Validación de un índice predictivo que permita estimar la supervivencia del trasplante renal integrando variables del donante y receptor en el momento de la donación

3 Universidad de Sevilla Facultad de Medicina TESIS DOCTORAL VALIDACIÓN DE UN ÍNDICE PREDICTIVO QUE PERMITA ESTIMAR LA SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL INTEGRANDO VARIABLES DEL DONANTE Y RECEPTOR EN EL MOMENTO DE LA DONACIÓN Tutorizada por Dr. José Antonio Pérez Simón Dirigida por Dr. Jorge Calvillo Arbizu Dr. José Luis Rocha Castilla Memoria que presenta el licenciado en Medicina Don Miguel Ángel Pérez Valdivia para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla Sevilla, 2022 Portada, diseño y maquetación: Gloria Garrastazul / capacero.com A mis padres sin cuyo ejemplo esto hubiera sido imposible. A Marta, por todo lo demás. 7 D. Jorge Calvillo Arbizu y D. José Luis Rocha Castilla, doctores por la Universidad de Sevilla, ambos como directores de la tesis CERTIFICAN Que el trabajo de investigación que presenta Don Miguel Ángel Pérez Valdivia, titulado “VALIDACIÓN DE UN ÍNDICE PREDICTIVO QUE PERMITA ESTIMAR LA SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL INTEGRANDO VARIABLES DEL DONANTE Y RECEPTOR EN EL MOMENTO DE LA DONACIÓN “ ha sido realizado bajo su dirección y consideran que reúne el contenido y rigor científico necesario para ser leído y defendido como Tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste, y los efectos oportunos, expide y firma la presente certificación en Sevilla a 01/03/2022. Fdo. D.Jorge Calvillo Arbizu Fdo. D. José Luis Rocha Castilla Director Director Fdo. D. José Antonio Pérez Simón Tutor 9 Sin la generosidad, el trabajo y la paciencia de los Drs. Jorge Calvillo, José Luis Rocha y Pablo Castro de la Nuez esta tesis no hubiera sido posible. Una tesis puede llegar a ser un trabajo verdaderamente arduo en el que se agradece la disposición, los ánimos y la templanza que ha tenido Jorge Calvillo. Infinidad de conversaciones, reuniones, intercambio de artículos y correcciones del trabajo he tenido con Jorge en los tres últimos años, y siempre he tenido una palabra tranquila y de ánimo para este proyecto. Siendo ingeniero creo que hemos ganado un nefrólogo para el futuro. Tengo que agradecer a José Luis el haber confiado en mí en todo momento allanando el camino para concluir esta tesis. Siempre destacaré de José Luis su optimismo y ese ver “el lado bueno de las cosas” que, a veces, tanta falta hace. He tenido la suerte de tener buenos maestros en Nefrología, y no puedo dejar de nombrar a Juan Castilla y a Miguel Ángel Gentil. Juan es un auténtico profesor, alguien que disfrutaba enseñándote y transmitiendo la pasión por la Medicina y en concreto por la Nefrología. Puede afirmarse que el trasplante renal en Sevilla -y en Andalucíano hubiera sido lo mismo sin Miguel Ángel Gentil. Hasta su último día hospitalario destacó por su gran capacidad de trabajo, la capacidad de análisis y el talento indudable que tiene. Como anécdota no puedo dejar de recordar que la mañana de su jubilación estuvimos discutiendo sobre la inclusión en lista de un paciente para un trasplante combinado. Me siento afortunado de haber podido aprender tantas cosas de él. Por último, pero no menos importante, tengo que mencionar a Pablo Castro, técnico de la Coordinación Autonómica de Trasplante de Andalucía. Su labor entregada, tranquila, casi oculta en el registro de trasplantes (SICATA), es digna de admiración y de reconocimiento no por mí, sino por la sociedad. Muchas gracias, Pablo, esta tesis es tuya también. AGRADECIMIENTOS 1.ÍNDICE 18 19 1. Índice. 2. Índice de las tablas y figuras. 3. Acrónimos. 4. Introducción. 4.1. Epidemiología de la enfermedad renal crónica. 4.2. Incidencia y prevalencia del tratamiento renal sustitutivo. Coste sanitario. 4.3. Impacto de la fragilidad en la enfermedad renal crónica. 4.4. Calidad de vida. Impacto laboral en el paciente renal crónico. 4.5. Mortalidad de los pacientes con enfermedad renal crónica. Factores propios de riesgo de la enfermedad renal. 4.5.1. Albuminuria como factor de riesgo cardiovascular. 4.6. El trasplante renal como técnica de elección en la enfermedad renal crónica. 4.7. Impacto del perfil del donante en los resultados del trasplante. 4.7.1. Resultados de la biopsia preimplante renal como método para estimar la calidad del donante. 4.8. Medición del riesgo del trasplante. índices predictivos. 5. Justificación del tema. Hipótesis y objetivos. 6. Material y métodos. 6.1. Fuentes de información. 6.2. Diseño, población y periodo del estudio. 6.3. Variables del estudio. 6.4. Análisis estadístico. 7. Resultados. 7.1. Datos demográficos. 7.2. Supervivencia del injerto censurada para muerte. 7.3. Supervivencia del injerto no censurada para muerte (global). 7.4. Supervivencia del paciente. 7. 5. Ponderación de variables. Modelos de riesgo de supervivencia. ÍNDICE1 17 23 29 35 37 39 40 42 61 65 67 67 68 72 75 77 82 108 120 95 44 48 49 50 52 56 20 8. Discusión. 8.1. Limitaciones y fortalezas. 8.2. Principales hallazgos. 8.3. Comparación con la literatura. 8.3.1. Aspectos generales de la enfermedad renal crónica. 8.3.2. Variables del donante con importancia pronóstica en la supervivencia del injerto. 8.3.2.1. Riesgo de rechazo según la edad de donante y receptor. 8.3.2.2. ¿Quién puede tolerar un donante marginal? 8.3.2.3. Donación en muerte circulatoria: comparación con la muerte encefálica. 8.3.3. Características del receptor con implicación pronóstica en los resultados del trasplante. 8.3.3.1. Enfermedad renal diabética. 8.3.3.2. Influencia del índice de masa corporal del receptor en los resultados del trasplante. 8.3.4. Variables del proceso de trasplante con influencia en los resultados del trasplante. 8.3.4.1. Influencia del sexo del receptor y de la diferencia de sexo en la pareja de donante-receptor en la supervivencia. 8.3.4.2. Riesgo inmunológico y resultados del trasplante. 8.3.4.3. Modos de sensibilización del paciente renal crónico. 8.3.4.5. El retrasplante (y trasplantes sucesivos) y su impacto en el paciente con tratamiento renal sustitutivo. 8.3.4.6. Compatibilidad HLA y pronóstico del trasplante. 8.3.5. Índices de predicción de riesgo. 9. Conclusiones. 10. Bibliografía. 11. Anexos. 1. ÍNDICE 133 136 139 139 141 145 148 154 160 165 171 173 173 177 181 185 188 192 211 217 251 135 21 2.ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS 25 ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS 2 Tabla 1. Características demográficas basales Tabla 2. Análisis univariante y multivariante para el fallo del injerto censurado para muerte Tabla 3. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para el fallo del injerto censurado para muerte Tabla 4. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para el fallo del injerto censurado para muerte excluyendo diabetes Tabla 5. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para el fallo del injerto censurado para muerte Tabla 6. Análisis multivariante (regresión de Cox) en la cohorte de validación para el fallo del injerto censurado para muerte Tabla 7. Análisis multivariante (regresión de Cox) con las variables significativas en la cohorte de validación para el fallo del injerto censurado para muerte. Modelo de efectos principales Tabla 8. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para el fallo del injerto censurado para muerte (sólo variables significativas en la cohorte de validación) 79 85 88 89 90 91 92 93 3. ACRÓNIMOS HRQOL HTA IC IKD IPR IRI IS KAS KDRI LYFT MKD mm OPTN PNF PRA ROS SCD TRS uDCD USRDS WLD Calidad de vida relacionada con la salud Hipertensión arterial Insuficiencia cardiaca Donante ideal Índice predictivo de riesgo Isquemia reperfusión del injerto Inmunosenescencia Kidney allocation system Kidney donor risk index Life years from transplant Donante marginal Incompatibilidades HLA Organ Procurement and Transplantation Network Injerto sin función primaria Anticuerpos frente al panel Especies reactivas de oxígeno Donante con criterios estándar Tratamiento renal sustitutivo Donante en muerte circulatoria no controlada United States Renal Data System Pacientes en lista de espera 4. INTRODUCCIÓN 37 4.1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA La Nefrología es la especialidad médica más joven, siendo su principal razón de ser el cuidado del paciente con enfermedad renal crónica (ERC). La ERC conlleva un aumento de la morbimortalidad, especialmente de causa cardiovascular, como reflejan multitud de estudios (1). Las alternativas terapéuticas del último estadio de la ERC, la enfermedad renal crónica terminal (ERCT), siguen inalteradas en las últimas décadas permaneciendo la diálisis peritoneal, hemodiálisis o el trasplante renal como únicos tratamientos; si bien, lo que sí ha cambiado es el acceso a las mismas, aumentando el trasplante renal gracias a la expansión del pool de donantes. Se estima que la prevalencia de la ERC a nivel mundial es de 500 millones de individuos siendo más prevalente en mujeres que hombres, aunque estos últimos presentan tasas más altas de enfermedad renal terminal (ERCT) que precisa de tratamiento sustitutivo. A nivel global, en los últimos 15 años, la incidencia de ERC ha aumentado en un 89% y la prevalencia en un 87% (2). Es cierto que la prevalencia ajustada por edad varía según países, encontrando tasas del 3.3% en Noruega, 10.8% en China y hasta del 26% en El Salvador (3). Estas diferencias pueden verse explicadas por las diferentes formas de estimar el filtrado glomerular, así como la distinta prevalencia de factores asociados a la ERC como es la diabetes, la hipertensión arterial (HTA), ámbito rural vs urbano o la contaminación ambiental (4). Lo que sí se confirma en distintos estudios es que en países desarrollados la ERC es más frecuente en mayores INTRODUCCIÓN 4 38 4. INTRODUCCIÓN de 70 años; por contra, en países en vías de desarrollo la prevalencia aumenta en los que están por debajo de 70. En países occidentales hay un cierto estancamiento de la incidencia, pero con aumento constante de la prevalencia debido a las mejoras de supervivencia (5). El aumento global de la incidencia se da principalmente en países poco desarrollados económicamente, si bien en países desarrollados como en EE. UU. sigue habiendo un incremento constante en la incidencia y prevalencia de ERC. Distintos estudios han analizado la epidemiología de la ERC en España en la última década afirmando que la ERC puede afectar a uno de cada siete adultos. El estudio EPIRCE (6) fue la primera iniciativa desarrollada en España para establecer la prevalencia de la ERC. Analiza una muestra de 2746 pacientes en la que el 9.6% tiene un estadio avanzado de la enfermedad (3a-5 según la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Los factores asociados a la ERC fueron la edad, obesidad e HTA. El estudio ENRICA (7), desarrollado posteriormente al EPIRCE, extrae datos del estudio de nutrición y riesgo cardiovascular en España con una muestra de 11.505 sujetos y describe una mayor prevalencia que el estudio EPIRCE. En concreto, en los estadios más avanzados de la enfermedad (3a-5, según la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), la población afectada es de un 11.8%. En España, al igual que en otros países, la ERC es más frecuente en varones y tiene una mayor carga de factores de riesgo y de enfermedad cardiovascular que la población sin ERC. 39 4. INTRODUCCIÓN 4.2. INCIDENCIA Y PREVALENCIA DEL TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO. COSTE SANITARIO Ciñéndonos a los pacientes que precisan de tratamiento renal sustitutivo (TRS), según el registro de la sociedad europea de Nefrología (ERA-EDTA), la incidencia en Europa de pacientes que inician TRS es de 127 pacientes por millón de población (pmp) estando la española en 141 pmp (8). La incidencia en la comunidad autónoma andaluza (CAA) en 2017 está en 132 pmp, ligeramente por encima de la europea e inferior a la media nacional (IRC 2017). En la última década se objetiva un aumento considerable, a nivel nacional y autonómico, de la incidencia de ERCT en un 21%. Este incremento es especialmente llamativo en el grupo de edad por encima de los 75 años donde la incidencia alcanza los 435 pmp y representa el 30% del total de pacientes que inician TRS. Datos muy similares podemos ver en los pacientes prevalentes que en la última década han aumentado un 23% situándose en España en los 1284 pmp (9) . Como es de imaginar este aumento de prevalencia tiene un impacto en los costes sanitarios. El aumento de la incidencia y de la prevalencia se debe fundamentalmente al envejecimiento de la población y al aumento de la diabetes, fenómeno que es común a otros países desarrollados como EEUU (9). Se estima que en España todos los pacientes que precisan TRS “consumen” el 2.5% del presupuesto sanitario (10,11). En el último informe de la situación de ERC en EEUU, el coste del TRS se cifra en 114000 millones de dólares (12). En cuanto a las modalidades de TRS, en nuestro país, el trasplante renal es claramente la modalidad con mayor coste efectividad (13 988 ± 9970 € paciente/año) seguida de la diálisis peritoneal (33 255 €) y por último de la hemodiálisis (46 897 €) (13). El impacto económico en el sistema sanitario español es de 1380 millones de euros/año para la hemodiálisis, 119 millones para la diálisis peritoneal y 393 millones para el trasplante (14). La hemodiálisis supone el 73% del coste 40 4. INTRODUCCIÓN sanitario del TRS. Los costes referidos al trasplante son durante el primer año ya que a partir del segundo año bajan considerablemente hasta los 11 000 € paciente/año. Entre las medidas a tomar para el control del gasto está iniciar la diálisis no basándose en datos de filtrado, sino en el estado clínico del paciente dado que el inicio precoz de la misma no ha supuesto ninguna ventaja en términos de supervivencia. Por supuesto, hay que seguir fomentando el trasplante ya que es la mejor terapia en términos de supervivencia y de coste efectividad. Otras medidas son la promoción de la donación de vivo -especialmente el trasplante anticipado a la diálisis-, el trasplante ABO-incom- patible y la donación cruzada o el uso selectivo de donantes con infecciones por VIH y VHC o donantes con lesión renal aguda (15). 