es pasos, mien as que el de i ado clo ado [4-Cl (3 )] se ob iene ambién en es pasos a pa i del ácido picolínico. El aldehído sus i uido en C5 [5-COOMe (3g)] se sin e iza median e oxidación del g upo me ilo en C6 de 6-me ilnico ina o de me ilo. Seguidamen e, en las condiciones p e iamen e op imizadas pa a los ligandos básicos, las 2- o mil pi idinas sin e izadas se condensan con (2S,5S)-1-amino-2,5- di enilpi olidina (2a) p opo cionando los ligandos modi icados L4-L9 con endimien os de mode ados a buenos (42-81%). 22 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona Esquema 6. Sín esis de los ligandos L4-L9 con sus i uyen es en C3, C4 y C5 de la pi idina. Ligandos sus i uidos en C6 Los ligandos pi idinohid azona sus i uidos en C6 L10-L21 y quinolinohid azona L22 y L23 se ob ienen con endimien os de buenos a excelen es (73-95%) median e Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 23 condensación de las hid acinas 2a,b con las co espondien es 2- o milpi idinas 3h-s o 2- o milquinolina 3 (Esquema 7). Las 2- o milpi idinas no come ciales se sin e izan median e un acoplamien o Suzuki-Miyau a con encional en e 6-b omo-2- o milpi idina y dis in os ácidos a ilbo ónicos. 24 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona Esquema 7. Sín esis de los ligandos pi idinohid azona con sus i uyen es en C6 L10-L21 y quinolinohid azona L22 y L23. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 25 III.1.1.3. Sín esis de ligandos pi idino y quinolinohid azona mul iden ados. El aldehído 3u se sin e iza median e acoplamien o Suzuki-Miyau a en e 6- b omo-2- o milpi idina y el ácido 2-hid oxi enilbo ónico. La eacción en e és e aldehído 3u y el de i ado de quinolina come cial 3 con las co espondien es hid acinas 2a,b gene a los ligandos iden ados N,N´,O L24-L26 con buenos endimien os (Esquema 8). Esquema 8. Sín esis de ligandos N,N´,O L24-L26. La sín esis de los ligandos de i ados de bipi idina L27 ( e aden ado) y e pi idina L28 (pen aden ado) se ealiza siguiendo el p ocedimien o ep esen ado en el Esquema 9. La sín esis del co espondien e p ecu so 3x implica una oxidación de la 2,2’-dime ilbipi idina u ilizando un oxidan e sua e como es el óxido de selenio. 32 Mien as que el p ecu so de 3w equie e un acoplamien o de S ille de 2,6- dib omopi idina y el es annano de i ado de 2-b omo-6-(1,3-dioxolan-2-il)pi idina 32 Uluccam, G.; Beynek, N.; Selle , Z.; Akalin, G.; Tu an, G.; Benkli, K. Phospho us Sul u Silicon Rela . Elem. 2008, 183, 2237. 26 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona ca alizado po Pd(PPh3)4, seguido de libe ación de los ca bonilos en medio ácido. 33 Los ligandos mul iden ados L27 y L28 se ob u ie on con buenos endimien os (64-74%) median e condensación de los aldehídos 3x, w con la hid acina 2a. Esquema 9. Sín esis de ligandos L27 y L28. 33 Champou e , Y. D. M.; Chagga , R. K.; Dadhiwala, I.; Fawce , J.; Solan, G. A. Te ahed on 2006, 62, 79. La sín esis de és e aldehído ha sido ambién desc i a median e un acoplamien o de Negishi: Hicks, R. G.; Koi is o, B. D.; Lemai e, M. T. O g. Le . 2004, 6, 1887. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 27 III.1.2. Sín esis y análisis es uc u as de complejos de Ni(II) y Pd(II). En la siguien e ase de la in es igación, se sin e iza on algunos complejos me álicos de Ni(II) y Pd(II) con eniendo pi idinohid azonas como ligandos y se analiza on sus ca ac e ís icas espec oscópicas y es uc u ales median e RMN y es udios de di acción de ayos X. La isualización de dichos complejos en es ado sólido esul a de g an in e és, ya que p opo ciona in o mación sob e el ambien e qui al gene ado en o no al cen o me álico. III.1.2.1. Complejos de Ni(II). Las eacciones de un conjun o ep esen a i o de ligandos pi idinohid azona L1, L16 y L18 con el p ecu so NiB 2(DME) en DCM y a empe a u a ambien e, 34 p opo cionan los complejos neu os [NiB 2(N,N´)] C1-C3 con endimien os de mode ados a buenos (60-94%) (Esquema 10). 34 P ocedimien o desc i o pa a la sín esis de complejos de Ni(II) con ligandos ni ogenados: Bialek, M.; C amail, H.; De ieux, A.; Guillaume, S. M. Eu . Polym. J. 2005, 41, 2678. 34 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona En el caso de los complejos C4, C5, C7 y C8 ue posible ob ene c is ales ap os pa a di acción de Rayos X median e di usión len a de una disolución en DCM de los complejos en n-hexano. El análisis es uc u al de los complejos en es ado sólido se lle ó a cabo median e di acción de Rayos X de mono c is al y se ob u o aliosa in o mación sob e la coo dinación y la geome ía de dichos complejos. 35 Los diag amas ORTEP de los complejos se ep esen an en la Figu a 14 y los da os c is alog á icos más signi ica i os se de allan en la Tabla 2. 35 Ál a ez-Casao, Y.; Es epa, B.; Monge, D.; Ros, A.; Iglesias-Sigüenza, J.; Ál a ez, E.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. Te ahed on, in p ess. doi:10.1016/j. e .2015.12.053. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 35 Figu a 14. Diag amas ORTEP de los complejos C4, C5, C7 y C8. La es uc u a en es ado sólido de los complejos PdCl2(N,N´) e ela una geome ía plano cuad ada al ededo del á omo de Pd, aunque se obse a una lige a dis o sión en odos los casos p esumiblemen e causada po la epulsión del g upo 2,5-di enilpi olidino (pipe idino) que es muy oluminoso. Dicha dis o sión se ha medido como el ángulo en e los planos de inidos po N(2)−Pd−N(1) y Cl(1)−Pd−Cl(2), espec i amen e, y sus alo es son bajos o mode ado en odos los casos (6.2-12.8°) (Tabla 2). En el caso del complejo C8 la p esencia de un anillo a omá ico adicional en el C6 o igina una epulsión es é ica C5 C7 C4 C8 36 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona en e el á omo de clo o posicionado en ans al N(sp2) de la hid azona y el g upo 3,5- (CF3)2-C6H3, causando una des iación mayo del plano (ángulo de o sión 12.8°). Tabla 2. Longi udes de enlace (Å) y ángulos (°) pa a los complejos C4, C5, C7 y C8. Es uc u a C4a C5 C7b C8 Áng. en e ligando y plano de coo dinación (°) 19.4 12.0 12.5 29.6 Dis o sión del plano (°) 8.3 8.0 6.2 12.8 Áng. died o i ual N2-N3- C7-C10/11 (°) 159.3 143.8 149.0 144.5 Áng. died o C=N-N-C (°) -13.0(12) -21.7(5) -10.3(9) -12.2(5) Pd–N(Py) (Å) 1.989(8) 2.035(4) 2.036(6) 2.050(3) Pd–N(Hid) (Å) 2.075(7) 2.041(4) 2.084(6) 2.043(3) Pd–Cl ( ans a Py) (Å) 2.286(3) 2.2825(12) 2.278(2) 2.2937(9) Pd–Cl ( ans a Hid) (Å) 2.271(3) 2.2799(13) 2.2874(19) 2.2826(9) a Da os seleccionados de una de las es moléculas independien es p esen es en la celda unidad. b Da os seleccionados de una de las dos moléculas independien es p esen es en la celda unidad. Las es uc u as de los complejos PdCl2(N,N´) mues an una des iación de la coplana idad en e el plano del ligando [de inido como el plano o mado po N(1)-C(1)- C(6)-N(2)] y el plano de coo dinación [de inido como el plano o mado po N(1)-N(2)- Pd-Cl(1)-Cl-(2)] ela i amen e baja. Nue amen e, en el complejo C8 la p esencia del g upo a ilo en C6 p o oca que es a des iación sea mayo que pa a el es o de los complejos desc i os (ángulo en e planos: 29.6°). Des aca emos que exis e un ma cado con as e en e es as geome ías y las que p esen an complejos de i ados de os inohid azona VIII-[Pd] 36 , 37 en los que los paladaciclos de seis miemb os, y no de 36 Ros, A.; Es epa, B.; Be mejo, A.; Ál a ez, E.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. J. O g. Chem. 2012, 77, 4740. 37 Ros, A.; Es epa, B.; Ramí ez-López, P.; Ál a ez, E.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 15730. Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 37 cinco como los complejos desc i os an e io men e, adop an con o maciones ipo “bo e” en las que el Pd se encuen a si uado po debajo del plano del ligando (ángulo en e planos 54.1-62.6°). La compa ación en e es os dos ipos de complejos [PdCl2(N,N´) s PdCl2(P,N)] e ela además que los ligandos os inohid azona exhiben egula men e una conjugación n → π más e icien e del sis ema de hid azona, como indican los g ados de pi amidalización de los co espondien es ni ógenos amínicos 38 [ángulos died os i uales: os inohid azona VIII-PdCl2 161.7° ( alo medio); 150.6° ( alo medio de los complejos con eniendo anillos de pi olidina C4, C7 y C8]. El g ado de plana idad en el de i ado de di enilpipe idina C5 es ambién ela i amen e bajo (ángulo died o i ual = 143.8°) como e a de espe a dada la meno endencia del á omo de N(sp3) del anillo de pipe idina de adop a una con o mación plana. So p enden emen e, las dis ancias PdCl(1) y PdCl(2) son muy simila es en odos los casos, no mos ando in luencia ans signi ica i a de ninguno de los dos á omos de N. Las es uc u as mues an dis ancias Pd-N ípicas siendo el enlace Pd–N(Py) [2.02 Å (media de C4, C5 y C7)] en gene al más co o que el enlace Pd–N(Hid) [2.07 Å (media de C4, C5 y C7)], lo que concue da con una mayo basicidad del agmen o de pi idina en e al de hid azona. En la Figu a 15 se ep esen an, compa a i amen e y con espec o a C4, C5 y C7, di e sos complejos PdCl2(N,N´) [N,N´ = pi idinoxazolina (IX), pi idino- acilhid azona (X) e iminopi idina (XI)] de los que se dispone de da os c is alog á icos. 39 Las dis ancias de enlace PdN pe mi en con i ma las di e encias en e las dos posiciones de coo dinación [N(pi idina)/N(oxazolina, hid azona e imina)] de dis in as amilias de ligandos N/N´, si uando a las pi idinohid azonas en un ex emo de la se ie 38 Co elacionados con el ángulo died o i ual N(2)-N(3)-C(7)-C(10) que alcanza alo es de ±180° pa a á omos planos y ±120 pa a á omos e aéd icos: Rankin, K. N.; Boyd, R. J. J. Phys. Chem. A 2002, 106, 11168. 39 IX: S ensson, M.; B embe g, U.; Hallman, K.; Csö egh, I.; Mobe g, C. O ganome allics 1999, 18, 4900. X: Ki amu a, F.; Sawaguchi, K.; Mo i, A.; Takagi, S.; Suzuki, T.; Kobayashi, A.; Ka o, M.; Nakajima, K. Ino g. Chem. 2015, 54, 8436. XI: Kim, S.; Kim, E.; Lee, H.-J.; Lee, H. Polyhed on 2014, 69, 149. 38 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona opues o a las pididinoxazolinas (ejempli icadas po IX), en las que el N de la oxazolina suele se más básico que el N pi idínico. Es a ca ac e ís ica pod ía ene g andes epe cusiones en el desa ollo de aplicaciones ca alí icas de los sis emas basados en pi idinohid azonas. Des aca emos ambién que en el complejo C8 la di e encia en e las dos dis ancias de enlace PdN se educe signi ica i amen e (∆d = -0.01), p esumiblemen e como consecuencia de la p esencia del g upo a ilo en C(6), poniendo ambién de mani ies o la impo ancia de dispone de un diseño con di e sos elemen os es uc u ales de modulación, en es e caso po ac o es es é icos. Figu a 15. Compa a i a de di e sos complejos PdCl2(N,N´) [N,N´ = pi idinoxazolina (IX), pi idino-acilhid azona (X), iminopi idina (XI) y pi idinohid azonas]. Po o a pa e, se sin e izó un complejo ca iónico π-alilo Pd(II)(N,N´). La eacción del ligando ep esen a i o L1 con el p ecu so me álico [Pd(alilo)Cl]2 y pos e io a amien o con AgPF6 p opo cionó C9 con un 86% de endimien o (Esquema 12). Es e complejo se ca ac e izó median e RMN y di acción de Rayos X. Esquema 12. Sín esis del complejo C9 de i ado de π-alilo-Pd(II)(N,N´). Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona 39 El diag ama ORTEP (Figu a 16, Tabla 3) mues a que el Pd adop a la geome ía plano cuad ada espe aba y da os c is alog á icos simila es a complejos pi idinoxazolina análogos. 