Estudio de Estrategias de Archivo en PSO Multi-Objetivo para el Docking Molecular

Es udio de Es a egias de A chi o en PSO Mul i-Obje i o pa a el Docking Molecula Es eban L´opez-Camacho1, Ma ´ıa Jes´us Ga c´ıa-Godoy1, Jos´e Ga c´ıa-Nie o1, An onio J. Neb o1, and Jos´e F. Aldana-Mon es1 Khaos Resea ch G oup Depa amen o Compu e Sciences, Uni e si y o M´alaga, ETSI In o m´a ica, Campus de Tea inos, M´alaga, Spain es eban,mjga ciag,jnie o,an onio,[email p o ec ed] Resumen El acoplamien o molecula es un p oblema de op imizaci´on complejo cuyo obje i o es la p edicci´on de la posici´on de un ligando en el si io ac i o de un ecep o con la m´ınima ene g´ıa de uni´on. Es e p oblema puede se o mulado como un p oblema de op imizaci´on de dos obje i os que minimiza la ene g´ıa de uni´on y la des iaci´on de la media cuad ´a ica de las posiciones a ´omicas (RMSD) de los ligandos. En es e con ex o, el algo i mo mul i-obje i o de swa m-in elligence SMPSO mos ´o un en- dimien o des acable. SMPSO se ca ac e iza po usa un a chi o ex e no pa a almacena las soluciones no dominadas y como base pa a es a egia de selecci´on de l´ıde . En es e a ´ıculo, se analizan di e en es a ian es de SMPSO basadas en di e en es es a egias de a chi o u ilizando un benchma k de ins ancias molecula es. Es e es udio e ela que la a ian e SMPSOh ob iene los mejo es esul ados. Keywo ds: Op imizaci´on mul i-obje i o, Op imizaci´on po enjamb e de pa ´ıcula, Acoplamien o molecula , Es a egias de a chi o, Compa a- ci´on algo ´ı mica 1. In oducci´on El acoplamien o molecula (o molecula docking) es un p oblema de op imi- zaci´on complejo que consis e en p edeci la posici´on de una mol´ecula peque˜na (ligando) en el si io ac i o del ecep o (mac omol´ecula) cuya ene g´ıa de uni´on sea m´ınima. Pa a esol e el p oblema de acoplamien o molecula se ienen u i- lizando adicionalmen e algo i mos me aheu ´ıs icos [6] [2], ya que se a a de un p oblema complejo de op imizaci´on, que equie e del ajus e de la posici´on de las a iables co espondien es a las coo denadas de aslaci´on y el mo imien o de o si´on de la mol´ecula. En la ´ul ima d´ecada han ido apa eciendo una se ie de es udios cen ados en la aplicaci´on de me aheu ´ıs icas mono-obje i o y mul i-obje i o al acoplamien o molecula [6] [2] [4] [13] [3], mos ando esul ados compe i i os pa a un conjun o de ins ancias [6] [2] [4] [13] [3]. En es os abajos, se han p opues o di e en es o - mulaciones cen adas en la op imizaci´on de ´e minos de las unciones de ene g´ıa. 2 Es eban L´opez-Camacho e al. Recien emen e, se ha p opues o una nue a o mulaci´on mul i-obje i o [7] con un en oque di e en e, en la cual se equie e minimiza dos unciones: la ene g´ıa de uni´on y la des iaci´on de la media cuad ´a ica de las posiciones a ´omicas (RMSD). Es e segundo obje i o in e iene di ec amen e en la es a egia de b´usqueda de los algo i mos cuando se conoce la es uc u a c is alog ´a ica del complejo ligando- mac omol´ecula. En [7] se p esen ´o un es udio compa a i o de a ias me aheu ´ıs icas del es- ado del a e pa a esol e p oblemas con es a o mulaci´on, cuya conclusi´on p incipal ue que el SMPSO [9] sob esal´ıa sob e el es o de ´ecnicas. SMPSO es una a ian e mul i-obje i o de PSO que u iliza un mecanismo pa a limi a la elocidad de las pa ´ıculas, es