Estimulación cerebral profunda como tratamiento neurológico y evolución en el diseño de implantes

Equation Chapter 1 Section 1 Trabajo de Fin de Grado Grado en Ingeniería de las Tecnologías Industriales Estimulación cerebral profunda como tratamiento neurológico y evolución en el diseño de implantes Dpto. de Ingeniería Energética Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Autor: José Diestro Barroso Tutora: María del Mar Elena Pérez Sevilla, Septiembre 2021 ii iii Trabajo Fin de Grado Grado en Ingeniería de Tecnologías Industriales Estimulación cerebral profunda como tratamiento neurológico y evolución en el diseño de implantes Autor: José Diestro Barroso Tutora: María del Mar Elena Pérez Profesora Contratada Doctora Dpto. de Ingeniería Electrónica Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, Septiembre 2021 iv v Trabajo Fin de Grado: Estimulación cerebral profunda como tratamiento neurológico y evolución en el diseño de implantes Autor: José Diestro Barroso Tutora: María del Mar Elena Pérez El tribunal nombrado para juzgar el Proyecto arriba indicado, compuesto por los siguientes miembros: Presidente: Vocales: Secretario: Acuerdan otorgarle la calificación de: Sevilla, de Septiembre de 2021 El Secretario del Tribunal vi vii A mi familia A mis amigos A mis maestros viii ix Agradecimientos Llegados a este punto, a un paso de acabar mi carrera, solo me queda agradecer infinitamente a las personas que me han acompañado a lo largo de este camino y que gracias a ellos puedo estar escribiendo estas palabras hoy. Jesús, Juanje, Enrique y Javi, sabemos bien lo que nos ha costado llegar hasta aquí. Recuerdo lo lejos que veíamos el final, parecía que no íbamos a acabar nunca, pero, aunque nos parezca mentira, ya ha llegado y estoy completamente seguro de que sin vosotros no habría sido lo mismo. Realmente ha sido una experiencia increíble gracias a vosotros, y aunque se nos ha hecho muy duro en algunos momentos, la repetiría un millón de veces. A mi familia y amigos de la infancia, que me han estado ahí en los mejores y peores momentos, siempre dándome fuerzas y apoyándome para continuar y sacar la mejor versión de mí. Y por último quiero darle las gracias a Mar, mi tutora, por haberme dado la oportunidad de realizar este trabajo y que a pesar del escaso tiempo que teníamos y un verano de por medio siempre ha sacado tiempo para ayudarme y darme la posibilidad de terminar mi carrera. José Diestro Barroso Estudiante de Grado en Ingeniería de las Tecnologías Industriales Sevilla, 2021 xvi 4.3.5 Implantes basados en mallas 25 4.4 Fabricación 25 4.5 Implantación 27 4.5.1 Fuerzas de inserción 28 4.6 Encapsulamiento 28 4.7 Transferencia de energía 29 4.7.1 Transferencia de energía 31 4.7.1.1 Ultrasonido 31 4.7.1.2 Electromagnético 31 4.7.2 Recolección de energía 32 4.7.2.1 Fotovoltaica 32 4.7.2.2 Triboeléctrico 32 4.7.2.3 Termoeléctrico 32 4.8 Configuración del electrodo 32 5 Propuesta de Diseño de Electrodo Implantable 35 5.1 Modelo de utilidad: electrodo cuadripolar 35 6 Conclusiones y Espectativas de Futuro 39 Apéndice 41 Referencias 43 Glosario 45 xvii ÍNDICE DE TABLAS Tabla 3–1. Factores relacionados con el paciente que influyen en la terapia. 14 Tabla 3–2. Glosario de los parámetros empleados en la ECP. 15 Tabla 4–1. Moleculas más comunes en la superficie de un implante biomédico. 22 Tabla 4–2. Principales materiales utilizados para encapsulación. 29 Tabla 4–3. Características de las tecnologías de transferencia y recolección de energía 30 xviii xix ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1-1. Línea de tiempo de los desarrollos tecnológicos de la estimulación cerebral [6]. 3 Figura 2-1. Método de localización y selección de información. 6 Figura 3-1. Avance de las técnicas de estimulación junto con el diseño de sondas [7]. 8 Figura 3-2. Terapia electroconvulsiva. 9 Figura 3-3. Terapia electroconvulsiva [7]. 9 Figura 3-4. Estimulacion magnética transcraneal. 9 Figura 3-5. Estimulación magnética transcraneal [7]. 9 Figura 3-6. Estimulación micromagnética [7]. 10 Figura 3-7. Optogenética [7]. 11 Figura 3-8. Componentes de un sistema ECP [12]. 