40 La dis ancia Pd(1)-N(1) de 2.085(4) Å es signi ica i amen e más co a que la dis ancia Pd(1)-N(2) de 2.169(3) Å. {∆d [Pd_N(Py) - Pd_N(Hid)] = -0.084 Å}. Po o o lado, la longi ud del enlace Pd-C ans a la pi idina [Pd(1)-C(23A) = 2.150(5) Å] es mayo que la longi ud de enlace Pd-C ans a la hid azona [Pd(1)-C(25A) = 2.099(5) Å] y e leja la mayo in luencia ans asociada con la mejo capacidad donado a del agmen o de pi idina. Es a ca ac e ís ica es uc u al con as a con los complejos PdCl2(N,N´) C4- C8 desc i os an e io men e en los que no se obse aba in luencia ans (medida en las dis ancias de enlace Pd-Cl) de ninguno de los dos N. La es uc u a mues a ambién una conjugación n → π e icien e de la hid azona como se deduce del bajo g ado de pi amidalización del á omo de N(sp3) [medido como el ángulo died o i ual N(2)−N(3)−C(7)−C(10)=176.4°] y la casi pe ec a plana idad del agmen o hid azona [ángulos de o sión C(6)−N(2)−N(3)−C(7) = −2.3(6)° y C(6)−N(2)−N(3)−C(10) = −178.3(4)°]. Además, se obse a una coplana idad casi absolu a en e el plano del ligando de inido po N(1)−C(1)−C(6)−N(2)] y el plano de coo dinación de inido po N(1)−N(2)−Pd(1)−C(25)−C(23), la des iación en e ambos es de sólo 1.8°. 40 Canal, J. M.; Gómez, M.; Jiménez, F.; Rocamo a, M.; Mulle , G.; Duñach, E.; F anco, D.; Jiménez, A.; Cano, F. H. O ganome allics 2000, 19, 966. d PdN(Py) = 2.118(7) Å; d PdN(Ox) = 2.102(6) Å; d PdC( ans a Py) = 2.134(10) Å; d PdC( ans a Ox) = 2.098(13) Å. 40 Diseño y sín esis de nue os ligandos pi idinohid azona Figu a 16. Diag ama ORTEP del complejo de Pd C9. Tabla 3. Da os del complejo C9. Es uc u a C9 Ángulo en e el ligando y los planos de coo dinación (°) 1.8 Ángulo i ual N2-N3-C7-C10/11 (°) 176.4 Ángulo died o C(6)−N(2)−N(3)−C(7) (°) 2.3(6) Ángulo died o C(6)−N(2)−N(3)−C(10) −178.3(4) Pd–N(Py) (Å) 2.085(4) Pd–N(Hid) (Å) 2.169(3) Pd–C ( ans a Py) (Å) 2.150(5) Pd–C ( ans a Hid) (Å) 2.099(5) Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica 41 IV. Aplicaciones de los ligandos N,N´ sin e izados en ca álisis asimé ica. Teniendo en cuen a los excelen es esul ados ob enidos en la eacción de acoplamien o Suzuki-Miyau a ca alizada po Pd u ilizando los ligandos basados en hid azonas C2-simé icas desa ollados po nues o g upo, en la p esen e Tesis Doc o al nos p opusimos e alua los nue os ligandos N,N´ basados en pi idinohid azonas en es a eacción (Apa ado IV.1) y en eacciones de o mación de cen os es e eogénicos cua e na ios median e la adición enan ioselec i a ca alizada po Pd(II) de ácidos a ilbo ónicos a dobles enlaces C=C y C=N (Apa ado IV.2). Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 43 IV.1. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a. IV.1.1. In oducción. Los compues os de ipo bia ilo ep esen an un mo i o es uc u al cla e p esen e en nume osos compues os usados como á macos, ag oquímicos, in es, ma e iales pa a disposi i os de econocimien o molecula … así como en g an can idad de p oduc os na u ales. 41 Algunos ejemplos de es uc u as que p esen an ac i idad biológica son la Vancomicina, Kni elona M y Mas igo e ona A (Figu a 17). El an ibió ico Vancomicina 42 , 43 es u ilizado pa a el a amien o de in ecciones g a es p oducidas po bac e ias G am-posi i as. Recien emen e se ha demos ado que la amilia de las Kni elonas posee una g an ac i idad an imalá ica 44 y an i umo al. 45 La Mas igo e ona A ac úa como un ac i ado del c ecimien o ne ioso 46 po lo que se p esen a como un po encial á maco pa a en e medades degene a i as ales como el Pa kinson o el Alzheime . 41 B ingmann, G.; Gun he , C.; Schupp, O.; Tesle , S. “In P og ess in he Chemis y o O ganic Na u al P oduc s” Sp inge -Ve lag: New Yo k, 2001. 42 a) Williams, D. H.; Ba dsley, B. Angew. Chem. In . Ed. 1999, 38, 1172. b) Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; B äse, S.; Winssinge , N. Angew. Chem. In . Ed. 1999, 38, 2096. 43 Hubba , B. K.; Walsh, C. T. Angew. Chem. In . Ed. 2003, 42, 730. 44 a) B ingmann, G.; Menche, D.; Bezabih, M.; Abegaz, B. M.; Kaminsky, R. Plan a Med. 1999, 65, 757. b) B ingmann, G.; Menche, D.; K aus, J.; Mühlbache , J.; Pe e s, K.; Pe e s, E. M.; B un, R.; Bezabih, M.; Abegaz, B. M. J. O g. Chem. 2002, 67, 5595. 45 Ku oda, M.; Mimaki, Y.; Sakagami, H.; Sashida, Y. J. Na . P od. 2003, 66, 894. 46 Fukuyama, Y.; Asakawa, Y. J. Chem. Soc. Pe kin T ans. 1 1991, 2737. 50 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Esquema 15. Posibles ías de ansme alación En la Vía 1, se sus i uye el g upo X del in e medio I.1 po una base OH‒, dando luga al in e medio I.2 y es es a especie la que aho a ansme ala con el ácido bo ónico. Es a ía es a a o ecida po la g an oxo ilia que p esen a el á omo de B, además se ha obse ado que en ausencia de base hay ans e encia de a ilo de un compues o o ganobo ado a un complejo de Pd-OH‒. La segunda hipó esis es que la base se une median e el O al á omo de B del ácido bo ónico que pasa a ene ca ga nega i a y que p esen a más endencia a cede el g upo a ilo. Es a segunda ía es a a o ecida en e a la p ime a según los es udios compu acionales de Mase as y e idencias expe imen ales. 62 Sin emba go, es posible que el que la eacción anscu a po una u o a ía dependa de las condiciones expe imen ales. Ama o e y Ju and ambién demos a on el papel esencial que juega la base en es a eacción. 63 En expe imen os lle ados a cabo con bases hid oxílicas (OH‒) desc iben que la elocidad de la eacción aumen a al aumen a la concen ación de la base ya que se gene a el in e medio LPd-OH que es más eac i o pa a la ansme alación pe o llega un pun o en el que el aumen o de la concen ación de OH- 62 a) B aga, A.A.C.; Mo gon, N. H.; Ujaque, G.; Lledos, A.; Mase as, F. J. O ganome . Chem. 2006, 691, 4459. b) Sic e, C.; B aga, A.A.C.; Mase as, F.; Cid, M. M. Te ahed on 2008, 64, 7437. c) B aga, A. A. C.; Mo gon, N. H.; Ujaque, G.; Mase as, F. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9298. 63 a) Ama o e, C.; Ju and, A.; Le Duc, G. Chem. Eu . J. 2011, 17, 2492. b) Ama o e, C.; Ju and, A.; Le Duc, G. Angew. Chem. In . Ed. 2012, 51, 1371. c) Ama o e, C.; Le Duc, G.; Ju and, A. Chem. Eu . J. 2013, 19, 10082. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 51 alen iza la eacción ya que empieza a o ma se la especie A B(OH)4 que es poco eac i a. Es os au o es obse a on un compo amien o simila cuando se usan aniones luo u o como base. En cualquie a de las dos ías posibles, la ansme alación iene luga median e la o mación de un in e medio de cua o cen os (Esquema 16) en el que el A pasa de la especie de B a la de Pd que es más elec onega i a. 64 Esquema 16. In e medio de cua o cen os en la ansme alación. En la e apa de eliminación educ o a se o ma el nue o enlace C-C y se egene a la especie de Pd(0). Es necesa io que los dos a ilos se encuen en en disposición cis po lo que en ligandos monoden ados es necesa io p ime o una isome ización del es ado ans al es ado cis. La eliminación educ o a es a a o ecida cuando el cen o me álico es ico en elec ones y los ligandos a los que es á unido son oluminosos po lo que el diseño de nue os ca alizado es se ha basado en ligandos ipo os ina o ca benos N-he e ocíclicos (CNH) oluminosos. La eac i idad ambién se e in luida po los g upos A (o alquilo) que an a o ma el nue o enlace, disminuyendo la elocidad en o den A /A > A /alquilo> alquilo/alquilo. 65 La p esencia de una base ambién a o ece es a e apa del ciclo ya que se coo dina con el in e medio I.3 p oduciendo un in e medio aniónico suscep ible de libe a el p oduc o de acoplamien o A -A ´. IV.1.3. An eceden es de la eacción de Suzuki-Miyau a asimé ica. En 1988 Hayashi e I o desa olla on el p ime sis ema de acoplamien o c uzado pa a o igina moléculas bia ílicas A -A ´ con ejes qui ales con igu acionalmen e es ables. Es e p ime acoplamien o enan ioselec i o es aba basado en una eacción de Kumada 64 Co be , J.; Mignani, G. Chem. Re . 2006, 106, 2651. 65 Ozawa, F.; Yamamo o, A. Chem. Soc. Jpn. 1987, 773. 52 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica ca alizada po un complejo de Ni es abilizado po un ligando mono os ina de i ado del e oceno. 66 Resul a so p enden e que el desa ollo de una e sión simila de la eacción de Suzuki-Miyau a (Esquema 17) no se p oduje a has a 12 años después cuando los g upos de Cammidge y Buchwald independien emen e publica an la p ime a e sión enan ioselec i a de la misma ca alizada po Pd y empleando ligandos he e obiden ados P/X (X = N, O). 67 Es os p ime os esul ados e an muy limi ados en cuan o a la e iciencia de la eacción en sí y a la ex ensión de los sis emas, pe o si en pa a despe a el in e és de la comunidad cien í ica po es e campo. Esquema 17. Esquema gene al de la eacción de Suzuki-Miyau a enan ioselec i a. Debido a la di icul ad inhe en e a la eacción de acoplamien o c uzado de dos eac i os an oluminosos, as los esul ados iniciales de Cammidge y Buchwald, el diseño de nue os ligandos que acili a an dicho acoplamien o se con i ió en el pun o de pa ida de nume osas in es igaciones. Es os ligandos debían cumpli a p io i cie as ca ac e ís icas: p esen a p opiedades elec ónicas adecuadas a la ca álisis con Pd y además se lo su icien emen e oluminosos pa a a o ece la e apa de eliminación educ o a. Siguiendo es os eque imien os, g an can idad de ligandos se han sin e izado y empleado desde en onces (Figu as 19 y 20), undamen almen e ligandos os o ados [biden ados (P,P), monoden ados (P) y he e obiden ados (P,N) o (P,O)]. Inspi ados po el ligando XIII (P,N), empleado en la p ime a e sión enan ioselec i a de Cammidge y col., algunos de los ligandos desa ollados se han basado en la es uc u a del e oceno. Más a de Espine y col. descub ie on que con es e mismo 66 Hayashi, T.; Hayashizaki, K.; Kiyoi, T.; I o, Y. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8153. 67 a) Cammidge, A. N.; C épy, K. V. L. Chem. Commun. 2000, 1723. b) Yin, J.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12051. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 53 ligando y pu i icando p e iamen e los ácidos bo ónicos median e c oma og a ía aumen aban conside ablemen e los endimien os y enan ioselec i idades. O as a ian es menos sa is ac o ias implica on el cambio del g upo amino en XIII po un a ilo en XIV y un é e en XV. Po o o lado, una combinación P/CNH en el ligando XVI pe mi ió ob ene complejos de Pd ca iónicos y neu os, es ables al ai e, que incluso en bajas ca gas ca alí icas p opo ciona on endimien os al os, aunque las enan ioselec i idades alcanzadas ue on mode ada (28-46% ee). O o g upo impo an e de ca alizado es son los desa ollados po Buchwald y col. basados en ligandos P,N con enidos en es uc u as de bia ilo. Así, en el año 2000, el ligando inicial XVII indujo al as enan ioselec i idades (78-97% ee) pa a una azonable a iedad de sus a os con un os ona o como g upo coo dinan e (GC) y en 2010 la me odología ue ex endida a sus a os con eniendo amidas e incluso un ejemplo de i ado de pi idina. 54 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Figu a 19. Ligandos os o ados qui ales u ilizados en la eacción de Suzuki-Miyau a. 68 68 XIII a) Re .: 64a. b) Geno , M.; Almo ín, A.; Espine , P. Chem. Eu . J. 2006, 12, 9346. XIV Jensen, J. F.; Johannsen, M. O g. Le . 2003, 5, 3025. XV. Bayda, S.; Cassen, A.; Da an, J.-C.; Audin, C.; Poli, R.; Manou y, E.; Deydie , E. J. O ganome . Chem. 2014, 772, 258. XVI a) Debono, N.; Labande, A.; Manou y, E.; Da an, J.-C.; Poli, R. O ganome allics 2010, 29, 1879. b) Loxq, P.; Debono, N.; Gülcemal, S.; Manou y, E.; Da an, J.-C. New J. Chem. 2014, 38, 338. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 55 Los ligandos ipo MOP XVIII y XIX p opo ciona on buenos esul ados, incluso pa a sus a os 2- o mil sus i uidos. Recien emen e, Tang y col. han desa ollado ligandos de es e ipo con eniendo un á omo de P qui al que le con ie e a los sis emas p opiedades es é icas y elec ónicas al amen e modulables. Los mejo es esul ados los p opo cionó el ligando XX, con el que se alcanza on excesos enan iomé icos de has a el 96% pa a b omu os de na ilo sus i uidos con amidas o os a os (como GC en la posición 2). Recien emen e es a me odología se ha aplicado a la sín esis o al de p oduc os na u ales que con ienen ejes qui ales como las Ko upensaminas A y B y la Michellamina B. 69 En 2009, el g upo de Uozomi desa olló un ligando de i ado de imidazol XXI que al se sopo ado en una esina de polies i eno (PS-PEG) y en combinación con Pd(OAc)2 o iginó ca alizado es eciclables que induje on al as enan ioselec i idades en medio acuoso, incluso pa a p oduc os e asus i uidos. O os sis emas in e esan es se basan en mac omoléculas ipo poliquinoxalina como el ligando XXII (PQXphos). XVII a) Re .: 64b. b) Shen, S.; Jones, G. O.; Wa son, D. A.; Bhayana, B.