ingiendo as´ı su mo imien o en egiones den o de los angos del p oblema. SMPSO u iliza un a chi o ex e no que almacena las soluciones no dominadas a endiendo a la dis ancia de c owding [1]; el a chi o ambi´en se usa pa a el mecanismo de selecci´on de l´ıde . La mo i aci´on en es e a ´ıculo es e alua un conjun o de a ian es de SMPSO en el con ex o del acoplamien o molecula . Es as a ian es di ie en sob e odo en el es imado de densidad del a chi o ex e no. En conc e o, se han usado: la con ibuci´on al hipe olumen, la dis ancia del coseno, un esquema ag ega i o y di e en es es a egias en la selecci´on de l´ıde es. Con es e obje i o, se han compa ado y analizado las e siones p opues as de SMPSO u ilizando 11 complejos molecula es del benchma k que se u iliz´o pa a es ea Au oDock 4.2 [8]. Es e conjun o de ins ancias incluye ligandos lexibles de di e en es ama˜nos y ecep o es median e la aplicaci´on de lexibilidad a sus esiduos ARG-8. Pa a la e aluaci´on de los algo i mos, se han u ilizado dos indica- do es de calidad que miden la con e gencia y la di e sidad de las ap oximaciones de los en es de Pa e o ob enidos. Es e a ´ıculo se o ganiza de la siguien e o ma: La Secci´on 2 desc ibe el p oble- ma del acoplamien o molecula con o mulaci´on mul i-obje i o. Los algo i mos que se u iliza on se han desc i o en la Secci´on 3. En la Secci´on 4, se desc ibe la me odolog´ıa expe imen al y en la Secci´on 5 se analizan los esul ados ob enidos. Finalmen e, la Secci´on 6 incluye las conclusiones y u u os abajos. 2. Acoplamien o Molecula El p incipal obje i o en el p oblema del acoplamien o molecula es encon a una con o maci´on ´op ima en e el ligando (L) y el ecep o (R) que enga una ene g´ıa de uni´on m´ınima. La in e acci´on en e LyRpuede de ini se como la unci´on de ene g´ıa calculada a pa i de es componen es ep esen ando los g ados de libe ad: (1) la anslaci´on del ligando, que in oluc a los es alo es de los ejes (x, y, z) en el espacio de coo denadas ca esianas; (2) la o ien aci´on del ligando, modelada como cua o a iables del cua e ni´on incluyendo el ´angulo de la pendien e (θ); y (3) la lexibilidad, ep esen ada po la o aci´on lib e de o si´on (´angulos died os) del ligando y las cadenas la e ales de ARG-8 del ecep o . - Codi icaci´on de las soluciones: Cada soluci´on del p oblema se codi ica con un ec o de alo es eales de 7 + n a iables. Los es p ime os alo es co es- Es a egias de A chi o en PSO Mul i-Obje i o pa a Docking 3 ponden a la anslaci´on del ligando (x, y, z) con un ango de [0 · · · 120], ya que se han es ingido los l´ımi es de las coo denadas de un espacio de malla p e iamen- e es ablecido pa a cada p oblema. Los cua o siguien es alo es co esponden a la o ien aci´on del ligando y/o ecep o , y los n alo es es an es son los ´angulos died os de o si´on del ligando. Es as a iables se miden en adianes, po lo que se codi ican en un ango de [−π, π]. - Funciones de i ness: la o mulaci´on de dos obje i os u ilizada consis e en minimiza la Euni´on y el RMSD. La Euni´on es la unci´on de ene g´ıa usada po Au oDock, que se calcula de la siguien e o ma: Euni´on =QR−L bound +QR−L unbound (1) donde QR−L bound yQR−L unbound son los es ados de uni´on y desuni´on del complejo ligando- ecep o , espec i amen e. Cada pa de ´e minos de la e aluaci´on