12 Figura 3-9. Neuroestimuladores serie Activa PC, RC y SC de Medtronic [13]. 12 Figura 3-10. Objetivos comunes de la cirugía: tálamo, globo pálido interno y núcleo subtalámico [14]. 13 Figura 3-11. Gráfico de la ventana terapéutica óptima de la ECP en función del tiempo que se ha padecido la enfemedad [12]. 15 Figura 3-12. Representación de los parámetros fundamentales empleados en la ECP [10]. 16 Figura 4-1. Respuesta inmune del cuerpo ante la presencia de un cuerpo extraño. (A) Respuesta ante una sonda rígida. (B) Respuesta ante una sonda flexible [7]. 19 Figura 4-2. Principales problemas que se deben superar durante el diseño de un dispositivo implantable [7]. 20 Figura 4-3. Membrana plasmática en el exterior de una célula, adherida a la matriz extracelular (MEC) [7]. 21 Figura 4-4. Figura 4-4. Tendencia evolutiva de la forma y los materiales de las sondas neurales: (A) Vástago rígido en forma de aguja; (B) Sonda neural con fibra gruesa y sustrato de polímero; (C) Sonda estirable con estructuras metálicas serpenteantes; (D) Sonda ultrafina basada en sustrato; (E) Sonda ultrafina a base de polímero con suave material conductor; (F) Sonda basada en malla [7]. 23 Figura 4-5. Matriz de Utah 24 Figura 4-6. Implante ultrafino 2D implantado en la corteza cerebral [22]. 25 Figura 4-7. Principales métodos de fabricación de implantes: (A) Grabado químico húmedo; (B) Unión adhesiva; (C) Microcolado; (D) Deposición de película delgada; (E) Deposición por pulverización catódica; (F) Corte en cubitos con cuchilla; (G) Impresión por transferencia de micro-LED; (H) Fotolitografía con deposición de oro sobre poliimida; (I) Laminación térmica de oro en COP [7]. 26 Figura 4-8. Principales métodos de implantación [7]. 27 Figura 4-9. Polvo neuronal [23]. 31 xx Figura 4-10. Distintos diseños de implantes en función del tamaño, la forma y el número de contactos de electrodos [10]. 33 Figura 4-11. Configuraciones de electrodos direccionales [10]. 33 Figura 4-12. Tipos de estimulación en función de la configuración del electrodo [6]. 34 Figura 5-1. Modelo de implante cuadripolar modelado en Solid Edge. 36 Figura 5-2. Principales formas de onda aplicadas en la ECP [6]. 36 Figura 5-3. Patrones temporales de estimulación en ECP [6]. 37 Figura 6-1. Sistema ECP tradicional vs sistema ECP futuro inalámbrico [6]. 39 xxi 1 ESTADO DEL ARTE os primeros trabajos experimentales en los que se trataba de estimular eléctricamente el cerebro tuvieron lugar a fines de siglo XIX, estudios que han servido como raíz para las técnicas de neuroestimulación actuales, acontecimientos discutidos por Jason M. Schwalb y Clement Hamani (2008) . Algunos avances como el desarrollo del primer arco estereotáctico 1 en la década de 1900, o la introducción de la neumoencefalografía por rayos X 2 en 1947 mejoró considerablemente la capacidad de los cirujanos para localizar objetivos y acceder a regiones cerebrales más profundas [1]. La ECP 3 surge en un principio con el foco puesto en enfermedades psiquiátricas y tratamiento del dolor. No fue hasta 1948 cuando el neurocirujano de la Universidad de Columbia, Lawrence Pool, describió por primera vez el uso de electrodos implantados subcorticalmente para la estimulación crónica terapéutica. Este reportó “resultados favorables” durante las primeras semanas tras implantar un electrodo en la cabeza de núcleo caudado 4 de una mujer con depresión y anorexia [2]. Pocos años más tarde, en la década de 1950, el reconocido neurofisiólogo español José Manuel Rodríguez Delgado y sus colegas comenzaron un programa de estimulación crónica de estructuras cerebrales profundas en pacientes con enfermedades psiquiátricas. Rodeado de controversia y fuertes críticas, inventó el “stimoceiver”, que consistía en un dispositivo que implantado en el cerebro permitía dirigir la conducta de organismos biológicos a distancia mediante estímulos eléctricos en determinadas partes del cerebro. Su objetivo no era más que profundizar en la comprensión del cerebro y facilitar nuevas vías para la rehabilitación de ciertas funciones cerebrales, sin embargo, se especuló con la idea que fuese posible el control y la manipulación