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11278. XVIII Wang, S.; Li, J.; Miao, T.; Wu, W.; Li, Q.; Zhuang, Y.; Zhou, Z.; Qiu, L. O g. Le . 2012, 14, 1966. XIX Zhou, Z.; Wang, S.; Li, J.; Miao, T.; Wu, W.; Li, Q.; He, Y.; Zhuang, Y.; Li, L.; Pang, J.; Zhou, Z.; Qiu, L. O g. Le . 2013, 15, 5508. XX Tang, W.; Pa el, N. D.; Xu, G.; Xu, X.; Sa oie, J.; Ma, S.; Hao, M.-H.; Keshipeddy, S.; Capacci, A. G.; Wei, X.; Zhang, Y.; Gao, J. J.; Li, W.; Rod iguez, S.; Lu, B. Z.; Yee, N. K.; Senanayake, C. H. O g. Le . 2012, 14, 2258. XXI Uozomi, Y.; Ma su a, Y.; A akawa, T.; Yamada, Y. M. A. Angew. Chem. In . Ed. 2009, 48, 2708. XXII Yamamo o, T.; Akai, Y.; Naga a, Y.; Suginome, M. Angew. Chem. In . Ed. 2011, 50, 8844. VIII Ros, A.; Es epa, B.; Be mejo, A.; Ál a ez, E.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. J. O g. Chem. 2012, 77, 4740. XXIII Sun, L.; Dai, W.-M. Te ahed on 2011, 67, 9072. XXIV a) Kamei, T.; Sa o, A. H.; Iwasawa, T. Te ahed on Le . 2011, 52, 2638. b) Jumde, V. R.; Luliao, A. Te ahed on Asymme y 2011, 22, 2151. XXV B onge , R. P. J.; Gui y, P. J. Te ahed on Asymme y 2007, 18, 1094. XXVI, XXVII, XXVIII a) Cas ane , A.-S.; Colobe , F.; B ou in, P.-E.; Ob inge , M. Te ahed on Asymme y 2002, 13, 659. b) Mikami, K.; Miyami o, T.; Ha ano, M. Chem. Commun. 2004, 2082. c) Sawai, K.; Ta umi, R.; Nakahodo, T.; Fujiha a, H. Angew. Chem. In . Ed. 2008, 47, 6917. 69 Xu, G.; Fu, W.; Liu, G.; Senanayake, C. H.; Tang, W. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570. 56 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica El ligando XXIII de i ado de amido os ano combinado con Pd2dba3 esul ó se un espec acula ca alizado alcanzando excesos enan iomé icos de has a el 99% as ec is alización de los p oduc os. Los os o amidi os de i ados de BINOL XXIV y TADDOL XXV ambién se desc ibie on como una al e na i a iable en la eacción de Suzuki-Miyau a. Finalmen e, ligandos di os ina como XXVI, XXVII y XXVIII han esul ado ambién se ac i os y selec i os en es a eacción con di e en es uen es de Pd e incluso con nanopa ículas de es e me al. Como al e na i a a los ligandos os o ados, se han desc i o a ios sis emas basados en ligandos ni ogenados, dienos y ca benos N-He e ocíclicos (Figu a 20). Como imos en los an eceden es (Esquema 3, Apa ado I.2.2), la bishid azona del glioxal VII p opo ciona el ambien e qui al y la densidad elec ónica adecuada pa a ob ene buenos endimien os y excesos enan iomé icos. La al a e iciencia del sis ema VII-PdCl2 se asocia a de e minadas ca ac e ís icas del ligando VII: a) sime ía C2 del agmen o pi olidina que minimiza la pé dida del ambien e qui al po o aciones de los enlaces N- N; b) lexibilidad limi ada del sis ema conjugado C=N-N, que p o ee el ambien e qui al adecuado pa a paladaciclos plano-cuad ados de cinco miemb os; c) un conside able hacinamien o es é ico pa a la es abilización de las especies de Pd(0); d) densidad elec ónica ela i amen e al a del sis ema (conjugación nπ) y e) posible compo amien o hemilábil que puede se esencial pa a la e apa de ansme alación, al como indican algunos es udios mecanís icos de Houk y col. 70 O os complejos de Pd con eniendo ligandos dini ogenados como el XXIX (de i ado de oxazolina) y el XXX (de i ado de aminopi idina) ue on ambién ac i os en la eacción de Suzuki, pe o con enan ioselec i idades mode adas. Los ligandos ipo dieno XXXI han sido ampliamen e u ilizados en química de I y Rh, sin emba go el único ejemplo desc i o en eacciones de Suzuki ca alizadas po Pd ue desa ollado po Lin y col. que consiguie on enan ioselec i idades mode adas pa a sis emas i y e asus i uidos. 70 Denma k, S. E.; Chang, W.-T. T.; Houk, K. N.; Liu, P. J. O g. Chem. 2015, 80, 313. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 57 Va ios ligandos ipo pínce XXXII, XXXIII y ca benos N-he e ocíclicos XXXIV, XXXV y XXXVI ambién se han empleado en la eacción de Suzuki-Miyau a con esul ados mode ados. Figu a 20. Ligandos no os o ados qui ales u ilizados en la eacción de Suzuki-Miyau a enan ioselec i a. 71 71 VII Be mejo, A.; Ros, A.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15798. XXIX Bhosale, S.; Vya aha e, V. P.; P asad, U. V.; Palle, V. P.; Bhuniya, D. Te ahed on Le . 2007, 52, 3397. XXX G ach, G.; Pie e s, G.; Dinu , A.; Te asson, V.; Medimagh, R.; B idoux, A.; Raza imahaleo, V.; Gauche , A.; Ma que, S.; Ma o , J.; P im, D.; Gil, R.; Planas, J. G.; Vinas, C.; Thomas, I.; Roblin, J. P.; T oin, Y. O ganome allics 2011, 30, 4074. XXXI Zhang, S.-S.; Wang, Z.-Q.; Xu, M.-H.; Lin, G.-Q. O g. Le . 2010, 12, 5546. XXII, XXXIII a) Zhang, B.; Wang, W.; Shao, D.; Hao, X.; Gong, J.; Song, M. O ganome allics 2010, 29, 2579. b) Wang, T.; Hao, X.; Huang, J.; Wang, K.; Gong, J.; Song, M. O ganome allics 2014, 33, 194. XXXIV a) Shi, G.; Tang, J.; Zhang, D.; Wang, Q.; Chen, Z.; Weng, L. J. O ganome . Chem. 2012, 700, 223. b) Li, Y.; Tang, J.; Gu, J.; Wang, Q.; Sun, P.; Zhang, D. O ganome allics 2014, 33, 876. XXXV, XXXVI a) Wu, L.; Sal ado , A.; Ou, A.; Shi, M. W.; Skel on, B. W.; Do a, R. Synle 2013, 24, 1215. b) Valen e, C.; Calimsiz, S.; Hoy, K. H.; Mallik, D.; Sayah, M.; O gan, M. G. Angew. Chem. In . Ed. 2012, 51, 2. 58 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica IV.1.4. Resul ados y discusión. IV.1.4.1. Es udio p elimina del sis ema ca alí ico. Los complejos de Ni de i ados de pi idinohid azona C1-C3 se e alua on en eacciones de acoplamien o C-C en e 1-b omo-2-me oxina aleno (4a) y los co espondien es eac i os o ganome álicos [o ganocinca o ( ipo Negishi), magnesiano ( ipo Kumada) y el ácido 1-na ilbo ónico (5A) ( ipo Suzuki-Miyau a)] pa a la sín esis de 2-me oxi-1,1-bina ilo (6Aa) (Esquema 18). En ninguna de las es eacciones modelo se ob u ie on esul ados sa is ac o ios. En el caso de las eacciones de Negishi y Kumada, se obse a on mezclas complejas del p oduc o deseado 6Aa y de p oduc os esul an es de eacciones no deseadas como la descomposición del eac i o o ganome álico y el homocoupling del 1-b omo-2-me oxina aleno. Po o o lado, como e a de espe a po la al a de p eceden es, la eacción de Suzuki-Miyau a no es p omo ida po es e ipo de ca alizado es de Ni, obse ándose los p oduc os de pa ida p ác icamen e inal e ados. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 59 Esquema 18. E aluación de los complejos de Ni en eacciones de Negishi, Kumada y Suzuki. Una ez es ablecido que los complejos de Ni-B 2 (C1-C3) no son adecuados pa a las eacciones de acoplamien o C-C ep esen adas en el Esquema 18, decidimos cen a nos en el es udio de la eacción de Suzuki-Miyau a ca alizada po Pd (Esquema 19). Una compa a i a de los esul ados ob enidos con el complejo de PdCl2(N,N´) C4 y los de e e encia empleando complejos análogos de i ados de la bishid azona del glioxal VII y la os inohid azona VIII en las mismas condiciones de eacción p e iamen e ensayadas pa a dichos sis emas (5% de ca alizado , Cs2CO3 como base y olueno seco como disol en e) se mues a en la Tabla 4. Se obse a que el complejo C4 es menos eac i o que sus sis emas análogos ya que el iempo de eacción es mucho más p olongado (4 días). Sin emba go, el exceso enan iomé ico alcanzado es mayo que pa a los complejos VII-PdCl2 y VIII-PdCl2 (en adas 1, 2 y 3). Es e esul ado indica que los ligandos pi idinohid azona pueden se compe en es en es a eacción. Como indicamos en 66 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Tabla 6. E aluación de dis in as uen es de Pd en la eacción modelo.a En ada [Pd] Tiempo Con (%)b ee (%)c 1 C4 4 d 70 68 2 C5 4 d 67 56 3 C6 4 d 60 68 4 C8 4 d 90 30 5 C9 96 h 40 86 6 Pd(OAc)2/L1 96 h 54 90 7 Pd(TFA)2/L1 96 h 60 86 aLas eacciones ienen luga con 4a (0.2 mmol), 5A (0.3 mmol), Pd (5 mol%), L1 (7.5 mol%), Cs2CO3 (0.4 mmol) en olueno (1 mL) a 80 °C. bDe e minado po 1H- NMR. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. IV.1.4.3. Op imización de la eacción: Base y disol en e. En la siguien e e apa de la in es igación, se lle ó a cabo un es udio de di e en es disol en es y bases (Esquema 22, Tabla 7). Esquema 22. Op imización de las condiciones de eacción. El es udio de disol en es al e na i os e leja que ninguno de los medios de eacción ensayados mejo a los esul ados ob enidos con olueno (en adas 1-5). Des aca emos que la eacción pudo lle a se a cabo en agua pu a (en ada 5); así como que la p esencia de can idades mode adas de és a conlle a una mejo a signi ica i a de la eac i idad del sis ema, p esumiblemen e debido a la mayo solubilidad del Cs2CO3 en es e medio ( e como ejemplo la en ada 6, 90% de con e sión y 80% ee empleando una mezcla Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 67 olueno/H20, 12/1). Los da os de la in luencia de la base en el anscu so de la eacción (en adas 7-10) e elan que en olueno seco, CsF es una buena al e na i a a Cs2CO3, mejo ándose la con e sión (71% as 96 h) con un 88% de exceso enan iomé ico (en ada 10 s 1). Tabla 7. Op imización de las condiciones de eacción.a En ada Base D e Tiempo (h) Con (%)b ee (%)c 1 Cs2CO3 Tolueno 96 54 90 2 Cs2CO3 DCE 96 26 86 3 Cs2CO3 Dioxano 96 60 82 4 Cs2CO3 MeOH 96 32 84 5 Cs2CO3 H2O 96 42 50 6 Cs2CO3 Tolueno/H2O, 12/1 96 90 80 7 BuOK Tolueno 96 16 82 8 Ba(OH)2 Tolueno 96 40 68 9 K3PO4 Tolueno 96 44 80 10 CsF Tolueno 96 71 88 11 Cs2CO3 Tolueno/H2O, 9/1 15 >95 (99)d 88 12 CsF Tolueno/H2O, 9/1 96 93 86 13 K2CO3 Tolueno/H2O, 9/1 24 >95 70 14 KOH Tolueno/H2O, 9/1 48 32 88 aLas eacciones ienen luga con 4a (0.2 mmol), 5A (0.3 mmol), Pd(OAc)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%), base (0.4 mmol) en el disol en e indicado en cada caso (1 mL) a 80 °C. bDe e minado po 1H-NMR. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. dRendimien o de p oduc o aislado po c oma og a ía en e pa én esis. Finalmen e, se lle a on a cabo eacciones en mezclas olueno/H2O, siendo 9:1 la p opo ción óp ima (en adas 11-14). En gene al, es e medio de eacción en combinación con di e en es bases hace que la elocidad de la eacción aumen e. En pa icula , empleando Cs2CO3 como base óp ima el iempo de eacción se aco a a 15 ho as, ob eniéndose el p oduc o deseado (S)-6Aa con un endimien o p ác icamen e cuan i a i o 68 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica y man eniéndose un 88% ee (en ada 11). Desa o unadamen e, la enan ioselec i idad no puede se mejo ada bajando la empe a u a. O os ca bona os como K2CO3 ambién pueden se empleados con ela i o éxi o, a cos a de una disminución de la enan ioselec i idad has a un 70% ee (en ada 13). Ama o e y col. han señalado en es udios mecanís icos ecien es que el aumen o de la elocidad en eacciones ipo Suzuki empleando ca bona os en p esencia de agua se debe a la o mación de can idades a iables de iones hid oxilo (OH-). 74 Sin emba go, la ex apolación de es e azonamien o a nues o sis ema ca alí ico no es an e iden e; ya que po ejemplo, empleando KOH como base en las mismas condiciones, nues a eacción modelo uel e a alen iza se (Tabla 7, en ada 14). IV.1.4.4. Ex ensión de la eacción a o os sus a os. Una ez seleccionadas las condiciones óp imas de eacción, se decidió ex ende el alcance de la me odología con una amplia a iedad de b omu os o i la os de a ilo uncionalizados así como dis in os ácidos bo ónicos pa a la ob ención de bina ilos o unidades de na ilo- enilo (Esquema 23) y los esul ados ob enidos se ecogen en la Tabla 8. El enan ióme o con a io (R)-6Aa se puede ob ene ácilmen e cambiando el ligando L1 po su enan ióme o en -L1 (en ada 2). 