de la ene g´ıa incluye las e aluaciones (Q) de las ue zas de dispe si´on/ epulsi´on ( dw), puen es de hid ´ogeno (hbond), in e acciones elec os ´a icas (elec) y desol a aci´on (sol). El RMSD es una medida de simila idad en e la posici´on eal del ligando en el ecep o y la posici´on compu ada de ´es e. Una soluci´on de acoplamien o molecula con un alo de RMSD meno de 2˚ A es conside ada como una soluci´on cuya p edicci´on de con o maci´on del ligando es bas an e exac a. El RMSD de dos es uc u as id´en icas se de ine de la siguien e mane a: RMSDab =max(RMSD 0 ab, RMSD 0 ba), siendo RMSD 0 ab =s1 NX i min j ij 2 (2) La suma es el o al de odos los N´a omos pesados en una es uc u a a, el m´ınimo de odos los ´a omos de una es uc u a acon el mismo ipo de elemen o que el ´a omo ien una es uc u a b. 3. Algo i mos SMPSO es un algo i mo mul i-obje i o de op imizaci´on basado en enjamb es de pa ´ıculas (MOPSO) que iene dos ca ac e ´ıs icas p incipales: un mecanismo de es icci´on de elocidad y un a chi o aco ado que almacena las soluciones no dominadas encon adas du an e la b´usqueda [9]. Tambi´en inco po a un mecanis- mo de pe u baci´on, implemen ado como un ope ado de mu aci´on. El a chi o con iene la ap oximaci´on ac ual del en e de Pa e o encon ada po el algo i mo, y aplica el es imado de densidad de dis ancia de c owding [1] pa a decidi qu´e pa ´ıcula qui a cuando es ´a lleno. Es e a chi o ambi´en se usa en la es a egia de selecci´on del l´ıde , que consis e en un o neo bina io en el que se seleccionan 4 Es eban L´opez-Camacho e al. alea o iamen e dos soluciones de su in e io y se elije la de mayo alo de dis an- cia de c owding. La mejo posici´on local de una pa ´ıcula ise ob iene aplicando un es de dominancia con el es o de pa ´ıculas del enjamb e. En [10] se ealiz´o un es udio sob e di e en es mecanismos de selecci´on del l´ıde . En ese abajo, la a ian e m´as p ome edo a consis ´ıa en eemplaza la dis ancia de c owding po los g ados de con ibuci´on de las soluciones en el a - chi o ex e no seg´un el indicado de hipe olumen [16]. De es a o ma, la selecci´on del l´ıde se basa en un o neo bina io que escoge la pa ´ıcula con mayo g ado de con ibuci´on al hipe olumen. Es a e si´on se llam´o SMPSOh y es el segundo algo i mo escogido pa a la compa a i a de es e es udio. Una nue a a ian e del SMPSO que p oponemos aqu´ı se basa en la dis ancia del coseno, que es una medida de simila idad en e dos ec o es que miden el coseno del ´angulo en e ellos. De es e modo, dos ec o es con la misma di ecci´on ienen un alo de simila idad del coseno igual a ce o, mien as que dos ec o es pe pendicula es iene un alo igual a uno. Como odas las soluciones en un a chi o ex e no son no dominadas, podemos de ini un es imado de densidad ijando un pun o de e e encia y calculando la simila idad del coseno en e los ec o es que o man las soluciones del a chi o con espec o a ese pun o de e- e encia. El p oblema de acoplamien o molecula iene dos obje i os, as´ı que se pueden o dena las soluciones en el a chi o a pa i del p ime obje i o y calcu- la , pa a cada soluci´on, un alo de densidad sumando la simila idad del coseno de cada pun o con espec o a los pun os an e io y pos e io . Los pun os de los ex emos ienen dis ancia de simila idad igual a ce o. De es a o ma, los