de la mente humana a través de la tecnología para así condicionar su comportamiento, por lo que se encontró muchos detractores [3]. Durante esos mismos años y los posteriores años 60, se informó por primera vez de la estimulación eléctrica de alta frecuencia (100-200 Hz) de la mano de autores como Albe Fessard et al. (1963) cuyo estudio defiende la posibilidad de aliviar sustancialmente los temblores del Parkinson a través de la estimulación eléctrica de alta frecuencia del núcleo talámico intermedio ventral 5 [4]. Por otra parte, el psiquiatra de la Universidad de Tulane, Robert Heath, aplicaba este tipo de estimulación en el área septal 6 del cerebro para tratar la esquizofrenia y el dolor [5]. Con la aparición de la levodopa 7 a finales de la década, las investigaciones sobre la ECP y la neurocirugía estereotáctica quedaron estancadas debido a la eficacia que presentaba dicho medicamento contra los síntomas del Parkinson. Para los médicos de entonces, no resultaba justificable el riesgo y el gasto que acarreaba la implantación de ECP en un paciente en comparación con los beneficios y facilidades de la levodopa. Pese a ello, algunos investigadores siguieron trabajando en la ECP para usos más restringidos como el tratamiento de enfermedades crónicas intratables. Un buen ejemplo de ello son Hosobuchi y sus colegas, que en 1973 continuaron con la focalización de la estimulación del tálamo sensorial, lanzando el primer sistema ECP disponible comercialmente y totalmente implantado a mediados de los 70, cuyo hardware estaba compuesto por un electrodo y un cable de extensión, alimentado por un receptor de radiofrecuencia y un transmisor externo impulsado por una batería de 9 V, el cual era transportado por el paciente. El uso de estos dispositivos se generalizó por toda Europa para el tratamiento del dolor. La estimulación cerebral profunda para el tratamiento específico de trastornos del movimiento se vio introducida de igual forma durante esos mismos años, con el 1 Marco Estereotáctico: Dispositivo metálico que se coloca en torno al cráneo de un paciente que va a someterse a una operación de neurocirugía 2 Neumoencefalografía de Rayos X: Procedimiento médico mediante el cual se drena la mayor parte del fluido cerebroespinal de la cavidad craneana y es reemplazado por aire, oxígeno o helio para permitir que las imágenes de rayos X muestren una mayor definición 3 ECP: Estimulación cerebral profunda 4 Núcleo Caudado: Componente de los ganglios basales del cerebro que participa en la modulación del movimiento. 5 Núcleo Talámico Intermedio Ventral: Parte del circuito de los núcleos basales involucrados en la ejecución de los movimientos voluntarios. 6 Área Sebtal: Estructura ubicada en el lóbulo frontal del cerebro y que tiene un papel clave en procesos asociados al miedo, el placer, la agresividad y otras emociones. 7 Levodopa: Medicamento muy eficaz contra la enfermedad del Parkinson. Es una sustancia química natural que una vez ingresa en el cerebro se convierte en dopamina. L 2 Estado del Arte 2 objetivo de complementar y reemplazar las talamotomías 8 que se venían realizando hasta la fecha. Con el paso de los años, en plena década de los 80, se descubrió que el aparente efecto milagroso de la levodopa no resultó ser tan efectivo como se pensó en un principio, ya que los pacientes de Parkinson con dicho tratamiento comenzaron a desarrollar resistencia al mismo, perdiendo así su eficacia, además de sufrir efectos secundarios como discinesias 9 . Este hecho impulso de nuevo las investigaciones sobre la ECP, que advirtieron una gran mejora en la tecnología de los dispositivos médicos implantables. En parte, esto fue gracias al importante progreso en la comprensión de la base neurofisiológica de los trastornos del movimiento, de la mano de autores como Albin, DeLong y sus colegas que desarrollaron un modelo coherente de la autonomía funcional de los ganglios basales y su relación con el movimiento (Albin et al., 1989), el cual tenía una importante influencia de los experimentos con primates que se llevaron a cabo durante toda la década. Los primeros pasos de la ECP moderna