Medicamentos inmunosupresores y biológicos en el embarazo, la lactancia y la fertilidad en enfermedades inmunomediadas

Revisión Medicamentos inmunosupresores y biológicos en el embarazo, la lactancia y la fertilidad en enfermedades inmunomediadas Olatz Ibarra Barrueta a , Estela García Martín b, ⁎, Piedad López Sánchez c , Esther Ramírez Herráiz d , Vicente Merino Bohórquez e y Arantza Ais Larisgoitia f a Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Galdakao-Usansolo, Galdakao, España b Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid, España c Servicio de Farmacia, Hospital General de Tomelloso, Tomelloso, España d Servicio de Farmacia, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, España e Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España f Servicio de Farmacia, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España resumeninformación del artículo Historia del artículo: Recibido el 30 de julio de 2022 Aceptado el 12 de agosto de 2022 On-line el 27 January 2023 Palabras clave: Enfermedades inflamatorias inmunomediadas Embarazo Lactancia Fertilidad Exposición paterna Inmunosupresores Biológicos Objetivo: el objetivo de esta revisión es reunir la evidencia disponible de los diferentes medicamentos utilizados en las enfermedades inflamatorias inmunomediadas en la gestación y lactancia, su influencia en la fertilidad femenina y masculina, consejos sobre su suspensión antes de laconcepción y servir de ayuda en la práctica clínica habitual para un mejor consejo al paciente en la planificación familiar. Método: se realizó una búsqueda bibliográfica, donde se seleccionaron los artículos publicados (estudios de revisión, observacionales y series decasos)en lengua inglesa oespañola hasta abril de 2020 que analizabanel manejo del embarazo, la lactancia y/o la fertilidad en pacientes con tratamientos utilizados en las enfermedades inflamatorias inmunomediadas de dermatología, reumatología y digestivas. Resultados: se seleccionaron un total de 95 referencias y se sintetizó la información de cada medicamento en tablas. Los fármacos contraindicados en el embarazo son los retinoides tópicos, pimecrolimus, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, metotrexato, micofenolato de mofetilo, leflunomida, acitretina y tiopurinas. La falta de datos desaconseja el uso de apremilast, tofacitinib, baricitinib, anakinra, abatacept, tocilizumab y los nuevos biológicos. Mientras que son seguros los salicilatos y los emolientes tópicos, el paracetamol, la terapia ultravioleta, la hidroxicloroquina y en la terapia biológica los anti-TNF se consideran de bajo riesgo, siendo el certolizumab el de elección durante todo el embarazo y la lactancia. La mayoría son compatibles con la exposición paterna, excepto algunos como la sulfasalazina, micofenolato y leflunomida, que se recomienda la suspensión del tratamiento previa a la concepción, y la ciclosporina con requerimientos de dosis inferiores a 2 mg/kg/día. Conclusiones: en este contexto de tratamientos crónicos con potencial teratogénico, es necesario visibilizar la importancia de la planificación gestacional para seleccionar el fármaco más seguro. Ante la calidad de los datos disponibles, sigue siendo necesaria la continua actualización de la información, así como el promover estudios observacionales de cohortes de pacientes embarazadas, lactantes y hombres en edad fértil, incluso realizar estudios prospectivos, con el fin de generar una mayor evidencia científica. © 2022 Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (S.E.F.H). Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Biological and immunosuppressive medications in pregnancy, breastfeeding and fertility in immune mediated diseases abstract Objective: The objective of this review is to gather the available evidence on the different drugs used in immunemediated inflammatorydiseasesinpregnancy,lactation,theirinfluenceonfemaleandmalefertility,adviceon discontinuation before conception and to helpin routine clinicalpractice for better patientadvice on family planning. Methods: A bibliographic search was carried out, where published articles (review studies, observational studies and case series) in English or Spanish until April 2020 that analyzed the management of pregnancy, lactation and/or fertility in patients on treatment in immune-mediated diseases were selected. Keywords: Immune-mediated inflammatory diseases Pregnancy Lactation Fertility Paternal exposure Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 ⁎Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. García Martín). https://doi.org/10.1016/j.farma.2022.12.005 1130-6343/© 2022 Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (S.E.F.H). Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). www.elsevier.es/farmaciahospitalaria Results: A total of 95 references were selected and the information on each drug was synthesized in tables. Drugs contraindicated in pregnancy aretopical retinoids, pimecrolimus, cyclooxygenase 2 inhibitors,methotrexate, mycophenolate mofetil, leflunomide,acitretin, and thiopurines. The lack of data advises against theuse of apremilast, tofacitinib, baricitinib, anakinra, abatacept, tocilizumab and the new biologicals. Topical salicylates, paracetamol, ultraviolet therapy and hydroxychloroquine treatment are safe, and anti-TNF biological therapy are considered low risk, with certolizumab being the drug of choice throughout pregnancy and lactation. Most are compatible with paternal exposure except for sulfasalazine, mycophenolate and leflunomide, for which suspension of treatment prior to conception is recommended, and cyclosporine with dose requirements of less than 2mg/kg/day. Conclusions: In this context of chronic treatments with teratogenic potential, it is necessary to highlight the importance of pregnancy planning to select the safest drug. Given the quality of the availabledata, itis still necessary to continuously update the information, as well as to promote observational studies of cohorts of pregnant patients and men of childbearing age, including prospective studies, in order to generate more scientificevidence. © 2022 Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (S.E.F.H). Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Immunosuppressants Biologicals Introducción Las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) son un grupo de enfermedades consecuencia de una inflamación crónica sistémica, causada por una alteración del sistema inmune que puede afectar a distintos órganos. Incluyen enfermedades tan heterogéneas como la artritis reumatoide (AR), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la psoriasis (PSO), la espondilitis anquilosante, la artropatía psoriásica, la hidradenitis supurativa, el lupus y la uveítis. Aunque la prevalencia de estas enfermedades es difícil de concretar, en un estudio epidemiológico transversal realizado en España, se diagnosticaron un 6,39% de pacientes con una IMID relevante en el 2017, siendo las de mayor prevalencia la PSO (2,69%) y la AR (1,07%) 1 y con una afectación importante en las mujeres y en la edad fértil. Hace unos años, el tratamiento activo y un buen control de las IMID limitaban el deseo gestacional 2 . Actualmente, gracias al arsenal terapéutico disponible y los estudios en práctica clínica, la gestación, la lactancia y las consultas de fertilidad son temas a abordar con los pacientes. El objetivo de esta revisión sistemática es recopilar y sintetizar la evidencia disponible de los diferentes medicamentos utilizados en las IMID, tanto en la gestación, la lactancia, su influencia en la fertilidad femenina y masculina, así como dar recomendaciones de modificar el tratamiento antes de la concepción. Método Se realizó una búsqueda bibliográfica de la literatura disponible empleando términos Medical Subject Heading (MeSH), enlas siguientes bases de datos: Medline (vía Pubmed), Web of Science y The Cochrane Library, con la finalidad de recopilar información sobre el manejo de medicamentos en el contexto de la concepción, el embarazo y la lactancia en las IMID. Se seleccionaron los artículos con base en los siguientes criterios de inclusión: publicados en lengua inglesa o española hasta el 2020 que analizaron el manejo del embarazo, la lactancia o la fertilidad en pacientes con tratamientos utilizados en las IMID de dermatología, reumatología y digestivas; principalmente estudios de revisión y observacionales, pero también series de casos. En caso de información redundante, se seleccionaron aquellos artículos de mayor calidad y mayor número de casos. Se combinaron los siguientes términos: «pregnancy», «therapy during pregnancy», «fertility», «breastfeeding», «male exposition», «dermatology», «rheumatology», «digestive»; con medicamentos empleados en las IMID y se restringió la búsqueda a enfermedades autoinmunes. La revisión de los artículos seleccionados se realizó de forma independiente por 2 autores y las discrepancias fueron resueltas por un tercer revisor. Inicialmente se revisaba el título y el resumen, y si cumplían los criterios establecidos, se pasaba a la revisión de texto completo. Resultados De la búsqueda inicial de 6.013 referencias se seleccionaron 32 artículos que cumplían los objetivos del estudio. Posteriormente, tras la revisión de los artículos y su bibliografía, se añadieron hasta completar las 93 referencias que se utilizaron para sintetizar la información disponible y resumirla en las tablas. Tratamientos tópicos y antiinflamatorios (tabla 1) Salicilatos y emolientes Los salicilatos y emolientes son de elección para su uso durante el embarazo. La absorción sistémica del tratamiento tópico depende de la concentración, del tiempo de aplicación y puede llegar a ser del 10 al 25% de lo aplicado sobre la piel 3 , por ello se recomienda evitar concentraciones altas (N3%), grandes cantidades (N20 g/día) o usarlo bajo oclusión, para evitar la penetración 4–6 . En la lactancia se recomienda evitar la aplicación de tratamientos tópicos en el pecho, en grandes extensiones de la piel, ni por periodos prolongados, para impedir la absorción directa por el lactante, aunque es muy poco probable que alcance cantidades significativas en la leche materna 10,7 . Retinoides tópicos En general los retinoides, adapaleno, tazaroteno y tretinoína, son potencialmente teratogénicos en el embarazo 8 . Sin embargo, en los estudios preclínicos no se observaron efectos teratógenos, mutagénicos, ni carcinógenos a las dosis utilizadas, aunque puede producirse teratogenicidad si se aplica en más del 20% de la superficie corporal 4,5 . En la lactancia el tazaroteno presenta una absorción transcutánea mínima, por lo que el riesgo parece bajo 4,8 . Pimecrolimus Debido a su mayor tamaño molecular, pimecrolimus de forma tópica tiene una pobre absorción sistémica y no existe o es insignificante la acumulación sistémica después de aplicaciones repetidas, en grandes superficies corporales (hasta un 69%) o en su uso a largo plazo 9 .No obstante, no se recomienda su uso durante el embarazo 10,7 . Fototerapia La terapia con luz ultravioleta (UV)B y la UVB de banda estrecha (UVBBE) parece ser segura durante el embarazo. Sin embargo, puede haber depleción de folato materno, por lo que se recomienda suplementación con ácido fólico 5 . En cuanto a la terapia PUVA (psoraleno más radiación UVA), en un estudio que incluía 107 pacientes O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 40 se detectaron casos de parto prematuro y anomalías fetales. Este medicamento es considerado como categoría C de embarazo de la FDA (Food and Drug Administration). Psoraleno, que se administra oralmente a los pacientes para aumentar la reactividad de la piel a los rayos UVA, tiene un riesgo teórico de efectos teratogénicos y mutagénicos, debido a la síntesis de ADN y la inhibición de la división celular. Se recomienda evitar durante el embarazo 4,5,8 . Paracetamol y AINE clásicos El paracetamol es el fármaco más seguro como analgésico y antipirético en el embarazo. Estudios experimentales en animales y estudios de cohortes prospectivos en humanos, no mostraron un incremento de las malformaciones a las dosis terapéuticas usadas y es compatible en la periconcepción y durante todo el embarazo. Existe evidencia que sugiere una asociación positiva, aunque débil, del uso de paracetamol prenatal y cuadros de alergia y asma en los niños, los adolescentes y en las etapas adultas de la vida, probablemente asociado a la disminución de los niveles de glutatión en el pulmón, produciendo daño oxidativo e inflamación. Por ello, se recomienda el uso intermitente, en la dosis efectiva más baja y por el menor tiempo posible 11,12 . No se han descrito riesgos teratogénicos o de aborto al utilizar los AINE clásicos durante el primer trimestre de embarazo, pero en el tercer trimestre puede provocar el cierre prematuro del ductus arterioso, hipertensión pulmonar, anuria neonatal, anemia, aumento del riesgo de hemorragia pre y posparto y oligohidramnios. Además, puede provocar disminución de la agregación plaquetaria en el feto, incrementando el riesgo de hemorragia intracraneal en prematuros o neonatos de bajo peso. El ácido acetilsalicílico a dosis altas (más de 3 g) inhibe la contractilidad uterina y prolongan la gestación, mientras que a dosis bajas usadas como agente antiplaquetario han mostrado ser seguras durante el embarazo 12 . Los AINE se pueden utilizar de forma segura durante la lactancia, aunque se ha descrito cierto riesgo de ictericia y kernícterus 10,12 . Los de mayor experiencia de uso son el ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno. En la fertilidad masculina, se han descrito alteraciones del esperma dependiente de la dosis de AINE utilizadas en los padres en tratamiento, y en las mujeres los AINE inhiben la producción de prostaglandinas, que juegan un papel en la ovulación e implantación de los blastocistos 13–15 . Inhibidores COX-2 Los inhibidores de