pun os que ienen un mayo alo de densidad del coseno son los que se encuen an en las egiones m´as pobladas. El algo i mo esul an e se llama SMPSOC. Es impo - an e selecciona un pun o de e e encia adecuado. Dado que en el es udio [7] se obse ´o que los en es ienen una o ma con exa, se ha escogido en es e es udio una ap oximaci´on al pun o nadi , omando los alo es de los obje i os m´as al os de las soluciones en el a chi o. La cua a e si´on de SMPSO en nues o es udio es o a a ian e nue a que no usa a chi o y denominamos SMPSOD. Pa a pode p escindi del a chi o, omamos una es a egia inspi ada po MOEA/D [15], donde un p oblema mul i- obje i o puede descompone se en a ios p oblemas mono-obje i o que pueden se op imizados al mismo iempo. De es a mane a, se de inen un conjun o de ec o es de pesos uni o memen e dis ibuidos λ1, λ2, . . . , λN, siendo Nel ama˜no del enjamb e. Despu´es, cada pa ´ıcula i iene asociada el ec o λiy un ecinda io de inido po los ec o es de pesos m´as ce canos en λ1, λ2, . . . , λN. La es a egia de escalado sigue el esquema de Tchebyche . La es a egia pa a consegui el mejo local de una pa ´ıcula ies el mismo p ocedimien o usado po MOEA/D pa a ac ualiza el ecinda io y consis e en encon a la mejo soluci´on en el ecinda io conside ando los alo es escala es de las pa ´ıculas eniendo en cuen a sus ec o es de pesos. Po ´ul imo, SMPSO es ´a inspi ado en el algo i mo OMOPSO p opues o en [12], po lo que se ha incluido ambi´en en la compa a i a como PSO mul i- obje i o de e e encia. Es a egias de A chi o en PSO Mul i-Obje i o pa a Docking 5 Tabla 1. Ins ancias es udiadas. El c´odigo PDB, la es uc u a c is alog ´a ica y la eso- luci´on ob enidos de la base de da os PDB. C´odigo PDB Complejos p o e´ına-ligando Resoluci´on (˚ A) 1AJV HIV-1 p o ease/AHA006 2.00 1AJX HIV-1 p o ease/AHA001 2.00 1BV9 HIV-1 p o ease/α-D-glucose 2.20 1D4K HIV-1 p o ease/Mac ocyclic pep idomime ic inhibi o 8 1.85 1G2K HIV-1 p o ease/AHA047 1.95 1HIV HIV-1 p o ease/U75875 2.00 1HPX HIV-1 p o ease/KNI-272 2.00 1HTF HIV-1 p o ease/GR126045 2.20 1HTG HIV-1 p o ease/GR137615 2.00 1HVH HIV-1 p o ease/Q8261 1.80 2UPJ HIV-1 p o ease/U100313 3.00 En esumen, en es e es udio se han incluido OMOPSO y cua o a ian es SMPSO con di e en es es a egias de a chi o: basado en la dis ancia de c ow- ding (SMPSO o iginal), en la con ibuci´on del hipe olumen (SMPSOh ), en la dis ancia del coseno (SMPSOC) y sin ning´un a chi o (SMPSOD). 4. Expe imen aci´on Pa a compa a los algo i mos se lle ´o a cabo un es udio expe imen al en el que se u iliz´o un benchma k de 11 ins ancias con lexibilidad en el ecep o y ligando. Es os complejos son ins ancias de acoplamien o molecula de a ios g ados de complejidad, ya que el ligando p esen a un amplio ango de ama˜nos (desde ligandos peque˜nos has a m´as g andes). Los es udios de acoplamien o molecula que se lle a on a cabo u ilizando es- as ins ancias en [8] mos a on que los p oblemas m´as complejos co esponden a aquellos que in oluc an ligandos m´as peque˜nos. Es o se debe a que la lexibi- lidad a˜nadida a los esiduos ARG-8 de los ecep o es inc emen a el espacio de in e acci´on del ligando. Las ins ancias se ob u ie on de la base de da os PDB1. La Tabla 1 esume el conjun o de ins ancias que se selecciona on mos ando el c´odigo PDB, el