Avances en el conocimiento del microbioma humano

Uni e sidad de Se illa Facul ad de Fa macia AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DEL MICROBIOMA HUMANO LETICIA LÓPEZ VALENCIA 2 Uni e sidad de Se illa Facul ad de Fa macia T abajo Fin de G ado G ado en Fa macia AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DEL MICROBIOMA HUMANO LETICIA LÓPEZ VALENCIA SEVILLA, A 16 DE JUNIO DE 2017 Tu o a: MARÍA DE LOURDES MORENO AMADOR Luga de ealización: DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA Tipología de abajo: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 3 ÍNDICE: 1. RESUMEN .................................................................................................................................6 2. OBJETIVOS ...............................................................................................................................7 3. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................7 3.1 FORMACIÓN DE LA MICROBIOTA: COLONIZACIÓN DE LOS MICROORGANISMOS .............8 3.2 MICROBIOTA NORMAL Y FORMACIÓN .............................................................................11 3.2.1. LA PIEL ......................................................................................................................11 3.2.2 CAVIDAD BUCAL ........................................................................................................13 3.2.3 MICROBIOTA DEL TRACTO GASTROINTESTINAL ........................................................14 3.2.4. TRACTO RESPIRATORIO ............................................................................................15 3.2.5. TRACTO URINARIO ...................................................................................................16 3.2.6. TRACTO GENITAL ......................................................................................................16 4. METODOLOGÍA ......................................................................................................................17 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ....................................................................................................17 5.1 DIABETES ..........................................................................................................................17 5.2 OBESIDAD .........................................................................................................................19 5.3. ASMA ...............................................................................................................................20 5.4. ENFERMEDAD CELÍACA....................................................................................................23 5.5 TRASPLANTE DE LA MICROBIOTA FECAL ..........................................................................26 6. CONCLUSIONES ......................................................................................................................26 7. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................28 4 ÍNDICE FIGURAS: Figu a 1. Fac o es que in luyen en el desa ollo del mic obioma ................................................9 Figu a 2. Cambios en la composición de la mic obio a gas oin es inal a lo la go de la ida .....10 Figu a 3. Mic oo ganismos ep esen a i os de la mic obio a no mal de las di e en es pa es del se humano. .................................................................................................................11 Figu a 4. P incipales ac o es implicados en la apa ición de di e en es en e medades .............18 Figu a 5. Esquema que ilus a los ac o es complejos que a ec an el mic obioma pulmona en el asma. ..............................................................................................................................21 Figu a 6. In e acción de la mic obio a con o os ac o es que in luyen en la sucep ibilidad a su i asma y sus mani es aciones ......................................................................................22 5 ÍNDICE TABLAS: Tabla 1. Mic obio a ep esen a i a del T ac o Respi a o io Supe io . .......................................15 Tabla 2. Composición mic obiana de mues as ecales ob enidas en un es