no llegaron hasta finales de los años 80, cuando equipos dirigidos por Benabid, Blond y Siegfried informaron de los resultados que habían obtenido al experimentar con el uso de la ECP de alta frecuencia para el tratamiento de lesiones talámicas para pacientes con EP avanzada, convirtiéndose en las primeras implementaciones de la ECP moderna. A la par, un grupo de Grenoble publicaba en 1987 un estudio sobre el uso de la ECP para el temblor esencial (ET) y el temblor de la EP, para el cual utilizaron electrodos con un solo contacto en la punta consiguiéndose la estimulación crónica mediante bobinas acopladas por radiofrecuencia. Fue entonces cuando surgieron los primeros generadores de impulsos (IPG), fabricados por la empresa Medtronic, que contaban con una frecuencia máxima de 130 Hz, valor de uso más común actualmente para ECP, y que solo permitían estimulación unilateral. En 1999, apareció en Europa un nuevo IPG de doble canal y que entregaba una corriente con una frecuencia de hasta 250 Hz, el cual no tardó en convertirse en el más utilizado del mundo gracias al auge a nivel mundial de la estimulación cerebral profunda bilateral del núcleo subtalámico (STN) para la EP. En la última década, empresas como Medtronic, Boston Scientific, SceneRay o Aleva Neurotherapeutics han incorporado al mercado de la ECP nuevas innovaciones técnicas como la estimulación direccional, cables segmentados, baterías con mayor duración para los IPG o mayor flexibilidad a la hora de escoger los parámetros de estimulación. Además, la nueva generación de neuroestimuladores, conocida como serie Activa (Activa PC, Activa RC), incorporan grandes mejoras con respecto a los modelos anteriores como la capacidad de ser recargables, ser programados para entregar un voltaje o una corriente constante, o incluso ofrecer diferentes programas de estimulación en un patrón entrelazado [6]. Todos estos estudios y experimentos han sentado las bases de la ECP como la conocemos hoy, la cual sigue en constante evolución gracias al desarrollo de nuevas tecnologías en sondas implantables que permiten ir superando las barreras y las limitaciones que este tipo de técnicas han arrastrado durante su historia. 8 Talamotomía: Cirugía que consiste en la destrucción precisa de una zona diminuta del cerebro llamada tálamo que controla algunos movimientos involuntarios. 9 Discinesias: Término utilizado en medicina para designar la presencia de movimientos anormales e involuntarios. 3 Estado del Arte 3 Figura 1-1. Línea de tiempo de los desarrollos tecnológicos de la estimulación cerebral [6]. 4 Estado del Arte 4 11 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 11 Figura 3-7. Optogenética [7]. 3.2 Estimulación cerebral profunda (ECP) La técnica de neuroestimulación mas empleada y reconocida en el mundo es la estimulación cerebral profunda (ECP), técnica que ha revolucionado el tratamiento de los trastornos de movimiento en las últimas décadas. Se trata de una práctica médico-quirúrgica que se utiliza para el tratamiento de enfermedades como el Parkinson, el temblor esencial o la distonía, mejorando en gran medida la calidad de vida de los pacientes. Gran parte de su éxito radica en la experiencia del neurocirujano, neurólogo y neurofisólogo que la llevan a cabo. Actualmente, es considerado como un tratamiento prometedor y se encuentra bajo investigación para otros trastornos y enfermedades neuropsiquiátricas como tics, coreas 10 , epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo o depresión [7][9][10]. Este método consiste en la colocación en el cerebro de electrodos que estimulan eléctricamente las vías neuronales de zonas específicas, proporcionando la restauración de la función motora. La emisión de electricidad va dirigida hacia ciertas regiones profundas del cerebro, con el objetivo de modular la actividad oscilatoria anormal de los circuitos motores o cognitivos que están alterados [7][10]. 