4.3. IMPACTO DE LAS COMORBILIDADES Y DE LA FRAGILIDAD EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Los pacientes en lista de espera para trasplante renal suelen tener una elevada carga de comorbilidades (hasta un 45% de los mismos) así como de fragilidad (16,17). En un trabajo previo publicado con datos del registro andaluz de pacientes renales (SICATA) se comprobó que un índice de Charlson (CCI) superior a 3 (índice de comorbilidades adaptado a la población con ERC), la edad por encima de 50 años, el desempleo y la utilización de un catéter venoso estaban asociados a una mortalidad incrementada en lista de espera (subhazard ratio [SHR] 2.8; 95% CI, 2.1- 3.7 para CCI >3) (18) . En este trabajo se reporta una mortalidad del 24% en lista de espera de trasplante fundamentalmente de causa cardiovascular. Según un análisis de la Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) un 50% de los pacientes muere en los dos primeros años de ser incluidos en lista de espera (19). 41 4. INTRODUCCIÓN Es difícil de distinguir el efecto de las comorbilidades y de la fragilidad en la mortalidad en los pacientes en lista de espera ya que puede pensarse que esta última es una consecuencia de la primera. En un trabajo realizado en Johns Hopkins Hospital, y Ann Arbor, MI, (EEUU) con 2086 pacientes trasplantados -y en lista de espera para trasplantese comprobó que entre los pacientes frágiles una mayor puntuación en los índices de comorbilidad no tenía influencia en la mortalidad (HR 0.75, 95% CI 0.44–1.29) (16). En este estudio también se destaca que en los pacientes mayores (> 65 años) en lista de espera con una alta carga de comorbilidad, ésta no se asoció a un aumento de mortalidad (HR 0.97, 95% CI 0.60 -- 1.56). Una de las explicaciones aportadas por los autores es que la fragilidad por sí misma confiere un mayor riesgo de mortalidad que otras condiciones comórbidas, sugiriendo que el paciente frágil ha ido “un paso más allá” en su enfermedad que lo que se podría suponer para su edad y patologías asociadas. La fragilidad se caracteriza por una disminución de la resistencia física que predispone a la dependencia y disminuye la capacidad de respuesta a distintos estresores. La enfermedad renal crónica puede llevar a un estado de fragilidad en etapas relativamente precoces de la vida por la conjunción de comorbilidades y fenómenos bioquímicos que se dan en ella. Es reconocido que en la ERC se produce un estado inflamatorio y catabólico en el que intervienen distintas citoquinas (por ejemplo, IL-6) y/o hormonas (iPTH) que producen sarcopenia y caquexia. Por otro lado, las restricciones dietéticas de los pacientes con ERC y la hiporexia asociada a la misma conducen de igual manera a la caquexia (20). El impacto de la fragilidad en la mortalidad y morbilidad es conocido en la población general aumentando exponencialmente en la población en diálisis (21,22). Distintos estudios manifiestan que la fragilidad en diálisis se asocia a mortalidad. En el mayor de ellos realizado por Lee et al (22), los pacientes frágiles tenían una mortalidad (HR: 3.05,95% CI 1.55 -- 6.00) mayor a los no frágiles después de 48 4. INTRODUCCIÓN 4.5.1. ALBUMINURIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR La albuminuria está presente en un número importante de enfermedades renales y es “per se” un factor aterogénico. Se sabe que incluso con niveles bajos de albuminuria se produce una saturación de la célula tubular proximal que provoca una disminución de la producción de Klotho provocando una respuesta inflamatoria (40). Desde estadios precoces de ERC, o incluso con filtrados normales, pero con presencia de proteinuria, ya se observa un aumento de mortalidad global y, en concreto, de las causas cardiovasculares. Esto fue estudiado por Van der Velde y colaboradores (40) en un metaanálisis colaborativo con 267 275 pacientes donde se mostraba que un bajo filtrado glomerular (FG) - y la albuminuria - estaban asociados a mortalidad global y cardiovascular. Aquellos pacientes que presentaban un cociente albúmina/ creatinina elevado tenían un riesgo de muerte incrementado, de manera lineal, en todos los niveles de filtrado glomerular indicando un efecto multiplicativo del bajo FG. Es importante señalar que incluso con niveles bajos de albuminuria 10 mg/g (vs 5 mg/g) ya se produce un incremento de la muerte cardiovascular incluso con FG elevados. La hazard ratio de mortalidad para FG de 60, 45 y 15 ml/min por 1.73 m2 fue de 1.03,1.38 y 3.11 respectivamente cuando se compara con un FG de 95 ml/min ajustando por albuminuria y factores de riesgo cardiovasculares. 49 4. INTRODUCCIÓN 4.6. EL TRASPLANTE RENAL COMO TÉCNICA DE ELECCIÓN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Hasta ahora hemos descrito la ERC como una patología que disminuye la esperanza y calidad de vida, ¿por qué ocurre esto?: la alta mortalidad asociada a la elevada prevalencia de aterosclerosis; el impacto en la calidad de vida del elevado número de eventos cardiovasculares; la fragilidad, o la discapacidad y la baja tasa de empleo de esta enfermedad influyen en la esfera social del paciente aislándolo y favoreciendo trastornos depresivos (42). El trasplante renal es la terapia de elección para la enfermedad renal crónica terminal, entre sus beneficios está -no solo la mejora evidente de calidad de vida y el abandono de la diálisisel aumento de la expectativa de vida y ser la terapia con mayor coste efectividad (43). Por motivos éticos obvios no puede realizarse un ensayo clínico que compare la mortalidad en pacientes en diálisis respecto a los trasplantados negando a los primeros la posibilidad del trasplante. Sin embargo, sí que existen estudios entre pacientes en lista de espera para trasplante y pacientes ya trasplantados comparando su mortalidad. El trabajo con mayor número de pacientes fue publicado por Wolfe et al (44) en el año 2000. Para ello estudiaron a 228 552 pacientes menores de 70 años que iniciaron diálisis entre el año 1991 y 1996 en EE. UU., de estos 46 164 fueron incluidos en lista de espera y de ellos 23 275 fueron trasplantados. Se calculó la supervivencia desde el momento que se incluía al paciente en lista de espera. La tasa estandarizada de mortalidad ajustada por edad, sexo, diabetes y causa de ERC fue de 49% y 69% menor para los pacientes en lista de espera y trasplantados respectivamente respecto los que permanecían en diálisis (no incluidos en lista). En los pacientes que se trasplantaron el riesgo de muerte permanecía superior a los otros dos grupos hasta el día 106 postrasplante y no se igualaba hasta el día 244. La esperanza 50 4. INTRODUCCIÓN de vida era de 10 años para los pacientes en lista de espera incrementándose hasta 20 en los pacientes trasplantados. La mayor ganancia de supervivencia se producía entre los más jóvenes (20-39 años), y en los pacientes de 60 a 74 años el estar trasplantado suponía un descenso de la mortalidad de un 61% respecto a estar en diálisis. Al analizar las causas de ERC, los pacientes diabéticos obtenían una mayor esperanza de vida al trasplantarse al compararse con los diabéticos en diálisis, en concreto la reducción de mortalidad era de un 73 % (RR: 0.27; 95% CI,0.24 - 0.30; P<0.001). Por el número de pacientes y la metodología, este trabajo de Wolfe fue clave para confirmar y certificar la ventaja de supervivencia que supone el trasplante. 4.7. IMPACTO DEL PERFIL DEL DONANTE EN LOS RESULTADOS DEL TRASPLANTE ¿Ha cambiado la situación en la actualidad? Como hemos comentado previamente, existen trabajos recientes en los que se comparó el trasplante con un donante “extremo” medido por KDPI (kidney donor profile index) con permanecer en lista de espera en espera de un injerto de mayor calidad (45). Los resultados son superponibles al artículo de Wolfe et al, el trasplante -incluso con un donante expandido o de “baja calidad”- proporciona beneficios de supervivencia a los 5 años respecto al que sigue en lista de espera. Como es sabido, el trasplante se asocia con un periodo inicial en el que la mortalidad está incrementada respecto a lista de espera, el punto de inflexión en el que se genera “una ganancia de supervivencia” se ve influenciado por el tipo de donante; por ejemplo, en este estudio los donantes con KDPI muy elevados (“extremadamente marginales”) alcanzaban el punto de inflexión a los 19 meses. 51 4. INTRODUCCIÓN Una investigación de la UNOS estudió el impacto del trasplante con donantes con KDPI mayor de 85% en receptores mayores de 60 años, tanto anticipado a la diálisis como no, comparado con permanecer en lista. Un total de 95 814 trasplantes realizados entre el 2003 y el 2012 fueron incluidos. El trasplante anticipado con un donante marginal (KDPI>85%) ya proporciona una reducción de mortalidad en el primer año (HR, 0.61; 95% CI, 0.41-0.90). El trasplante tras inicio de diálisis confiere un aumento de mortalidad en el primer año (HR, 1.15; 95% CI, 1.03-1.27) pero ya en el segundo año tiene un efecto protector (HR, 0.52; 95% CI, 0.45-0.61) comparado con la lista de espera. Estos beneficios se confirmaron más allá del segundo año. Dada la reducción de mortalidad en pacientes ancianos con este tipo de trasplantes los autores recomiendan no desaprovechar los donantes expandidos (46). Un estudio español liderado por los Dres. Llovera y Arcos vuelve a poner de manifiesto los beneficios del trasplante de donantes mayores. Compararon 823 trasplantes de donantes por encima de 65 años con un mismo número de pacientes lista de espera (paired matched control) con el mismo número de comorbilidades. De nuevo, el riesgo de muerte era mayor en el grupo no trasplantado, en concreto 2.66 veces mayor. Incluso con donantes por encima de 75 años este beneficio se mantiene con un 60% menos de mortalidad que los pacientes en lista (47). No todos los estudios son favorables al empleo de donantes marginales (KDPI elevados) en la población anciana en lista de espera. Un estudio más reciente de Países Bajos encontró que el trasplante no aportaba beneficio en la supervivencia (en comparación con diálisis) en pacientes de más de 65 años que se trasplantaron de donantes de más de 65 años (48). 52 4. INTRODUCCIÓN Hasta ahora hemos comentado en esta introducción cómo la enfermedad renal crónica se asocia a una alta morbilidad y mortalidad, y que el trasplante puede revertir - al menos en parte - esta situación. La pregunta que se puede formular un nefrólogo a la hora de trasplantar a un paciente es: ¿cómo saber si el donante es el adecuado para mi paciente? Podemos concluir que desde el inicio del trasplante en los años 60 no ha habido grandes cambios en la valoración de un donante renal, basándose a día de hoy en un correcto filtrado glomerular. Es cierto que en la última década se han puesto en marcha distintos métodos para hacer una mejor evaluación del donante renal. Principalmente estos métodos son la biopsia de injerto renal y los índices de riesgo del donante que proponen un cálculo de la supervivencia estimada que se puede obtener con un determinado donante. 4.7.1. RESULTADOS DE LA BIOPSIA PREIMPLANTE RENAL COMO MÉTODO PARA ESTIMAR LA CALIDAD DEL DONANTE La biopsia del injerto renal es un método ampliamente utilizado en la valoración del donante desde la década de 2000. No está exento de polémica su uso dado que su generalización ha provocado seguramente un descarte de injertos que podían haber sido válidos. En Estados Unidos, donde su empleo es más generalizado, la biopsia ha generado un sesgo de selección de los donantes ya que aceptando solo donantes óptimos los costes del trasplante son menores y no son penalizados por las compañías aseguradoras (46). Por otro lado, los resultados de los centros trasplantadores son publicados bianualmente por la agencia estatal de trasplante, por lo que descartando órganos extremos sus resultados obviamente serán mejores. 