udio usando un g upo de pe sonas celíacas en compa ación con un g upo con ol ...................................25 Tabla 3. Dis ibución de pa ási os encon ados en mues as de heces de celiacos en un es udio compa a i o u ilizando un g upo con ol sano ..................................................................25 6 1. RESUMEN En los úl imos años, los a ances en el conocimien o del mic obioma humano han supues o una e oluciona ia espues a a algunas p egun as sin con es a e e idas al desa ollo y padecimien o de de e minadas en e medades. El mic obioma es el conjun o de los mic oo ganismos y los genes de és os que con o man nues o cue po, con el que i e en simbiosis y al que apo a salud y p o ección. La composición del mic obioma a ía en cada pa e del cue po humano, po an o, dis ingui emos en e mic obioma del a o gas oin es inal, de la ca idad o al, del ac o ep oduc i o, de la piel y de los pulmones. Aunque se ía ideal que siemp e es u ie a en equilib io, exis en ocasiones en las que se e al e ado, p oduciéndose una si uación de disbiosis, pudiendo apa ece alguna en e medad en consecuencia. Es de ele ada impo ancia en ende cómo el mic obioma puede a ec a a las unciones isiológicas básicas, in luyendo, po an o, en la calidad y en la espe anza de ida. A pesa de que en e medades como la diabe es, la obesidad, el asma o la en e medad celíaca han exis ido siemp e, no ha sido has a aho a que se ha acusado a la al e ación del mic obioma como posible ac o desencadenan e de las mismas. Es e descub imien o ha sido c ucial debido a la g an p e alencia de dichas en e medades y a los nue os casos que cada año se diagnos ican. Es udios ecien es han comp obado un disbalance en el mic obioma obse ando, po ejemplo, un aumen o en el núme o de especies del géne o Bac e oides en la diabe es o de Candida sp. y Saccha omyces sp. en el caso de la en e medad celíaca. De la misma mane a, se ha obse ado una elación en e la apa ición de un b o e de Chlamydophila pneumoniae con el desa ollo de una b onqui is en pacien es asmá icos así como una disminución de Bi idobac e ia y Lac obacillus en los obesos. Todo ello ha lle ado a la p eocupación po consegui nue as e apias, como es el caso del asplan e ecal, y po es udia cómo podemos disminui las posibles al e aciones de la mic obio a ac uando en los hábi os de ida. Es e abajo comp ende una e isión ac ualizada de los úl imos hallazgos en el mic obioma humano. Se ha abo dado la elación de la composición del mic obioma con la p esencia/ausencia de de e minadas en e medades, así como la ac ual si uación de abuso de an ibió icos que es á a ec ando signi ica i amen e a la mic obio a del huésped. 7 Palab as cla e: Mic obioma, mic obio a in es inal, disbiosis. 2. OBJETIVOS Es e T abajo Fin de G ado iene como obje i o desc ibi cómo se ha llegado al conocimien o ac ual sob e el mic obioma humano y la desc ipción de los a ances más ecien es. Es o se ha lle ado a cabo median e una se ie de obje i os especí icos: - Conoce el o igen, la o mación y el desa ollo de los mic oo ganismos que componen nues o mic obioma. - Dilucida qué bene icios y pe juicios epo a el mic obioma a nues o o ganismo. - Re isa los úl imos a ances y p oyec os que se es án lle ando a cabo sob e el mic obioma humano. - Co elaciona la p esencia/ausencia de es os mic oo ganismos con el desa ollo de cie as en e medades. 3. INTRODUCCIÓN Exis en en la ac ualidad dos concep os que, aunque a p io i pa ecen equi alen es, es impo an e di e encia : mic obio a y mic obioma. La mic obio a consis e en un conjun o de mic oo ganismos que i en en simbiosis con el cue po humano p opo cionando salud y p o ección y que, en ocasiones, puede esul a pa ógena y causa una en e medad (Fino ello y col., 2016). Sin emba go, el mic obioma hace e e encia no sólo a los mic oo ganismos, sino ambién a sus genes y cómo es os pueden bene icia y a ec a al o ganismo humano (Fujimu a y Lynch, 2015; Kunc y col., 2016). Los mic oo ganismos y los genes asociados a és os, ansmi idos de mad e a hijo y desa ollados du an e la ida, lle an a cabo una unción i al: el buen uncionamien o de nues o o ganismo y la p e ención de padece de e minadas en e medades. Recien es es udios indican que el manejo del mic obioma en el emba azo, nacimien