3.2.1 Componentes y tecnología En sus inicios, un sistema típico de ECP consistía en una bobina receptora de radiofrecuencia que era implantada unida a los electrodos y un dispositivo de batería externo que cedía energía de forma transdérmica por inducción [11]. Este diseño ha avanzado sustancialmente en los últimos años hasta los sistemas modernos, los cuales están compuestos esencialmente por un fino electrodo implantado en el cerebro, el cual se conecta a través de un cable de extensión al neuroestimulador, también conocido como generador de pulso implantable (IPG), que se trata de un dispositivo muy similar a un marcapasos y que se suele implantar bajo la clavícula o en la zona abdominal. El neuroestimulador es el encargado de producir los impulsos eléctricos, cuya finalidad es reducir o detener las señales eléctricas del cerebro que causan los síntomas de la EP. El paciente cuenta con un programador, con el que puede modular o ajustar dichos impulsos en función de su caso particular y las recomendaciones de su médico [12]. 10 Corea: Movimiento involuntario abrupto, irregular de duración leve y baja amplitud. 12 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 12 Figura 3-8. Componentes de un sistema ECP [12]. 3.2.1.1 Neuroestimulador (IPG) y dispositivo programador Como se ha mencionado anteriormente, los neuroestimuladores implantables son los encargados de generar el pulso eléctrico. Un IPG es básicamente una caja de titanio con una elevación de polímero donde se pueden enchufar los electrodos a través del cable de extensión. En su interior cuenta con una serie de componentes electrónicos que suministran la corriente a los electrodos a una frecuencia, voltaje, amperaje y ancho de pulso específicos. Además, tiene integrada una batería que puede ser de celda primaria no recargable, la cual debe durar varios años, o diseños recargables que permiten la carga transdérmica de dicha batería prolongando así la vida útil del IPG. Su longevidad depende en gran medida de los parámetros de estimulación. Por ejemplo, para la EP se requiere menos carga de estimulación que para la distonía, por lo que los pacientes distónicos requieren una recarga o reemplazo de IPG más frecuentemente. Para poder comunicarse con el programador externo, a través del cual se establecen los parámetros de estimulación y se pueden editar los parámetros almacenados, todos los IPG modernos están equipados con una antena de radiofrecuencia. De forma habitual, el médico tiene un dispositivo de programación que presenta una gama completa de controles, mientras que al paciente se le proporciona otro programador con menos configuraciones, de manera que los controles que tiene restringidos pueden ser modificados por el programador del médico. Aunque la mayoría de IPG utilizan protocolos de comunicación por radio patentados, actualmente cada vez son más los que incorporan la capacidad de comunicación a nivel de consumidor como Bluetooth, debido al reciente desarrollo de aplicaciones móviles capaces de llevar a cabo la función del dispositivo programador, con el fin de facilitar la vida a los pacientes [11]. La última novedad en neuroestimuladores implantables es la serie Activa fabricada por Medtronic. Estos se distinguen por su capacidad de controlar el campo de estimulación con pulsos intercalados proporcionando grupos terapéuticos específicos para cada paciente. Dentro de esta serie se distinguen los siguientes modelos: Figura 3-9. Neuroestimuladores serie Activa PC, RC y SC de Medtronic [13]. 13 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 13  Serie Activa PC: Se trata de un neuroestimulador de doble canal que tiene la capacidad de proporcionar estimulación bilateral a través de un único dispositivo. Está compuesto por una batería no recargable y un circuito microelectrónico encargado de entregar el pulso eléctrico.  Serie Activa RC: Este neuroestimulador se trata del primer dispositivo recargable para la estimulación cerebral profunda, es el modelo más delgado diseñado por Medtronic y posee una longevidad de hasta 15 años. Al igual que la serie Activa PC, cuenta con doble canal y es capaz de proporcionar estimulación bilateral.  