53 4. INTRODUCCIÓN En Europa, aunque no tenemos este condicionante económico, su uso defensivo -si bien menor que en EE.UU. - también ha sido amplio. La magnitud del problema no es menor ya que según datos del Scientific Registry of of Transplant Recipients (SRTR) (50) el porcentaje de riñones descartados entre los que se extrajeron y biopsiaron fue del 30% en el año 2017 (media 25-30% del año 2012-2017); en los no biopsiados el porcentaje de descarte fue del 15%. Chopra et al (51) analizaron las causas de descarte con datos de OPTN (Organ Procurement Transplant Network) entre 1987 y 2015. La probabilidad de descarte fue analizada mediante regresión logística y complementada con un análisis propensity score en el que se estudiaba la probabilidad de un injerto de no ser usado en el periodo 1999-2000 vs 01/01/2009 - 31/12/2009. La tasa de descarte se incrementó en EEUU del 5.1% en 1998 al 19.2% en 2009 para posteriormente quedar estabilizado en 18%. ¿A qué se puede achacar este incremento?: fundamentalmente al envejecimiento del donante, lo que provoca un mayor número de biopsias, y por tanto un incremento en las posibilidades de descarte. Los autores construyeron distintos modelos estadísticos en los que probaron que si el número de biopsias, el porcentaje de glomeruloesclerosis o los datos de resistencia de la máquina de perfusión no hubieran cambiado en el periodo de estudio la tasa de no utilización hubiera permanecido estable. Con el modelo ajustado para una edad del donante constante a lo largo del periodo la tasa de eliminación permanecía prácticamente inalterada pasando del 16.1% al 16.9%. En definitiva, la biopsia del injerto está detrás de un amplio porcentaje de no aceptación. Existen estudios favorables al papel de la biopsia preimplante como predictor de supervivencia del órgano (52), sin embargo en los últimos años gana peso en la literatura la opinión contraria. En el trabajo de Wang et al (53), llevaron a cabo una revisión sistemática sobre 47 estudios publicados entre 1994 y 2004. La conclusión que llegaron los autores es que ni el porcentaje de glomeruloesclerosis ni la afectación 54 4. INTRODUCCIÓN vascular o los distintos sistemas de puntuación histológicos predecían el pronóstico del injerto. En una revisión reciente por el grupo de Banff (54) publicada en 2017 se llegaba a conclusiones similares aunque con algún matiz: encuentra que las biopsias por cuña en congelación tienen mayor reproducibilidad que las de aguja. En la literatura se remarcan distintos motivos que pueden justificar, al menos en parte, el no impacto de la biopsia pre-implante en los resultados del trasplante. Hay gran heterogeneidad en los trabajos sobre la obtención de la muestra- si debe ser con aguja o cuñahasta que en la publicación del grupo de Banff (54) se ha consensuado que debe ser por cuña. La reproducibilidad parece ser menor en las muestras incluidas en congelación. Otra causa de confusión es quién realiza el estudio: ¿un patólogo especialista en patología renal o un patólogo general de guardia? la mayoría de los estudios son favorables al primero por la mejor reproducibilidad de los hallazgos. También hay que destacar que no hay un único sistema de puntuación de los hallazgos histológicos. Se han utilizado distintos scores: MAPI, CADI aunque el más empleado es el llamado Remuzzi score (basado en el consenso de un grupo de autores) que en su última publicación justifica el uso de la biopsia para asignar riñones marginales a trasplante doble o aislado y no tener que descartarlos (55, 56). A pesar de lo comentado, las áreas de incertidumbre permanecen, hay literatura que justifica su uso con trabajos realizados en España que así lo avalan. En concreto, Navarro et al (52) en el Hospital Reina Sofía de Córdoba analizaron los resultados de la puntuación de la biopsia preimplantatoria en 136 trasplantes de donantes con criterios expandidos, comprobando que aquellos con una puntuación mayor de 5 tenían una disminución de supervivencia del injerto de manera significativa. 55 4. INTRODUCCIÓN En la gran mayoría de la literatura se analiza los resultados de la biopsia pre-implante o zero-biopsy pero ¿cambian los resultados si se estudian biopsias post reperfusión? En un estudio llevado a cabo en la Universidad de Columbia (Nueva York) investigan si la puntuación aplicada a las biopsias post reperfusión, tanto en donantes vivos como en fallecidos, tenía impacto sobre los resultados. En los trasplantes de donante vivo el resultado de la biopsia no tenía capacidad predictiva, pero en los injertos de donante cadáver sí que había una menor supervivencia en aquellos con histología subóptima. En cualquier caso, el 73% de los que tenían histología subóptima seguían funcionantes al 5º año por lo que no parece que la puntuación de la biopsia de manera aislada sea un motivo para descartar estos injertos. Como hemos visto la biopsia pre-implante tiene un poder limitado de predicción por lo que se imponen otros sistemas de valoración de la “calidad” del donante y de la supervivencia estimada del injerto. El cambio del perfil del donante en las dos últimas décadas ha sido evidente, cada vez los donantes son más mayores y con mayor comorbilidad. Esta aceptación de un perfil del donante con mayor riesgo se corresponde con una necesidad de aumentar la oferta de trasplante a un mayor número de pacientes en lista de espera de trasplante renal (57, 58). 56 4. INTRODUCCIÓN 4.8. MEDICIÓN DEL RIESGO DEL TRASPLANTE. ÍNDICES PREDICTIVOS La aceptación de un órgano para trasplante es una decisión difícil que debe ser compartida con el paciente. Las herramientas que tenemos en la actualidad no difieren mucho de las que se disponía hace 20 años y se basan fundamentalmente en dos aspectos: el filtrado glomerular del donante y los resultados de la biopsia preimplante. La biopsia pre-implante es una causa frecuente de descarte de órganos que, al menos teóricamente, podrían haberse implantado en determinados receptores ofreciendo unos resultados aceptables, al menos comparado con la diálisis. La necesidad de disminuir la tasa de descartes de los donantesasí como hacer una buen emparejamiento de donante y receptor para conseguir una máxima supervivenciaha motivado la creación de distintos índices con capacidad de predecir el riesgo (IPR). En líneas generales podemos dividir los IPR en aquellos que se basan en factores pretrasplante y aquellos que se basan en variables postrasplante. Nos centraremos en los primeros que es el objetivo de esta tesis. Dentro de los IPR basados en características pretrasplante los hay que se basan únicamente en características del donante y los que se apoyan en factores de donantes y receptor. La historia de los IPR no es nueva, es más ya en el año 2002 se dio un primer paso en categorizar a los donantes en aquellos con criterios estándar (SCD) y expandidos (ECD). Esta definición se obtuvo de un estudio en 29 068 receptores de trasplante renal de cadáver en EE. UU., en el que se estudió el impacto de la edad y comorbilidades del donante en la supervivencia del injerto. Los injertos provenientes de ECD eran aquellos con un riesgo relativo de fallo del injerto por encima de 1.70 e incluía a todos los donantes por encima de 60 años y aquellos entre 50-59 años con al menos dos de las siguientes características: ictus como causa de muerte, hipertensión y creatinina superior a 1.5 mg/dl. Esta 57 4. INTRODUCCIÓN subdivisión entre SCD y ECD ha demostrado su utilidad en las políticas de asignación denominadas “old for old”. Por ejemplo, como describe Ma et al (59), los riñones de donantes expandidos que se implantan a pacientes jóvenes provocan un incremento de todas las causas de mortalidad (HR, 1.72;95% CI, 1.28-2.29) en comparación con donantes SCD. En cambio, en los receptores mayores, recibir un injerto de un donante ECD no producía un exceso de mortalidad (HR, 1.11; 95% CI, 0.80 to 1.54). En Andalucía el protocolo asistencial integrado de diálisis y trasplante publicado en 2005 determinó que los donantes ECD tenían que ser sometidos a una biopsia preimplante y ser evaluados mediante una adaptación local de la escala de Remuzzi. Ante la disparidad en los estudios recientes de la importancia en la función del injerto de la biopsia preimplante (60), así como la evidencia de que riñones de donantes expandidos ofrecían una aceptable supervivencia a pacientes mayores, esta política fue revisada en el siguiente proceso publicado en 2015 (46). En nuestro centro hemos corroborado en un análisis de 318 injertos biopsiados, que la puntuación de la biopsia no tenía impacto en la supervivencia del injerto ni del paciente (pendiente de publicación). El análisis diferenciado de los compartimentos renales (glomeruloesclerosis, hialinosis arteriolar, fibrosis intimal o fibrosis intersticial/ atrofia tubular) tampoco mostró una capacidad predictiva sobre la supervivencia del injerto. En el proceso asistencial de 2015 la decisión de la aceptación de un órgano no “descansaba” únicamente en una puntuación de la biopsia sino en una valoración conjunta de los resultados de ésta, la función renal y características del donante. La división en ECD y SCD de los donantes se sigue empleando por la comunidad nefrológica. Desde la década de 2000 distintos modelos han ido publicándose con el objetivo de mejorar la política de asignación. El primero de ellos fue, por orden cronológico, el “Life Years From Transplant” (LYFT) (61) en el que comparan, utilizando 6. MATERIAL Y MÉTODOS 67 MATERIAL Y MÉTODOS 6 6.1. FUENTES DE INFORMACIÓN Para la realización de esta tesis se ha utilizado el registro del sistema de información de la coordinación autonómica del trasplante (SICATA). El 22 de octubre de 1985 se publicó en el Boletín Oficial de la Junta de Andalucía (BOJA) la creación del Registro de Pacientes Renales de Andalucía creando una comisión de control y seguimiento de este. En el año de 2003 esta comisión solicitó una nueva herramienta informática actualizada en la que el registro de pacientes renales se integró con otras aplicaciones informáticas regionales. Finalmente, el 27 de septiembre de 2005 aparece publicada en BOJA la creación de SICATA que supone una actualización del antiguo Registro de Pacientes Renales. Desde 2006 SICATA colabora con la European Dialysis and Transplant Association (EDTA) aportando anualmente datos que se unen al de otros registros europeos y que se publican anualmente en un informe. Desde 2006 -y a fecha de 31/12/2019- el número de donantes registrados (de cualquier órgano y/o tejido) es de 10 904; 32 497 pacientes han precisado de alguna terapia renal sustitutiva y 12 133 pacientes trasplantados. 6.2. DISEÑO, POBLACIÓN Y PERIODO DE ESTUDIO Para el cálculo del índice se ha utilizado una cohorte de 5078 trasplantes renales realizados en Andalucía en el periodo 01/01/2006 a 31/12/2019 de los cuales el 6. MATERIAL Y MÉTODOS 68 Variables del donante: g Edad del donante expresada en años g Sexo del donante fenotípico g Causa de la muerte del donante: = Traumatismo craneoencefálico = Accidente cerebrovascular = Anoxia = Tumor = Otros g Donación en muerte circulatoria (asistolia). = Asistolia II: muerte circulatoria no controlada. = Asistolia III: muerte circulatoria controlada. 30% (1519) se “reservó” como cohorte de validación. La asignación de casos a cada cohorte se ha realizado de manera completamente aleatoria. Se incluyeron todos los trasplantes de donante cadáver realizados en el periodo citado en mayores de 18 años excluyendo los trasplantes de donante vivo y combinados. 6.3. VARIABLES DE ESTUDIO Se consideraron todas las variables del donante, receptor y del proceso de trasplante que tienen impacto en la supervivencia del paciente y del órgano según refleja la literatura y análisis previos propios. 6. MATERIAL Y MÉTODOS 69 g Talla del donante: medida en centímetros. g Peso del donante: medida en kilogramos. g Índice de masa corporal del donante: relación entre peso y talla del sujeto. g Donante con criterios expandidos: según la definición de la UNOS aquellos mayores de 60 años o entre 50-59 años con al menos dos de las siguientes características: creatinina > 1.5 mg/dl, muerte de origen cerebrovascular o hipertensión. g Creatinina sérica: medida en mg/dl según la técnica de laboratorio medida en cada centro de donación. g Historia de hipertensión arterial: según las guías de la international society of hypertension global pratical guidelines -. > 140 mmHg de tensión arterial sistólica y/o tensión arterial diastólica > 90 mmHg. g Historial de diabetes: definida según los criterios de la American Diabetes Association. g Historial de hepatitis: serología viral positiva a VHB o VHC. g Grupo sanguíneo del donante. g Presencia de VHC: serología positiva al virus de la hepatitis C (IgG anti VHC). g Presencia de VHB: serología positiva al virus de la hepatitis B (IgG Anti HBC). g KDRI: kidney donor risk index: índice de riesgo del donante ideado por la OPTN. Medida cuantitativa (RR). g KDPI: kidney donor profile index. 6. MATERIAL Y MÉTODOS 70 Variables del receptor: g Edad expresada en años. g Sexo fenotípico del paciente. g Historial de diabetes: presencia de diabetes según los criterios de la American Diabetes Association. g Peso: expresado en kilogramos. g Talla: expresada en centímetros. g Índice de masa corporal del receptor: relación entre peso y talla del sujeto. g Enfermedad renal primaria: causa sindrómica que motivó que el paciente precise de tratamiento sustitutivo. Las categorías son una reagrupación de las establecidas por la ERA-EDTA. g Inicio de TRS (tratamiento renal sustitutivo). Se considera un inicio urgente cuando se produce por hipercaliemia no tratable médicamente, sobrecarga de volumen, diátesis hemorrágica del paciente renal o acidosis metabólica severa no tratable. g Tiempo en diálisis: en número de días antes del trasplante. g Tratamiento renal sustitutivo previo al trasplante: se compara al trasplante anticipado a la diálisis, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal. g Diálisis previa: se considera a los pacientes que han precisado hemodiálisis, peritoneal o ambas antes del trasplante. g Presencia de hepatitis B: serología positiva al virus de la hepatitis B (IgG Anti HBC). g Presencia de VHC: serología positiva al virus de la hepatitis C (IgG anti VHC). 