o y du an e el desa ollo de la ida es la pue a hacia la o mación de un o ganismo saludable (Die e , 2014). No ha sido has a ecien emen e cuando se ha es udiado a ondo la in luencia del mic obioma en el uncionamien o de nues o o ganismo g acias al P oyec o Mic obioma Humano (HMP en inglés), basado en el uso de la me agenómica y las más no edosas écnicas 8 de secuenciación del ADN. Además de conoce el ADN, la me agenómica pe mi e conoce cómo eacciona una población de mic oo ganismos an e de e minados ac o es y es ímulos. G acias a es e p oyec o, hemos conseguido amplia nues os conocimien os en cuan o a la elación exis en e en e los cambios en el mic obioma y la salud (h p://medmol.es/glosa io/mic obioma/). La mic obio a es di e en e en cuan o a can idad y di e sidad en cada pa e del cue po humano (Tabla 1) y, cuando hay un disbalance en el mic obioma, apa ecen en e medades. 3.1 FORMACIÓN DE LA MICROBIOTA: COLONIZACIÓN DE LOS MICROORGANISMOS A pesa de que en el siglo XX se c eía que el e o se desa ollaba en un ú e o es é il y que adqui ía la mic obio a no mal únicamen e a a és del pa o, se cues ionó ecien emen e su e acidad (Sampaio y Mon ei o, 2014). Es udios an e io es comp oba on la exis encia de di e en es bac e ias en el co dón umbilical, el líquido amnió ico o el meconio, como las especies del géne o En e ococcus, Esche ichia y S aphylococcus, lo que demues a la al a de es e ilidad en el ú e o ma e no (Jiménez y cols., 2005). Además, Jiménez y cols. (2008) hicie on un es udio en a ones en el cual u iliza on cepas de E. aecium aisladas de leche humana y las inocula on o almen e en un g upo de a ones p eñados. T as analiza el meconio, a di e encia del g upo de a ones que no ue inoculado, se obse ó la p esencia de dicho mic oo ganismo en el meconio de las c ías nacidas po cesá ea un día an es de la echa de su nacimien o. A pesa de es a ía de ansmisión, es a pa i del nacimien o cuando nos emos expues os a una g an di e sidad de mic oo ganismos y comienza una e apa de colonización impo an e. La o mación de la mic obio a se adquie e po p ime a ez de o ma abundan e a a és de la mad e en el momen o del pa o, ya sea aginal o po cesá ea, y és a puede i cambiando a lo la go de la ida según ac o es ex e nos, como la alimen ación, la edad, la inges a de an ibió icos, e c. (Figu a 1). Po an o, la p ime a e apa de desa ollo de la mic obio a es undamen al an o pa a ene una buena salud como pa a ene un al o iesgo de padece una u u a en e medad, siendo impo an e des aca el papel de la mad e en la ansmisión de la mic obio a a su hijo (Mo gan y cols., 2012; Kole a y cols., 2015). 9 Figu a 1. Fac o es que in luyen en el desa ollo del mic obioma (Modi icado de Ussa y cols., 2016). Aunque el desa ollo de la mic obio a in es inal depende de la alimen ación en g an medida, la o ma en la que nace el bebé es uno de los ac o es más impo an es (Figu a 1). Los neona os nacidos po pa o na u al ienen un conjun o de mic oo ganismos simila es a la mic obio a aginal y epi elial de la mad e, así como los mic oo ganismos que es én en el ambien e (ai e, manos de médicos y pe sonal sani a io, e c) (Ussa y cols., 2016). Los mic oo ganismos más ecuen emen e encon ados son Acine obac e sp., Bi idobac e ium sp., S aphylococcus sp., Lac obacillus sp, e c. Sin emba go, en los bebés nacidos po cesá ea, la mic obio a se es ablece más a de, pues o que únicamen e depende del ambien e ex e no. Además, se ha comp obado que son más suscep ibles a adqui i cie os pa ógenos. En es e caso la mic obio a es simila a la mic obio a de la piel de la mad e, encon ándose mic oo ganismos del géne o S aphylococcus, Co ynebac e ium y P opionibac eium (Pandey y cols., 2012; Sampaio y Mon ei o, 2014). Es udios ecien es ealizados po Hansen y cols. (2014) u ilizando c ías de animales e ela on que el ipo de nacimien o a ec a, además del desa ollo de la mic obio a no mal, al desa ollo del sis ema inmune. Así, aquellas c ías nacidas po cesá ea p esen an un meno núme o de células T eac i as que con o man el sis ema inmunológico y es o puede es a elacionado a la go plazo con la apa ición de en e medades au oinmunes, como la diabe es ipo 1. La p ime a exposición a los mic oo ganismos es, po an o, muy impo an e pa a la buena salud