Serie Activa SC: Este es un modelo monocanal que cuenta con una batería no recargable, la cual no necesita de mantenimiento diario y proporciona una longevidad fiable. Al igual que en los casos anteriores, posee un conjunto de circuitos microelectrónicos encargados de entregar el pulso eléctrico controlado. En caso de terapia bilateral se requieren dos de estos dispositivos [13]. 3.2.2 Cirugía y complicaciones Los lugares típicos de implantación de electrodos son los ganglios basales, región más primitiva del cerebro, compuesta por un circuito que gestiona el movimiento. Inicialmente, la estimulación cerebral profunda para el control del temblor era desarrollada en la zona del tálamo, para más tarde pasar al núcleo subtalámico (STN) y al globo pálido interno (GPi). A través de distintas investigaciones, pudo comprobarse que la estimulación del STN favorecía en gran medida la mejora de una amplia gama de síntomas parkinsonianos y disminuía la necesidad de medicación, lo que convierte al STN actualmente en el principal objetivo de estimulación para la mayoría de los pacientes con esta enfermedad. En ciertos casos en los que la estimulación del STN está contraindicada, el tálamo sigue siendo una buena opción para pacientes con temblor severo, y el GPi para casos de distonía y discinesia [14]. Figura 3-10. Objetivos comunes de la cirugía: tálamo, globo pálido interno y núcleo subtalámico [14]. De forma habitual, el proceso quirúrgico se lleva a cabo de la siguiente manera: 1. Se somete al paciente a una resonancia magnética, que se encarga de mapear con precisión las zonas objetivo del cerebro. 2. Se realiza una incisión en el cuero cabelludo. 3. Se insertan de manera precisa los electrodos a través de agujeros de trepanación 11 y se ubican en las áreas específicas del cerebro. 4. Se colocan los cables de extensión detrás de las orejas y la nuca hasta conectarse con el neuroestimulador implantado bajo la clavícula. Todo este procedimiento puede realizarse en un solo día, o dividirse en 2 etapas, donde la primera se correspondería con el mapeo y la colocación de los electrodos, y la segunda con la implantación y conexión del 11 Agujero de trepanación: Pequeño agujero un neurocirujano realiza en el cráneo con algún fin médico. 14 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 14 generador de pulsos. Esto dependerá del estado del paciente, la preferencia del equipo y la experiencia de la clínica o el hospital donde se vaya a llevar a cabo. La seguridad del paciente debe ser una prioridad máxima. La implantación de un sistema ECP es generalmente muy segura, sin embargo, como en toda práctica quirúrgica, pueden darse ciertas complicaciones. Un pequeño estudio sobre ello, asegura que la tasa de complicación intraoperatoria es aproximadamente del 7%, siendo las principales complicaciones [14]: - Hipertensión - Hipotensión - Embolia aéreo venoso (1.6-5.5%) - Delirio posterior al procedimiento - Sangrado intracraneal - Convulsiones - Déficit neurológico - Obstrucción de la vía aérea Una causa frecuente de problemas y necesidad de repetidas cirugías son los cables extendidos, que conectan el generador de impulsos con la sonda, ya que requieren de forma habitual tratamiento de erosión de la piel o infección, ajuste de posición o sustitución debido a fractura. Además, la longitud de estos cables aumenta la probabilidad de que se produzcan defectos mecánicos y una respuesta inmunitaria. Aunque, por norma general, la resonancia magnética nuclear (RMN) es compatible con dispositivos ECP, se han reportado casos de sobrecalentamiento de electrodos que han causado lesiones cerebrales y la reprogramación accidental del dispositivo. Seguir las pautas del fabricante y consultar al radiólogo es fundamental para evitar que esto ocurra. Recientes investigaciones se encuentran inmersas en la búsqueda de sistemas seguros para la RMN, advirtiendo que cambios en el implante físico y la eliminación del cable de extensión reducirían las posibilidades de sobrecalentamiento del sistema ECP durante la resonancia magnética [6][14]. 