nomb e de las es uc u as c is alog ´a icas y la esoluci´on de la es uc u a (˚ A). Pa a odas las ins ancias, los g ados de o si´on pa a los ligandos y los ecep o es ue on 10 y 6, espec i amen e, seleccionando aquellas o siones que pe mi ie on el meno n´ume o de ´a omos m´o iles con espec o al n´ucleo del ligando. La me odolog´ıa que se aplic´o consis i´o en hace 30 ejecuciones independien- es pa a cada combinaci´on de algo i mo e ins ancia. A pa i de es as ejecucio- nes, se calcula on la mediana y el ango in e cua ´ılico (IQR) como medidas de endencia cen al y dispe si´on es ad´ıs ica, espec i amen e. Se conside a on dos indicado es de calidad pa a e alua los algo i mos: el Hipe olumen (IHV ) [16] y el indicado Epsilon adi i o (I+) [17]. El p ime o iene en cuen a an o la con e gencia como la di e sidad y el segundo p opo ciona una medida del g ado de con e gencia de las ap oximaciones de los en es de Pa e o ob enidos. En 1In URL: h p://www. csb.o g/pdb/home/home.do 6 Es eban L´opez-Camacho e al. es e caso, como se es ´a abo dando la esoluci´on de p oblemas eales complejos, sus en es de Pa e o son desconocidos, aunque es os en es son necesa ios pa a calcula es as dos m´e icas. Pa a soluciona es e p oblema, se gene ´o un en e de e e encia pa a cada ins ancia median e la combinaci´on de odas las soluciones no dominadas gene adas en odas las ejecuciones de odos los algo i mos. Pa a los expe imen os, se u iliz´o la implemen aci´on de los 5 algo i mos de jMe alCpp [5], en combinaci´on con Au oDock 4.2 pa a e alua las soluciones. Como pla a o ma de ejecuci´on, se u iliz´o una in aes uc u a de g id compu ing Condo 2, como middlewa e que pe mi e coo dina a eas dis ibuidas u ilizando has a 400 n´ucleos. En cuan o a la con igu aci´on de pa ´ame os, el ama˜no del enjamb e ue de 150 y la condici´on de pa ada se alcanz´o a las 1.500.000 e aluaciones pa a odos los algo i mos. Es os alo es se selecciona on en l´ınea con aquellos u ilizados po de ec o en Au oDock [11]. El ama˜no del a chi o, en aquellas si uaciones en las que se aplica, se con igu ´o con ama˜no 100. Todas las e siones de SMPSO u iliza on mu aci´on polinomial con ´ındice de dis ibuci´on ηm= 20, que se aplica a un sex o de las pa ´ıculas del enjamb e. Los coe icien es de acele aci´on C1y C2se con igu a on a 1,5 y el peso de ine cia a w= 0,9. Con es a con igu aci´on de pa ´ame os se in en ´o ealiza una compa aci´on jus a, man eniendo el es o de pa ´ame os del SMPSO y OMOPSO con los mis- mos alo es que en los a ´ıculos donde se desc ibie on. 5. Resul ados y An´alisis El p ime an´alisis co esponde a los esul ados seg´un el indicado de hipe - olumen IHV . Es e indicado calcula la suma de los ol´umenes con ibuidos po cada pun o en el en e de Pa e o (soluciones no dominadas) con espec o a un pun o de e e encia. Po lo an o, cuan o m´as al a sea la con e gencia y el g ado de di e sidad de un en e, mayo (y mejo ) es el alo IHV . La Tabla 2 mues a la mediana y el ango in e cua ´ılico de las dis ibuciones calculadas (a pa i de 30 ejecuciones independien es) de IHV , pa a el conjun o de 11 ins ancias de acoplamien o molecula y pa a los cinco algo i mos compa- ados. SMPSOh ob iene los mejo es alo es medianos de IHV pa a odas las ins ancias molecula es y SMPSOD es la segunda ´ecnica con mejo