del indi iduo. Po o o lado, o o de los ac o es impo an es que ac ualmen e a ec an a nues a mic obio a son los an ibió icos (Figu a 1). Según es udios ealizados po Pé ez y cols. (2012) a pesa del éxi o de los an ibió icos en el a amien o de in ecciones bac e ianas, es os p oducen NACIMIENTO DIETA SUSCEPTIBILIDAD DEL HOSPEDADOR EXPOSICIÓN FAMILIAR ANTIBIÓTICOS 16 T ac o espi a o io in e io (TRI): El TRI es es é il en las pe sonas sanas a pesa del g an núme o de mic oo ganismos po encialmen e capaces de alcanza es a egión du an e la espi ación. Sólo las pa ículas de un amaño in e io a 10 µm alcanzan los pulmones. No obs an e, algunos pa ógenos pueden alcanza es a egión y causa en e medades, p incipalmen e b onqui is, neumonías e in ecciones pleu ales (Madigan y cols., 2009). 3.2.5. TRACTO URINARIO En el ac o u ogeni al emenino y masculino la ejiga es es é il, pe o las células epi eliales que e is en la u e a son colonizadas po bacilos y cocos g am-nega i os ae obios acul a i os. La mayo ía de ellos p oceden de la piel y, en el caso de la muje , ambién de la agina, como po ejemplo Lac obacillus sp., Bacillus sp., Co ynebac e ium sp., S aphylococcus sp., S ep ococcus sp. o algunas en e obac e ias (Fo bes y cols., 2004; Madigan y cols., 2009). 3.2.6. TRACTO GENITAL La mic obio a no mal de es e ac o geni al se puede di idi en mic obio a u e al y aginal. La mic obio a u e al, es di e en e en el homb e y en la muje debido a las di e encias ana ómicas en e ellos. En el homb e, la o ina la a la u e a y es o a o ece que la mic obio a sea escasa y, con ello, que el iesgo de in ecciones sea ambién bajo. Sin emba go, en la muje no ocu e de es a mane a debido a la ce canía en e la ul a y el ano, pe mi iendo el es ablecimien o de una mic obio a es able y a o eciendo la apa ición de in ecciones. Además, la o ina no la a la agina y la u e a iene una longi ud muy pequeña que acili a la llegada de mic oo ganismos no deseables (Suá ez, 2013). La mic obio a aginal suele a ia en unción del pH y la concen ación de es ógenos. A pesa de ello, en la edad é il des aca el géne o Lac obacillus, como L. gasse i o L. jensenii, que p o egen la mucosa en e a pa ógenos (Ma ín y cols., 2008). Son bac e ias anae obias ae o ole an es, po lo que sopo an du an e un iempo limi ado ensiones de oxígeno no supe io es al 8%, aunque no pueden mul iplica se en dichas condiciones. En el pe íodo de ges ación, se combina una disminución de pH jun o con un aumen o en la concen ación de lac obacilos, de mane a que se p o ege la mucosa aginal aún más. Finalmen e, en las muje es menopáusicas, disminuye la ca ga mic obiana a g an escala, ol iendo a p edomina la mic obio a in es inal y de la piel (Ál a ez-Cala ayud y cols., 2015). 17 4. METODOLOGÍA Es e T abajo Fin de G ado es una Re isión Bibliog á ica y, pa a su ealización, se han ealizado consul as en di e en es a ículos de e is as cien í icas ob enidas a a és de: Pubmed, ISI web o Knowledge, Public Lib a y o Science (PLOS), Medline, Science di ec , In aMed. También se han consul ado lib os de ex o de mic obiología así como páginas web. Las palab as cla e pa a la búsqueda han sido: mic obio a, mic obio a desc ip ion, mic obiome, human mic obiome, o al mic obio a, in es inal mic obiome, mic obio a uppe espi a o y ac , gu mic obiome, au oinmune diabe es, mic obiome and diabe es, mic obiome and obesi y, mic obiome and as hma, as hma, Los c i e ios de selección o il os u ilizados ue on: e iew, ee ull ex , 5 yea s. Clinical ial. 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Di e en es es udios han pe mi ido el a ance ac ual en el conocimien o y uso del mic obioma humano pa a conoce más sob e cie as pa ologías. Dichos es udios ecien es empiezan a pe ila la asociación exis en e en e la disbiosis en la mic obio a y la apa ición de cie as en e medades. Las al e aciones en la mic obio a pod ían explica en pa e alguna de las en e medades y sus sín omas como son la diabe es, el asma, la obesidad, la en e medad pulmona c ónica o la en e medad celíaca. Ac ualmen e, el en endimien o de cómo la mic obio a no mal a ec a a las unciones isiológicas básicas es c ucial pa a consegui aumen a la calidad de ida de las pe sonas. 