3.2.3 Pacientes Pese a ser el método más extendido, no es compatible con todos los pacientes, dependiendo en gran medida del estado de salud y psiquiátrico que estos presenten. La selección de un candidato apropiado es fundamental para que la terapia tenga éxito. La ECP tiene una mayor eficacia en pacientes menores de 70-75 años, sobre todo en los casos que presentan síntomas importantes, como disquinesias o fluctuaciones motoras, y que a pesar de los esfuerzos del neurólogo de tratar de corregirlos con medicamentos, no es capaz de paliar los síntomas de la EP [12]. Además, han de considerarse otras circunstancias relacionadas con el paciente que deben evitarse, como que sufra problemas cognitivos serios, que presente síntomas psiquiátricos que no estén debidamente tratados o que padezca muchas otras enfermedades adjuntas al Parkinson. Se requiere un equipo multidisciplinario de anestesiólogos, neurólogos, neurocirujanos, neuropsicólogos y enfermeras especializadas para poder garantizar una correcta evaluación de todos estos aspectos [14]. Solo en torno al 20% de los pacientes son buenos candidatos para el tratamiento [12]. Factores que incrementan el riesgo de mal funcionamiento del dispositivo Factores que reducen los beneficios terapéuticos Trastornos de coagulación Demencia y deterioro cognitivo Hipertensión no controlada Pacientes incapaces de hacer funcionar correctamente el estimulador Atrofia cerebral extensa Pacientes con prueba de estimulación fallida Evidencia por RMN de enfermedad isquémica microvascular Edad extrema Tabla 3-1. Factores relacionados con la condición del paciente que influyen en la terapia [14]. 15 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 15 Por tanto, para que el tratamiento sea óptimo, es muy importante iniciar la ECP dentro de lo que se conoce como “ventana terapéutica óptima”. Esta suele comenzar cuando el paciente lleva padeciendo EP desde hace al menos 5 años, ya que, por norma general, hasta ese momento la medicación es suficiente para reducir sus síntomas. También se ha de tener en cuenta el momento en el que los síntomas, como por ejemplo el temblor, comienzan a volverse discapacitantes a pesar de la medicación, y se vuelven un problema para la vida social y profesional del paciente [12]. A continuación, se muestra un gráfico que representa los beneficios y los riesgos de la terapia, en función del tiempo que se ha padecido la enfermedad, de forma que a medida que los pacientes envejecen y progresa la EP, disminuyen los beneficios y aumenta el riesgo [12]. Figura 3-11. Gráfico de la ventana terapéutica óptima de la ECP en función del tiempo que se ha padecido la enfermedad [12]. 3.2.4 Tipos de sistemas de estimulación en la ECP Inicialmente, la ECP como tratamiento para trastornos de movimiento fue presentada como “open loop” (circuito abierto), lo que se refiere a que la electricidad es emitida de manera continua y crónica, es decir, que el paciente recibe estimulación cerebral durante todo el día de forma continua. Sin embargo, con el paso de los años, se han diseñado nuevas formas “inteligentes” de emitir la estimulación, con el fin de mejorar la eficacia de la estimulación y disminuir los efectos secundarios derivados de la misma. Además, de esta forma, se puede prolongar la vida de los generadores de pulso en gran medida [10]. A continuación, se describen los principales sistemas de estimulación que existen, pero antes, con la intención de entender mejor de lo que se está hablando, se muestra una tabla donde se recogen los principales parámetros utilizados en la ECP. Término Definición Amplitud Intensidad de estimulación Ancho de pulso Duración de cada estímulo Frecuencia Número de pulsos por segundo Impedancia Obstrucción u oposición al flujo de energía Tabla 3-2. Glosario de los parámetros empleados en ECP [10]. 16 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 16 Representación de los parámetros en una onda:  Amplitud (V o mA)  Ancho de pulso (𝜇𝑠)  Frecuencia (Hz) Representación de un pulso bifásico que cuenta con una onda negativa. Figura 3-12. Representación de los parámetros fundamentales empleados en la ECP [10]. 