74 Ama o e, C.; Le Duc, G.; Ju and, A. Chem. Eu . J. 2013, 19, 10082. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 69 Esquema 23. Acoplamien o Suzuki-Miyau a enan ioselec i o en e dis in os B /OT de a ilo y di e sos ácidos a ilbo ónicos. 75 75 Los p oduc os 6Fc, 6Ed, 6Ee y 6E se han ep esen ado con la con igu ación absolu a (S) po con enio. Resul a demasiado en a i o asumi en algunos de es os sis emas un anscu so uni o me de la eacción ( e como los ácidos bo ónicos 5D y 5E o iginan los co espondien es bia ilos (na ilo/ enilo) (R)-6Da y (S)-6Ea con con igu aciones opues as. 70 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica La inco po ación de un segundo g upo OMe en 1-b omo-2,3-dime oxina aleno (4b) o igina ambién buenos esul ados, ob eniéndose el p oduc o (S)-6Ab con un 99% de endimien o y un 88% de exceso enan iomé ico, aunque en un iempo de eacción de 48 ho as (en ada 3). A con inuación se in es igó la eacción en e 1-b omo-2- me oxina aleno (4a) y a ios ácidos na il/a ilbo ónicos. 76 Empleando el ácido 4-me il-1- na ilbo ónico (5B) se obse a que la p esencia de un g upo me ilo en la posición 4 del anillo de na aleno p o oca una disminución an o de la eac i idad como de la selec i idad del sis ema, ob eniéndose el p oduc o (S)-6Ba con un 79% de endimien o y un 40% de exceso enan iomé ico (en ada 4). Po o o lado, el empleo de ácidos enilbo ónicos conlle a una ma cada disminución de la e ec i idad del sis ema; el ácido (2-me oxi enil)bo ónico (5C) o igina el p oduc o acémico ( ac)-6Ca con un 10% de endimien o (en ada 5), mien as que los ácidos 2-bi enilbo ónico (5D) y o- olilbo ónico (5E) p opo cionan los compues os bia ílicos (R)-6Da (37%, en ada 6) y (S)-6Ea (98%, en ada 7) con enan ioselec i idades mode adas (40 y 67% ee, espec i amen e). En un in en o po amplia el alcance de la eacción, se e alua on o os b omu os/ i la os de na ilo con eniendo di e sos g upos coo dinan es como NO2 (4c), NMe2 (4g), SMe (4h) o POPh2 (4i) en eacciones con ácido 2-na ilbo ónico (5A). Desa o unadamen e, empleando los b omu os 4g, 4h y 4i (Figu a 21) no se ob u ie on los p oduc os de acoplamien o co espondien es y sólo el 2-ni ona aleno-1- i luo ome anosul ona o (4c) o igina el p oduc o ac-6Ac con un 65% de endimien o, aunque en o ma acémica (en ada 8). Es e conjun o de esul ados, jun o con la o al ausencia de eac i idad de 1-b omo-2-me ilna aleno (4j) pod ían indica una implicación esencial del g upo 2-OMe en el p esen e sis ema ca alí ico. 76 En expe imen os lle ados a cabo con ácido 2-me oxi-1-na ilbo ónico y b omu o de na ilo se ob u ie on azas del p oduc o (S)-6Aa con un exceso enan iomé ico del 28% ee. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 71 Figu a 21. B omona alenos sus i uidos no eac i os en las condiciones de eacción desa olladas. Debido a la escasez de mé odos pa a la sín esis enan ioselec i a e icien e de bia ilos con eniendo el g upo uncional NO2 y o os sis emas de bi enilo (y no bina ilo), decidimos e alua las condiciones de eacción op imizadas pa a la sín esis de na ilo- enilo 6Fc, y sis emas que p esen an un mayo e o sin é ico como 6Ed-E , ob eniéndose endimien os y excesos enan iomé icos mode ados (en adas 9-12). 72 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Tabla 8. Acoplamien o Suzuki-Miyau a enan ioselec i o en e dis in os B /OT de a ilo y di e sos ácidos bo ónicos. a En ada 5 4 P oduc o Tiempo (h) Rd o (%)b ee (%)c 1 5A 4a (S)-6Aa 15 99 88 2d 5A 4a (R)-6Aa 15 99 82 3 5A 4b (S)-6Ab 48 99 88 4 5B 4a (S)-6Ba 96 79 40 5 5C 4a ( ac)-6Ca 96 10 ac 6 5D 4a (R)-6Da 96 37 40 7 5E 4a (S)-6Ea 96 98 67 8 5A 4c ( ac)-6Ac 96 65 ac 9 5F 4c 6Fc 96 77 40 10 5E 4d 6Ed 96 37 44 11 5E 4e 6Ee 96 44 44 12 5E 4 6E 96 32 30 aLas eacciones ienen luga con 4 (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(OAc)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) y Cs2CO3 (0.4 mmol) en olueno:H2O 9:1 (1 mL) a 80 °C. bRendimien o as pu i icación po columna. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. dLa eacción iene luga con en -L1. La con igu ación absolu a de los p oduc os 6 se asignó median e compa ación di ec a de su o ación óp ica o de los iempos de e ención de los co espondien es c oma og amas de HPLC con los alo es desc i os en la bibliog a ía. 77 La con igu ación absolu a de 6Fc y 6Ed-E es más en a i a de asumi po analogía dado que el p oduc o 6Ea se ob iene con la con igu ación con a ia (S); sin emba go, en el Esquema 23 apa ecen ep esen ados con la misma con igu ación R po con enio. 77 6Aa, 6Ab, 6Ba, 6Da: Be mejo, A.; Ros, A.; Fe nández, R.; Lassale a, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15798. 6Ea: Wang, T.; Hao, X.-Q.; Huang, J.-J.; Wang, K.; Gong, J.-F.; Song, M.-P. O ganome allics 2014, 33, 194. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 73 IV.1.4.5. Mecanismo de la eacción y anscu so es e eoquímico. A pesa de los a ances ealizados en la eacción de Suzuki-Miyau a asimé ica pa a la o mación de bia ilos, el p oceso de con ol de la enan ioselec i idad no es á cla o y en la mayo ía de los casos es especula i o. Exis en pocos es udios mecanís icos concluyen es que a ojen algo de luz sob e es e aspec o. Cammidge y col. desc iben que en la eacción lle ada a cabo con BINAP, la ansme alación es la e apa de e minan e de la enan ioselec i idad. 78 Buchwald y col. desa olla on un es udio compu acional muy de allado en el que indagan sob e el o igen de la enan ioselec i idad obse ada con el ligando KenPhos. 79 Es os au o es demues an que la e apa de eliminación educ o a es la de e minan e de la enan ioselec i idad y desc iben el es ado de ansición más es able que explica ía la con igu ación absolu a del bia ilo ob enido expe imen almen e. Es udios mecanís icos lle ados a cabo po Denma k, Houk y col. u ilizando el ligando qui al de i ado de bishid azona VII sugie en que la e apa de e minan e de la enan ioselec i idad ambién se ía la eliminación educ o a. 80 Lle ando a cabo ensayos con dis in as pa ejas de eac i os que o iginan el mismo p oduc o de acoplamien o, obse a on que la selec i idad del p oceso es independien e del agen e o ganome álico empleado (Suzuki s Hiyama) y que además, hay un in e medio común en el ciclo ca alí ico en el que los a ilos se disponen con la misma o ien ación ela i a independien emen e de que p o engan del b omu o o del ácido bo ónico. Es os ejemplos demues an que el mecanismo de la eacción de Suzuki-Miyau a asimé ica no iene un pe il ene gé ico uni o me y que un ligando de e minado puede hace que cambie la e apa de e minan e de la enan ioselec i idad. Una p opues a mecanís ica de la eacción Suzuki-Miyau a en e el sus a o 4a y el ácido bo ónico 5A, como sis ema modelo pa a la sín esis de bina ilos, u ilizando el ligando L1 como uen e de qui alidad y Pd como cen o me álico se mues a en el 78 Cammidge, A. N.; C épy, K. V. L. Te ahed on 2004, 60, 4377. 79 Shen, X.; Jones, G.O.; Wa son, D. A.; Bhayana, B.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11278. 80 Denma k, S. E.; Chang, W.-T. T.; Houk, K. N.; Liu, P. J. O g. Chem. 2015, 80, 313. 74 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Esquema 24. El ciclo comenza ía con la especie de Pd(0) I.1 que se o ma in si u a pa i del complejo L1/Pd(OAc)2. Esquema 24. Mecanismo p opues o pa a la eacción Suzuki-Miyau a con el ligando L1. La p ime a e apa es la adición oxidan e del b omu o de a ilo. En es a e apa el a ilo puede posiciona se en ans al N imínico o al N pi idínico. P oponemos que el g upo a ilo se dispone p e e en emen e en ans al N imínico (ni ógeno lige amen e menos básico, e análisis es uc u al del complejo C4 en el Apa ado III.1.2.2.), e i ando de es e modo el impedimen o es é ico eje cido po el agmen o de di enilpi olidina. Pa a el caso de los ligandos sus i uidos en C(6), es e úl imo azonamien o po mo i os es é icos se ía menos e iden e. Además, exis en dos posibilidades den o de es a disposición (I.2A o I.2B) (Figu a 22) que pod ían se e en ualmen e in e con e ibles ya que el gi o al ededo del enlace Pd-C no es á excesi amen e impedido. Reacción de acoplamien o C-C asimé ica Suzuki-Miyau a 75 Figu a 22. Posibles in e medios en la e apa de adición oxidan e. En un in en o po aisla el in e medio de adición oxidan e se ealizó un expe imen o simila a los ya desc i os an e io men e po nues o g upo de in es igación con ligandos os inohid azona.72b Pa a ello, se empleó [Pd(cod)(CH2SiMe3)] como uen e de Pd(0).79, 81 Se ha desc i o que el desplazamien o del COD po el ligando y una eliminación educ o a de ime ilsililme ilo, o igina una especie de Pd(0) suscep ible de su i la adición oxidan e de 1-b omo-2-me oxina aleno (4a) y así gene a el in e medio buscado (Esquema 25). Sin emba go, la o mación y aislamien o del in e medio deseado I.2A/B no ue posible p obablemen e po la p opia na u aleza del ligando ni ogenado, que al no se an ico en elec ones como ligandos os ina, no es capaz de es abiliza el in e medio lo su icien e pa a que sea aislado. Esquema 25. In en o de o mación del in e medio de adición oxidan e I.2A/B. 81 Se gee , A.; Schulz, T.; To bo g, C.; Spannenbe g, A.; Neumann, H.; Belle , M. Angew. Chem. In . Ed. 2009, 48, 7595. 82 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Esquema 27. Mecanismo p opues o pa a la adición 1,4 ca alizada po Pd(II). El mecanismo es esencialmen e simila al que se p opone pa a la ca álisis con Rh, sin emba go hay algunas di e encias signi ica i as en e el uso de ambos me ales. Pa a Rh el equilib io en e las especies I.7a e I.8a se desplaza hacia el in e medio I.8a que es el que as hid ólisis da el p oduc o de adición, el Pd es p openso a uni se po el C y no po el O siendo el in e medio I.7a el mayo i a io. Es e in e medio I.7a iende a da β- eliminación de hid u o gene ando el p oduc o P.2a, ía que compi e con la o mación del p oduc o deseado y que es la p incipal azón de que la ca álisis con Pd en es e ipo de eacciones es é menos desa ollada que pa a Rh. Sin emba go, en sus a os β,β’- disus i uidos que dan luga a cen os cua e na ios, la β-eliminación no es posible po lo que el uso de Pd es una buena al e na i a. Fo mación de cen os es e eogénicos cua e na ios 83 El mecanismo de la adición 1,2 sigue básicamen e es os mismos pasos (Esquema 28). En p ime luga se p oduce la ansme alación del eac i o o ganome álico A M, seguida de inse ción del doble enlace C = X (X = O, N) y pos e io hid ólisis. Esquema 28. Mecanismo p opues o pa a la adición 1,2 ca alizada po Pd(II). Los esul ados ob enidos empleando pi idinohid azonas como ligandos de Pd(II) en es e con ex o se han es uc u ado en dos apa ados: Adición 1,4 de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas (Apa ado IV.3). Adición 1,2 de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas cíclicas (Apa ado IV.4). Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II) 85 IV.3. Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II). IV.3.1. In oducción. En e las dis in as es a egias pa a la sín esis de C* cua e na ios, las eacciones de adición 1,4 ep esen an una he amien a de g an u ilidad. En pa icula , la adición de especies o ganome álicas a enonas β,β’-disus i uidas ha sido empleada po dis in os g upos de in es igación en la sín esis o al de di e sas moléculas bioac i as (Figu a 26). 