la COX-2 presentan un riesgo incrementado de cierre prematuro del ductus arterioso especialmente durante el tercer trimestre de embarazo, por lo tanto, su uso se encuentra contraindicado en ese período 14 . En un estudio observacional se comparó a 174 mujeres en tratamiento con inhibidores de la COX-2 durante el primer trimestre de embarazo frente a 521 sin dicha exposición. No se encontraron diferencias significativas en los abortos espontáneos,ni en las anomalías congénitas, aunque sí fueron superiores los abortos electivos en el grupo de pacientes expuestas 16 . En la cohorte de embarazadas de Quebec, la exposición a los inhibidores de la COX-2 en los 3 meses previos al parto, se asoció a un riesgo aumentado de prematuridad 2,46 veces superior frente a las que no lo usaron, y en el caso de celecoxib el riesgo aumentó en 3,41 veces, por lo que concluyen que el uso de celecoxib en el embarazo avanzado puede aumentar el riesgo de prematuridad 18 . Algunos estudios realizados con celecoxib en humanos, demuestran una transferencia mínima del fármaco en la leche materna inferior al 0,3%, por ello, su uso se considera seguro durante la lactancia 17 ,aunque algunas guías lo contraindican 12 . Los datos de fertilidad masculina en inhibidores de COX-2 son limitados y hacen referencia a los anteriores del uso con AINE. Mientras que, en la fertilidad femenina, al igual que con los AINE clásicos, debido a Tabla 1 Tratamientos tópicos y antiinflamatorios Estudios Embarazo Lactancia Exposición paterna/ fertilidad ¿Cuándo suspender el tratamiento? Salicilatos y emolientes Schwarb 1999 3 Rademarker 2018 4 Hoffman 2015 5 Bae Y-SC 2012 6 Butleer 2014 7 Son de eleccióne vitar concentraciones altas, grandes cantidades y oclusión Evitar aplicación en el pecho, no utilizar en grandes extensiones ni periodos prolongados Seguros durante el embarazo Valorar durante el 3 er trimestre Antralina o ditranol Rademarker 2018 4 Sin datos. No se recomienda Compatible con la lactancia Suspender el tratamiento 4 semanas antes del embarazo Análogos de vitamina D Hoffman 2015 5 Bae Y-SC 2012 6 Butleer 2014 7 Anomalías esqueléticas en animales Valoración riesgobeneficio Compatible con la lactancia - Retinoides tópicos Bangsgaard 2015 8 Rademarker 2018 4 Hoffman 2015 5 CONTRAINDICADO Teratógenos. Realizar un test de embarazo previo al inicio y usar contracepción durante la terapia Riesgo muy bajo durante la lactancia Retirar el tratamiento 4 semanas antes del embarazo Pimecrolimus Pariser 2009 9 Rademarker 2018 4 Koh 2019 10 Butleer 2014 7 No se recomienda su uso durante el embarazo Compatible con la lactancia. Evitar la aplicación en el pecho - Fototerapia Hoffman 2015 5 Rademarker 2018 4 Bangsgaard 2015 8 UVB y UVBBE. Se recomienda suplementación con ácido fólico Contraindicada la PUVA UVB: segura, administrar protector solar en el pecho. UVA: retrasar la lactancia 5 h desde la última dosis PUVA: 3 meses antes de la concepción AINE clásicos Toda 2017 11 Flint II 2016 12 Smeele 2019 13 Sapag Duran 2012 14 Micu 2018 15 AAS a dosis bajas seguro Indometacina máximo 2 días Precaución AINE durante el 3 er trimestre de embarazo Compatible con la lactancia. Los de mayor experiencia son ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno Compatible Afectación: fertilidad femenina y masculina Suspender AINE en la semana 32 de gestación Inhibidores COX-2 Sapag Duran 2012 14 Dathe 2018 16 Gardiner 2006 17 Flint II 2016 12 CONTRAINDICADO Transferencia mínima del celecoxib Infertilidad femenina reversible Interrumpir el tratamiento durante el embarazo PUVA: psoraleno más radiación UVA; UVBBE: UVB de banda estrecha. O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 41 la alteración en la ruptura de los folículos ováricos se ha asociado con infertilidad reversible, por lo que se recomienda evitar su uso en las mujeres que intenten concebir 12 . Inmunomoduladores (tabla 2) Aminosalicilatos Con los aminosalicilatos, mesalazina y sulfasalazina (SSZ), no se han descrito efectos adversos y se consideran de riesgo bajo en el embarazo. La SSZ tiene efectos antifólicos, por lo que se recomienda no exceder dosis de 2 g/día e indicar un suplemento de ácido fólico en el período prenatal y durante todo el embarazo. Pueden usarse durante la lactancia materna debido a que la cantidad que se excreta en la leche materna es muy pequeña, pero se recomienda usar con precaución ya que se han descrito casos de sangre en heces 19 , diarrea en los lactantes e ictericia en el recién nacido 10,20 . Se ha observado oligospermia reversible, astenozoospermia y teratozoospermia en los hombres tratados con SSZ, por lo que se recomienda su suspensión antes de la concepción 21,22 . Tiopurinas En los animales, a dosis similares a la de los humanos, el tratamiento materno con azatioprina (AZA) o mercaptopurina (6-MP) durante el embarazo es claramente teratogénico, pero la información en los humanos es limitada. Debido a que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos, es posible que el tratamiento con estos medicamentos interfiera con la replicación del ADN en las células germinales 23 . En el registro PIANO (Pregnancy Inflammatory bowel disease And Neonatal Outcomes), se estudió el efecto de la exposición a tiopurinas y anti- TNF, desde la concepción al parto, en más de 1.000 mujeres. El uso de tiopurinas o anti-TNF no se asoció a anomalías congénitas o complicaciones del embarazo, no obstante, hubo un aumento significativo en las infecciones infantiles tardías a los 9 y 12 meses de edad entre los 107 bebés expuestos a tiopurina combinada con anti- TNF (RR 1,50; IC 95%, 1,08–2,09) 24 . Debido al potencial de infecciones infantiles tardías podría considerarse suspender la tiopurina después de la concepción 25 . En las mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con tiopurinas, se vio un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con las mujeres sanas (RR 1,45; IC 95%: 1,07 a 1,96; p = 0,02), sin embargo, no lo hubo en comparación con los controles de la enfermedad (RR 1,37; IC 95%: 0,92 a 2,05; p = 0,1) 26 . Aunque la mayoría de la bibliografía existente se decanta por no recomendar la administración de tiopurinas a pacientes embarazadas 10,25,28,29,35 , estos datos brindan soporte para su uso en las pacientes con alto riesgo de recaída 27,28 . Se ha detectado la presencia de 6-MP en el calostro y en la leche materna de las mujeres que recibían tratamiento con AZA. En caso de lactancia materna, se recomienda esperar 4 horas tras la última dosis, debido a que el pico de 6-MP en la leche ocurre dentro de las primeras 4 horas tras la ingesta 30 . Aunque se han notificado casos de anomalías congénitas de padres tratados con AZA o 6-MP 31 , en el metaanálisis de Akbari 32 , la exposición paterna a tiopurinas en el momento de la concepción no se asoció con anormalidades congénitas de forma significativa, siendo el OR combinado de 1,87 (IC 95%, 0,67 a 5,25). Corticoides La hidrocortisona, cortisona, prednisolona y