5.1 DIABETES La Diabe es Melli us (DM) es un as o no me abólico c ónico, mul icausal, que se ca ac e iza po la p esencia de hipe glucemia y la al a de sec eción o acción de la insulina (Nielsen y cols., 2014). Exis en dos ipos: DM ipo 1 y DM ipo 2. La DM ipo 1 es una en e medad au oinmune que consis e en la des ucción de las células sec e o as de insulina (células be a, localizadas en el pánc eas) debido a la acción de lin oci os T. De es a mane a, no hay p oducción de insulina y se e al e ado el me abolismo no mal del cue po, p oduciéndose una si uación de ce oacidosis. Sin emba go, en la DM ipo 2 las causas p incipales son la obesidad, que cu sa con un es ado de in lamación y exp esión ano mal de los mediado es de la in lamación, y a un 18 de ec o en la capacidad sec e o a de la insulina o una esis encia a la acción de la misma, de mane a que no se u iliza de o ma adecuada (insulino esis encia) y cu sa sin ce oacidosis. (La sen y cols., 2010; Ga cía y cols., 2017). Aunque la e iología de es a en e medad puede es a elacionada con la gené ica de la pe sona, la die a y o os ac o es ambien ales como los an ibió icos, se ha obse ado una ue e elación en e la p esencia de la mic obio a y la apa ición de la en e medad (Figu a 4) (Ussa y cols., 2016; Paun y cols., 2016). Figu a 4. P incipales ac o es implicados en la apa ición de di e en es en e medades (Ussa y cols., 2016). El pánc eas es á in e conec ado con el in es ino, de mane a que el mic obioma del in es ino puede p o oca cie os e ec os en el pánc eas, in luyendo en el me abolismo y la inmunidad del o ganismo. Las bac e ias que con o man la mic obio a ienen un papel impo an e y es que pa icipan en la de ensa con a pa ógenos y en la diges ión de de e minados polisacá idos, p oduciendo impo an es me aboli os como ace a os o p opiona os, los cuales in e ienen en p ocesos de modulación de sec eción de insulina, u o os como los ácidos bilia es que in luyen en el me abolismo o en unciones neu onales (Ussa y cols., 2016). Así, un cambio en la mic obio a in es inal puede conlle a a una al e ación de la sec eción de insulina y a la apa ición de en e medades como la diabe es. Es udios ecien es basados en la écnica de la PCR y la “ ag-Encoded Py osequiencing” de la egión V4 del ARN 16S han demos ado la exis encia de una mic obio a di e en e en pe sonas sanas y en pe sonas con DM ipo 2. Pa a lle a a cabo es e es udio, se eligie on 18 pe sonas con DM ipo 2 y o as 18 pe sonas sanas en un amplio ango de edad. Al ob ene las secuencias de la egión V4 se obse ó que e an mayo es en el caso de las pe sonas con DM ipo 2, aunque no di e ían en la composición p incipal de la mic obio a. Sin emba go, la 19 a iabilidad bac e iana en e los suje os en e mos e a mucho meno que en compa ación con los con oles. Las secuencias ob enidas se di idie on en cinco phylum: Fi micu es, Bac e oides, P o eobac e ia, Ac inobac e ia y Ve umic obia, siendo los dos p ime os los más nume osos. Además, al compa a con los en e mos se obse ó que el phylum Fi micu es p edominaba en los con oles, mien as que sucedía al con a io con Bac e oides y P o eobac e ia. Todo es o sus en a que, e ec i amen e, la mic obio a es á elacionada con la apa ición de la en e medad. Además, se ha co elacionado una mayo can idad de especies del géne o Bac e oides en a as que han desa ollado p e iamen e una DM ipo 1 (La sen y cols., 2010). 5.2 OBESIDAD La obesidad es una en e medad c ónica, de o igen mul i ac o ial, que consis e en un acúmulo excesi o de ejido adiposo. Es a en e medad supone un ac o de iesgo de ele ada impo ancia pa a las en e medades ca dio ascula es y pa a la diabe es. Ac ualmen e, el aumen o de los casos de obesidad es mayo en los países desa ollados en los que p e alece un es ilo de ida seden a io y el consumo de comidas ápidas. Según la O ganización Mundial de la Salud (OMS) 1,9 billones de pe sonas ienen sob epeso y de ellas 600 millones son obesos. Sin emba go, ambién es posible que la causa sea de o igen mic obiológico, en conc e o que adique en nues a mic obio a (Ha akeh y cols., 2016). Aunque la obesidad es á es echamen e elacionada con la gené ica, la die a y el es ilo de ida, se ha es udiado la mic obio a como posible causa de la misma. És a juega un papel impo an e en la u ilización de mane a e icien e de la ene