endimien o. Cabe des aca que algunos esul ados de OMOPSO ienen un IHV igual a ce o. Es o ocu e cuando odos los pun os de los en es p oducidos son dominados po el pun o de e e encia. En cambio, odas las e siones de SMPSO ob u ie on alo es de IHV mayo es que ce o, lo que indica que odas ellas son capaces de p oduci soluciones den o de los l´ımi es del pun o de e e encia. En el caso de I+, puede ex ae se una obse aci´on simila a pa i de la Tabla 2, es deci , SMPSOh mues a los mejo es esul ados pa a odas las ins- ancias, seguido po SMPSOD y SMPSO (cuan o m´as bajo es el alo de I+, mejo es el esul ado). Pa a es e indicado , SMPSOC ob u o la segunda mejo mediana s´olo pa a la ins ancia 1VB9. 2In URL: h p:// esea ch.cs.wisc.edu/h condo / Es a egias de A chi o en PSO Mul i-Obje i o pa a Docking 7 Tabla 2. Mediana y ango in e cua ´ılico de IHV yI+pa a cada algo i mo e ins ancia. La mejo y la segunda mejo mediana de los esul ados es ´an somb eadas con un g is oscu o y uno cla o, espec i amen e. IHV SMPSO SMPSOh SMPSOD SMPSOC OMOPSO 1AJV 3,65e−015,1e−02 4,33e−014,0e−02 3,63e−014,6e−02 3,55e−014,8e−02 0,00e+ 000,0e+00 1AJX 4,31e−012,5e−02 5,06e−012,7e−02 4,74e−013,7e−02 4,43e−013,6e−02 0,00e+ 000,0e+00 1D4K 6,67e−018,1e−02 8,48e−011,1e−01 7,11e−019,4e−02 7,35e−019,2e−02 0,00e+ 000,0e+00 1G2K 3,84e−015,3e−02 4,58e−015,9e−02 3,82e−014,1e−02 3,52e−015,2e−02 0,00e+ 000,0e+00 1HIV 4,86e−012,0e−01 6,74e−012,9e−02 5,87e−017,1e−02 4,66e−012,4e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HPX 3,60e−011,8e−01 6,30e−019,7e−02 4,77e−011,0e−01 4,63e−011,4e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HTF 2,61e−013,3e−01 4,17e−012,4e−01 3,96e−017,9e−02 2,77e−013,1e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HTG 8,33e−021,3e−01 1,46e−019,6e−02 1,03e−018,2e−02 7,13e−021,3e−01 0,00e+ 000,0e+00 1HVH 7,78e−014,7e−02 8,69e−019,3e−03 7,70e−012,4e−02 7,85e−012,9e−02 0,00e+ 000,0e+00 1VB9 4,10e−011,2e−01 5,09e−015,6e−02 4,12e−011,1e−01 4,38e−019,1e−02 0,00e+ 000,0e+00 2UPJ 5,82e−019,6e−02 6,96e−015,1e−02 6,27e−017,4e−02 6,20e−016,8e−02 1,99e−016,4e−01 I+SMPSO SMPSOh SMPSOD SMPSOC OMOPSO 1AJV 5,12e−011,0e−01 3,94e−016,7e−02 5,35e−011,0e−01 5,46e−011,0e−01 5,31e+ 002,0e+00 1AJX 2,31e−011,1e−01 1,32e−014,3e−02 1,94e−016,1e−02 2,57e−019,4e−02 2,54e+ 003,2e+00 1D4K 2,06e−018,6e−02 4,41e−021,2e−01 1,54e−017,3e−02 1,57e−018,1e−02 8,81e+ 004,1e+00 1G2K 4,29e−011,7e−01 2,81e−012,0e−01 4,75e−019,7e−02 5,15e−011,1e−01 6,01e+ 002,3e+00 1HIV 3,95e−013,6e−01 9,03e−026,4e−02 2,66e−011,2e−01 4,36e−013,2e−01 4,91e+ 001,1e+00 1HPX 4,25e−012,8e−01 1,30e−019,2e−02 2,95e−011,2e−01 3,17e−011,7e−01 1,13e+ 015,7e+00 1HTF 6,60e−011,5e+00 5,46e−013,7e−01 5,64e−011,1e−01 6,85e−014,3e−01 1,49e+ 006,2e−01 1HTG 9,07e−011,4e−01 8,35e−019,3e−02 8,84e−018,8e−02 9,23e−012,1e−01 1,21e+ 017,7e+00 1HVH 1,46e−014,4e−02 6,12e−024,8e−03 1,47e−013,9e−02 1,52e−013,1e−02 5,11e+ 002,4e+00 1BV9 3,34e−012,2e−01 1,96e−017,7e−02 3,44e−011,8e−01 2,97e−011,3e−01 9,31e+ 001,6e+00 2UPJ 2,86e−017,9e−02 1,76e−019,2e−02 2,25e−011,4e−01 2,70e−015,1e−02 7,74e−014,0e+00 Tabla 3. Media de los ankings de F iedman con los p- alo es (0,05) ajus ados de Holm de los algo i mos compa ados pa a el conjun o de 11 ins ancias de acoplamien o molecula . El s´ımbolo * indica el algo i mo de con ol y la