87 , 88 Figu a 26. Ejemplos de algunos p oduc os biológicamen e ac i os que con ienen C* cua e na ios ob enidos median e adición 1,4 enan ioselec i a. Desde los esul ados iniciales desc i os po U ema 89 en 1995 pa a Pd y Miyau a 90 en 1997 pa a Rh, la adición conjugada ca alizada po me ales de ansición de eac i os o ganobo ados a alquenos ac i ados se ha consolidado como una de las eacciones de o mación de enlaces C-C más e icaces, iables y con mayo ole ancia de g upos uncionales. P ueba de ello es su aplicación a escala de kilog amos pa a la ab icación de p oduc os a macéu icos y su uso en la sín esis de in e medios de p oduc os na u ales de g an alo . 91 87 Shockley, S. E.; Holde , J. C.; Ga i, M.; S ol z, B. M. O g. Le . 2014, 16, 6362. 88 Bu e , J.; Moezelaa , R.; Minnaa d, A. J. O g. Biomol. Chem. 2014, 12, 5883. 89 Cho, C. S.; Mo o usa, S.; Ohe, K.; Uemu a, S. J. O g. Chem. 1995, 60, 883. 90 Sakai, M.; Hayashi, T.; Miyau a, N. O ganome allics 1997, 16, 4229. 91 a) Lalic, G.; Co ey, E. J. O g. Le . 2007, 9, 4921. b) B ock, S.; Hose, D. R. J.; Moseley, J. D.; Pa ke , A. J.; Pa el, I.; Williams, A. J. O g. P ocess Res. De . 2008, 12, 496. c) Bu gey, C. S.; 86 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica IV.3.2. An eceden es de adiciones ca alí icas enan ioselec i as de eac i os o ganobo ados a enonas β,β’-disus i uidas. La adición 1,4 de eac i os o ganobo ados a enonas β,β’-disus i uidas es una de las eacciones empleadas pa a la cons ucción de C* cua e na ios en e sión enan ioselec i a. En el Esquema 29 se pueden obse a algunos de los sis emas ca alí icos basados en Rh o Pd. Esquema 29. Sis emas ca alí icos pa a la eacción de adición 1,4 ca alizada po Rh y Pd. Paone, D. V.; Shaw, A. W.; Deng, J. Z.; Nguyen, D. N.; Po eige , C. M.; G aham, S. L.; Vacca, J. P.; Williams, T. M. O g. Le . 2008, 10, 3235. Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II) 87 Pione o en es e campo, Hayashi desa olló en 2009 la p ime a e sión enan ioselec i a de es a eacción u ilizando Rh(II) como me al y el ligando ipo dieno XXXVII, alcanzando buenas enan ioselec i idades en gene al aunque con endimien os mode ados. 92 Es e sis ema p ecisa de la u ilización de e aa ilbo a os, agen es bo ados más eac i os que los ácidos bo ónicos pe o que a di e encia de es os no son come ciales. Pos e io men e es e mismo g upo desa olló un sis ema ca alí ico más eac i o u ilizando el dieno e a luo ado XXXVIII como ligando que pe mi e lle a a cabo la eacción con ácidos bo ónicos con ni eles de eac i idad y selec i idad simila es a los desc i os en la publicación an e io . 93 Pa alelamen e el g upo de Glo ious sin e izó el ligando de i ado de oxazolina XXXIX con el que se lle ó a cabo la eacción con bo oxinas con un g ado de selec i idad sa is ac o io. 94 Como des acamos en el Apa ado IV.2.1., empleando sis emas ca alí icos basados en Pd(II) no es necesa io el uso de disol en es secos ni condiciones anhid as lo que acili a eno memen e el manejo expe imen al, además de pe mi i el uso de agen es bo ados come ciales como los ácidos a ilbo ónicos. El a ance en es e campo ha sido lide ado po los g upos de S ol z y Minna d en pa alelo, y los sis emas ca alí icos que han desa ollado se basan en ligandos biden ados ni ogenados de i ados de oxazolinas. En el año 2011, S ol z y col. desc ibie on la p ime a e sión enan ioselec i a de es a eacción ca alizada po Pd(II). 95 Empleando el ligando biden ado de i ado de pi idinoxazolina XL, es e g upo ha conseguido unos esul ados excelen es an o en é minos de eac i idad como de selec i idad y ha sido capaz de ex ende es a me odología a una amplia a iedad de sis emas de in e és llegando a aplica la en la sín esis de p oduc os na u ales.87 Además, en colabo ación con o os g upos de in es igación han ealizado es udios del mecanismo 92 Shin ani, R.; Tsu sumi, Y.; Nagaosa, M.; Nishimu a, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13588. 93 Shin ani, R.; Takeda, M.; Nishimu a, T.; Hayashi, T. Angew. Chem. In . Ed. 2010, 49, 3969. 94 Tewes, F. T.; F öhlich.; R.; Glo ius, F. Angew. Chem. In . Ed. 2010, 49, 1143. 95 a) Kikushima, K.; Holde , J. C.; Ga i, M.; S ol z, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6902. b) Holde , J. C.; Zou, L.; Ma ziale, A. N.; Liu, P.; Lan, Y.; Ga i, M.; Kikushima, K.; Houk, K.N.; S ol z, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14996. c) Holde , J. C.; Goodman, E.D.; Kikushima, K.; Ga i, M.; Ma ziale, A. N.; S ol z, B. M. Te ahed on 2015, 71, 5781. d) Shockley, S. E.; Holde , J. C.; S ol z, B. M. O g. P ocess Res. De . 2015, 19, 974. 88 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica de la eacción an o compu acionales como expe imen ales.95a,b Pa alelamen e, Minna d y col. publica on su p opia e sión enan ioselec i a de la eacción u ilizando el complejo de Pd-bisoxazolina XLI-PdCl2 que si bien no se ha aplicado a an a a iedad de sus a os como en el caso del sis ema XL-Pd(TFA)2 p esen a en gene al buena eac i idad y enan ioselec i idad.88, 96 IV.3.3. Resul ados y discusión. Teniendo en cuen a es os an eceden es, en la p esen e Tesis Doc o al nos p opusimos e alua la e icacia de los ligandos pi idinohid azona en la eacción de adición 1,4 de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II). IV.3.3.1. Es udio p elimina del sis ema ca alí ico. En la e apa inicial de la in es igación, se eligió como modelo la eacción en e la 3-me ilciclohexenona (7a) y el ácido enilbo ónico (5G), empleando un 5 mol% de ca alizado de Pd y diclo oe ano (DCE) como disol en e a 60 °C (Esquema 30). 96 Go umukkala, A. L.; Ma cha, K.; Lu z, M.; de V ies, J. G.; Minnaa d, A. J. Chem. Eu . J. 2012, 18, 6907. Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II) 89 Esquema 30. Es udio p elimina de ligandos en la eacción modelo. Inicialmen e se explo ó el compo amien o de los complejos me álicos C4 y C9 de i ados del ligando L1. Como puede obse a se en los da os ecogidos en la Tabla 9, es os complejos no mues an eac i idad en la eacción modelo (en adas 1 y 2). Sin emba go, en p esencia de can idades ca alí icas de AgTFA se obse ó as 60 ho as la o mación del p oduc o deseado, en e o os, con un endimien o del 42% y una enan ioselec i idad des acable del 89% (en ada 3). En p esencia de la sal de Ag, al como se desc ibe en el sis ema ca alí ico de Minna d se gene a ía una especie ca alí icamen e más ac i a as la abs acción de iones clo u o po p ecipi ación como AgCl. Po o o lado, la bishid azona VII y la os inohid azona VIII no son capaces de ca aliza la eacción modelo (en adas 4 y 5), poniendo de mani ies o la complemen a iedad de los nue os ligandos pi idinohid azona sin e izados. Combinaciones del ligando L1 y uen es de Pd con iones menos coo dinan es que el Cl esul a on se ambién ac i as en la eacción es udiada, siendo Pd(TFA)2 sensiblemen e más ac i o y selec i o que Pd(OAc)2, o iginando el p oduc o deseado con un 70% de endimien o y un 90% de exceso enan iomé ico (en adas 6 y 7). 90 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Tabla 9. Adición del ácido enilbo ónico (5G) a la enona (7a).a En ada [Pd] Ligandob Adi i o Rd o (%)c ee (%)d 1 C4 - - - - 2 C9 - - - - 3 C9 - AgTFAe 42 89 4 Pd(TFA)2 VII - - - 5 Pd(TFA)2 VIII - - - 6 Pd(OAc)2 L1 - 35 74 7 Pd(TFA)2 L1 - 70 90 aLas eacciones ienen luga con 7a (0.25 mmol), 5G (0.50 mmol), [Pd] (5 mol%) en DCE (1 mL) a 60 °C du an e 60 h. bPd(TFA/OAc)2 (5 mol%), L (7.5 mol%). cRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. dDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. eAgTFA (15 mol%). IV.3.3.2. Op imización de la eacción: disol en e. A con inuación se analizó la in luencia del disol en e en la eacción modelo u ilizando Pd(TFA)2 (5 mol%) y el ligando L1 (7.5 mol%) como sis ema ca alí ico (Esquema 31). La eacción se lle ó a cabo a 60 °C du an e 60 ho as y los esul ados ob enidos se ecogen en la Tabla 10. El empleo de un disol en e apola ap ó ico como el olueno p o oca que la eacción se alen ice alcanzándose an solo un 38% de endimien o y un 83% de exceso enan iomé ico (en ada 2). Po o o lado, en disol en es coo dinan es e é eos como el THF, se obse a una o al sup esión de la eac i idad del sis ema (en ada 3). Po úl imo, en disol en es pola es p ó icos como MeOH y TFE (en adas 4 y 5) ambién se obse a una disminución de la e icacia de la eacción ob eniéndose (S)-8Ga con meno endimien o (16 y 45%) y enan ioselec i idad (74 y 82% ee). En es os disol en es, se obse a on mayo es p opo ciones de Pd black en el medio de eacción, con la consecuen e des ucción de la especie de Pd(II) ca alí icamen e ac i a. Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II) 91 Esquema 31. Reacción de adición 1,4 en e 7a y 5G ca alizada po Pd(TFA)2/L1. Tabla 10. Op imización del disol en e en la eacción modelo.a En ada D e Rd o (%)b ee (%)c 1 DCE 70 90 2 Tolueno 38 83 3 THF - - 4 MeOH 16 74 5 TFE 45 82 aLas eacciones ienen luga con 7a (0.25 mmol), 5G (0.50 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en el disol en e indicado (1 mL) a 60 °C du an e 60 h. bRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. IV.3.3.3. Op imización de la eacción: es uc u a del ligando. En una segunda ase se e aluó el compo amien o de los ligandos L1-L9, L11, L16, L22 y L23 que p esen an dis in as a iaciones del ligando modelo L1 (Esquema 32). Los ligandos L2 y L3 que con ienen en su es uc u a modi icaciones del agmen o hid azona, al igual que obse amos en la eacción de Suzuki-Miyau a, p opo ciona on ni eles mucho más bajos de eac i idad y enan ioselec i idad que el ligando de i ado de di enilpi olidina L1 (en adas 2 y 3 s 1). 98 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica A pesa de nues os es ue zos po amplia la me odología a una mayo can idad de sus a os, uimos incapaces de ob ene buenos esul ados con o o ipo de enonas de es uc u a elacionada a las ya desc i as (Figu a 27). Figu a 27. Ejemplos de enonas no eac i as empleando las condiciones de eacción op imizadas pa a ciclohexenonas. La con igu ación absolu a (S) de los p oduc os 8 se asignó median e compa ación di ec a de su o ación óp ica o de los iempos de e ención de los co espondien es c oma og amas de HPLC con los alo es desc i os en la bibliog a ía. 98 IV.3.3.6. Mecanismo de la eacción y anscu so es e eoquímico. En la bibliog a ía se pueden encon a di e sos es udios mecanís icos compu acionales de la eacción de adición 1,4 ca alizada po Pd con ligandos ni ogenados.95, 99 Basándonos en es os es udios, p oponemos un mecanismo simpli icado de la eacción que se de alla en el Esquema 35. El p ime paso es la ansme alación de la especie ac i a de Pd I.1 con el ácido bo ónico pa a gene a el complejo Pd-A (I.2), con el a ilo si uado en ans con espec o al N del agmen o hid azona. En el siguien e paso la enona se coo dina po el á omo de O al Pd o mando el in e medio I.3 que isome iza al complejo I.4 menos es able. Sob e es e complejo se da la e apa de ca bopaladación pa a o ma el nue o enlace C-C que se 98 8Ga, 8Ha, 8Ia, 8Ja, 8Ka, 8La, 8Gc Shin ani, R.; Tsu sumi, Y.; Nagaosa, M.; Nishimu a, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13588. 8Da Bu e , J.; Moezelaa , R.; Minna d, A. J. O g. Biomol. Chem. 2014, 12, 5883. 8Gc T os , B. M.; Bu ns, A. C.; Tau z, T. O g. Le . 2011, 13, 4566. 99 a) Lan, Y.; Houk, H. N. J. O g. Chem. 2011, 76, 4905. b) Boese , C. L.; Holde , J. C.; Taylo , B. L. H.; Houk, K. N.; S ol z, B. M.; Za e, R. N. Chem. Sci. 2015, 6, 1917. Adición de ácidos a ilbo ónicos a enonas β,β’-disus i uidas ca alizada po Pd(II) 99 p opone como el paso de e minan e de la enan ioselec i idad. La coo dinación de una molécula de agua lle a al complejo Pd-enola o I.5 que po hid ólisis da el p oduc o deseado. Esquema 35. Ciclo ca alí ico p opues o pa a la adición 1,4 de ácidos a ilbo ónicos a la 3- me ilciclohexenona (7a). En el in e medio I.4 hay dos posibles modos de coo dinación de la enona (Figu a 28). En la especie I.4a, la enona se ap oxima de al mane a que exis e una epulsión an o es é ica como elec ónica del oxígeno con el enilo del ligando. Mien as que en el modo de coo dinación I.4b, es as epulsiones se e i an po lo que es a disposición p esen a mayo es abilidad y es la que adop a ía el sus a o, dando luga a los p oduc os con la con igu ación absolu a obse ada. 100 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Figu a 28. Modos de ap oximación de la enona en el in e medio I.4. Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 101 IV.4. Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil ce oiminas ca alizada po Pd(II). IV.4.1. In oducción. Las aminas que lle an en su es uc u a un cen o es e eogénico unido al á omo de ni ógeno se encuen an en e las subunidades más ecuen es de moléculas bioac i as, p oduc os na u ales y ligandos qui ales (Figu a 29). 100 Po ello exis e un g an in e és en el desa ollo de nue os mé odos pa a su sín esis de mane a enan ioselec i a. Figu a 29. Es uc u as de algunas aminas qui ales con in e és biológico. En e los mé odos desc i os pa a la p epa ación de aminas qui ales, la adición de nucleó ilos a iminas cons i uye una de las ías mejo es ablecidas. 101 En gene al, las iminas son menos elec ó ilas que sus compues os ca bonílicos homólogos, debido a que el á omo de oxígeno es más elec onega i o que el de ni ógeno. Po ello, solo nucleó ilos 100 Nugen , T. C. “Chi al Amine Syn hesis” Wiley-VCH, 2007. 101 Yamada, K.; Tomioka, K. Chem. Re . 2008, 108, 2874. b) F ies ad, G. K.; Ma hies, A. K. Te ahed on 2007, 63, 2541. c) Fe a is, D. Te ahed on 2007, 63, 9581. d) Vilai an, T.; Bhan humna in, W.; S i ana-Anan , Y. Cu . O g. Chem. 2005, 9, 1315. e) Kobayashi, S.; Ishi ani, H. Chem. Re . 1999, 99, 1069. ) Bloch, R. Chem. Re . 1998, 98, 1407. g) Ende s, D.; Reinhold, U. Te ahed on: Asymme y 1997, 8, 1895. 102 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica al amen e eac i os como o ganoli iados, 102 eac i os de G igna d, 103 o ganocup a os102 y o ganocé icos102 son capaces de eacciona e icien emen e con iminas. La elec o ilia de las iminas puede modi ica se seleccionando un sus i uyen e adecuado en el á omo de N, expandiéndose así el campo de aplicación de es os sus a os. La in oducción de un sus i uyen e a ac o de elec ones en dicho N hace que la elec o ilia de la imina aumen e en unción de dicha capacidad donado a, como se puede ap ecia compa ando las ene gías ela i as de los co espondien es o bi ales LUMO de a ios sis emas de i ados del benzaldehído (Figu a 30). Figu a 30. Cálculos de la ene gía del o bi al LUMO en eV (geome ía op imizada pa a B3LYP/6-31G(d)) ela i a a la imina de i ada del benzaldehído con N-me ilo. Iminas con el g upo ac i an e ap opiado (benzoílo, sul onilo, e c.), eaccionan con algunos de los nucleó ilos o ganome álicos p e iamen e comen ados, como los eac i os de G igna d, empleando condiciones de eacción mucho más sua es que dan luga a eacciones más e icien es y sin é icamen e ú iles. La disponibilidad de es e ipo de iminas ac i adas ha supues o el pun o de pa ida esencial pa a el desa ollo de un g an núme o de eacciones de adición asimé icas mediadas po ca alizado es de Rh, I o Pd, en e o os. Si bien es cie o que empleando dis in os sis emas ca alí icos basados en Cu, Z , Rh y Pd exis en muchos ejemplos pa a la a ilación, alilación o alquilación de aldiminas (iminas de i adas de aldehídos), las e siones de es as eacciones empleando ce oiminas 102 Ukaji, Y.; Wa ai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Le . 1991, 1555. 103 Takahashi, H.; Chida, Y.; Yoshii, T.; Suzuki, T.; Yanau a, S. Chem. Pha m. Bull. 1986, 34, 2071. Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 103 es án mucho menos desa olladas debido a que es as iminas de i adas de ce onas, más conges ionadas es é icamen e, son oda ía menos elec ó ilas que las de i adas de aldehídos. Sin emba go, los p oduc os o mados median e la a ilación/alquilación de ce oiminas p esen an un g an in e és ya que el á omo de ca bono al que es á unido el ni ógeno es un cen o cua e na io, y se encuen an en un ele ado núme o de á macos y p oduc os na u ales, como se puede e en la Figu a 31. Figu a 31. Ejemplos de moléculas biológicamen e ac i as que con ienen en su es uc u a α-aminas e cia ias. En e dis in as ap oximaciones pa a la sín esis asimé ica de α-aminas e cia ias median e eacciones ca alí icas de o mación de enlaces C-C empleando eac i os o ganome álicos, pod íamos menciona : a) una alilación de ce oiminas simples desa ollada po Kanai y Shibasaki que emplea ca alizado es de cob e es abilizados po ligandos ipo bis os ina, 104 b) eacciones de alquilación median e la adición nucleó ila de Me2Zn y E 2Zn a ce o-N- os inoil-iminas i luo ome iladas p omo idas po un complejo 104 Wada, R.; Shibuguchi, T.; Makino, S.; Oisaki, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7687. 104 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica de cob e con un ligando bis os o ado (Cha e e y col.) 105 y c) eacciones de alquilación de ce oiminas di e en emen e sus i uidas empleando sales de Zi conio y un ligando qui al de i ado de aminoácidos (Snappe y Ho eyda). 106 Sin emba go, la a ilación enan ioselec i a de ce oiminas no se desc ibió has a el año 2010, cuando el g upo de Hayashi desa olló un sis ema ca alí ico basado en Rh y un ligando ipo dieno con el que se alcanza on excelen es endimien os y excesos enan iomé icos en la adición de e aa ilbo a os de sodio a N- osil ce oiminas acíclicas. 107 Es a úl ima ap oximación cons i uye uno de los mé odos más e icien es pa a p oduci α-dia il alquil aminas y α- ia il aminas qui ales. En e las iminas más idóneas pa a es e ipo de eacciones, las N- sul onil iminas cíclicas han ecibido conside able a ención debido a las en ajas que o ecen en e a o as: a) no malmen e son más eac i as y b) y su es uc u a cíclica pe mi e di e encia mejo en e las dos ca as p oqui ales, ya que la geome ía es á ijada y no hay in luencia de equilib aciones Z/E. Las N-sul onil iminas cíclicas más usadas en es e con ex o con ienen anillos de cinco miemb os que dan luga a benzosul amas o anillos de seis miemb os que dan luga a benzosul amida os, p oduc os de g an in e és biológico y ecnológico. Algunos ejemplos de sul amas biológicamen e ac i as son los que se obse an en la Figu a 32 y en e sus aplicaciones des acan el a amien o de di e sas en e medades como la epilepsia, el glaucoma y la leucemia. Además de su alo como á macos, las sul amas se han empleado como auxilia es qui ales, 108 edulco an es a i iciales 109 y como he bicidas ag ícolas. 110 A pesa de la impo ancia de las sul amas en la química y la medicina, los mé odos pa a su sín esis dias e eomé ica y enan iomé icamen e pu as es án oda ía limi ados. 105 Lauzon, C.; Cha e e, A. B. O g. Le . 2006, 8, 2743. 106 Fu, P.; Snappe , M. L.; Ho eyda, A. H. J. Am. Chem Soc. 2008, 130, 5530. 107 Shin ani, R.; Takeda, M.; Tsuji, T.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13168. 108 a) Oppolze , W. Pu e Appl. Chem. 1988, 60, 39. b) Oppolze , W. Pu e Appl. Chem. 1990, 62, 1241. 109 Cohen, S. M. J. Am. Die Asoc. 1986, 86, 929. 110 Pas eis, R. J. Eu . Pa en 1984, 107, 979. Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 105 Figu a 32. Sul amas de in e és biológico. En gene al, las N-sul onil ce oiminas cíclicas son menos eac i as que las co espondien es aldiminas cíclicas, po lo que es común que pa a aumen a la elec o ilia del doble enlace C=N lle en sus i uyen es a ac o es de elec ones como g upos CF3 o és e es (Esquema 36, A). Aunque las iminas con anillos de cinco miemb os son más eac i as que las de seis, la up u a del enlace S-N en las sul amas no es i ial, pudiéndose da acemizaciones du an e la desp o ección de la co espondien e amina. 111 Po o a pa e, los sul amida os esul an es de la alquilación/a ilación de las iminas de ciclos de seis miemb os su en ape u a de anillo más ácilmen e y sin pé dida de pu eza enan iomé ica (Esquema 36, B). 112 111 Nishimu a, T.; Noisiki, A.; Chi Tsui, G.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5056. 112 Takechi, R.; Nishimu a, T. O g. Biomol. Chem. 2015, 13, 4918. 106 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Esquema 36. Reac i idad y u ilidad de las N-sul onil iminas cíclicas. En el con ex o de la p esen e Tesis Doc o al me ecen una a ención especial las eacciones de a ilación enan ioselec i a de N-sul onil ce oiminas cíclicas empleando eac i os o ganobo ados y ca alizado es me álicos. IV.4.2. An eceden es de adiciones ca alí icas enan ioselec i as de eac i os o ganobo ados a sul onil ce oiminas cíclicas. En 2012, Hayashi desc ibió la p ime a adición asimé ica de bo oxinas a N- sul onil ce oiminas cíclicas ca alizada po Rh (Esquema 37).111 El sc eening de ligandos inicial incluyendo bi os inas qui ales es ableció que el dieno XLII e a el mejo ligando, ob eniéndose las co espondien es benzosul amas 10 y benzosul amida os 12 dia ilados (R = A ) con buenos endimien os (71-99%) y enan ioselec i idades de buenas a excelen es (93-99% ee). Una educción con Magnesio en MeOH, p omue e la up u a del enlace S-N en las benzosul amas 10 pa a da las co espondien es ( ia il)me ilaminas Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 107 enan iomé icamen e en iquecidas. Pos e io men e, es os au o es desa olla on ca alizado es de Rh con eniendo el ligando dieno e a luo ado XLIII con los que se consigue una mejo eac i idad y selec i idad pa a sul onil iminas de ciclos de seis miemb os sus i uidas con un g upo és e .112 Es e nue o sis ema ca alí ico pe mi e la adición de di e sos ácidos bo ónicos a las sul onil iminas 11 con ele ados endimien os (84-99%) y excelen es excesos enan iomé icos (83-97% ee), o iginando aduc os 12 (R = COO Bu) que demos a on se p ecu so es de α,α-dia il-α-N-me ilaminoácidos. Más a de, Xu y col. desc ibie on que el ligando sul onamida XLIV coo dinado a Rh median e el doble enlace y el á omo de S o maba un sis ema al amen e e ec i o en la eacción de la sul onil imina 9 con e aa ilbo a os de sodio (pa a R = A ) o bo oxinas (pa a R = alquilo). 113 Es e sis ema ambién puede aplica se a ce oiminas que lle an un g upo és e como sus i uyen e. La ac i ación del doble enlace C=N que p opo ciona el g upo és e hace posible que pa a es e ipo de sus a os sea posible el uso de ácidos bo ónicos como agen es a ilan es. El sis ema XLIV ambién es capaz de induci selec i idades muy ele adas en sul oniminas de ciclos de seis an o ac i adas con CF3 como con g upos alquilo, ob eniéndose los p oduc os 12 con endimien os a iables (17-96%) y enan ioselec i idades excelen es en odos los casos (97-99% ee). 113 a) Wang, H.; Jiang, T.; Xu, M.-H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 971. b) Jiang, T.; Wang, Z.; Xu, M.-H. O g. Le . 2015, 17, 528. 