gía ob enida a a és de la die a; y es es a die a la que puede, en ocasiones, cambia la composición y la di e sidad de la mic obio a. Es udios ecien es ealizados po Ka akeh y cols., (2016) han demos ado que una die a ica en g asas puede cambia la composición de la mic obio a en a ones, que se aduce en una disminución en los ni eles de Bi idobac e ium y Lac obacillus, que ac úan como ba e a en e a in ecciones, dejando sin p o ección nues o o ganismo. De la misma mane a, se obse ó un aumen o en los ni eles de Fi micu es y P o eobac e ia, incluyendo especies pa ógenas. O os es udios ealizados po Mo eno-Indias y cols., (2014) comp oba on que uno de los ac o es de iesgo pa a el desa ollo de obesidad en la in ancia e a S aphylococcus au eus, encon ado en las heces de los niños. Además, han des elado que en la mic obio a de pacien es obesos se encuen an especies del dominio A chaea que oxidan el hid ógeno p oducido po bac e ias como P e o ella. Es a u ilización del hid ógeno acele a la 20 e men ación de los polisacá idos de la die a, p o ocando que la ene gía acumulada po el indi iduo sea mayo (Zhang y cols., 2009). Ac ualmen e, cabe des aca la impo ancia de los p ebió icos y p obió icos, que al e an la composición de la mic obio a in es inal de mane a posi i a al mismo iempo que pueden con ola el ape i o o el peso. Los p ebió icos son aquellas sus ancias que an a a o ece el desa ollo de la mic obio a no mal, mien as que los p obió icos son aquellos mic oo ganismos que con o man la mic obio a y que p oceden del ex e io . Se ha es udiado el e ec o de los p ebió icos, ayudando a disminui los alo es de Fi micu es (aumen ados en las pe sonas obesas) y aumen ando los de Bac e oides. También se ha is o que ienen un e ec o posi i o sob e di e en es pa áme os que a ec an a la obesidad, como el desa ollo de ejido adiposo o el es és oxida i o, y la es imulación del c ecimien o de Akke mansia muciniphila, que a su ez es imula el sis ema endocannabinoide, implicado en p ocesos como la pe meabilidad in es inal o p ocesos in lama o ios (Dahiya y cols., 2017). 5.3. ASMA El asma es una en e medad de ipo c ónica que a ec a al apa a o espi a o io y que consis e en una hipe eac i idad especial de los b onquios hacia un de e minado es ímulo. Es una en e medad que apa ece de o ma b usca y que se epi e en el iempo. Cu sa con b oncoespasmos, hipe sec eción de mocos e incluso in lamación de los b onquios (h p://www.who.in / espi a o y/as hma/es/). Has a aho a se conocía que los ac o es desencadenan es del asma podían se ales como los alé genos, las in ecciones ( es iado común, sinusi is), el es és, los á macos, e c (Figu a 5), pe o ac ualmen e exis en di e en es es udios que elacionan nue amen e el papel del mic obioma espi a o io e in es inal como esponsables de las c isis de asma, p o ocando un deso den en el apa a o espi a o io (Huang y cols., 2015; Sulli an y cols., 2016). 21 Figu a 5. Esquema que ilus a los ac o es complejos que a ec an el mic obioma pulmona en el asma. El mic oambien e pulmona selecciona mic obios especí icos que cambian en el asma debido a ac o es ambien ales, in ecciones y a amien os que modulan la cascada in lama o ia en la in e ase epi elial y al co espondien e mic obioma. Los asmá icos mues an un mic obioma modi icado con mic obios pulmona es aumen ados ales como Haemophilus, Neisse ia, Mo axella, S aphylococcus y S ep occoccus con Veillonella educida, Faecalibac e ium, Lachospi a y Ro hia sp. (Sulli an y cols., 2016). An iguamen e se c eía que el ambien e que odea los pulmones e a es é il, pe o con el iempo se ha comp obado la p esencia de una mic obio a especí ica en el apa a o espi a o io que a ía según el es ado de salud o en e medad del indi iduo. Es po eso que es impo an e di e encia que, aunque el pulmón con iene una pequeña can idad de mic oo ganismos en compa ación con el ac o espi a o io supe io , es a mic obio a no es indica i a de en e medad (Sulli an y cols., 2016). El es udio de la mic obio a y de sus a iaciones ha conducido a pensa que un cambio en la misma puede es a elacionado con el desa ollo de una en e medad c ónica, como es el caso del asma (Figu a 6). 