6. MATERIAL Y MÉTODOS 71 g Presencia de VIH: serología positiva al virus de la inmunodeficiencia humana. g CMV: serología positiva al citomegalovirus (IgG anti-Cmv) g Anticuerpos citotóxicos pre-trasplante: último porcentaje registrado de anticuerpos frente al panel. g Grupo sanguíneo del receptor. g EPTS: estimated post transplant survival. Probabilidad de supervicencia del receptor. g Número de trasplantes: número de trasplantes-incluyendo el actual- que ha recibido el paciente. g Insuficiencia cardiaca: diagnóstico clínico en el receptor de insuficiencia cardiaca. g Enfermedad vascular periférica: diagnóstico clínico o radiológico de isquemia arterial periférica. g Índice de Charlson: índice de comorbilidad que consta -además de la edadde 19 ítems y estima la esperanza de vida a 10 años. g Enfermedad coronaria: diagnóstico clínico o radiológico de afectación de los vasos coronarios. Características del trasplante: g Número incompatibilidades HLA-B: incompatibilidades en HLA-B que recibe el receptor de su donante. g Número incompatibilidades HLA-DR: incompatibilidades en HLADR que recibe el receptor de su donante. 6. MATERIAL Y MÉTODOS 72 g Número de incompatibilidades (cont): suma del total de incompatibilidades que recibe de su donante en HLA-A,B y DR. g CMV combinado: distintas posibilidades en cuanto a la serología de CMV entre donante y receptor. g Sexo combinado entre donante y receptor: distintas posibilidades en cuanto a la interacción del sexo entre donante y receptor. g IMC combinado entre donante y receptor. La muerte del paciente se contabiliza hasta los 90 días tras la vuelta a diálisis o muerte con injerto funcionante. Los fallecidos una vez pasados 90 días de la vuelta a diálisis no se atribuyen al trasplante. La supervivencia del injerto censurado para muerte se define como la vuelta a diálisis o retrasplante. La supervivencia global del trasplante (o del injerto no censurada para muerte) hace referencia a la vuelta a diálisis/retrasplante o muerte del paciente cualquiera de los eventos que acontezca antes. 6.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los paquetes de software estadísticos empleados fueron SPSS 24.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, versión 24.0. IBMCorp., Armonk, NY, EE.UU) y R versión 4.1.0 .La distribución de cada variable incluida en el estudio fue analizada mediante la prueba de normalidad Kolmogorov-Smirnov. Aquellas variables con distribución normal se caracterizaron por su media y desviación estándar mientras que las que siguen una distribución no normal son descritas por su mediana y rango intercuartílico. Las características entre cohortes fueron comparadas con Chi2 para variables categóricas mientras que se empleó la T-Student o U-Mann Whitney para las variables continuas 6. MATERIAL Y MÉTODOS 73 según su distribución normal o no, respectivamente. Para estudiar la supervivencia del injerto y del paciente se emplearon las variables de donante y receptor que a priori -según la literaturason consideradas factores de riesgo. Para cada una de estas variables en solitario se analizó su influencia en el tiempo sobre la supervivencia del trasplante y del paciente (análisis univariante). Los resultados se han expresado con la hazard ratio, el intervalo de confianza del 95% y el valor P correspondiente. En una segunda etapa se realizó un análisis multivariante mediante la técnica de regresión de Cox incluyendo aquellas variables que en el estudio univariante previo tuvieron un valor de P <0,2. Este análisis se compuso de varias aplicaciones de la regresión de Cox mediante los métodos stepwise y backwise agrupando las variables en diferentes bloques y modificando dicha agrupación. Una vez identificadas aquellas variables que mantenían una influencia significativa en las diferentes aplicaciones del análisis multivariante y para comprobar la validez interna de los resultados se realizó una simulación de 1000 poblaciones creadas automáticamente a partir de la población actual por muestreo aleatorio con sustitución (bootstrapping). En aquellos casos en los que la técnica de bootstrapping arrojó resultados coherentes con el modelo identificado, el siguiente paso fue evaluar la validez del modelo en una población externa, compuesta por el 30% de la población original que reservamos para validación. Evaluamos la precisión del modelo de predicción sobre la base de su capacidad de discriminación y rendimiento de calibración. Para evaluar la capacidad de discriminación (la capacidad de separar pacientes con diferentes pronósticos) de cada modelo obtenido se aplicó el índice de concordancia C de Harrell (C-statistic). 7. RESULTADOS 80 Variables P Cohorte de ensayo (N= 3559) Cohorte de validación (N= 1519) Características del donante Presencia de VHC No Si Presencia de VHB No Si Presencia de CMV No infección Infección KDRI (continua) KDPI (continua) Edad (continua) < 40 años 40-59 años +60 años Género Hombre Mujer Historial de diabetes Peso Talla IMC Bajo (<=18,5) Normal (18,5-25) Sobrepeso [25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra Diabetes 3541 (99,49%) 13 (0,37%)1376 2521 (70,83%) 342 (9,61%) 1931 (54,26%) 457 (12,84%) 1,58 (1,13-2,03) 49,5 (24,5-74,5) 583 (16,4%) 1711 (48,1%) 1265 (35,5%) 2255 (63,36%) 1304 (36,64%) 472 (13.26%) 71,4 (62,5-80,3) 166 (160-172) 47 (1,3%) 935 (26,3%) 928 (26,1%) 535 (15,0%) 3203 (90,00%) 356 (10,00%) 4 (0,26%) 1513 (99,61%) 142 (9,35%) 1084 (71,36%) 835 (54,97%) 182 (11,98%) 1,60 (1,135-2,065) 51,2 (26,5-75,9) 237 (15,6%) 732 (48,2%) 550 (36,2%) 966 (63,59%) 553 (36,41%) 230 (15,14%) 72 (61,25-81,75) 166 (161-171) 20 (1,3%) 405 (26,7%) 397 (26,2%) 227 (14,9%) 165 (10,86%) 1354 (89,14%) 0,57 0,74 0,40 0,12 0,12 0,78 0,87 0,08 0,92 0,48 0,79 0,36 Características del receptor 7. RESULTADOS 81 Variables P Cohorte de ensayo (N= 3559) Cohorte de validación (N= 1519) Tiempo en diálisis (continua) Tratamiento Renal Sust. Previo Tx Anticipado HD DP Presencia de Hepatitis B No Si Presencia de Hepatitis C No Si Presencia de VIH No Si CMV No infección Infección Anticuerpos citotóxicos pretx Grupo sanguíneo A O B AB EPTS Núm. trasplante renal (cont.) Insuficiencia cardíaca Enfermedad vascular Índice Charlson 0-3 >4 Enfermedad coronaria 593 (205,5-980,5) 138 (3,88%) 2800 (78,67%) 621 (17,45%) 3477 (97,70%) 46 (1,29%) 3372 (94,75%) 105 (2,95%) 3504 (98,45%) 16 (0,45%) 1772 (49,79%) 682 (19,16%) 0 (0-0) 1639 (46,05%) 1405 (39,48%) 344 (9,67%) 171 (4,80%) 49,8 (25,03-74,58) 1 (1-1) 125 (3,51%) 148 (4,16%) 2203 (61,9%) 1356 (38,1%) 157 (4,41%) 619 (203,25- 1034,75) 58 (3,82%) 1203 (79,20%) 258 (16,98%) 1485 (97,76%) 14 (0,92%) 1434 (94,40%) 39 (2,57%) 1493 (98,29%) 7 (0,46%) 752 (49,51%) 299 (19,68%) 0 (0-0) 649 (42,73%) 627 (41,28%) 147 (9,68%) 51 (3,36%) 50,4 (24,98-75,83) 1 (1-1) 69 (4,54%) 65 (4,28%) 914 (60,2%) 605 (39,8%) 73 (4,81%) 0,44 0,71 0,27 0,48 0,95 0,69 0,25 0,31 0,31 0,77 0,08 0,84 0,65 0,54 Características del receptor 7. RESULTADOS 82 Variables P Cohorte de ensayo (N= 3559) Cohorte de validación (N= 1519) Número incomp. HLA-B Número incomp. HLA-DR Núm. Incomp. CMV combinado D-/R- (REF) D+/R- D-/R+ D+/R+ Sexo combinado DH/RH DH/RM DM/RH DM/RM Tiempo isquemia fría (horas) 2 (1-3) 1 (0-2) 4 (6) 990 (27,82%) 236 (6,63%) 289 (8,12%) 72 (2,02%) 1395 (39,20%) 788 (22,14%) 860 (24,16%) 516 (14,50%) 15,42 (0-31,17) 2 (1-3) 1 (0-2) 4 (6) 419 (27,58%) 86 (5,66%) 139 (9,15%) 27 (1,78%) 597 (39,30%) 335 (22,06%) 369 (24,29%) 218 (14,35%) 15,57 (5,35) 0,70 0,45 0,72 0,74 0,94 0,56 Características del trasplante 7.2. REGRESIÓN DE COX PARA EL FALLO DEL INJERTO CENSURADO PARA MUERTE Para el estudio inicial se seleccionaron aquellas variables habitualmente empleadas en la literatura y aquellas que consideramos que pueden tener asociación con la variable dependiente. En el estudio multivariante las variables empleadas fueron las que tuvieron una p<0,2 en el estudio univariante. Estas fueron, en el donante: la edad (HR 1.019; CI 95% 1.01-1.02 p <0.001); la muerte en asistolia III (HR 1.62; CI 95% 1.17-2.24 p=0.004), y el historial de hipertensión (HR 1.144;95% CI 1.17-178 7. RESULTADOS 83 p <0.001). Aunque no significativa en el univariante, incluimos la asistolia II en los siguientes pasos. En cuanto a las variables del receptor -y del proceso de trasplanteaquellas que tuvieron significación - o las consideramos por plausibilidad biológica- en el estudio univariante fueron: diabetes como comorbilidad (HR 1.22; CI 95% 0.89- 1.66 p 0.24), los anticuerpos anti HLA pretrasplante (citotóxicos) (HR 1.011; 95% CI 1.00-1.01 p <0.0019), el retrasplante renal (HR 1.6; 95% 1.31-196 p<0.001) y el número de incompatibilidades HLA (HR 1.1; 95% 1.01-1.21 p=0.027). Estas características del donante y del receptor (y su interacción) fueron incluidas en el modelo de efectos principales aplicando como screening los métodos stepwise y backwise en combinación con la agrupación de variables en diferentes bloques. Esta combinación de técnicas nos permitió identificar aquellas variables que mantenían influencia significativa independientemente del método utilizado. Con el modelo resultante empleamos 1000 poblaciones muestreadas a partir de la población actual (bootstrapping) para asegurar la validez interna. Las variables que mostraron asociación se emplearon en un modelo multivariante en la cohorte de validación; éstas fueron las siguientes: edad del donante (HR 1.01; CI 1.01-1.02), asistolia II (HR 3.8; CI 2.9-5.02) y III (HR 1.54; CI 1.25-1.9) anticuerpos citotóxicos (HR 1.01; CI 1.01- 1.02) y retrasplante (HR 1.31; CI1.1-1.4). En el caso de que alguna de las variables del modelo no fuera significativa para la población de validación, y siguiendo una postura conservativa, se repitió (“paso 2”) el multivariante en la población de trabajo, la técnica de bootstrapping y una vez más la comprobación en la cohorte de validación para alcanzar el modelo final. Reseñar que tanto el historial de HTA del donante, como las incompatibilidades HLA no muestran asociación en la cohorte de validación en este primer paso y no se emplean en los siguientes modelos. 7. RESULTADOS 84 Tras estos pasos, los hallazgos finales del modelo fueron los siguientes: como es lógico, la edad del donante influye de manera significativa sobre la supervivencia del injerto censurado para muerte (HR 1.021; 95% CI 1.017-1.024 p=0.001). De igual modo, la donación en muerte circulatoria tipo II supone un 50% más -respecto a la muerte encefálicade riesgo de pérdida del injerto (HR 1.576; 95% CI 1.213-2.047 p <0.001). También la asistolia controlada (tipo III) se asocia a una menor supervivencia del injerto (HR 1.567;95% CI (1.355-1.812 p=0.001). El grado de inmunización (anticuerpos citotóxicos) está relacionado con el pronóstico del injerto aumentando el riesgo de pérdida en 0.09% por cada aumento porcentual del PRA (HR 1.0009; CI 95% 1.012-1.011 p< 0.001. Los pacientes retrasplantados tienen un riesgo un 50% mayor de pérdida del injerto (HR 1.286; 95% CI 1.128-1.465 p< 0.001) que los que se someten a un primer trasplante. El modelo compuesto por la edad del donante, el tipo de donación (muerte encefálica o circulatoria), número de trasplante y los anticuerpos citotóxicos tiene una c-statistic de 0.666 que es prácticamente idéntica al KDPI. Modelo para el fallo del injerto (muerte censurada) Casos totales: 3559. Tiempo medio de seguimiento: 1872 días (rango 5111 días). Todas las variables que presenten una influencia significativa (p<0,2) se incluyen en el multivariante. Para este segundo análisis se considera influencia significativa si p<0,05. 7. RESULTADOS 85 Variables Características del donante Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P Edad (continua) Género Hombre Mujer (REF) Causa de muerte (%) Trauma craneoenc. (REF) Accidente cerebrovascular Otros Donante en asistolia No (REF) Asistolia II Asistolia III IMC (categórica) Bajo (<=18,5) Normal (18,5-25) (REF) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Donante SCD (REF) ECD Nivel creatinina Historial de hipertensión Historial de diabetes KDRI (continua) KDPI (continua) 1.019 (1.012-1.026) 0.80 (0.655-0.977) 1 1 1.505 (1.132-2.00) 1.468 (1.051-2.052) 1 1.152 (0.646-2.052) 1.623 (1.172-2.246) 0.685 (0.199-2.354) 1 1.034 (0.810-1.319) 1.114 (0.814-1.524) 1 1.558 (1.275-1.904) 0.848 (0.625-1.151) 1.449 (1.177-1.782) 1.361 (0.974-1.902) 1.177 (1.088-1.273) 1.010 (1.006-1.013) <0.001 0.029 - - 0.005 0.024 - 0.632 0.004 0.542 - 0.790 0.498 - <0.001 0.286 <0.001 0.071 <0.001 <0.001 Tabla 2. Análisis univariante para el fallo del injerto censurado para muerte. 