metilprednisolona se inactivan en la placenta por lo que su uso es seguro para el feto. Aunque la prednisonano presenta un riesgo teratogénico en los humanos a dosis terapéuticas, se recomienda evitar en el primer trimestre dosis altas (1- 2 mg/kg) por riesgo de hendidura palatina 33 . Dosis mayores de 20 mg/ día pueden provocar la hipoplasia de las suprarrenales en el feto con insuficiencia suprarrenal transitoria tras el parto. Dosis superiores a 5– 10 mg/día de prednisona se asocian a mayor riesgo de diabetes gestacional, hipertensión arterial, edema, ruptura prematura de la membrana y osteoporosis y el uso crónico provoca una supresión de la producción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Los corticoides se pueden administrar durante la lactancia, se recomienda realizar la lactancia 4 horas después de la toma de la medicación, sobre todo si es superior a 20 mg de prednisona/día 10,34 para minimizar la exposición infantil. Datos en hombres expuestos a prednisolona no mostraron un incremento de malformaciones debido a la exposición paterna 15,35,34,36 . Metotrexato El metotrexato (MTX), categoría X por la FDA, está contraindicado durante el embarazo por su efecto teratógeno en los humanos 25,35 , especialmente en el primer trimestre del embarazo, incluso a dosis menores a 30 mg por semana. De hecho, el efecto embrioletal es utilizado para el tratamiento del embarazo ectópico 37 .Sinembargo, un estudio de cohortes multicéntrico prospectivo de 324 embarazadas expuestas al MTX, concluye que la incidencia de aborto espontáneo y el riesgo de defectos congénitos fue mayor en el grupo de expuestos posconcepción respecto al grupo comparado no expuesto al fármaco; mientras que entre las 136 embarazadas expuestas al MTX preconcepción no se detectó mayor riesgo 38,39 . Se excreta en la leche materna y la larga vidamedia del MTX provoca su acumulación en los tejidos de los lactantes, es por eso que su uso en lactancia se encuentra contraindicado 10 . Ciclosporina A y tacrólimus La ciclosporina A (CsA) atraviesa la barrera placentaria y puede alcanzar concentraciones en sangre fetal de hasta el 50% de la concentración en la sangre materna 40 . La FDA lo clasifica como riesgo X, aun así, no se han comunicado efectos teratógenos en los humanos. No se ha demostrado un impacto negativo en la fertilidad masculina y femenina de los pacientes en tratamiento con CsA 4,15,41,42 . En varias cohortes, de 19, 26 y 212 hombres en tratamiento con CsA encontraron diferencias entre la motilidad y la forma asociadas a una mayor dosis, y un espermatograma normal a los 2 años tras el trasplante, considerándose ese intervalo recomendable para la concepción 15,43,44 . Tampoco se detectaron incrementos en las malformaciones congénitas en los niños gestados de padres expuestos a CsA 44 . Se puede concluir que las dosis inferiores a 2 mg/kg/día de CsA no parecen tener un efecto negativo en la fertilidad masculina, ni la exposición paterna producir daño fetal 15,43,44 . En el caso de tacrólimus, los datos disponibles no muestran ninguna evidencia de un aumento del riesgo en el embarazo comparado con otros inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontáneos, por lo que, se pueden considerar otras alternativas más seguras 25,27,29 . Micofenolato de mofetilo El ácido micofenólico es un agente teratogénico y no debe utilizarse durante el embarazo 45 . Los resultados de un estudio europeo multicéntrico de cohortes prospectivo, con 57 embarazos con exposición al micofenolato de mofetilo (MMF) identificó una incidencia acumulada del 45% de abortos espontáneos y 26% de riesgo de malformaciones congénitas graves 46 . Se recomienda suspender el tratamiento 6 semanas antes de la concepción 10,27,47 . Está contraindicado durante el periodo de lactancia materna, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al MMF en los niños lactantes 10,27,47 . Datos de 3 estudios basados en el registro de embarazos después de la exposición paterna a los derivados de MMF no muestran un incremento en la incidencia de malformaciones congénitas en niños de padres expuestos comparados con controles y con la población general 48 . Aún así, se recomienda que suspendan la medicación 3 meses antes de intentar la concepción 10 . O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 42 Tabla 2 Inmunomoduladores Estudios Embarazo Lactancia Exposición paterna/ fertilidad ¿Cuándo suspender el tratamiento? Aminosalicilatos Koh 2019 10 Rahimi 2008 20 Branski 1986 19 Mouyis 2019 21 Flint I 2016 22 De riesgo bajo SSZ: dosis de b 2g/día y suplemento de ácido fólico Compatible con la lactancia SSZ: suspender 3 meses antes de concepción (oligospermia reversible, astenozoospermia, teratozoospermia) Seguros durante el embarazo Tiopurinas Polifka 2002 23 Mahadevan 2012 24 Mahadevan 2017 25 Hutson 2013 26 Puchner 2019 27 Biancone 2017 28 Cury 2012 29 Christensen 2008 30 Norgard 2004 31 Akbari 2013 32 CONTRAINDICADO Valoración riesgobeneficio Evitar un periodo de 4 horas desde la ingesta materna Compatible probablemente Suspender 3 meses antes de la concepción en hombres y mujeres Corticoides Bae Y-SC 2012 6 Flint I 2016 22 Park-Wyllie 2000 33 Kavanaugh 2015 34 Utilización posiblemente segura Evitar dosis altas en primer trimestre Compatible Lactancia 4 horas después de la toma del medicamento Compatible No altera la fertilidad masculina, ni femenina Metotrexato Koh 2019 10 Micu 2018 15 Mahadevan 2012 24 McConell 2016 35 Zakhem 2019 36 Nurmohamed 2011 37 Weber-Schoendorfer 38,39 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO No parece mayor riesgo de malformaciones congénitas Mujer: suspender 3-6 meses antes y añadir ácido fólico Hombre: suspender 3 meses antes Ciclosporina A Rademarker 2018 4 Koh 2019 10 Micu 2018 15 Puchner 2019 27 Petri 2003 40 Leroy 2015 41 Haberman 1991 42 Georgiou 2016 43 Xu 2011 44 Valoración riesgobeneficio La CsA pasa a la leche materna. Recomendaciones a favor y en contra Considerar el contenido en etanol de algunas presentaciones Dosis inferiores a 2 mg/kg/ día de CsA (para evitar la astenoteratospermia y en exposición paterna) Tacrolimus Micu 2018 15 Mahadevan 2017 25 Puchner 2019 27 Cury 2012 29 Georgiou 2016 43 Valoración riesgobeneficio Compatible Menor volumen y motilidad del esperma Sin datos concluyentes que contraindiquen la exposición paternal Micofenolato de mofetilo Koh 2019 10 Puchner 2019 27 Coscia 2015 45 Hoeltzenbein 2016 46 Skorpen 2016 47 Midtvedt 2017 48 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO Suspender 3 meses antes de intentar la concepción 6 semanas antes de la concepción Hidroxicloroquina Flint II 2016 12 Micu 2018 15 Kavanaugh 2015 34 Motta 2005 49 Levy 2001 50 Osadchy 2011 51 Compatible Compatible Compatible No necesario suspender el tratamiento ante planificación de embarazo Leflunomida Cassina 2012 52 Warnke 2013 53 Chambers 2010 54 Brent 2001 55 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO Suspender 3 meses antes de intentar la