114 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica IV.4.4.2. Op imización de la eacción: es uc u a del ligando. Una ez es ablecida que la uen e de Pd más ac i a y selec i a pa a nues o sis ema e a Pd(TFA)2 se analizó la in luencia de la es uc u a del ligando pi idinohid azona en la eacción modelo (Esquema 41). Esquema 41. Op imización de la es uc u a del ligando. En la Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 115 15 se mues an los esul ados ob enidos pa a la op imización de la es uc u a del ligando en la eacción modelo u ilizando Pd(TFA)2 como uen e de Pd y MeOH como disol en e a 60 °C. Tabla 15. Op imización del ligando. a En ada Ligando Rd o (%)b ee (%)c 1 L1 50 96 2 L2 35 80 3 L3 20 70 4 L10 azas - 5 L11 azas - 6 L22 azas - 7 L6 55 89 8 L7 65 90 9 L8 33 96 10 L9 56 94 aLas eacciones ienen luga con 9a (0.2 mmol), 5L(0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L (7.5 mol%) en MeOH (2 mL) a 60 °C du an e 48 ho as. bRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. Con espec o al ligando L1 con el agmen o de 2,5-di enilpi olidina que mues a una ac i idad ca alí ica mode ada y enan ioselec i idad al a, el cambio de la es uc u a de la hid azona po un anillo de pipe idina en L2, en el que hay una mayo lexibilidad con o macional que di icul a la conjugación del pa de elec ones lib es del ni ógeno con el sis ema π, hace que disminuya la e iciencia del ca alizado , ob eniéndose el p oduc o (S)-10La con un endimien o y un exceso enan iomé ico más bajo (en adas 1 s 2, 5). Po o o lado, el agmen o de 2,5-diisop opilpi olidina de L3 ambién p opo ciona una meno ac i idad ca alí ica y el en o no qui al menos selec i o de la se ie 116 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica (en ada 3, Tabla 15). Una ez es ablecido que el agmen o de hid acina óp imo es el de i ado de 2,5-di enilpi olidina, se decidió explo a la in luencia de los sus i uyen es del anillo de pi idina en la eac i idad del sis ema. Des aca emos que, al igual que ocu ía en las eacciones de adición 1,4 discu idas p e iamen e (Apa ado IV.3.3.3.), la p esencia de g upos alquílicos (R = Me) o a ílicos en la posición C-6 del anillo de pi idina (ligandos L10, L11 y de i ado de quinolina L22) iene un e ec o muy nega i o sob e la ac i idad ca alí ica del sis ema, obse ándose solo azas del p oduc o deseado as 48 ho as (Tabla 15, en adas 4, 5 y 6). En una siguien e e apa se e alua on ligandos L6-L9 que p esen an sus i uyen es elec odonado es [4-OMe, L6 y 4-NMe2, L7] y elec oa ac o es [4-Cl, L8 y 5-CO2Me, L9] en el anillo de pi idina en un in en o po modula la basicidad del ni ógeno pi idínico. Los esul ados ob enidos con dichos ligandos mues an una in luencia muy pob e de los sus i uyen es ya que en ninguno de los casos se mejo an ap eciablemen e los esul ados ob enidos con el ligando más simple L1 (Tabla 15, en adas 7-10). Cabe des aca que con el ligando L8 sus i uido con un Cl en la posición 4 la eac i idad del sis ema disminuye mode adamen e lo que puede se indica i o de que una meno basicidad del ni ógeno pi idínico p o oca que la elocidad de eacción sea meno sin e se comp ome ida la selec i idad del sis ema. Des aca emos que du an e el anscu so de es as eacciones (48h) se obse a la o mación de Pd black en mayo o meno ex ensión IV.4.4.3. Op imización de la eacción: disol en e y empe a u a. T as el es udio de op imización de la es uc u a del ligando, se p ocedió al análisis de la in luencia del medio de eacción en el sis ema ca alí ico empleando como ligando óp imo la pi idinohid azona L1 (Esquema 42). En la Tabla 16 se ecogen los esul ados ob enidos usando di e sos disol en es. El uso de disol en es pola es ap ó icos como el THF, el CH3CN y la DMF iene un e ec o pe judicial en la eac i idad del sis ema ya que as 48 ho as de eacción sólo se obse an azas del p oduc o deseado (S)- 10La (en adas 2, 3 y 4). El empleo de disol en es ap ó icos mucho menos pola es como Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 117 el DCE, el olueno y el i luo o olueno p opo ciona endimien os algo in e io es al alcanzado con MeOH (en adas 5-7). Esquema 42. Es udio de eac i idad y selec i idad de la eacción en dis in os disol en es. Finalmen e, se ha desc i o que el uso de algunos adi i os o disol en es p ó icos más pola es puede mejo a la eac i idad de las eacciones de adición de ácidos a ilbo ónicos ca alizadas po Pd. 118 Siguiendo es a p emisa, el uso de TFE como disol en e mejo ó la eac i idad del sis ema conside ablemen e, alcanzándose un 85% de endimien o as 20 ho as de eacción, minimizándose la eacción de homocoupling del ácido bo ónico y man eniéndose el ni el de enan ioselec i idad (en ada 8). La mejo a de la eac i idad alcanzada con es e disol en e pe mi ió baja la empe a u a a 40 °C alcanzándose un 96% de endimien o sin pé dida de selec i idad (Tabla 16, en ada 9). El hecho de que a 40 °C el endimien o ob enido sea mayo que a 60 °C (96% s 85%) (Tabla 16, en adas 8 y 9) se debe, al igual que obse amos en la adición 1,4 a enonas, a que al aumen a la empe a u a se a o ecen las eacciones secunda ias como la debo onación o el homocoupling del ácido bo ónico. Tabla 16. Es udio de eac i idad y selec i idad de la eacción en dis in os disol en es.a 118 Sun, Y.-W.; Zhu, P.-L.; Xu, Q.; Shi, M. RSC Ad . 2013, 3, 3153. 118 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica En ada Ligando Disol en e T (°C) Tiempo (h) Rd o (%)b ee (%)c 1c L1 MeOH 60 48 50 96 2 c L1 THF 60 48 azas - 3 c L1 CH3CN 60 48 azas - 4 c L1 DMF 60 48 azas - 5 c L1 DCE 60 48 46 96 6 c L1 Tolueno 60 48 40 96 7 c L1 CF3-C6H5 60 48 37 92 8 c L1 TFE 60 20 85 97 9 c L1 TFE 40 20 96 96 10 L6 TFE 40 20 85 95 11 L7 TFE 40 20 96 94 12 L8 TFE 40 20 56 96 13 L9 TFE 40 20 88 94 aLas eacciones ienen luga con 9a (0.2 mmol), 5L (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L (7.5 mol%) en el disol en e co espondien e (2 mL) a la empe a u a indicada. bRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. Seguidamen e, en las nue as condiciones op imizadas (TFE como disol en e a 40 °C, se e alua on de nue o los ligandos L6-L9, suscep ibles de modula la capacidad donado a del ligando sob e el me al. Como se obse ó an e io men e, el ligando L8 mues a una ac i idad ma cadamen e meno que el es o de la se ie ob eniéndose solamen e un 56% de endimien o (Tabla 16, en ada 12). Los ligandos L6 y L7 con sus i uyen es donado es de elec ones en la posición 4 que hacen el ni ógeno pi idínico más básico no mejo an la eac i idad del sis ema en TFE (Tabla 16, en adas 10 y 11). IV.4.4.4. Ex ensión de la eacción a o as sul onil iminas di e en emen e sus i uidas. Una ez op imizada la eacción pa a el sus a o modelo 9a se ex endió la me odología a sul onil iminas cíclicas di e en emen e sus i uidas (R = Ph, 9a; R = Me, Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 119 9b; R = E , 9c, R = iP , 9d y R = COOE , 9e). Además se emplea on dis in os ácidos bo ónicos con eniendo sus i uyen es an o a ac o es como donado es de elec ones en di e en es posiciones del anillo a omá ico (Esquema 43). Esquema 43. A ilación de sul onil iminas con dis in os sus i uyen es ca alizada po Pd(II). En p ime luga se adiciona on di e en es ácidos bo ónicos a la sul onil imina 9a con R = Ph. Los esul ados ob enidos pa a los p oduc os desc i os en la Figu a 33 se de allan en la Tabla 17. Los ácidos bo ónicos sus i uidos en 3 y 4 dan buenos esul ados en é minos de eac i idad y selec i idad. Tan o los ácidos bo ónicos sus i uidos con g upos donado es de elec ones (en adas 1-3) como los que lle an a ac o es de elec ones die on buenas enan ioselec i idades aunque el endimien o baja lige amen e al usa ácidos bo ónicos de icien es en elec ones o di/ i-sus i uidos y son necesa ios iempos de eacción más la gos (en adas 4-7). Sin emba go, el ácido bo ónico 5E sus i uido en o o no dio eac i idad en es e sis ema. Cabe des aca que es posible ob ene los dos enan ióme os de los p oduc os simplemen e cambiando el ligando L1 po su enan ióme o en -L1 como se puede e pa a el p oduc o (R)-10La (en ada 2). 120 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Figu a 33. Compues os ob enidos en la a ilación de la sul onil imina 9a con dis in os ácidos a ilbo ónicos ca alizada po Pd(II). Tabla 17. A ilación enan ioselec i a de la sul onil imina 9a ca alizada po Pd(II). a En ada 5 P oduc o Tiempo (h) Rd o (%)b ee (%)c 1 5L (S)-10La 20 98 97 2d 5L (R)-10La 20 98 95 3 5K (S)-10Ka 24 95 97 4e 5I (S)-10Ia 48 75 93 5 5M (S)-10Ma 48 80 96 6 5N (S)-10Na 48 70 90 7 5O (S)-10Oa 48 99 95 aLas eacciones ienen luga con 9a (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en TFE (2 mL) a 40 °C. bRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. dLa eacción iene luga con en -L1. eReacción iene luga a 60 °C. Además de las sul onil iminas a omá icas, se e alua on las sul onil iminas ali á icas de i adas de me ilo 9b, e ilo 9c e isop opilo 9d (Figu a 34). Empleando la sul onil imina 9b se ob ienen los p oduc os (S)-10Lb, (S)-10Ic y (S)-10Gb con excelen es Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 121 esul ados empleando los ácidos bo ónicos 5L (con sus i uyen e donado de elec ones), 5G y 5I (con sus i uyen e a ac o de elec ones) aunque nue amen e pa a es e úl imo se necesi a á un iempo de eacción p olongado (Tabla 18, en adas 1-3). Además, pa a el sus a o (S)-10Gb se lle ó a cabo la eacción a empe a u a ambien e ob eniéndose el p oduc o con un endimien o meno en un iempo de eacción más p olongado y con simila exceso enan iomé ico (en ada 4). Se sin e izó a su ez el enan ióme o (R)-10Gb con buen endimien o y enan ioselec i idad (Tabla 18 Tabla 18,en ada 5). Dados los buenos esul ados ob enidos con es e p oduc o se hizo un ensayo bajando la ca ga ca alí ica al 3%, sin emba go, desa o unadamen e no se obse ó p ác icamen e p oduc o as es días de eacción. A su ez, la sul onil imina 9c eacciona con los ácidos bo ónicos 5L y 5G o iginando los p oduc os (S)-10Lc y (S)- 10Gc con ele ados endimien os y enan ioselec i idades (Tabla 18, en adas 6 y 7) Pa a la sul onil imina 9d de i ada de isop opilo no se obse a eac i idad, ob eniéndose los p oduc os de pa ida inal e ados (Tabla 18, en ada 8). Figu a 34. P oduc os ob enidos en la a ilación de las sul onil iminas 9b y 9c con dis in os ácidos a ilbo ónicos. 122 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Tabla 18. Adición de los ácidos a ilbo ónicos a las sul onil iminas 9b, 9c y 9d. a En ada 5 9 P oduc o Tiempo (h) Rd o (%)b ee (%)c 1 5L 9b (S)-10Lb 24 96 98 2d 5I 9b (S)-10Ib 48 90 98 3 5G 9b (S)-10Gb 24 95 97 4e 5G 9b (S)-10Gb 72 85 98 5 5G 9b (R)-10Gb 24 95 98 6 5L 9c (S)-10Lc 24 99 92 7 5G 9c (S)-10Gc 24 94 97 8 5L 9d 10Ld 24 n - aLas eacciones ienen luga con 9b-d (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en TFE (2 mL) a 40 °C. bRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. dReacción iene luga a 60 °C. eReacción iene luga a a. La eacción iene luga con en -L1 Además de los sus a os sul onil imina con g upos a omá icos o ali á icos se e aluó el de i ado del és e e ílico 9e, que es más eac i o que los an e io es ya que el g upo és e aumen a la elec o ilia que p esen a el doble enlace C=N, y cuyos p oduc os son α-aminoés e es disus i uidos que pueden con e i se ácilmen e en aminoácidos no na u ales y aminoalcoholes, impo an es in e medios sin é icos de in e és (Figu a 35). Empleando el sus a o 9e, los exceso enan iomé ico en gene al son lige amen e in e io es a los obse ados an e io men e, sin emba go g acias a su mayo eac i idad es posible alcanza mejo es endimien os en iempos de eacción más co os incluso empleando ácidos a ilbo ónicos con sus i uyen es a ac o es de elec ones en me a y pa a (Tabla 19, en adas 2-6). Empleando el ácido bo ónico 5L con un sus i uye donado de elec ones, la selec i idad del p oceso cae en e al es o de la se ie ob eniéndose un 86% de exceso enan iomé ico (Tabla 19, en ada 1). El aumen o de la eac i idad es an ma cado que incluso es posible la adición de ácidos bo ónicos sus i uidos en la posición o o del anillo a omá ico ob eniéndose el p oduc o (S)-10Ea con un buen endimien o del 85% y un excelen e exceso enan iomé ico del 92% (Tabla 19, en ada 7). Como enimos Adición de ácidos a ilbo ónicos a sul onil iminas ca alizada po Pd(II) 123 ejempli icando en el desa ollo de las aplicaciones de la p esen e Tesis Doc o al, el enan ióme o (R) de uno de los p oduc os se pudo sin e iza ácilmen e con esul ados simila es a los ob enidos pa a el enan ióme o (S), simplemen e lle ando a cabo la eacción con el ligando en -L1 (Tabla 19, en ada 4). Figu a 35. Adición enan ioselec i a 1,2 de 5 a la sul onil imina 9e ca alizada po Pd(II). Tabla 19. Adición enan ioselec i a 1,2 de 5 a la sul onil imina 9e ca alizada po Pd(II). a En ada 5 P oduc o Tiempo (h) Rd o (%)b ee (%)c 1 5L (S)-10Le 12 98 86 2 5G (S)-10Ge 12 93 92 3 5J (S)-10Je 16 98 93 4d 5J (R)-10Je 16 98 93 5 5P (S)-10Pe 16 85 92 6 5Q (S)-10Qe 16 99 92 7 5E (S)-10Ee 48 85 92 aLas eacciones ienen luga con 9e (0.2 mmol), 5 (0.3 mmol), Pd(TFA)2 (5 mol%), L1 (7.5 mol%) en TFE (2 mL) a 40 °C. bRendimien o de p oduc o aislado as c oma og a ía. cDe e minado median e HPLC con columnas qui ales. dReacción lle ada a cabo con en -L1. 