7. RESULTADOS 86 Características del receptor Edad (continua) Género Hombre Mujer (REF) Historial de diabetes IMC (categórica) Bajo (<=18,5) Normal (18,5-25) (REF) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Tratamiento Renal Sust.Previo Tx Anticipado (REF) HD DP Presencia de Hepatitis C Anticuerpos citotóxicos pretx EPTS Núm. trasplante renal (cont.) Enfermedad coronaria 1.000 (0.992-1.008) 0.961 (0.784-1.179) 1 1.222 (0.897-1.666) 1.310 (0.612-2.806) 1 1.111 (0.861-1.434) 1.329 (1.003-1.761) 1 1.262 (0.902-1.765) 1.001 (0.999-1.002) 1 2.274 (0.847-6.107) 2.025 (0.735-5.576) 1.464 (0.915-2.341) 1.011 (1.007-1.015) 1.001 (0.998-1.005) 1.608 (1.314-1.969) 1.219 (0.739-2.013) 0.973 0.705 - 0.204 0.476 - 0.417 0.048 - 0.174 0.142 - 0.103 0.172 0.112 <0.001 0.426 <0.001 0.438 Variables Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P 7. RESULTADOS 87 Características del trasplante Número incompat. HLA-B (cont.) Número incompat. HLA-DR (cont.) Núm. Incompatibilidades HLA (cont.) Sexo combinado DH/RH (REF) DH/RM DM/RH DM/RM Tiempo isquemia fría (horas) 1.167 (0.959-1.420) 1.114 (0.945-1.313) 1.105 (1.012-1.208) 1 1.197 (0.916-1.565) 1.417 (1.100-1.824) 1.215 (0.892-1.656) 1.001 (0.981-1.020) 0.121 0.198 0.027 - 0.188 0.007 0.217 0.972 (1) Se quita del multivariante porque tiene muchas colinealidades con otras variables PASO 1. Hacemos análisis multivariantes mediante diversos métodos de entrada de variables y nos quedamos con las siguientes variables que son las que tienen significación con mayor robustez (significativas en al menos la mitad de los modelos realizados). Variables Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P 7. RESULTADOS 88 Variables Características del donante Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Donante en asistolia No (REF) Asistolia II Asistolia III Historial de hipertensión Historial de diabetes Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Núm. Incompatibilidades HLA (cont.) 1.019 (1.012-1.026) 1 1.152 (0.646-2.052) 1.623 (1.172-2.246) 1.449 (1.177-1.782) 1.222 (0.897-1.666) 1.011 (1.007-1.015) 1.608 (1.314-1.969) 1.105 (1.012-1.208) 1.018 (1.014-1.021) 1 1.559 (1.223-1.988) 1.499 (1.306-1.722) 1.261 (1.152-1.381) 1.126 (0.986-1.285) 1.010 (1.008-1.011) 1.526 (1.394-1.672) 1.118 (1.080-1.158) <0.001 - 0.632 0.004 <0.001 0.204 <0.001 <0.001 0.027 <0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 0.079 <0.00 1 <0.00 1 <0.00 1 Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.631 La única variable que no tiene significación es la diabetes como comorbilidad del receptor. Rehacemos el análisis multivariante quitando esa variable. Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.631 Tabla 3. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para el fallo del injerto censurado para muerte. Análisis Multivariante Características del receptor 7. RESULTADOS 89 Variables Características del donante Características del receptor Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Donante en asistolia No (REF) Asistolia II Asistolia III Historial de hipertensión Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Núm. Incompatibilidades HLA (cont.) 1.019 (1.012-1.026) 1 1.152 (0.646-2.052) 1.623 (1.172-2.246) 1.449 (1.177-1.782) 1.011 (1.007-1.015) 1.608 (1.314-1.969) 1.105 (1.012-1.208) 1.018 (1.015-1.021) 1 1.565 (1.227-1.994) 1.506 (1.312-1.730) 1.265 (1.155-1.385) 1.010 (1.008-1.011) 1.512 (1.382-1.656) 1.119 (1.081-1.159) <0.001 - 0.632 0.004 <0.001 <0.001 <0.001 0.027 0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 <0.00 1 <0.00 1 <0.00 1 Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.631 A continuación, para comprobar la validez interna de los resultados, realizamos una simulación de 1000 muestras creadas automáticamente a partir de la población actual. El resultado combinado de la regresión logística binaria sobre cada una de las 1000 muestras se presenta en la siguiente tabla, siendo coherente con los resultados del multivariante con la población original. Tabla 4. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para el fallo del injerto censurado para muerte excluyendo diabetes. 7. RESULTADOS 96 backwise en combinación con la agrupación de variables en diferentes bloques. Esta combinación de técnicas nos permitió identificar aquellas variables que mantenían influencia significativa independientemente del método utilizado. Con el modelo resultante empleamos 1000 poblaciones muestreadas a partir de la población actual (bootstrapping) para asegurar la validez interna. Las variables que mostraron asociación se emplearon en un modelo multivariante en la cohorte de validación. En este primer paso los parámetros eliminados al no tener significación en la cohorte de validación fueron la insuficiencia cardiaca (HR 1.029; 95% CI 0.8-1.26 p=0.787) y la enfermedad vascular (HR 1.013;95% CI 0.815-1.259 p=0.908). El resto de variables significativas en el univariante reseñado arriba mantuvieron la significación en el modelo multivariante de la cohorte de validación por lo que se volvieron a repetir las mismas secuencias en el “paso 2”: el multivariante en la población de trabajo, la técnica de bootstrapping y una vez más la comprobación en la cohorte de validación para alcanzar el modelo final. Finalmente las características significativas fueron, de nuevo, la edad del donante que es un factor clave en la supervivencia global del trasplante aumentando un 2% el riesgo de fallo por cada año del donante (HR 1.021; 95% CI 1.018-1.024 p<0.001). Lógicamente, también la edad del receptor se asocia a un peor pronóstico global del trasplante (HR 1.022; 95 % CI 1.019-1.026 p<0.001). El tener un índice de masa corporal (IMC) menor de 18.5 suponía un riesgo para la supervivencia del injerto no censurada para muerte (HR 1.555; 95% CI 1.291-1.872); de igual manera, el sobrepeso (IMC 25-30) y la obesidad (HR >30) también comprometían la vida del trasplante (HR 1.094;95% CI 1.017-1.177 p<0001; HR 1.123;95% CI 1.034-1.220 p<0.001 respectivamente). Los pacientes cuya causa de enfermedad renal era la 7. RESULTADOS 97 diabetes tenían un peor pronóstico global con un incremento de riesgo de un 79% respecto a los no diabéticos (HR 1.79;95% CI 1.643-1.959 p=0.01). Los pacientes inmunizados tienen una menor vida del trasplante respecto a los no sensibilizados (HR 1.005; 95% CI 1.003-1.006 p<0.001). El retrasplante (HR 1.302, 95% CI 1.202- 1.410 p<0.0019), el tiempo previo en diálisis (HR 1.001; 95% CI 1.0001-1.002 p<0.001) y el número de incompatibilidades HLA (HR 1.053; 95% CI 1.026-1.080 p<0.001) también se asocian a un peor supervivencia del injerto no censurada para muerte. La c-statistic del modelo es de 0.653. Modelo para el fallo global Casos totales: 3559. Tiempo medio de seguimiento: 1872 días (rango 5111 días). Todas las variables que presenten una influencia significativa (p<0,2) se incluyen en el multivariante. Para este segundo análisis se considera influencia significativa si p<0,05. 7. RESULTADOS 98 Características del donante Edad Género Hombre Mujer Causa de muerte (%) Trauma craneoen. (REF) Accidente cerebrovasc. Otros Donante en asistolia No (REF) Asistolia II Asistolia III IMC(categórica) Bajo (<=18,5) Normal (18,5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Donante SCD (REF) ECD Nivel creatinina Historial de hipertensión Historial de diabetes KDRI (continua) KDPI (continua) 1.033 (1.028-1.039) 0.868 (0.756-0.996) 1 1 1.470 (1.218-1.773) 1.135 (0.897-1.434) 1 0.756 (0.467-1.223) 1.375 (1.079-1.751) 0.416 (0.10-1.744) 1 1.145 (0.969-1.352) 1.237 (1.011-1.513) 1 2.212 (1.925-2.541) 0.829 (0.670-1.025) 1.562 (1.357-1.798) 1.335 (1.060-1.681) 1.229 (1.167-1.294) 1.014 (1.011-1.016) <0.001 0.044 - - <0.001 0.291 - 0.254 0.010 0.214 - 0.112 0.039 - <0.001 0.083 <0.001 0.014 <0.001 <0.001 Tabla 10. Análisis univariante para la supervivencia global del trasplante. Variables Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P 7. RESULTADOS 99 Variables Características del receptor Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P Edad (continua) Género Hombre Mujer (REF) Historial de diabetes IMC (categórica) Bajo (<=18.5) Normal (18.5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Tratamiento Renal Sust. Previo Tx Anticipado (REF) HD DP Presencia de Hepatitis C Anticuerpos citotóxicos pretx EPTS Núm. trasplante renal (cont.) Insuficiencia cardíaca Enfermedad vascular Índice Charlson 0-3 (REF) >4 Enfermedad coronaria 1.037 (1.031-1.044) 1.079(0.936-1.243) 1 1.990 (1.660-2.386) 1.306 (0.735-2.319) 1 1.265 (1.072-1.492) 1.326 (1.104-1.594) 1 2.089 (1.723-2.532) 1.01 (1.001-1.02) 1 1.578 (0.890-2.796) 1.081 (0.594-1.968) 1.300 (0.928-1.821) 1.006 (1.003-1.009) 1.018 (1.016-1.021) 1.221 (1.038-1.436) 1.832 (1.356-2.474) 1.880 (1.430-2.471) 1 1.951 (1.700-2.239) 1.791 (1.337-2.399) <0.001 0.293 - <0.001 0.347 - 0.005 0.003 - <0.001 <0.001 - 0.118 0.799 0.128 <0.001 <0.001 0.016 <0.001 <0.001 - <0.001 <0.001 7. RESULTADOS 100 Características del trasplante Número incompa. HLA-B (cont.) Número incompa. HLA-DR (cont.) Núm. Incompatibilidades (cont.) Sexo combinado DH/RH (REF) DH/RM DM/RH DM/RM Tiempo isquemia fría (horas) 1.067 (0.917-1.241) 1.096 (0.971-1.237) 1.068 (1.004-1.136) 1 0.977 (0.813-1.175) 1.208 (1.018-1.433) 1.035 (0.837-1.279) 1.008 (0.995-1.021) 0.386 0.136 0.037 - 0.808 0.030 0.753 0.229 (1) Se quita del multivariante porque tiene muchas colinealidades con otras variables. PASO 1 Hacemos análisis multivariantes mediante diversos métodos de entrada de variables y nos quedamos con las siguientes variables que son las que tienen significación con mayor robustez (significativas en al menos la mitad de los modelos realizados). Tabla 11. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para la supervivencia global del trasplante Variables Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P 7. RESULTADOS 101 Variables Características del donante Características del trasplante Características del receptor Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Donante SCD (REF) ECD Edad (continua) Historial de diabetes IMC (categórica) Bajo (<=18.5) Normal (18.5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tratamiento Renal Sust. Previo Tx Anticipado (REF) HD DP Tiempo en diálisis (continua) Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Insuficiencia cardíaca Enfermedad vascular Núm. Incompatibilidades (cont. 1.033 (1.028-1.039) 1 2.212 (1.925-2.541) 1.037 (1.031-1.044) 1.990 (1.660-2.386) 1.306 (0.735-2.319) 1 1.265 (1.072-1.492) 1.326 (1.104-1.594) 1 2.089 (1.723-2.532) 1 1.578 (0.890-2.796) 1.081 (0.594-1.968) 1.01 (1.001-1.02) 1.006 (1.003-1.009) 1.221 (1.038-1.436) 1.832 (1.356-2.474) 1.880 (1.430-2.471) 1.068 (1.004-1.136) 1.016 (1.012-1.019) 1 1.237 (1.134-1.348) 1.020 (1.016-1.023) 1.168 (1.045-1.305) 1.571 (1.316-18.77) 1 1.104 (1.032-1.182) 1.138 (1.052-1.230) 1 1.478 (1.315-1.661) 1 1.201 (0.940-1.534) 0.933 (0.723-1.204) 1.002 (1.001-1.003) 1.005 (1.004-1.007) 1.295 (1.201-1.397) 1.319 (1.158-1.502) 1.351 (1.197-1.525) 1.058 (1.033-1.083) <0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 0.347 - 0.005 0.003 - <0.001 - 0.118 0.799 <0.001 <0.001 0.016 <0.001 <0.001 0.037 <0.001 - <0.001 <0.001 <0.0064 <0.001 - 0.0043 0.0012 - <0.001 - 0.143 0.593 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.663. La única variable que no presenta significación es el tratamiento renal sustitutivo previo así que rehacemos el modelo multivariante eliminando esa variable. 7. RESULTADOS 102 Tabla 12. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para la supervivencia global del trasplante eliminado tratamiento renal sustitutivo previo. Variables Características del donante Características del receptor Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Donante SCD (REF) ECD Edad (continua) Historial de diabetes IMC (categórica) Bajo (<=18.5) Normal (18.5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Insuficiencia cardíaca Enfermedad vascular Núm. Incompatibilidades (cont.) Características del trasplante 1.033 (1.028-1.039) 1 2.212 (1.925-2.541) 1.037 (1.031-1.044) 1.990 (1.660-2.386) 1.306 (0.735-2.319) 1 1.265 (1.072-1.492) 1.326 (1.104-1.594) 1 2.089 (1.723-2.532) 1.01 (1.001-1.02) 1.006 (1.003-1.009) 1.221 (1.038-1.436) 1.832 (1.356-2.474) 1.880 (1.430-2.471) 1.068 (1.004-1.136) <0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 0.347 - 0.005 0.003 - <0.001 <0.001 <0.001 0.016 <0.001 <0.001 0.037 <0.001 - <0.001 <0.001 0.007 <0.001 - 0.009 0.005 - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 1.016 (1.012-1.019) 1 1.242 (1.139-1.353) 1.020 (1.017-1.024) 1.168 (1.044-1.305) 1.575 (1.319-1.881) 1 1.095 (1.023-1.172)) 1.118 (1.034-1.209) 1 1.494 (1.329-1.679) 1.001 (1.0001-1.0011) 1.005 (1.004-1.006) 1.325 (1.230-1.429) 1.335 (1.173-1.521) 1.338 (1.185-1.511) 1.056 (1.031-1.082) Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.661 7. RESULTADOS 103 Edad (continua) Donante SCD (REF) ECD Edad (continua) Historial de diabetes IMC (categórica) Bajo (<=18.5) Normal (18.5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Insuficiencia cardíaca Enfermedad vascular Núm. Incompatibilidades (cont.) A continuación, para comprobar la validez interna de los resultados, realizamos una simulación de 1000 muestras creadas automáticamente a partir de la población actual. El resultado combinado de la regresión logística binaria sobre cada una de las 1000 muestras se presenta en la siguiente tabla, siendo coherente con los resultados del multivariante con la población original. Tabla 13. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para la supervivencia global del trasplante. Variables Características del donante Características del receptor Características del trasplante Análisis Multivariante B IC 95% Muestreo Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P B Inferior Superior 1.016 (1.012-1.020) 1 1.216 (1.109-1.334) 1.021 (1.017-1.024) 1.178 (1.045-1.326) 1.570 (1.303-1.891) 1 1.094 (1.017-1.177) 1.114 (1.025-1.210) 1 1.481 (1.306-1.679) 1.001 (1.0001-1.002) 1.005 (1.003-1.006) 1.330 (1.227-1.441) 1.320 (1.148-1.518) 1.326 (1.164-1.511) 1.054 (1.028-1.082) <0.001 - <0.001 <0.001 0.007 <0.001 - 0.016 0.011 - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.016 - 0.196 0.020 0.163 0.451 - 0.090 0.108 - 0.393 0.0002 0.005 0.285 0.278 0.282 0.053 0.012 - 0.103 0.017 0.031 0.253 - 0.018 0.025 - 0.274 0.001 0.003 0.190 0.127 0.140 0.029 0.020 - 0.291 0.024 0.287 0.620 - 0.160 0.189 - 0.513 0.003 0.007 0.374 0.415 0.408 0.079 7. RESULTADOS 104 Edad (continua) Donante SCD (REF) ECD Edad (continua) Historial de diabetes IMC (categórica) Bajo (<=18.5) Normal (18.5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Insuficiencia cardíaca Enfermedad vascular Núm. Incompatibilidades (cont.) El siguiente paso es comprobar la validez del modelo en una población externa, la compuesta por el 30% de la población original que reservamos para validación. Tabla 14. Análisis multivariante (regresión de Cox) en la cohorte de validación para la supervivencia global del trasplante. Variables Características del donante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P Análisis Multivariante Características del receptor Características del trasplante 1.031 (1.025-1.036) 1 0.705 (0.616-0.806) 1.023 (1.018-1.028) 0.936 (0.785-1.116) 1.458 (1.152-1.845) 1 0.920 (0.829-1.021) 1.097 (0.976-1.234) 1 1.746 (1.450-2.103) 1.001 (1.0001-1.002) 1.011 (1.009-1.013) 1.213 (1.089-1.351) 1.029 (0.837-1.265) 1.013 (0.815-1.259) 1.088 (1.050-1.127) <0.001 - <0.001 <0.001 0.458 0.002 - 0.117 0.122 - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.787 0.908 <0.001 Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.656 7. RESULTADOS 105 Variables Características del donante Características del receptor Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Edad (continua) IMC (categórica) Bajo (<=18.5) Normal (18.5-25) Sobrepeso (25-30) Obesidad (>=30) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Anticuerpos citotóxicos pretx Núm. trasplante renal (cont.) Núm. Incompatibilidades (cont.) Características del trasplante 1.033 (1.028-1.039) 1.037 (1.031-1.044) 1.306 (0.735-2.319) 1 1.265 (1.072-1.492) 1.326 (1.104-1.594) 1 2.089 (1.723-2.532) 1.01 (1.001-1.02) 1.006 (1.003-1.009) 1.221 (1.038-1.436) 1.068 (1.004-1.136) 1.021 (1.018-1.024) 1.022 (1.019-1.025) 1.556 (1.304-1.858) 1 1.095 (1.023-1.172) 1.128 (1.044-1.219) 1 1.802 (1.660-1.956) 1.001 (1.0001-1.0011) 1.005 (1.003-1.006) 1.297 (1.204-1.398) 1.054 (1.029-1.080) <0.001 <0.001 0.347 - 0.005 0.003 - <0.001 <0.001 <0.001 0.016 0.037 <0.001 <0.001 <0.001 - 0.009 0.002 - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.659 Realizamos el muestreo de nuevo y comprobamos que ahora los resultados se mantienen estables a lo largo de las 1000 poblaciones muestreadas. PASO 2 Rehacemos el desarrollo del modelo con 8 variables, eliminando historial de diabetes del receptor, insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular y ECD. Tabla 15. Análisis multivariante (regresión de Cox) con las variables significativas en la cohorte de validación para la supervivencia global del trasplante. 7. RESULTADOS 112 Características del trasplante Número incompat. HLA-B (cont.) Número incompat. HLA-DR (cont.) Núm. Incompatibilidades (cont.) Sexo combinado DH/RH (REF) DH/RM DM/RH DM/RM Tiempo isquemia fría (horas) 0.991 (0.831-1.183) 1.088 (0.932-1.269) 1.030 (0.952-1.115) 1 0.815 (0.635-1.047) 1.019 (0.810-1.281) 0.875 (0.658-1.164) 1.013 (0.996-1.031) 0.922 0.285 0.458 - 0.109 0.874 0.360 0.132 Se quita del multivariante porque tiene muchas colinealidades con otras variables PASO 1 Hacemos análisis multivariantes mediante diversos métodos de entrada de variables y nos quedamos con las siguientes variables que son las que tienen significación con mayor robustez (significativas en al menos la mitad de los modelos realizados). Variables Análisis Univariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P 7. RESULTADOS 113 Tabla 19. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para la supervivencia del paciente (significativas en al menos la mitad de los modelos realizados). Eliminamos las dos variables que no salen significativas en el multivariante: ECD e historial de diabetes del receptor. Variables Características del donante Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Donante SCD (REF) ECD Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Historial de diabetes Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Enfermedad vascular 1.047 (1.039-1.055) 1 2.975 (2.453-3.607) 1 2.650 (1.690-4.154) 9.819 (6.360-15.157) 1 1.201 (0.990-1.457) 2.755 (2.203-3.445) 1 2.885 (2.281-3.649) 1.001(1.0001-1.002) 2.511 (1.816-3.474) 1.015 (1.003-1.026) 1 1.180 (0.880-1.582) 1 1.845 (1.157-2.941) 5.372 (3.311-8.718) 1 1.225 (1.006-1.490) 1.323 (0.955-1.833) 1 1.720 (1.223-2.421) 1.001 (1.0001-1.002) 1.425 (1.012-2.006) <0.001 - <0.001 - <0.001 <0.001 - 0.064 <0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 0.014 - 0.269 - 0.010 <0.001 - 0.043 0.092 - 0.002 <0.001 0.042 7. RESULTADOS 114 Variables Características del donante Características del receptor Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P Edad (continua) Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Enfermedad vascular 1.047 (1.039-1.055) 1 2.650 (1.690-4.154) 9.819 (6.360-15.157) 1 1.201 (0.990-1.457) 1 2.885 (2.281-3.649) 1.001(1.0001-1.002) 2.511 (1.816-3.474) 1.019 (1.011-1.028) 1 1.848 (1.161-2.942) 5.507 (3.402-8.915) 1 1.229 (1.010-1.496) 1 2.089 (1.630-2.677) 1.000263 (1.00017-1.000356) 1.470 (1.046-2.066) <0.001 - <0.001 <0.001 - 0.064 - <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 - 0.010 <0.001 - 0.039 - <0.001 <0.001 <0.026 Tabla 19.b. Análisis multivariante (regresión de Cox) con valores significativos en más del 50% de los modelos para la supervivencia del paciente (significativas en al menos la mitad de los modelos realizados) eliminando ECD e historial de diabetes. Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.742 A continuación, para comprobar la validez interna de los resultados, realizamos una simulación de 1000 muestras creadas automáticamente a partir de la población actual. El resultado combinado de la regresión logística binaria sobre cada una de las 1000 muestras se presenta en la siguiente tabla, siendo coherente con los resultados del multivariante con la población original. 7. RESULTADOS 115 Tabla 20. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para la supervivencia del paciente. El siguiente paso es comprobar la validez del modelo en una población externa, compuesta por el 30% de la población original que reservamos para validación. Características del receptor Edad (continua) Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Enfermedad vascular 1.019 (1.016-1.023) 1 1.848 (1.529-2.234) 5.507 (4.524-6.704) 1 1.229 (1.135-1.332) 1 2.089 (1.887-2.311) 1.000263 (1.000225-1.000301) 1.470 (1.279-1.689) <0.001 - <0.001 <0.001 - <0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 0.019 - 0.614 1.706 - 0.206 - 0.737 0.000263 0.385 0.016 - 0.424 1.512 - 0.131 - 0.642 0.000223 0.227 0.023 - 1.512 1.904 - 0.297 - 0.834 0.000304 0.520 Variables Características del donante Análisis Multivariante B IC 95% Muestreo Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) PBInferior Superior 7. RESULTADOS 116 Tabla 21. Análisis multivariante (regresión de Cox) en la cohorte de validación para la supervivencia del paciente. Variables Características del donante Edad (continua) Características del receptor Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) Enfermedad vascular 1.031 (1.025-1.037) 1 1.689 (1.257-2.271) 3.733 (2.732-5.100) 1 1.142 (1.0097-1.291) 1 2.387 (2.056-2.771) 1.0001 (1.0001-1.0002) 1.225 (0.976-1.536) <0.001 - <0.001 <0.001 - 0.034 - <0.001 <0.001 0.080 Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.726 7. RESULTADOS 117 PASO 2 Rehacemos el modelo original pero quitando la variable enfermedad vascular del receptor. Tabla 22. Análisis multivariante (regresión de Cox) con las variables significativas en la cohorte de validación para la supervivencia del paciente. Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.739 Variables Características del donante Edad (continua) Características del receptor Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) 1.047 (1.039-1.055) 1 2.650 (1.690-4.154) 9.819 (6.360-15.157) 1 1.201 (0.990-1.457) 1 2.885 (2.281-3.649) 1.001 (1.0001-1.002) <0.001 - <0.001 <0.001 - 0.064 - <0.001 <0.001 <0.001 - <0.001 <0.001 - <0.001 - <0.001 <0.001 1.019 (1.016-1.023) 1 1.859 (1.537-2.247) 5.566 (4.572-6.775) 1 1.254 (1.158-1.358) 1 2.232 (2.024-2.460) 1.000267 (1.000174-1.000360) Análisis Univariante Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P P 7. RESULTADOS 118 A continuación, para comprobar la validez interna de los resultados, realizamos una simulación de 1000 muestras creadas automáticamente a partir de la población actual. El resultado combinado de la regresión logística binaria sobre cada una de las 1000 muestras se presenta en la siguiente tabla, siendo coherente con los resultados del multivariante con la población original. Tabla 23. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para la supervivencia del paciente (sólo variables significativas en la cohorte de validación). Variables Análisis Multivariante B IC 95% Muestreo Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P B Inferior Superior Características del donante Edad (continua) Características del receptor Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) 1.019 (1.016-1.023) 1 1.848 (1.529-2.234) 5.507 (4.524-6.704) 1 1.229 (1.135-1.332) 1 2.089 (1.887-2.311) 1.000263 (1.000225-1.000301) <0.001 - <0.001 <0.001 - <0.001 - <0.001 <0.001 0.019 - 0.620 1.716 - 0.226 - 0.802 0.000263 0.016 - 0.429 1.521 - 0.151 - 0.711 0.000223 0.023 - 0.820 1.911 - .315 - 0.896 0.000304 7. RESULTADOS 119 El siguiente paso es comprobar la validez del modelo en una población externa, la compuesta por el 30% de la población original que reservamos para validación. Tabla 24. Análisis multivariante (regresión de Cox) en la cohorte de validación para la supervivencia del paciente. Prueba de discriminación (0.5: aleatorio – 1: predicción perfecta): C-statistics = 0.726 Variables Características del donante Edad (continua) Características del receptor Edad <40 (REF) 40-59 60+ Género Mujer (REF) Hombre Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) 1.031 (1.025-1.037) 1 1.697 (1.262-2.281) 3.748 (2.743-5.122) 1 1.146 (1.014-1.296) 1 2.475 (2.145-2.855) 1.000230 (1.000066-1.000394) <0.001 - <0.001 <0.001 - 0.029 - <0.001 <0.001 Análisis Multivariante Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P 7. RESULTADOS 120 β1*χ1+β2*χ2 +...+ βn*χn β0 β1*χ1+β2*χ2+...+βn*χn β1*χ1+β2*χ2+...+βn*χn Riesgo (t) = RiesgoBase (t)* Riesgo (1 año) = Riesgo (1año) = RiesgoBase (1 año)* β1*χ1+β2*χ2+...+βn*χn β0 β1*χ1+β2*χ2+...+βn*χn β1*χ1+β2*χ2+...+βn*χn 7.5. PONDERACIÓN DE VARIABLES. MODELOS DE RIESGO DE SUPERVIVENCIA Desarrollo del modelo matemático para la predicción de la supervivencia del injerto El riesgo estimado de fallo de injerto en función del tiempo sigue la fórmula siguiente: Donde RiesgoBase es el riesgo general dependiente del tiempo para todos los casos (parte no paramétrica del modelo) y β1*χ1+β2*χ2+...+βn*χn representa la suma de los factores de riesgo con las características de cada caso concreto (paramétrica). Descubrir la forma que toma la función RiesgoBase es una tarea compleja pero necesaria si queremos conocer el riesgo estimado de fallo en instante de tiempo concretos como al año, a los 3 años, a los 5 años, etc. Por ejemplo, para calcular el riesgo estimado de fallo a 1 año tendríamos: Y el RiesgoBase(1año) ahora ya no es una función, sino que es un número que puede incorporarse a la parte paramétrica ( ), quedando: e e e e 1+e 1+e 1+e β0 + + 7. RESULTADOS 121 A través de diversas herramientas matemáticas (software R) calculamos el coeficiente del riesgo base para distintos instantes de tiempo: Ahora nos queda sustituir los pesos de los parámetros. Para el fallo del injerto teníamos los siguientes resultados del multivariante. -3,405205403 -2,838728525 -2,415753791 -2,060423536 -1,59405681 1 año 3 años 5 años 7 años 10 años Tiempo Coeficiente base (β0) Variables Análisis Multivariante B IC 95% Muestreo Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P B Inferior Superior Características del donante Edad (continua) Donante en asistolia No (REF) Asistolia II Asistolia III Características del receptor Anticuerpos citotóxicos pretx Número de trasplante renal 1.021 (1.017-1.024) 1 1.576 (1.213-2.047) 1.567 (1.355-1.812) 1.009 (1.007-1.011) 1.494 (1.355-1.648) <0.001 - 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.021 - 0.455 0.449 0.009 0.402 0.017 - 0.185 0.301 0.007 0.288 0.024 - 0.704 0.591 0.011 0.507 Tabla 8. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para el fallo del injerto censurado para muerte (sólo variables significativas en la cohorte de validación). 7. RESULTADOS 128 Figura 2. Ejemplo modelo integrado para la supervivencia global del injerto. Desarrollo del modelo matemático para la predicción de la supervivencia del paciente Análogamente al caso anterior, para la supervivencia del paciente cambia el número de parámetros que forman parte de la fórmula, así como los coeficientes de esos parámetros y el coeficiente del riesgo base. Para la supervivencia del paciente tenemos las siguientes variables significativas: Receptor1 Receptor2 Receptor3 Receptor4 Receptor5 años 100, 00% 90, 00% 80, 00% 70,00% 60, 00% 50, 00% 40, 00% 30, 00% 20, 00% 10, 00% 0, 00% 0 2 468 10 El receptor 1 con 35 años, IMC normal, tiempo en diálisis 20 días, anticuerpos citotóxicos del 0%, 4 incompatibilidades HLA y siendo su primer trasplante tiene una supervivencia del 80% al 1º año, 60% al 5º año y del 45% al 10º año. El receptor 5 con las siguientes características: 80 años, tiempo en diálisis 1244 días, anticuerpos: 97%, primer trasplante, con 3 incompatibilidades su supervivencia al 1º, 3º y 5º año es del 40, 28 y 18%. 