columna de la de echa con iene el anking global de las posiciones con espec o al IHV yI+. Hipe olumen (IHV ) Epsilon (I+) Global Algo i mo F iRank HolmAp Algo i mo F iRank HolmAp Algo i mo Rank *SMPSOh 1.01 -*SMPSOh 1.00 -SMPSOh 2 SMPSOD 2.54 2.18e-02 SMPSOD 2.45 3.09e-02 SMPSOD 4 SMPSOC 3.09 3.85e-03 SMPSO 2.99 6.02e-03 SMPSOC 5 SMPSO 3.36 1.36e-03 SMPSOC 3.54 4.79e-04 SMPSO 5 OMOPSO 4.99 1.19e-08 OMOPSO 4.98 1.19e-08 OMOPSO 10 Es os esul ados se compa an adem´as con una con ianza es ad´ıs ica (en es e es udio, p- alo = 0.05) cen ´andose en la dis ibuci´on de cada una de las dos m´e icas es udiadas. En conc e o, hemos aplicado el anking de F iedman y los es s pos -hoc de Holm [14] pa a sabe qu´e algo i mos son es ad´ıs icamen e peo es que aquella ´ecnica u ilizada como con ol (po ejemplo, la a ian e con mejo anking). De es a mane a, como se mues a en la Tabla 3, SMPSOh es la a ian e en p ime a posici´on del anking c eado po el es de F iedman pa a los dos indicado es (IHV yI+), es ando SMPSOD en segunda posici´on. Po lo an o, SMPSOh se es ablece como algo i mo de con ol en los es s pos -hoc de Holm, median e el cual se compa a con el es o de algo i mos. Los p- alo es ajus ados (HolmAp en la Tabla 3) esul an es de es as compa aciones son, pa a el es o de a ian es (SMPSO, SMPSOD, SMPSO y OMOPSO), m´as bajos que el ni el de con ianza (0.05), signi icando que SMPSOh es es ad´ıs icamen e mejo que el 8 Es eban L´opez-Camacho e al. es o de algo i mos pa a las ins ancias u ilizadas. SMPSO y SMPSOC ob u ie on globalmen e endimien os simila es, aunque SMPSOC ob u o mejo posici´on en los ankings que SMPSO seg´un IHV . −21.5 −21.0 −20.5 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Ene gy RMSD Bes on app oxima ion o SMPSO SMPSO Re e ence on −22.0 −21.5 −21.0 −20.5 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 Ene gy RMSD Bes on app oxima ion o SMPSOh SMPSOh Re e ence on −22 −21 −20 −19 −18 0.2 0.4 0.6 0.8 Ene gy RMSD Bes on app oxima ion o SMPSOD SMPSOD Re e ence on −21.8 −21.4 −21.0 −20.6 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Ene gy RMSD Bes on app oxima ion o SMPSOC SMPSOC Re e ence on −21.8 −21.4 −21.0 −20.6 0.2 0.4 0.6 0.8 Ene gy RMSD Bes on app oxima ion o OMOPSO OMOPSO Re e ence on Figu a 1. F en es con los mejo es alo es IHV sob e el p oblema 1AJX. A modo de ilus aci´on, la Figu a 1 con iene los en es encon ados con me- jo hipe olumen pa a el p oblema 1AJX. Una obse aci´on in e esan e en es e sen ido consis e en la habilidad de SMPSOD pa a ob ene soluciones no domi- nadas en la egi´on del en e de Pa e o de e e encia con baja ene g´ıa y al os alo es de RMSD (g ´a ico a iba a la de echa de la Figu a 1). En con as e con los o os algo i mos compa ados, SMPSOD es capaz de cub i adecuadamen e es a ´a ea, adem´as de o as ´a eas con bajos RMSD. Po lo an o, una implemen- aci´on h´ıb ida de SMPSO usando una es a egia ag ega i a (sin a chi o) como en MOEA/D pod ´ıa cub i el en e de e e encia con soluciones no dominadas en los dos ex emos de los obje i os. Es e es un compo amien o deseable ya que pod ´ıa a oja luz en la ob enci´on de nue os si ios ac i os de las mol´eculas es udiadas. En esumen, SMPSOh mues a el mejo compo amien o global seguido po SMPSOD. In ui i amen e, el p ime o ob u o el mejo IHV , ya que ejecu