concepción Suspender cuando se planifique el embarazo y realizar lavado con colestiramina o carbón activo Acitretina Koh 2019 10 Picardo 2019 56 Millsop 2013 57 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO Compatible Contraindicado en el embarazo (riesgos hasta 3 años después del tratamiento) Apremilast Rademarker 2018 4 Micu 2018 15 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO No datos fertilidad (no efecto en animales) Suspender 2 días antes de la concepción Tofacitinib Micu 2018 15 Skorpen 2016 47 Picardo 2019 56 Clowse 2016 58 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO Altera la fertilidad en ratas hembra, pero no en ratas macho En mujeres en edad fértil, se recomiendan métodos anticonceptivos durante y hasta al menos 4-8 semanas después del tratamiento Baricitinib Gerosa 2018 59 CONTRAINDICADO CONTRAINDICADO Estudios en animales: no afecta la espermatogénesis, pero sí la fertilidad femenina Se recomienda un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos una semana después del tratamiento SSZ: sulfasalazina. O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 43 Hidroxicloroquina La hidroxicloroquina (HCQ) es el antipalúdico de elección en las mujeres con deseo de embarazo y enfermedad reumática 22 .Unestudio observacional prospectivo con 40 bebés nacidos de madres afectadas por enfermedades reumáticas y tratadas con HCQ no encontró relación con las malformaciones congénitas o las infecciones neonatales y determinó que el parto prematuro fue la principal complicación (20,5%), pudiendo estar relacionada con la enfermedad reumática materna 49 . Los resultados del estudio de HCQ doble ciego y controlado con placebo, no revelaron anormalidades congénitas, ni tampoco una alteración neurooftalmológica y auditiva a los 1,5-3 años de edad de los niños nacidos 50 . Tampoco mostró evidencia de toxicidad ocular fetal una revisión sistemática que incluyó 12 estudios con un total de 588 nacidos vivos de madres tratadas con cloroquina o HCQ durante el embarazo 51 . La HCQ atraviesa la placenta siendo la concentración en la sangre del cordón umbilical aproximadamente igual a la materna, mientras que la excreción en la leche materna es muy baja (b0,2 mg/kg/día), siendo compatible con la lactancia materna 22 . Leflunomida La leflunomida y su metabolito activo, la teriflunomida, provocan graves defectos natales y existen casos publicados de malformaciones en los niños nacidos de madres expuestas a leflunomida durante el embarazo 52 . En caso de exposición, la eliminación de la teriflunomida se puede acelerar mediante la administración de colestiramina y alternativamente carbón activo 34,41,53 . En un estudio en mujeres con AR que quedaron embarazadas durante el tratamiento con leflunomida y fueron tratadas con colestiramina, la tasa de malformaciones fue similar al 3-4% esperado en la población en general 54,55 . Se desconoce si se excreta en la leche materna, aunque sí lo hace en animales y su uso está contraindicado por el riesgo elevado de efectos secundarios en el lactante 10,34 . Acitretina Este medicamento es teratogénico y embriotóxico en los animales, por lo que su uso se encuentra contraindicado en el embarazo y en lactancia materna 10,56 . No parece afectar a la fertilidad masculina 57 y los estudios postautorización del fármaco indican ausencia de riesgo reproductivo 56 . Apremilast Su uso durante el embarazo y la lactancia está contraindicado. Entre los efectos del apremilast sobre el embarazo se incluyeron: pérdida embriofetal en los animales, disminución del peso fetal y retraso en la osificación en ratones a dosis superiores a la dosis máxima humana actualmente recomendada. No se observaron dichos efectos cuando la exposición en los animales fue a dosis 1,3 veces la exposición clínica 4 . Inhibidores de la JAK: tofacitinib y baricitinib Los datos en los humanos son escasos y confusos debido al uso frecuente concomitante con el MTX. Se ha demostrado que tofacitinib es teratogénico en ratas y conejos, y afecta al parto y al desarrollo peri yposnatal. Los resultados de las bases de datos de seguridad clínica de tofacitinib y de estudios poscomercialización en AR, así como informes de eventos adversos, reveló que, de los 47 embarazos, hubo un nacimiento de un bebé con una anomalía congénita y 7 abortos espontáneos, 3 de ellos en combinación con MTX 58 . Se desconoce si tofacitinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en los lactantes ya que el bajo peso molecular de la molécula de tofacitinib podría facilitar su paso a la leche materna. Como medida de precaución, está contraindicado su uso durante la lactancia 47,56 . No hay datos suficientes sobre el uso de baricitinib en las mujeres embarazadas y si se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado toxicidad, siendo teratogénico en ratas y conejos debido a que afecta al desarrollo óseo en el útero a dosis elevadas, así como la excreción del baricitinib en la leche materna. No se puede excluir un riesgo en el feto o recién nacido, por lo que, en general, está contraindicado durante el embarazo y la lactancia 59 . Terapia biológica (tabla 3) Los primeros biológicos en aparecer fueron los anti-TNF, debido a su mayor experiencia de uso, son de preferencia frente a los nuevos anticuerpos de dianas terapéuticas como interleukina (IL) 12, IL-17 o IL-23. Adalimumab Al igual que otros anti-TNF, el adalimumab es considerado como categoría B en el embarazo. En unregistro de 500 mujeres embarazadas, no se demostró evidencia de embriotoxicidad, teratogenicidad y abortos espontáneos 60 . En otros estudios posteriores en las mujeres con AR o la enfermedad de Crohn, el riesgo relativo de defectos congénitos o de abortos espontáneos no fue mayor en el grupo de los expuestos a adalimumab, pero presentaron un riesgo mayor de parto prematuro respecto a las mujeres sanas independientemente de la exposición a adalimumab 61,62 . Debido al mayor paso transplacentario en el segundo y tercer trimestre, el tratamiento con anti-TNF durante todo el embarazo podría llevar a una inmunosupresión neonatal con un riesgo aumentado de infecciones, es por ello que la vacunación con vacunas vivas debería evitarse al menos en los 6 primeros meses 63 o suspender el tratamiento con adalimumab entre la semana 20-24 de gestación 22,47 . Se excreta a través de la leche materna en concentraciones muy bajas y por vía oral, la IgG se somete a proteólisis intestinal y tiene una biodisponibilidad escasa, por lo que puede utilizarse durante la lactancia, ya que los casos notificados no muestran efectos adversos en los niños 7 . Un estudio reciente analizó el semen de 14 pacientes expuestos al fármaco, sin influencia en la fertilidad masculina ni daño en su descendencia 15 , ni efectos relevantes ni negativos sobre la fertilidad 64 . Etanercept Existen varios estudios de cohortes y caso control de más de 300 mujeres embarazadas sin observarse aumento en el riesgo de defectos congénitos importantes 