130 Aplicaciones de los ligandos N,N’ sin e izados en ca álisis asimé ica Figu a 36. Posibles ap oximaciones de la sul onil imina en el in e medio I.3. Conclusiones 131 V. Conclusiones. De los esul ados expues os en es a Tesis Doc o al se pueden ex ae las siguien es conclusiones:  Se ha sin e izado una nue a amilia de ligandos N,N´ he e obiden ados L que con ienen en su es uc u a un agmen o de pi idina o quinolina combinado con hid azonas de i adas de hid acinas enan iopu as de sime ía C2. Además se han sin e izado ligandos i- e a- y pen aden ados.  Se han sin e izado con éxi o complejos es ables de Ni(II) y Pd(II), y ha sido posible un análisis es uc u al de allado de los complejos de Ni(II) C2 y C3 y de Pd(II) C4, C5, C7-C9 median e es udios de di acción de Rayos X.  La ac i idad ca alí ica de complejos de L/Pd(II) ha sido e aluada en di e sas eacciones de in e és: acoplamien o c uzado Suzuki-Miyau a asimé ica y adición 1,4/1,2 de ácidos a ilbo ónicos a dobles enlaces C=C y C=N.  El sis ema L1/Pd(OAc)2 ha p opo cionado esul ados sa is ac o ios en la sín esis de bia ilos con eniendo agmen os na ilo/na ilo y na ilo/ enilo.  El sis ema L1/Pd(TFA)2 ha p opo cionado esul ados buenos en la adición 1,4 de ácidos a ilbo ónicos a ciclohexenonas β,β´-disus i uidas y excelen es en la adición 1,2 a sul onil ce oiminas. Además, la me odología ha sido ex endida a sul onil diiminas, ob eniéndose ele ados endimien os y enan ioselec i idades jun o con egioselec i idades comple as en sus a os asimé icos, lo que cons i uye un hecho sin p eceden es has a la echa. Pa e expe imen al 133 VI. Pa e Expe imen al. VI.1. Mé odos gene ales. Las e apo aciones de disol en es se han ealizado a p esión educida y a empe a u as in e io es a 50 °C. Pa a las eacciones lle adas a cabo en a mós e a ine e se ha u ilizado N2 come cial calidad “U” y A come cial calidad “N-48”. El seguimien o de las eacciones se ha ealizado po con ol cuali a i o median e c oma og a ía sob e capa ina (c.c. .), empleando placas c oma og á icas de aluminio p e ab icadas de gel de sílice Me ck 60 F254 de 0.25 mm de espeso . La de ección de las sus ancias se ealizó po exposición de las placas c oma og á icas a una uen e de luz UV ( = 254 nm), y po e elado con e elado de anisaldehído (450 mL de E OH al 96%, 25 mL de anisaldehído, 25 mL de H2SO4 y 1 mL de AcOH), e elado de Mos ain (20 g de molibda o amónico e ahid a ado, 0.4 g de Ce(SO4)2 y 400 mL de H2SO4 al 10%), e elado os omolíbdico (ácido os omolíbdico al 5% en E OH), e elado de KMnO4 (10 g de KMnO4, 66 g de K2CO3, 17 mL de AcOH, 1 L de H2O) y e elado de ninhid ina (0.1% en E OH al 96%). Las pu i icaciones de los compues os ob enidos se han lle ado a cabo median e las siguien es écnicas: o C oma og a ía en columna empleando como elleno gel de sílice Me ck 60 ( amaño de po o 0.063-0.0200 mm, 0.040-0.063 mm) o alúmina neu a (0.2-0.063 mm) y eluyendo po g a edad o po p esión de ai e comp imido, siemp e in e io a 0.5 ba . Como eluyen es se han empleado los que se indican en cada caso. o C oma og a ía en placas semip epa a i as empleando placas c oma og á icas de id io p e ab icadas de gel de sílice de un espeso de 0.25 mm (Pan eac DC-Fe igpla en SIL G-25 UV254). o C is alizaciones, a pa i de los disol en es adecuados. 134 Pa e expe imen al o Des ilaciones a p esión educida Los compues os sin e izados desc i os en la bibliog a ía se han iden i icado po sus espec os de 1H-RMN y en algunos casos po los de 13C-RMN. La de e minación de las elaciones enan iomé icas se ha lle ado a cabo median e sepa ación c oma og á ica po HPLC (Equipo Wa e s 2695 con de ec o Wa e s 2996 (Pho odiode A ay), empleando columnas con la ase es aciona ia qui al (Daicel Chi alpak OJ-H, AD-H, OD, AS, IA, IB) adecuada en cada caso y mezclas de n-hexano y 2-p opanol como ase mó il. Los pun os de usión (P. .) se han medido empleando un apa a o Gallenkamp MFB-595 y no es án co egidos. Los pode es o a o ios ([]D) se han medido a la empe a u a indicada en cada caso con un pola íme o Pe kin-Elme 341 MC o Jasco P-2000, empleando luz ama illa de Na (λ= 589 nm) y celda de 1 dm de longi ud. Los espec os de esonancia magné ica nuclea de p o ón (1H-RMN) se han egis ado en los espec óme os B uke AMX 300 (300 MHz), Ad ance AV 300 (300 MHz), B uke DPX 400 (400 MHz), B uke AMX 500 (500 MHz) y Ad ance AV 500 (500 MHz). Se han usado disoluciones en CDCl3 (come cial), C6D6 (secado sob e Na), ace ona-d6 (come cial), CD3OD (come cial) y DMSO-d6 (secado sob e amiz molecula de 4 Å). La asignación de las señales se ha comple ado median e la ealización de expe imen os de co elación homonuclea 2D (COSY) y he e onuclea (HETCOR). Los alo es de desplazamien o químico (δ) se dan en ppm, usando como e e encia in e na el disol en e y los alo es de las cons an es de acoplamien o (J) se dan en Hz. Las ab e ia u as empleadas pa a indica la mul iplicidad de las señales son: s (singule e), sa (singule e ancho), d (doble e), ( iple e), c (cua e e), dd (doble doble e), ddd (doble doble e de doble e), d (doble iple e), h (hep e e) y m (mul iple e). Los espec os de esonancia magné ica nuclea de ca bono-13 (13C-RMN) se han egis ado a 75, 100 o 125 MHz en espec óme os B uke AMX 300, Ad ance AV Pa e expe imen al 135 300, B uke DPX 400, B uke AMX 500 y Ad ance AV 500. Se han u ilizado los disol en es y e e encias in e nas indicados pa a los espec os de 1H-RMN. Los expe imen os de di acción de Rayos-X de monoc is al se han ealizado en el Se icio de Di acción de Rayos-X de Monoc is al del Ins i u o de In es igaciones Químicas Isla de la Ca uja (Se illa) po el D . Eleu e io Ál a ez y en el Se icio de Labo a o io de Rayos X del CITIUS (Se illa) po el D . Ja ie Iglesias Sigüenza, usando un di ac óme o B uke -Nonius Kappa X8 Apex II CCD ( adiación MoKα, λ= 0.71073 Å). o Los espec os de masas (EM) se han ealizado en los espec óme os K a os MS-80 RFA y Mic omass Au oSpecQ de los Se icios Gene ales de la Uni e sidad de Se illa (CITIUS). En los da os de los espec os de baja esolución, se indican los alo es de la elación masa/ca ga (m/z) de los picos más ep esen a i os, jun o con su in ensidad ela i a e e ida al pico más in enso. En los espec os de al a esolución se compa an el alo de m/z encon ado has a la cua a ci a decimal pa a el pico molecula , con el calculado a pa i de los isó opos más abundan es. 136 Pa e expe imen al VI.2. Disol en es y p oduc os come ciales. Disol en es. Ace a o de E ilo (AcOE ) (VWR) Ace oni ilo (Fluka) Clo o o mo (CHCl3) (Pan eac) Diclo ome ano (DCM) (VWR) Die il é e (E 2O) (VWR) Hexano (VWR) Te ahid o u ano (Pan eac) Tolueno (SDS) Pa a HPLC se u iliza on hexano y 2-p opanol come ciales calidad HPLC (VWR) P oduc os come ciales. (3R,6R)-2,7-Dime il-3,6-oc anodiol (Jülich Fine Chemicals) 1,2-Diclo oe ano (Ald ich) 1,2-Dime oxie ano (Ald ich) 1,5-Di enilpen ano-1,5-diona (Ac os) 1-B omo-2,3-dime oxina aleno (4b) (Ald ich) 1-B omo-2-me ilna aleno (Ald ich) 1-B omociclohexano (Al a Aesa ) 1-B omona aleno (Ald ich) 1-Fenilp opano-1,2-diona (TCI) 2,4-Dime il-6-ni oanilina (Ald ich) 2,6-Dib omopi idina (Ald ich) 2’-B omoace o enona (Al a Aesa ) 2-Ace il enol (Ald ich) 2-Bomo-3-ni o olueno (4e) (Ald ich) 2-B omo-1,3-dime ilbenceno (Ald ich) Pa e expe imen al 137 2-B omoace o enona (Ald ich) 2-B omobenzaldehido (Ac os) 2-B omobenzoa o de me ilo (Ald ich) 2-Ciclohexenona (7c) (Ald ich) 2-Fo milquinolina (3 ) (Ald ich) 2-Me oxina aleno (Ald ich) 2-Ni o-1-na ol (Ald ich) 2-P opanol (Fluka) 3-Me il-2-ciclohexenona (7a) (Ald ich) 4-Dime ilaminopi idina (Ald ich) 6-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2- o milpi idina (3s) (Ald ich) 6-(4-clo o enil)-2- o milpi idina (3p) (Ald ich) 6-(4- luo o enil)-2- o milpi idina (3o) (Ald ich) 6-(4-Me oxi enil)-2- o milpi idina (3n) (Ald ich) 6,6’-dime il-2,2’-bipi idina (Ald ich) 6-B omo-2- o milpi idina (Ald ich) 6-Me il-2- o milpi idina (3h) (Ald ich) 8-Hid oxi-2- o milquinolina (3 ) (Fluka) Ace a o de Paladio(II) (Ald ich) Ace o enona (Ald ich) Ácido 1-na ilbo ónico (5A) (Ald ich) Ácido 2,4,6- ime il enilbo ónico (Ald ich) Ácido 2,6-dime il enilbo ónico (Ald ich) Ácido 2-bi enilbo ónico (5C) (Ald ich) Ácido 2- o mil enilbo ónico (5F) (Ald ich) Ácido 2-hid oxi enilbo ónico (5D) (Ald ich) Ácido 2-me oxi enilbo ónico (5D) (Ald ich) Ácido 3,4-(me ilendioxi) enilbo ónico (5M) (Ald ich) Ácido 3,5-bis( i luo ome il)-2- enilbo ónico (Ald ich) Ácido 3,5-dime il-4-me oxi enilbo ónico (5O) (Ald ich) 138 Pa e expe imen al Ácido 3,5-dime il enilbo ónico (5N) (Ald ich) Ácido 3-b omo enilbo ónico (5Q) (TCI) Ácido 3-clo o enilbo ónico (5P) (TCI) Ácido 4-( e -bu il) enilbo ónico (Ald ich) Ácido 4-( i luo ome il) enilbo ónico (5H) (Ald ich) Ácido 4-clo o enilbo ónico (5J) (Ald ich) Ácido 4- luo enilbo ónico (5I) (Ald ich) Ácido 4-me il-1-na ilbo ónico (5B) (Ald ich) Ácido 4-me oxi enilbo ónico (5L) (Ald ich) Ácido b omhíd ico en acé ico al 33% (Ald ich) Ácido clo híd ico (Pan eac) Ácido enilbo ónico (5G) (Ald ich) Ácido ó mico (Ald ich) Ácido ní ico (Pan eac) Ácido o- olilbo ónico (5E) (S em) Ácido p- olilbo ónico (5K) (Ald ich) Ácido p- oluensul ónico (Ac os) Ácido sul ú ico (Pan eac) Ácido i luo oacé ico (Fluka) Anhíd ido í lico (Ald ich) Bencil (Ald ich) Bica bona o sódico (Ald ich) Bo ano sul u o de dime ilo (Ac os) Bo a o de ime ilo (Ac os) Bo ohid u o de sodio (Ald ich) B omu o de cob e (Ald ich) B omu o de e ilmagnesio (Ald ich) B omu o de enilmagnesio (Ald ich) B omu o de isop opilmagnesio (Ald ich) B omu o de me ilmagnesio (Ald ich) Pa e expe imen al 139 Ca bona o de cesio (Pan eac) Ca bona o de sodio (Pan eac) Clo u o amónico (Pan eac) Clo u o de hie o (III) (Al a Aesa ) Clo u o de mesilo (Ac os) Clo u o de p- oluensul onilo (Al a Aesa ) Clo u o de ionilo (Ald ich) Clo u o de ibu iles año (Ald ich) Clo u o de zinc (Pan eac) Clo u o sódico (Pan eac) D-P olina (Ald ich) Diace il (TCI) Die ilamina (Ald ich) Dihid ógeno os a o sódico (Ald ich) Dime il o mamida (Ald ich) Hid acina monohid a o (Ald ich) Hid óxido sódico (SDS) L-P olina (Ald ich) Magnesio (Ald ich) N,N-dime ilaminopi idina (Fluka) N-b omosuccinimida (Ald ich) n-Bu il-li io (Ald ich) Níquel(II) dib omoe ilenglicol dime ilé e (Ald ich) Ni i o de sodio (Fluka) Oxala o de die ilo (Ald ich) Óxido de selenio (Ald ich) Óxido de silicio (SDS) Paladio diclo o bisace oni ilo (Ald ich) Pi idina (Ald ich) Saca ina (Ald ich) 242 Pa e expe imen al VI.8.2.29. Compues o (S)-14Qc. Siguiendo el p ocedimien o gene al desc i o en el apa ado VI.8.2. a pa i de la sul onil imina 13c (42 mg, 0.2 mmol) y el ácido bo ónico 5Q (60 mg, 0.3 mmol) as 24 ho as de eacción a 60 °C y pos e io pu i icación c oma og á ica (AcOE :n-hexano 7:3), se ob iene (S)-14Qc como un sólido ama illo (51 mg, 70%, 92% ee). Las cons an es ísicas y los da os espec oscópicos de (S)-14Qc son los siguien es: []D20 = 40.2 (c 0.9, CHCl3). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H12), 7.64 ( , 1H, J = 1.6 Hz, H5), 7.59-7.51 (m, 2H, H13), 7.39-7.29 (m, 4H, H7, H8, H9 y H14), 4.86 (s, 1H, H1), 2.06 (s, 3H, H3). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  179.6 (C10), 141.3 (C4), 134.1 (C5), 132.9 (C7, C8 o C14), 131.4 (C7, C8 o C14), 131.0 (C12 o C13), 129.1 (C7, C8 o C14), 129.0 (C12 o C13), 127.6 (C11), 125.2 (C9), 123.9 (C6), 73.2 (C2), 25.0 (C3). HRMS(ESI) m/z calculado pa a C15H13O2N2B NaS [M++Na] 386.9773, encon ado 386.9667. HPLC columna Chi alpack ADH, n-hexano/2-p opanol 80:20, lujo 1.0 mL/min. Tiempos de e ención 10.6 min (mayo i a io) y 13.4 min (mino i a io).