7. RESULTADOS 129 Variables Análisis Multivariante B IC 95% Muestreo Hazard Ratio (Intervalo de confianza 95%) P B Inferior Superior Características del donante Edad (continua) Características del receptor Edad: <40 (REF) 40-59 60+ Género: Hombre Mujer (REF) Enfermedad Renal Primaria Otra (REF) Diabetes Tiempo en diálisis (continua) 1.019 (1.016-1.023) 1 1.859 (1.529-2.234) 5.566 (4.524-6.704) 1.254 (1.135-1.332) 1 1 2.232 (1.887-2.311) 1.000267 (1.000225-1.000301) <0.001 - <0.001 <0.001 <0.001 - - <0.001 <0.001 0.019 - 0.620 1.717 0.226 - - 0.802 0.000267 0.016 - 0.429 1.521 0.151 - - 0.711 0.000223 0.023 - 0.820 1.911 0.315 - - 0.896 0.000304 -4,780639076 -4,228450977 -3,656702722 -3,256359907 -2,738760677 1 año 3 años 5 años 7 años 10 años Tiempo Coeficiente base(β0) Y la fórmula matemática en este caso queda: β0 + 0.019 * (EdadDonante - 2) + 0,62 * EdadReceptor40/59 + 1,717 * EdadReceptor60 + 0,226 * Riesgo (t) = e exp 1 + e exp exp= Tabla 23. Análisis multivariante (regresión de Cox) con técnica de bootstrapping para la supervivencia del paciente (sólo variables significativas en la cohorte de validación). 7. RESULTADOS 130 Y la probabilidad de supervivencia del paciente será: Ejemplo g Donante: 50 años g Receptor 1: 35 años, mujer, tiempo en diálisis 25 días g Receptor 2: 35 años, hombre, ERP diabetes, tiempo en diálisis 739 días g Receptor 3: 50 años, mujer, tiempo en diálisis 68 días tiempo en diálisis g Receptor 4: 50 años, hombre y tiempo en diálisis 419 días g Receptor 5: 60 años, hombre, ERP diabetes, tiempo en diálisis 1025 días SV paciente (t) = ( 1 - Riesgo (t)) * 100 Ejemplos SV paciente años Receptor1 Receptor2 Receptor3 Receptor4 Receptor5 Figura 3. Ejemplo modelo integrado para la supervivencia del paciente. 100, 00% 120, 00% 80, 00% 60, 00% 40, 00% 20, 00% 0, 00% 7. RESULTADOS 131 Con este ejemplo para un donante de 50 años, el receptor número 4 de 50 años, hombre y tiempo en diálisis 419 días, la supervivencia al primer año es del 98%, al 5º año del 87% y al 10 año del 76%. El paciente número 5, de 60 años con enfermedad renal diabética y 3 años en diálisis la supervivencia al 1º, 5º y 10º años es del 70%, 41% y 20%. 8. DISCUSIÓN 135 g Limitaciones y fortalezas g Principales hallazgos g Comparación con la literatura g Aplicabilidad Los resultados de nuestro estudio muestran que se puede predecir con una aceptable fiabilidad, según el índice de concordancia, una supervivencia estimada del injerto y del paciente con las variables del donante y receptor en el momento del trasplante: “día cero”. La motivación de este índice es poder hacer un adecuado emparejamiento para maximizar la supervivencia del trasplante, evitando así retrasplantes y estancias prolongadas en diálisis que perjudican seriamente la supervivencia. 8.1. LIMITACIONES Y FORTALEZAS Las principales limitaciones que ofrece el estudio son las inherentes a un estudio retrospectivo. Por otra parte, si bien el periodo de seguimiento es amplio (mediana de seguimiento de 62 meses) puede que para una mejor estimación de la supervivencia del paciente se necesite un periodo más amplio. Otra limitación es no haber podido estudiar si la inmunosupresión inicial, especialmente la inducción, tiene consecuencias sobre la funcionalidad del injerto y la supervivencia del paciente. DISCUSIÓN 8 8. DISCUSIÓN 136 Se desconoce en el registro en cuántos donantes en asistolia se utilizó perfusión normotérmica o se hizo una técnica de extracción ultrarrápida. El no poder ajustar por estos factores de la extracción ha podido motivar el impacto negativo de la donación en asistolia controlada. El carácter multicéntrico del estudio tiene potencialidades y limitaciones, dentro de estas últimas están los distintos criterios de selección del donante pudiendo aceptarse donantes en algunos centros que en otros se descartan lo que pude restar uniformidad a la cohorte. Especial influencia en este sentido tiene el uso de la biopsia pre-implante ya que no existe la misma técnica de procesamiento en todos los centros (congelación vs parafina). La variabilidad en la interpretación histológica en los distintos centros (puntos de corte del score cuantitativo, técnicas de preparación) ha provocado con toda certeza que se descarten injertos que pudieran haber sido implantados según los centros. Dentro de las fortalezas está el tamaño muestral amplio, un seguimiento escrupuloso de los receptores sin ninguna pérdida de información del estatus vital, el número amplio de variables disponible en el estudio, la corrección por factores de confusión, la utilización de técnicas de remuestreo y la validación interna de los resultados. 8.2. PRINCIPALES HALLAZGOS La combinación de variables del donante y receptor tienen una buena capacidad de predicción de fallo del injerto y de supervivencia del paciente (o ambos) en el día “cero” del trasplante. El índice de concordancia varía entre 0.66 para la supervivencia 8. DISCUSIÓN 137 del injerto censurada para muerte y 0.72 para la supervivencia del paciente lo que indica que la capacidad de predicción es adecuada. El pronóstico de la vida de un injerto (supervivencia censurada para muerte) viene marcado fundamentalmente por la edad del donante aumentando un 2.1% por cada año que aumenta la edad del mismo (HR 1.021; 95% CI 1.017-1.024 p<0.001). Los pacientes que se trasplantan de un donante en asistolia tipo II experimentan un 50% más de riesgo de pérdida del injerto respecto a los donantes en muerte encefálica (HR 1.576; 95% CI 1.213-2.047 p<0.001). La asistolia tipo III también incrementa el riesgo de pérdida del injerto (HR 1.567; 95% CI 1.355-1.812 p<0.001) lo que difiere con la mayoría de los estudios (64). Hay que destacar que, tal vez, un menor empleo de la perfusión regional normo térmica, con el uso inicialmente elevado de la extracción ultrarrápida, motivó un mayor tiempo de isquemia caliente lo que es perjudicial para la vida del órgano. Otro aspecto a tener en cuenta -por el aumento de la isquemia fríaes el número de biopsias realizadas en estos injertos queaunque no disponemos de datosdebe ser alto por la edad de estos donantes. Otro hallazgo esperable es la influencia del grado de inmunización en la supervivencia (censurada) del injerto aumentado en 0.9% (HR 1.009; 95% CI 1.007-1.011 p< 0.001) por cada incremento en el porcentaje de anticuerpos frente al panel. Asimismo, los pacientes con más de un trasplante renal tienen un 49% más de riesgo de pérdida del injerto que los que se trasplantan por primera vez (HR 1.494; 95% CI 1.355-1.648 p<0.001). Se siguen poniendo de manifiesto los peores resultados del trasplante en pacientes de alto riesgo inmunológico. 8. DISCUSIÓN 144 comprobando que aquellos entre 64 a 75 años que no morían de causa cardiovascular, no eran hipertensos o la función renal permanecía conservada - y se trasplantaron a receptores entre 55-64- proporcionaban una supervivencia del injerto censurada para muerte similar a donantes de 55 a 64 años trasplantados a receptores de ese mismo grupo de edad. Es preciso destacar que la mortalidad era similar en ambos grupos de receptores a pesar de la diferencia de edad del donante. Por tanto, seguir con una política rigurosa como el programa Eurotransplant Senior de donantes > 65 años para receptores > 65 años puede generar un efecto perverso, dado que la edad del donante no ha dejado de aumentar en los últimos años, el grupo de pacientes en lista de espera entre 18 y 64 años podría ver cómo se retrasa su acceso al trasplante: en definitiva un problema de equidad. ¿Hay un límite para la edad del donante? El registro catalán ha analizado el pronóstico de los injertos provenientes de donantes mayores de 80 años y si estos donantes extremos aportan un beneficio de supervivencia, respecto a permanecer en diálisis, en pacientes mayores de 60 años (71). Se estudió a 2585 pacientes mayores de 60 años que empezaron diálisis en el periodo 1990-2014. De todos los trasplantes, 1212 fueron de donantes mayores de 60 años y 128 mayores de 80 años. Aunque la supervivencia del injerto a los 5 años estaba claramente disminuida en aquellos que recibieron un riñón de un donante mayor de 80 años, no se encontró un mayor riesgo de muerte con injerto funcionante entre los receptores de donantes de 60 a 79 años respectos a los mayores de 80 años. Cuando se comparó recibir un trasplante de donantes por encima de 60 años respecto a permanecer en diálisis, el beneficio de recibir un injerto de un donante entre 60-79 años fue significativo a los 12 meses del trasplante para todos los grupos de edad y comorbilidades (HR: 0.50 95%CI, 0.44-0.58;P = 0.023). Para los receptores de donantes mayores de 80 años la reducción de mortalidad -respecto a diálisisfue de un 85% (HR = 0.54; 95% CI, 0.38-0.77; P = 0.001). 8. DISCUSIÓN 145 8.3.2.1. Riesgo de rechazo según la edad de donante y receptor. Uno de los aspectos a destacar de esta política old for old es el efecto inmunológico de la edad tanto en el donante como en el receptor y sus consecuencias sobre el trasplante. Es sabido que la edad provoca una alteración en el funcionamiento del sistema inmune, este fenómeno conocido como inmunosenescencia (IS) se caracteriza básicamente por una disminución de las células T naive, aumento de las T memoria, y una disminución de la producción de anticuerpos. La IS provoca en el anciano un aumento de la susceptibilidad a infecciones y una disminución de la eficacia de las vacunas (72). Clásicamente se ha descrito una menor frecuencia de rechazo en los receptores mayores (73). Detrás de este fenómeno está la IS definida como los cambios biológicos y funcionales en las células durante el envejecimiento. La diálisis acelera la senescencia (74). Aunque el fenómeno no está bien caracterizado se cree que la inflamación crónica, el estrés oxidativo y cambios epigenéticos están detrás de estas modificaciones. ¿Qué cambios inmunológicos provoca la IS?, entre otras: alteraciones en el receptor de los linfocitos, disminución de la proliferación de linfocitos B y disminución de producción de anticuerpos; además de alteraciones entre la interacción entre linfocitos T y B. Este fenómeno es el causante de que las infecciones sean la principal causa de muerte en los receptores mayores. Sin embargo, los donantes de edad avanzada son inmunogénicos. Reutzel-SelKe et al (75) analizaron el riesgo de rechazo en una cohorte de trasplantes. En el análisis multivariable la edad del donante mayor de 50 años, del receptor por debajo de los 50 años y la incompatibilidad HLA-DR son los factores independientemente asociados a rechazo. En el trasplante de un donante marginal hay una mayor frecuencia de necrosis tubular y función renal retrasada. Esta alteración tubular provoca una mayor expresión de moléculas HLA y por tanto un 8. DISCUSIÓN 146 riesgo de rechazo incrementado. Con el envejecimiento, la capacidad de adaptación al daño por isquemia-reperfusión (IRI) (causante de la necrosis tubular) disminuye, y este hecho es el que provoca que un donante anciano pueda ser inmunogénico y aumentar el riesgo de rechazo (76). En las grandes series de pacientes, la IS como factor clave en el menor rechazo en el receptor anciano queda refrendada como factor decisivo. Por ejemplo, Tullius et al (73) realizaron un estudio con el registro de la UNOS con 108 000 pacientes trasplantados entre 1995 y 2008 en EE UU donde afirma que a medida que avanza la edad del receptor disminuye la frecuencia de rechazo, ocurriendo el fenómeno contrario cuando aumenta la edad del donante. Destaca que cuando se analiza la supervivencia del injerto censurada para muerte (DCGS) existe una correlación positiva entre la edad del receptor y la supervivencia del injerto. En el análisis multivariable, después de censurar para muerte con injerto funcionante, había un riesgo incrementado de rechazo con el peso y etnia del receptor, incompatibilidades HLA, edad del donante y tiempo de isquemia fría; el riesgo disminuye para los diabéticos. La relación entre edad y rechazo es inversamente proporcional en el análisis tanto para donante como para receptor. El estudio censurado para muerte con injerto funcionante puede introducir un sesgo ya que si el paciente fallece con un injerto ya disfuncionante puede dar una falsa imagen de buenos resultados en los receptores mayores. Para evitar este sesgo se estudió el filtrado glomerular de estos receptores mayores (seis meses antes de la muerte) y se comprobó que era mayor en los receptores mayores que en los jóvenes. Aunque a medida que aumenta la edad del donante las tasas de rechazo aumentan ligeramente (24.5% en el grupo de donantes de 60-69 vs 18,2 % en el grupo de 18-29) la combinación donante añoso con un receptor añoso hace que disminuya el riesgo, es decir: se “compensa” el efecto de la edad del donante. Dos conclusiones principales se pueden extraer de este estudio: la DCGS aumenta con la 8. DISCUSIÓN 147 edad del receptor y que la combinación de edad avanzada del donante y del receptor tiene unas bajas tasas de rechazo y un menor riesgo de fallo del injerto. Detrás de estos hallazgos está la IS. En concreto, este grupo confirmó una menor respuesta de los linfocitos T CD4 efectores, conservando los linfocitos CD4 reguladores, así como una menor producción de interferón por parte de células dendríticas, predisponiendo a infecciones virales, pero pudiendo reducir la posibilidad de rechazo. Pratschke et al (77) analizaron el estado inmunológico de pacientes trasplantados en el programa Eurotransplant Senior (donante mayor de 65 años para receptor mayor de 65 años) comparándolo con un grupo de donante joven (< 65) y receptor joven (< 65). En el estudio de subpoblaciones linfocitarias los pacientes mayores tenían una disminución antes del trasplante, al 7º día y a los 6 meses de