47 ,aunquesehadescritoelcasodeunniño con enfermedad de Vater tras el uso de etanercept durante el embarazo 65 . En 138 mujeres expuestas a etanercept, se produjeron 6 abortos espontáneos y 2 interrupciones (una anomalía cardíaca y un síndrome de Turner), y 130 nacimientos sin patrón de malformaciones 93 . Se ha notificado que etanercept se excreta en la leche materna tras la administración subcutánea. En las guías mencionadas anteriormente se sugiere que es compatible con la lactancia 22,47 . Según una revisión reciente de anti-TNF, etanercept no parece influir en la fertilidad masculina ni dañar su descendencia 66 . Infliximab Es un anticuerpo monoclonal IgG1 contra el TNF. En 260 mujeres incluidas en el registro PIANO y expuestas a infliximab durante el embarazo, no se detectó un aumento de anomalías congénitas comparado con un grupo control 67 . A partir de la semana 30 de gestación, los niveles medios de infliximab permanecen detectables hasta los 6 meses y alcanzan unos niveles del 160% de los de la madre 68 . Se excreta en la leche y se recomienda evitar la lactancia durante al menos 6 meses después del tratamiento, aunque en el registro PIANO no se encontró riesgo de infección o retraso en el crecimiento en los O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 44 Tabla 3 Terapias biológicas Estudios Embarazo Lactancia Exposición paterna ¿Cuándo suspender el tratamiento? Adalimumab Micu 2018 15 Flint I 2016 22 Grunewald 2015 60 Chambers 2010 61 Burmester 2017 62 Pottinger 2018 63 Heppt 2017 64 Categoría B en el embarazo. Segura en el 1er trimestre Compatible Compatible No hay influencia en fertilidad Suspender entre 20 y 24 semanas de embarazo o evitar vacunas vivas los 6 primeros meses Etanercept Carter 2006 65 Mahadevan 2017 25 Flint I 2016 22 Clark 2010 66 Bajo riesgo en 1er y 2do trimestre Compatible Compatible No influencia en fertilidad Suspender a 24–32 semanas del embarazo (t1/2 70 h) Infliximab Flint I 2016 22 Mahadevan 2017 25 Nielsen 2013 67 Ostensen 2014 68 Matro 2015 69 Paschou 2009 70 Perdichizzi 2007 71 Villiger 2010 72 Bajo riesgo y compatible en el 1er y 2do trimestre Compatible/evitar Compatible Suspender entre la semana 16-20 de gestación (t1/2 8-9.5 días) Certolizumab Micu 2018 15 Flint I 2016 22 Clowse 2016 73 Cohen 2016 74 Fármaco de elección en el embarazo Compatible Compatible Seguro a lo largo del embarazo Golimumab Micu 2018 15 Flint I 2016 22 Matro 2015 69 Sin datos. Probablemente segura en el 1er trimestre Poco probable excreción en leche materna Compatible No datos en fertilidad Anakinra Micu 2018 15 Flint I 2016 22 Ostensen 2014 75 Fischer-Betz 2011 76 Chang 2014 77 Youngstein 2017 78 Valoración riesgobeneficio Sin datos. No se recomienda Sin datos en fertilidad No necesaria la discontinuación antes de la concepción por su vida media corta (t1/2 4-6 h) Abatacept Flint I 2016 22 Pham 2012 79 Kumar 2015 80 No se recomienda Sin datos. No se recomienda Sin datos Métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 14 semanas después de la última dosis Tocilizumab Micu 2018 15 Skorpen 2016 47 Hoeltzenbein 2012 81 Sakurai 2012 82 CONTRAINDICADO Sin datos No sugiere un efecto relevante Suspender 3 meses antes de la concepción en mujeres y hombres Rituximab Koh 2019 10 Butler 2014 7 Micu 2018 15 Skorpen 2016 47 Ostensen 2014 68 Chakravarty 2011 83 Klink 2008 84 Owczarek 2020 85 Valoración beneficio/ riesgo No se recomienda la lactancia ni durante los 12 meses siguientes No parece que afecte a la fertilidad Métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6-12 meses después del tratamiento Ustekinumab Koh 2019 10 Micu 2018 15 Flint I 2016 22 Mahadevan 2017 25 Skorpen 2016 47 Owczarek 2020 85 Schaufelberg 2014 86 Es preferible evitar su uso en el embarazo No se recomienda (hasta 15 semanas después del tratamiento) Sin datos de fertilidad Compatible con exposición paterna Se recomienda usar métodos anticonceptivos hasta 15 semanas después del tratamiento Posiblemente seguro hasta 8-10 semanas antes del parto Vedolizumab Mahadevan 2017 25 Wieringa 2018 87 Moens 2020 88 Julsgaard 2018 89 Es preferible evitar su uso en el embarazo Se considera seguro, pero se requieren más estudios Sin datos Métodos anticonceptivos al menos durante 18 semanas después de la última dosis Posiblemente seguro hasta la semana 30-32 Risankizumab Owzarek 2020 85 Es preferible evitar su uso en el embarazo Se debe decidir si interrumpir según valoración individual Compatible No afecta la fertilidad en los monos Métodos anticonceptivos efectivos hasta al menos 21 semanas después del tratamiento Secukinumab Koh 2019 10 Flint I 2016 22 Warren 2018 90 Sin datos Posiblemente seguro durante el primer trimestre de embarazo Se desconoce si se excreta. No se recomienda su uso durante la lactancia y hasta 20 semanas después Compatible No afecta la fertilidad en los animales Método anticonceptivo al menos 20 semanas después del tratamiento Ixekizumab Rademarker 2018 4 Irani 2015 91 Sin datos. Es preferible evitar su uso en el embarazo Sin datos No afecta la fertilidad en animales Método anticonceptivo efectivo hasta 9-10 semanas después del tratamiento Tildrakizumab Haycraft 2020 92 Es preferible evitar su uso en el embarazo Sin datos de excreción en la leche materna. Es preferible evitarlo Compatible No afecta la fertilidad en los animales Método anticonceptivo efectivo hasta al menos 17 semanas tras finalizar el tratamiento Evitar vacunas vivas hasta 17 semanas después del tratamiento t1/2: tiempo de vida media O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 45 niños, cuyas madres estaban en tratamiento con tiopurinas o anti-TNF 69 y hay guías que lo consideran compatible. Una serie discreta de casos describe que infliximab no afecta a la fertilidad masculina ni femenina, no siendo genotóxico ni embriotóxico 70 , aunque datos in vitro muestran un descenso en la motilidad e integridad del esperma 71,72 . Certolizumab Es el fármaco biológico de elección en el embarazo disponiendo de un registro de 1.137 pacientes en los que no se evidencia teratogenicidad o incremento del riesgo de muerte fetal 73 .Susemivida de eliminación es de 14 días, pero al no disponer de región Fc, no atraviesa la placenta y las guías recomiendan mantener el tratamiento durante todo el embarazo 22,47 . Ha demostrado una mínima transferencia del plasma materno a la leche por lo que puede administrarse durante la lactancia 74 .Yen relación a la fertilidad masculina, datos de un ensayo clínico en 20 varones sanos muestran que certolizumab no presenta efectos negativos en la calidad y resto de propiedades del semen comparado con un placebo 15 . Anakinra Anakinra, inhibidor de la IL 1αeIL1β, a pesar de su detección en el líquido amniótico, en estudios en animales no mostró efectos negativos en el feto incluso a dosis 100 veces superiores a las terapéuticas 75 . Existen series de casos publicados que describen algún aborto espontáneo y 2 nacimientos con anomalías congénitas 76–78 .Engeneral, no se recomienda continuar durante el embarazo 22,47 y tampoco en lactancia por falta de datos. Abatacept En estudios en animales, el abatacept atraviesa la placenta, alcanzando concentraciones fetales de 1,7-2,4 veces más bajas que en suero materno. No ha demostrado teratogenicidad en ratones a dosis hasta 30 veces superiores a las utilizadas en los humanos 79 .Enun estudio reciente en 151 embarazos expuestos a abatacept, se produjeron 86 nacimientos, 40 abortos espontáneos y 19 electivos, habiendo recibido MTX concomitante el 51,3%. Siete de los niños nacidos vivos presentaron anomalías congénitas y de ellos, 3 estuvieron expuestos a otras medicaciones concomitantes teratogénicas como micofenolato y leflunomida 80 . Tocilizumab Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de los receptores de IL-6. En las mujeres en tratamiento concomitante con MTX, se observó un alto grado de abortos, pero no de malformaciones congénitas 47 . Por falta de datos, no se recomienda el uso de tocilizumab durante el embarazo, ni en la lactancia 81 . Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad femenina durante el tratamiento con tocilizumab 82 yen relación a la fertilidad masculina, en animales se estudiaron dosis hasta 10 veces superiores a las empleadas en los humanos y no hubo alteraciones. Tampoco se registraron malformaciones congénitas en 22 embarazadas de padres expuestos 15 . Rituximab Es un anticuerpomonoclonal que seune específicamente al antígeno CD20 de los linfocitos B. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a rituximab, sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a rituximab durante el embarazo 47 . La exposición previa al embarazo y durante el primer trimestre parece no exponer al feto a un riesgo excesivo 83 , aunque se han registrado datos de linfopenia transitoria o neutropenia. Durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, produce depleción de células B en el feto, que se recupera a lo largo de los 6 primeros meses de vida 75 . Los estudios revelan un incremento de abortos, se desconoce si relacionados directamente por la exposición al fármaco o la propia enfermedad, pero no de malformaciones congénitas 47,83 . Se desconoce si el rituximab se excreta en la leche materna 47 . Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche, las mujeres no deben dar el pecho a sus hijos durante el tratamiento con rituximab ni durante los 12 meses siguientes[ 7 ]. Los niños expuestos durante el embarazo al tratamiento materno con rituximab mostraron una respuesta normal a la vacunación, sin embargo, debido a los pocos datos disponibles, se recomienda precaución 75,84 . Ustekinumab Anticuerpo monoclonal IgG1 que inhibe las citoquinas IL-12 e IL-23. Aunque los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal, no existen datos suficientes sobre la utilización de ustekinumab en las mujeres embarazadas y es preferible evitarlo 10,85 . Se han notificado 26 casos de mujeres embarazadas expuestas a ustekinumab, detectándose 5 abortos espontáneos (19%), un porcentaje similar al de la población en general 86 . Otras revisiones consideran a ustekinumab como posiblemente seguro, recomendándolo incluso hasta 8-10 semanas antes del parto 25 . Vedolizumab Anticuerpo monoclonal que actúa como antagonista de los receptores de integrina a4ß7, que se expresa mayoritariamente en los linfocitos T colaboradores que migran al intestino. Una serie de casos de 24 mujeres en tratamiento con vedolizumab provocó el nacimiento de 12 bebés vivos, 4 abortos espontáneos, 5 abortos selectivos y una anomalía congénita 94 . A pesar de que su vida media es 3 veces superior a la del infliximab (25 días), los niveles en recién nacidos fueron inferiores a los maternos en 7 embarazos expuestos al tratamiento 87 . En el estudio europeo observacional caso-control retrospectivo CONCEIVE en mujeres con EII embarazadas, 79 expuestas a vedolizumab, frente al grupo control de 186 expuestos a anti-TNF y 184 no expuestos, no se encontraron diferencias significativas en la tasa de aborto espontáneo entre los grupos vedolizumab y anti-TNF, ni entre vedolizumab y no expuestos. En los recién nacidos la media de edad gestacional, el peso y la prematuridad fue similar entre los grupos, incluso la corregida por la actividad de la enfermedad durante el embarazo. Tampoco hubo diferencias en anomalías congénitas, ni se detectaron malignidades al año del nacimiento, aunque probablemente sean necesarios más estudios prospectivos para confirmar estos datos 88 . Se ha detectado vedolizumab en la leche materna con un pico menor al 1% de las concentraciones séricas 89,95 . Por ello se considera seguro, pero se requieren más estudios que evalúen la influencia sobre el sistema inmune de los lactantes 25 . Secukinumab Secukinumab es un anticuerpo de tipo IgG1/κmonoclonal, íntegramente humano, que inhibe la IL-17A. No se dispone de datos suficientes sobre el uso de secukinumab en las mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal. Se analizaron los registros que incluían 238 casos de mujeres expuestas y 54 casos con exposición paterna. La mayoría de las pacientes suspendieron el tratamiento con secukinumab en el primer trimestre de embarazo. La tasa de aborto espontáneo fue de 10,3% y hubo 3 casos de anormalidades congénitas, en línea con la tasa en la población en general 90 . O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 46 Ixekizumab Ixekizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 que inhibe la IL-17A. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales en el embarazo,eldesarrolloembrionarioofetal,elpartooeldesarrollopostnatal. No se dispone de datos suficientes sobre el uso de ixekizumab en las mujeres embarazadas y se recomienda evitar su uso 4 , aunque al tratarse de un anticuerpo IgG4 se supone que el paso a través de placenta es menor que con otros anticuerpos monoclonales con estructura IgG1 91 . Se desconoce si ixekizumab se excreta en la leche materna o se absorbe tras la ingestión. Al ser una proteína de gran peso molecular se cree que no se absorbe tras las primeras semanas posparto 4,86 . Tildrakizumab Tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1/κ humanizado que inhibe la IL-23. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales en la reproducción y los datos en las mujeres embarazadas son limitados. En los ensayos clínicos con tildrakizumab de mujeres que se quedaron embarazados no se evidenció un incremento en las tasas de abortos espontáneos ni se notificaron anomalías congénitas 92 . Se desconoce si el tildrakizumab se excreta en la leche materna. Tampoco se dispone de datos sobre la respuesta a las vacunas de microorganismos vivos, por lo que se recomienda evitarlos durante el tratamiento ni durante al menos las 17 semanas posteriores 85 . Discusión La información sintetizada en esta revisión pretende actualizar la evidencia existente y ser de utilidad para un adecuado consejo a las mujeres y los hombres con deseo gestacional, así como, para tomar la mejor de las decisiones en caso de embarazo accidental. Son medicamentos teratógenos a evitar durante el embarazo los retinoides, la terapia PUVA, los inhibidores de la COX, tiopurinas, MTX, MMF, la leflunomida y la acitretina. La falta de datos haría desaconsejable el uso de los inhibidores de la JAK, apremilast; mientras que el paracetamol, la hidroxicloroquina y los corticoides serían relativamente seguros. En cambio, un estudio prospectivo reciente (registro PIANO), indica la importancia de controlar la actividad de la enfermedad antes y durante el embarazo con tratamientos libres de corticoides, debido a un riesgo aumentado de parto prematuro e infecciones serias a los 9 y 12 meses tras su uso en el segundo y/o tercer trimestre en pacientes con EII 96 . Los anti-TNF se consideran de bajo riesgo en el primer y segundo trimestre del embarazo, siendo el certolizumab el fármaco de elección durante todo el embarazo y la lactancia. Recientemente un metaanálisis en pacientes con EII, encuentra que la actividad de la enfermedad se relaciona con una mayor incidencia de partos prematuros, peso bajo al nacer y pequeños para la edad gestacional. Mientras que el uso de anti- TNF durante el embarazo se asocia con una incidencia mayor de ingreso en cuidados intensivos y bajo peso al nacer 97 .Finalmente,elrestodelos biológicos, por disponer de datos limitados, se deben utilizar con precaución y tras una valoración individualizada de riesgobeneficio. Existen limitaciones importantes asociadas a la calidad de los datos disponibles. En general son estudios de bajo poder estadístico; no ajustados por factores confusores, como puede ser la actividad de la enfermedad o el uso de concomitante de FAME; el impacto del embarazo en el curso de la enfermedad; la heterogeneidad de los estudios en cuanto a la variación de la exposición a biológicos, la definición de resultado adverso y el periodo de seguimiento. Todo ello limita la extrapolación de los hallazgos y obliga a considerar estos datos con precaución. La ausencia de datos consistentes sobre la exposición paterna lleva a no recomendar su uso, pero esto no quiere decir que tengamos datos en contra de su utilización, y en los programas de planificación familiar el consejo gestacional también ha de incluir a los hombres con deseo de ser padres. Es por ello que sigue siendo necesaria la continua actualización de los datos, así como el promover estudios observacionales de cohortes de pacientes embarazadas y exposición paterna, con el fin de generar más evidencia. Son básicos los registros de madres y padres expuestos a medicamentos, como el registro PIANO, registro del British Association of Dermatologist Biologics Intervention Register,European Psoriasis Registry Network,Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry 98 , para ir generando datos de mayor calidad. Así como las guías y recomendaciones de las sociedades científicas 99 que establecen por consenso y basados en la evidencia disponible, recomendaciones de buenas prácticas, como el uso de contracepción para evitar el embarazo no planificado, consejo preconcepcional para planificar el embarazo en periodos de enfermedad estable y mientras se usa medicación compatible con el embarazo, y permitir la decisión compartida con el paciente. Conflicto de intereses El trabajo se ha llevado a cabo sin conflicto de intereses. Financiación El trabajo se ha llevado a cabo sin financiación. Bibliografía 1. Puig L, Ruiz de Morales JG, Dauden E, Luis Andreu J, Cervera R, Adán A, et al. La prevalencia de diez enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) en España. Rev Esp Salud Pública. 2019;93:e1–19. 2. Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E. Pregnancy and autoimmune diseases. Med Clin (Barc). 2017;148(4):161–3. doi: 10.1016/j.medcli.2016.11.008. 3. Schwarb FP, Gabard B, Rufli T. Percutaneous absorption of salicylic acid in man after topical administration of three different formulations. Dermatology. 1999;198(1):44– 51. doi: 10.1159/000018063. 4. Rademaker M, Agnew K, Andrews M, Armour K, Baker C, Foley P, et al. Psoriasis in those planning a family, pregnant or breast-feeding. The Australasian Psoriasis Collaboration. Australas J Dermatol. 2018;59(2):86–100. doi: 10.1111/ajd.12641. 5. Hoffman MB, Farhangian M, Feldman SR. Psoriasis during pregnancy: characteristics and important management recommendations. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11 (6):709–20. doi: 10.1586/1744666X.2015.1037742. 6. Bae YS, Van Voorhees AS, Hsu S, Korman NJ, Lebwohl MG, Young M, et al. Review of treatment options for psoriasis in pregnant or lactating women: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2012;67(3):459– 77. doi: 10.1016/j.jaad.2011.07.039. 7. Butler DC, Heller MM, Murase JE. Safety of dermatologic medications in pregnancy and lactation Part II lactation. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3). doi: 10.1016/j. jaad.2013.09.009 417.e1-e10. 8. Bangsgaard N, Rørbye C, Skov L. Treating psoriasis during pregnancy: safety and efficacy of treatments. Am J Clin Dermatol. 2015;16(5):389–98. doi: 10.1007/s40257- 015-0137-5. 9. Pariser D. Topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: focus on percutaneous absorption. Am J Ther. 2009;16(3):264–73. doi: 10.1097/MJT.0b013e31818a975c. 10. Koh YP, Tian EA, Oon HH. New changes in pregnancy and lactation labelling: Review of dermatologic drugs. Int J Womens Dermatol. 2019;5(4):216–26. doi: 10.1016/j. ijwd.2019.05.002. 11. Toda K. Is acetaminophen safe in pregnancy? Scand J Pain. 2017;17:445–6. doi: 10.1016/j.sjpain.2017.09.007. 12. Flint J, Panchal S, Hurrell A, van de Venne M, Gayed M, Schreiber K, et al. BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part II: analgesics and other drugs used in rheumatology practice. Rheumatology (Oxford). 2016;55(9):1698– 702. doi: 10.1093/rheumatology/kev405. 13. Smeele HTW, Dolhain RJEM. Current perspectives on fertility, pregnancy and childbirth in patients with rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3 Suppl):S32–5. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.09.010. 14. Sapag Durán AM, Nasswette G. Riesgo de drogas antirreumáticas frecuentemente usadas durante el embarazo. Rev Arg Reumatol. 2012;23(4):62–70. 15. Micu MC, Ostensen M, Villiger PM, Micu R, Ionescu R. Paternal exposure to antirheumatic drugs-what physicians should know: review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2018;48(2):343–55. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.01.006. 16. Dathe K, Padberg S, Hultzsch S, Koehler LM, Meixner K, Fietz AK, et al. Exposure to cox-2 inhibitors (coxibs) during the first trimester and pregnancy outcome: a prospective observational cohort study. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(4):489–95. doi: 10.1007/s00228-017-2385-1. O. Ibarra Barrueta, E. García Martín, P. López Sánchez et al. Farmacia Hospitalaria 47 (2023) 39–49 47