a un m´e odo de selecci´on de l´ıde de soluciones no dominadas (desde el a chi o ex- e no) con las mayo es con ibuciones al hipe olumen. Es o signi ica que las pa ´ıculas del enjamb e son guiadas po l´ıde es con g andes con ibuciones al Es a egias de A chi o en PSO Mul i-Obje i o pa a Docking 9 hipe olumen, lo que pe mi e que SMPSOh ob enga no s´olo al os alo es de IHV , sino ambi´en esul ados m´as p ecisos en ´e minos de I+. Analizando los esul ados desde un pun o de is a biol´ogico, el conjun o de ins ancias u ilizadas son p oblemas cuyo ecep o HIV-p o easa con iene un ´unel en el que se encuen a el si io ca al´ı ico haciendo m´as compleja la in e acci´on ecep o -ligando. En el es udio lle ado a cabo po [8] con el mismo conjun o de ins ancias, los esul ados pa a los alo es de ene g´ıa y RMSD mos a on esul a- dos no a o ables a di e encia de los ob enidos en es e es udio pa a el SMPSOh . En es e abajo, dado que se han minimizado la ene g´ıa de uni´on y los alo es RMSD, la ´ecnica p esen ada ha mos ado se a o able en casos en los que el si io ac i o enzim´a ico es ´a localizado en una egi´on en la mac omol´ecula de di ´ıcil acceso pa a el ligando dada la ap oximaci´on mul i-obje i o. Es a aplica- ci´on se ´ıa ´u il en es udios in silico en los que se simule la in e acci´on de an´alogos del ligando co-c is alizado pa a una de e minada diana e ape´u ica. 6. Conclusiones En es e a ´ıculo se analiza on nue as a ian es de SMPSO, una ´ecnica de op imizaci´on mul i-obje i o de enjamb e de pa ´ıculas basada en es a egias de a chi o, aplic´andolas a un benchma k de complejos ecep o -ligando lexibles. El p oblema se ha o mulado como un p oblema de op imizaci´on de dos obje i os en el que se minimiza la ene g´ıa de uni´on y la des iaci´on de la media cuad ´a ica de las posiciones a ´omicas (RMSD) de las coo denadas a ´omicas del ligando. Es e es udio e ela que los en es ob enidos po SMPSOh son los de ma- yo calidad, seguidos del SMPSOD, SMPSOC y SMPSO. SMPSOh ob iene el mejo IHV dado que implemen a un m´e odo de selecci´on del l´ıde de aquellas soluciones no dominadas (de un a chi o ex e no) que ienen mayo es con ibu- ciones en hipe olumen, lo que pa ece se esponsable de los mejo es alo es de con e gencia y di e sidad en es a compa aci´on. La a ian e SMPSOD cub e el en e de e e encia con soluciones no dominadas en los ex emos de los dos obje i os, po ejemplo, con alo es de ene g´ıa y RMSD muy bajos. De es a o - ma, una implemen aci´on de SMPSO u ilizando una es a egia ag ega i a como MOEA/D, debe ´ıa cub i el en e de e e encia con soluciones no dominadas en los ex emos de ambos obje i os. En es os casos, los alo es de ene g´ıa ob enidos se ´ıan muy nega i os y los alo es RMSD m´as posi i os. Es o ab i ´ıa una u u a l´ınea de in es igaci´on pa a la selecci´on y el es udio de soluciones que pueden se e aluadas desde un pun o de is a a macol´ogi- co. Asimismo, como ex ensi´on na u al de es e abajo, se p e ende alida las conclusiones expues as con un n´ume o mayo de ins ancias y u ilizando o os indicado es de calidad. Ag adecimien os. Es e abajo ha sido pa cialmen e inanciado po los p o- yec os TIN2011-25840 (Minis e io de Ciencia e Inno aci´on) y P11-TIC-7529 y P12-TIC-1519 (Plan Andaluz de In es igaci´on, Desa ollo e Inno aci´on). Es e