22 Figu a 6. In e acción de la mic obio a con o os ac o es que in luyen en la sucep ibilidad a su i asma y sus mani es aciones. Los componen es del sis ema ep esen ado - la gené ica y la inmunología del hospedado , la mic obio a, las exposiciones ambien ales y la en e medad del asma - son en idades he e ogéneas, p esen ando desa íos pa a disecciona con mayo p ecisión el papel del mic obioma en el asma (Huang y cols., 2015). El epi elio de las ías espi a o ias es c ucial en la espues a in lama o ia al se una uen e de mediado es p oin lama o ios. Además, las células TH2 juegan un impo an e papel en la inmunidad y los p ocesos alé gicos, donde se gene an an icue pos IgE ca ac e ís icos de dichos p ocesos, e in luyen en la eac i idad de los b onquios (Fujimu a y Lynch, 2015). Todo ello conlle a a la obs ucción de las ías espi a o ias y es posible que la e apéu ica u ilizada pa a a a los sín omas pueda a ec a a la composición del mic obioma. Es udios ecien es han demos ado que una al e ación en el gen Bmal, que se encuen a en células p esen es en los b onquios, in e umpe el ciclo de eclu amien o de neu ó ilos po la ía CXCL5, lo que conlle a a una espues a exage ada po pa e del hospedado a lipopolisacá idos y a una de icien e espues a inmune en e S ep ococcus pneumoniae (Sulli an y cols., 2016). Asimismo, la idea de que una in ección en los b onquios puede se la base del asma ue sus en ada po es udios epidemiológicos ecien es que a i maban la exis encia de una elación en e el desa ollo de una b onqui is o neumonía con el desa ollo de un b o e de Chlamydophila pneumoniae y en adul os asmá icos. Es po eso que el a amien o con an ibió icos esul aba e ec i o pa a es e “asma in eccioso”, lo que con i maba la idea de que exis e un componen e in eccioso en la en e medad del asma (Huang y cols., 2015). An e io es es udios demos a on la p esencia de Mycoplasma pneumoniae y C. pneumoniae en pacien es asmá icos, ob eniéndose alo es más al os que en pacien es sanos (K a y cols., 2002). Es po 23 es o que se a i ma que una in ección en los b onquios po bac e ias sensibles a an ibió icos pod ía ep esen a un eno ipo asmá ico. En o os es udios basados en el es udio de la pa e 16S del ARN de mues as b onquiales de pacien es sanos y asmá icos se con i ma que hay mayo p e alencia de P o eobac e ia en las ías espi a o ias bajas de pacien es en e mos en compa ación con los sanos, lo que sugie e nue amen e que una al e ación en la mic obio a puede se una ca ac e ís ica del asma (Huang y cols., 2015). Como se ha mencionado an e io men e, el mic obioma de las ías espi a o ias en pacien es asmá icos es á al amen e elacionado con el g ado de hipe eac i idad de los b onquios, de mane a que puede se esponsable de la apa ición de p ocesos alé gicos. Es o ue demos ado po Gole a y cols (2013), quienes es udia on el e ec o que enían á macos como los co icoides en pe sonas sanas y asmá icas, conociéndose que la espues a en e a es os á macos e a di e en e en un g upo y o o debido a la exis encia de mic obiomas dis in os. En pacien es asmá icos p edominaban mic oo ganismos pe enecien es al phylum P o eobac e ia, así como a los géne os Neisse ia y Haemophilus, que poseen cadenas co as de g upos acilos, lo que los hace más suscep ibles a ene ac i idad endo óxica y a desencadena , po an o, espues as in lama o ias en el hospedado . La causa p incipal del asma aquí es udiada es la mic obio a, obse ándose especies bac e ianas di e en es en pe sonas sanas y asmá icas. Al se una en e medad con an a p e alencia, es impo an e conoce la posible e iología mic obió ica, en is as a disminui el núme o de casos anuales. 5.4. ENFERMEDAD CELÍACA La en e medad celíaca (EC) o in ole ancia al glu en consis e en una en e medad sis émica y au oinmune p oducida po una in ole ancia a las p o eínas del glu en (gliadinas, ho deínas, secalinas, a eninas, e c) p esen e en los ce eales como el igo, el cen eno, la cebada o cie as a iedades de a ena. En la EC se p oduce una a o ia en la mucosa del in es ino delgado, de mane a que los nu ien es no pueden abso be se co ec amen e. Es a en e medad es de ca ác e c ónico y la g a edad de las lesiones p oducidas depende de la edad y la si uación isiológica del indi iduo, que mejo an al sup imi el glu en de la die a. Se mani ies a con sín omas in es inales y ex a-in es inales, como son las dia eas, los ómi os ocasionales e incluso las a as bucales (Polanco y Ribes, 2010; Nylund y cols., 2016). 