las células T naive respecto al grupo de menos de 65 años. El número de linfocitos B también disminuyó. El contaje de linfocitos T CD8 citotóxicos estaba aumentado al 7º día, pero al 6º mes ya no había diferencias con el grupo control; por contra los T-CD4 hellper estaban disminuidos. La alorreactividad de las células T medida por ELISPOT, aunque mayor en el grupo de ancianos, no alcanzó la significación estadística. Sin embargo, esta mayor respuesta inmunogénica no se vio reflejada ni en la tasa de rechazo ni en los resultados del trasplante al 6º mes. Los autores postulan que a pesar del aumento de linfocitos T estos deben ser disfuncionantes respecto a los pacientes jóvenes. Dentro del Eurotransplant Senior Program (ESP) no se exige un grado mínimo de compatibilidad HLA. La influencia del grado de compatibilidad de HLA-DR en receptores del programa ESP fue analizado por Halleck y cols (78) pertenecientes al mismo grupo que el trabajo previo. La cohorte de estudio fue de 244 trasplantados ancianos -dentro del ESP- de un total de 972 trasplantados entre 2004 y 2014. Como era de esperar, la supervivencia de injerto y paciente fue menor en el grupo de ESP; 8. DISCUSIÓN 148 significativamente la tasa de rechazo por linfocito T fue mayor en este grupo que en los jóvenes (39 versus 27%, P < 0.001). Por contra, la incidencia de rechazo mediado por anticuerpos no fue diferente en ambos grupos (5 vs 9% a los 7 años P = 0.221) a pesar de la mayor tasa de anticuerpos específicos contra el donante en el grupo ESP (33% versus 25% a los 7 años, P = 0.034). La mayoría de los episodios de rechazo en el grupo de pacientes por encima de los 65 años ocurrieron entre el primer y sexto mes postrasplante, no existiendo diferencias después de este periodo lo que es coherente con los datos de respuesta inmunológica precoz de estos pacientes comunicada por este mismo grupo. La incompatibilidad en HLA-DR, (P < 0.001), la edad del donante (P = 0.044) y la función retrasada del injerto (P < 0.001) son los factores de riesgo que predicen rechazo por linfocito T según el estudio multivariable. Como es conocido, la edad avanzada del receptor fue un factor protector (P= 0.002). Los pacientes que no tenían incompatibilidades en HLA-DR experimentaron una menor tasa de rechazo. Por tanto, también en el anciano, la compatibilidad HLA-DR debería ser tenida en cuenta dado sus efectos positivos en las tasas de rechazo y en la supervivencia. En nuestro sistema de asignación, que es una variación del británico, la compatibilidad en DR supone una puntuación añadida independientemente de la edad. 8.3.2.2. ¿Quién puede tolerar un donante marginal? Por otro lado, cabe preguntarse qué tipo de pacientes -independientemente de la edadpueden tolerar un donante marginal. Desde principios de la década de 2000, tras la publicación de distintos trabajos sobre donantes marginales, se asume que el trasplante de estos es beneficioso respecto a permanecer en diálisis. La ventaja del trasplante sobre la diálisis, asumida desde sus inicios al menos en calidad de vida, 8. DISCUSIÓN 149 fue certificada por el trabajo seminal de Wolfe en 1999 (44). Si bien la mortalidad en las dos primeras semanas del trasplante era 2.8 veces mayor, ésta era inferior a los 18 meses respecto a los que permanecían en diálisis. Establecida la ventaja del trasplante queda por saber si esta técnica es beneficiosa para todos los grupos de edad del donante. De igual manera, Ojo et al (79) publicó en la década de 2000 un análisis en el que se compara el permanecer en diálisis, el trasplante con un donante marginal y el trasplante con una donante “ideal”. La definición de donante marginal en este trabajo dista de la habitual de ECD ya que se consideraba “marginal” a los órganos que provenían de un donante mayor de 55 años, donantes en muerte circulatoria y tiempo de isquemia fría mayor de 36 horas. La tasa anual de muerte (ajustada para edad, sexo y causa de muerte) fue de 6,3% para el grupo de lista de espera (WLD), 4,7% para el grupo de donante marginal (MKD) y 3,3% para el grupo de donante ideal (IKD). El tiempo estimado de vida fue de 15.3, 20.4 y 28.7 años respectivamente. El trasplante de MKD proporcionaba cinco años más de supervivencia respecto a permanecer en lista de espera. Los autores señalan que una de las desventajas de este estudio es que no compara el trasplante de un MKD con el paciente en lista de espera que rechaza ese tipo de donante y permanece en la misma en espera de un donante mejor. Esta cuestión ya ha sido estudiada recientemente en el trabajo de Massie (80) donde se constata que el trasplante de donante marginal (definido como un KDPI > 85%) sigue teniendo ventajas respecto al paciente que lo rechaza y posteriormente se trasplanta de un donante mejor o ideal. En el año 2007 un trabajo del registro francés de trasplantes con 30 000 pacientes también afirmaba que el trasplante con un donante con criterios expandidos suponía una ventaja en esperanza de vida respecto a los que se quedaban en diálisis (81). El riesgo fue 2.31 veces mayor en los pacientes que no se trasplantaron respecto a los que recibían un injerto de donante ECD y 3.78 veces mayor respecto a los que recibían un donante ideal. 8. DISCUSIÓN 150 Intentando responder a esta pregunta, Bae et al (82) diseñaron una herramienta ideada para estimar la supervivencia a los 5 años del trasplante en función de la “calidad” del donante y receptor. Esta calidad fue estudiada mediante KDPI y EPTS. Se estudió la reducción absoluta de mortalidad comparada con permanecer en diálisis. El modelo se aplicó a 120 818 trasplantes de donante cadáver y a 376 272 pacientes en lista de espera. Probablemente los pacientes jóvenes y los pacientes no diabéticos no vean incrementada su supervivencia con un donante expandido. En cambio, los receptores con muchas comorbilidades - a pesar de un incremento de mortalidad inicial con el trasplantela mejora de supervivencia sí puede justificar el trasplante con donante de “baja calidad”. En este trabajo lo que se comprueba es cómo las características del receptor pueden “moldear’’ la calidad del donante. De hecho, se ve reflejado en los resultados que los pacientes con menor EPTS (más sanos) ven menos influenciada su supervivencia por la calidad del donante: para EPTS de 20% la supervivencia del paciente a los 5 años es de 93.9% para un KDPI de 20% (donante óptimo) y de 89.1% para un KDPI de 80 % (donante marginal). En la situación contraria, esto es para un receptor con peores condiciones de salud (EPTS 80%), la influencia de la calidad del donante es más acusada: supervivencia a los 5 años del 78% con un donante óptimo (KDPI 20%) y del 70.4% con un donante marginal (KDPI 80%). De hecho, puede concluirse que el incremento de supervivencia (comparado con diálisis) es muy escaso para receptores óptimos (EPTS 1%) con donantes muy expandidos (KDPI 80%) con una reducción de mortalidad de sólo el 2.1%. Por contra, un paciente con EPTS de 96% que reciba un trasplante de un donante óptimo (KDPI 1%) su reducción de mortalidad es del 32.2%. El beneficio de supervivencia es mayor a mayor EPTS incluso recibiendo donantes con KDPI elevados. Collen et al (83) compararon la supervivencia en receptores mayores de 60 años que recibían un riñón marginal con KDPI > 85% respecto a los pacientes que se quedaban 8. DISCUSIÓN 151 en lista de espera, incluidos aquellos que posteriormente se trasplantaron de un donante con KDPI entre 0 y 85%. Analizaron por separado aquellos que se hicieron un trasplante anticipado a la diálisis respecto a los que se trasplantaron habiendo iniciado diálisis. Se hizo una comparativa retrospectiva de 369 103 candidatos a trasplante y 95 814 trasplantados entre 2003 y 2012, de los que 536 pacientes se realizaron un trasplante anticipado de un donante con un KDPI >85%. A pesar de que en el primer año aquellos que recibieron un trasplante no anticipado de un donante con KDPI > 85% tenían un exceso de mortalidad respecto a los que permanecían en diálisis (HR, 1.15; 95% CI, 1.03-1.27), a los dos años tanto el grupo de anticipado como el que no tenían una menor mortalidad que el grupo de diálisis (anticipado HR, 0.50; 95% CI, 0.38-0.66; no anticipado HR, 0.64; 95% CI, 0.58-0.70, respectivamente).Los autores concluyen que a pesar del aumento de mortalidad inicial en el grupo en el que el trasplante no era su primera terapia posteriormente ésta disminuye en el 2º año teniendo el trasplante renal un efecto protector. Esta comparación de trasplante anticipado de injertos expandidos (KDPI > 85%) con pacientes que permanecen en lista de espera y posteriormente se trasplantan de un donante de mayor calidad ha sido realizada por otros autores. Chopra y col (84) con datos del OPTN compararon el trasplante anticipado, en receptores mayores de 60 años, de donante marginal (KDPI >85%), respecto al trasplante con KDPI entre 35- 84% (donante estándar) según lleve de 1 a 4 años o de 4 a 8 años en diálisis en el periodo 2011-2015. El trasplante anticipado de un donante con KDPI > 85% no tenía influencia en la supervivencia del injerto si lo comparamos con aquellos que recibían un KDPI menor y llevaban entre 1-4 años en diálisis. Al analizar la mortalidad, el trasplante anticipado de un donante marginal tenía un efecto beneficioso respecto a aquellos que permanecían en diálisis entre 4 y 8 años y se trasplantaron con un riñón de mejor calidad (HR 0.74, 95% CI:0.56-0.98, P = 0.037). De nuevo se muestra el efecto beneficioso de acortar la estancia en diálisis con riñón marginal. 8. DISCUSIÓN 152 La combinación de edad entre donante y receptor, y su influencia en la supervivencia injerto censurada para muerte (DCGS) y del paciente a 5 años también fue analizada en un trabajo unicéntrico brasileño con 5359 primeros trasplantes entre 2002 y 2017 (85). Lógicamente, la edad del donante determina una peor supervivencia del injerto; sin embargo cuando se compara la DCSGS entre receptores jóvenes (18-59 años) y mayores (> 60 años) -cuando el donante era mayor de 60 añosno existen diferencias (76.6% vs 78.2 % p=0,80). Por tanto, la edad del receptor no ejerce un factor modificador cuando el donante es marginal; sí lo ejerce en grupos de edad del donante menos avanzadas ya que a menor edad del receptor menor supervivencia del injerto. Al contrario que en el trabajo de Halleck (78) la incompatibilidad en HLA A,B y DR confería un riesgo de supervivencia en las parejas de donante joven-receptor joven, no teniendo influencia en los donante-receptor mayores. No todos los estudios son tan optimistas respecto a las ventajas que ofrece el trasplante en población mayor. En un artículo publicado en Journal of the American Society of Nephrology en 2016 con datos procedentes del Eutrotransplant senior se llegaba a la conclusión que el trasplante -procedente de donantes por encima de 65 añosno ofrecía ventajas de supervivencia en este tipo de población (86). La cohorte estudiada fue de 3597 trasplantes realizados entre 2002 y 2012 con datos del Dutch Organ Transplantation Registry. Los donantes eran tanto de muerte encefálica como de muerte circulatoria y los autores testaban la hipótesis de si el trasplante en ancianos (> 65 años) tenía los mismo resultados independientemente de si el donante era en muerte encefálica (DBD) o circulatoria (DCD), comparando posteriormente con la mortalidad de los pacientes en diálisis y con los resultados de los trasplantes en jóvenes (< 65 años) provenientes de donantes jóvenes. El primer dato relevante es la tasa de no función primaria (PNF) del injerto: como era de esperar la mayor tasa (12.4%) provenía de donantes mayores DCD; sin embargo, la menor tasa de 8. DISCUSIÓN 153 PNF provenía de donantes mayores en DBD. Como también era de esperar, en los donantes DCD había una mayor prevalencia de función retrasada del injerto (74.1%). También es destacable que la mayor proporción de rechazo se daba en el grupo de receptor anciano con donante anciano DCD (23.9%); la menor proporción se daba en el grupo de receptor anciano con donante joven en DBD. En cuanto a la supervivencia del injerto, sólo un 39.7% de los receptores mayores con donantes mayores DCD tenían un injerto funcionante a los 5 años comparado con un 52.7% en los ancianos con injertos de ancianos en DBD. De igual manera, la supervivencia del paciente era menor a los 5 años en el grupo receptor anciano/ donante anciano DCD (50.9%) comparado con donante anciano DBD (55%), donante joven DCD (68.8%) o donante joven DBD (68.7%). Tal vez, lo más significativo del estudio es que el paciente anciano que permanecía en diálisis en lugar de ser trasplantado con un injerto procedente del programa Eutrotransplant la mortalidad con ambas técnicas no difería (61.3% a 5 años). Por contra, si los pacientes mayores seguían en diálisis en lugar de ser trasplantados con un riñón de un donante no procedente del Eurotransplant la mortalidad era mayor (63%). Uno de los condicionantes de los donantes DCD del programa ESP es que tenían una isquemia fría similar a los injertos de Eurotransplant “regular”. Este dato unido a la ausencia de un emparejamiento por compatibilidad HLA justificaría la mayor tasa de rechazo y de no función primaria. Los autores no abogan por “suprimir” el programa Eurotransplant Senior sino por disminuir la isquemia fría, utilizar máquinas de perfusión para estos pacientes incluso por una evaluación histológica previa de estos donantes, así como reintroducir la compatibilidad HLA como un criterio de asignación lo que podría disminuir la tasa de rechazo.