24 La p incipal causa de es a en e medad es gené ica, en la que pa icipan gene almen e los an ígenos leucoci a ios humanos (HLA en inglés) DQ2 y DQ8. A pesa de que la p esencia de es os genes implica un mayo iesgo de padece la en e medad, solo un pequeño po cen aje de los po ado es llega a desa olla la. Es po eso que el ecien e aumen o de casos nue os de pe sonas con EC se elaciona con ac o es de iesgo ambien ales, como pueden se la ausencia de lac ancia ma e na, la inges ión de can idades ele adas de glu en, la inges a emp ana de ce eales en pe sonas suscep ibles gené icamen e e incluso la mic obio a in es inal. Es udios ecien es señalan que exis en unas egiones, llamadas 39 non-HLA, que es án asociadas a la suscep ibilidad de padece la en e medad y p ecisamen e ienen elación con la mic obio a in es inal. Además, se ha comp obado que al e aciones en genes no especí icos de la EC pueden da luga a la misma po una al e ación en la mic obio a in es inal del hospedado . Po ejemplo, la p o eína in acelula TOLLIP, implicada en el uncionamien o del ecep o oll-like, es á disminuida en pacien es celíacos no a ados y es esponsable del es ado in lama o io ca ac e ís ico de es os pacien es (Nylund y cols., 2016). La mic obio a in es inal in e iene en la espues a inmune y en la homeos asis desde los p ime os es adíos de la en e medad, de mane a que in luye an o en su desa ollo como en el daño que se p oduce en la mucosa. Según es udios clínicos y es udios en animales, la emp ana colonización del cue po humano po pa e de los mic oo ganismos puede aumen a la suscep ibilidad a padece en e medades in lama o ias c ónicas así como in ole ancias o ale gias alimen a ias. Además, es ecuen e encon a al e aciones en la composición de la mic obio a in es inal en pacien es que ya ienen EC (Galipeau y cols., 2015). En el año 2014, Wacklin y cols. ealiza on un es udio clínico en el que analiza on la mic obio a de 18 pacien es con sin oma ología pe sis en e y a o os 18 sin ella, odos ellos bajo una misma die a lib e de glu en. Obse a on que la mic obio a a iaba an o en la composición como en la es uc u a. Aquellos pacien es con una ue e sin oma ología p esen a on un mayo po cen aje en P o eobac e ia, mien as que los ni eles de Bac e oides y Fi micu es e an mino i a ios con espec o a los en e mos sin sin oma ología. De la misma mane a, Galipeau y cols. (2015) obse a on mues as ecales de pacien es que seguían p esen ando sín omas, de le es a mode ados, a pesa de lle a una die a es ic a lib e de glu en. En dicho es udio, pa icipó un g upo de 45 pe sonas celíacas que p esen aban sín omas gas oin es inales y o o g upo con ol de pe sonas sanas. En ambos g upos, se oma on mues as ecales en el mismo pe íodo de iempo y en el mismo labo a o io y se analiza on median e écnicas de ampli icación de ADN usando la eacción en cadena de la polime asa (PCR) de cada o ganismo de ec ado. El esul ado ue la de ección de mayo 25 can idad de le adu as, como Candida sp. y Saccha omyces sp., en el g upo p oblema como se mues a en la Tabla 2. Tabla 2. Composición mic obiana de mues as ecales ob enidas en un es udio usando un g upo de pe sonas celíacas en compa ación con un g upo con ol (Galipeau y cols., 2015). De la misma mane a, se obse a on en las mues as ecales del g upo de en e mos celíacos mayo es can idades exopa ási os, como Dien amoeba agilis o T ichu is ichiu a (Tabla 3). Tabla 3. Dis ibución de pa ási os encon ados en mues as de heces de celiacos en un es udio compa a i o u ilizando un g upo con ol sano (Galipeau y cols., 2015). Es udios ealizados po Nieuwenhuizen y cols. (2003) que han sido co obo ados ecien emen e po Galipeau y cols. (2015) han pues o de mani ies o que la colonización gas oin es inal po pa e de Candida p omue e la apa ición de una sensibilización a cie os alimen os. Es o es así po que el ac o de i ulencia de es e hongo (HWP1), que le si e pa a adhe i se a la mucosa in es inal, con iene una secuencia de aminoácidos que es casi idén ica a la p o eína gliadina, p incipal esponsable de la es imulación del sis ema inmune en la celiaquía y la apa ición de la a o ia en la mucosa in es inal.