3.2.4.1 Programados También conocidos como “Scheduled Deep Brain Stimulatio delivery systems”, los novedosos sistemas de ECP programados, utilizados para la epilepsia y el síndrome de Tourette, cuentan con la virtud de poder ser personalizados en función de la frecuencia o duración de un síntoma, o la manifestación de un movimiento en particular. En un estudio publicado por la revista “Journal of the American of child & adolescent psychiatry”, se presenta una prueba de concepto, en la que se aplica un tratamiento de ECP programada mediante la implantación de electrodos en la región talámica centro mediana bilateral a cinco pacientes con síndrome de Tourette. Se ajustaron los pulsos de estimulación con intervalos de larga duración entre cada período de estimulación, lo que demostró una mejoría significativa en el puntaje total (−17.8 DE = 9.4, p=0.01), el puntaje de discapacidad (-11.3 DE=5.0, p=0.007) y el puntaje motor (-2.8 DE=2.2, p=0.45) del instrumento de escala global de severidad de tics de Yale (YGTSS), instrumento de calificación clínica diseñado para estudios del síndrome de Tourette. Durante el estudio, no se reportaron efectos secundarios ni complicaciones asociadas al Sistema ECP [10][15]. Sin embargo, a día de hoy se requieren más estudios sobre el tema, que puedan corroborar los resultados obtenidos y la capacidad de este método de estimulación de proporcionar mayores beneficios clínicos que los sistemas de emisión crónica y continua convencionales. 3.2.4.2 Corriente constante Los sistemas de corriente constante, “Constant-current Deep Brain Stimulation delivery systems” son aquellos que proporcionan una corriente eléctrica constante a una cierta carga a pesar de las variaciones en el voltaje, la resistencia o la temperatura. De esta forma, estos dispositivos consiguen mantener las impedancias estables ajustando el voltaje automáticamente [10]. Numerosos estudios han corroborado la seguridad y la eficacia del sistema de corriente constante para la estimulación del núcleo subtalámico (STN) bilateral. A su vez, se han realizado investigaciones sobre la seguridad y el beneficio clínico del sistema de corriente constante, actualmente aprobado en los Estados Unidos, contra el sistema clásico de voltaje constante. En ellas se trató a un grupo de pacientes, los cuales fueron implantados en el globo pálido interno (GPi) de forma bilateral, de forma que un subgrupo recibió estimulación con voltaje constante y el otro con corriente constante. Ambos métodos demostraron mejoría clínica de las 17 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 17 escalas motoras y discapacidad en la escala de calificación de distonía de Burke-Fahn-Marsden 12 (BFMDRS-M y BFMDRS-D) [10][16], a los 6 meses de la implantación. Sin embargo, se advirtió mayor mejoría clínica a los 12 meses de seguimiento en el subgrupo estimulado mediante el sistema de corriente constante. Estos resultados sugieren, por tanto, que la mejor opción para pacientes con distonía primaria a largo plazo resulta el método de corriente constante [10]. 3.2.4.3 Corriente controlada En este caso, se emplean múltiples fuentes de estimulación que dirigen el flujo de corriente a las regiones del cerebro o circuitos neuronales objetivo sin provocar efectos adversos no deseados. Para ello se emplean electrodos direccionales con hasta 64 contactos segmentados, capaces de dar forma al campo eléctrico según convenga en función la zona que se quiera estimular. Se ha demostrado en pacientes con EP, que este sistema es capaz de reducir todos los síntomas motores minimizando los efectos adversos [10]. En 2010 la empresa Boston Scientific, fabricante de dispositivos médicos, patrocinó un estudio conocido como “Estudio Vantage”, el cual se trataba de un ensayo clínico que evaluaba la estimulación cerebral profunda a través de un nuevo sistema recargable con control independiente, el sistema Vercise, en 53 pacientes con Parkinson, que fueron implantados en el STN bilateralmente [10][17]. El sistema Vercise junto con el electrodo direccional, ofrecían la posibilidad de controlar de manera precisa el tamaño y la forma del campo de estimulación. Durante el seguimiento de este estudio, se comprobó que el UPDRS 13 parte III promedio [18][19], se había reducido considerablemente (13.5 vs 37.4, p<0.0001), mejoría que se mantuvo a lo largo de las 52 semanas que duró el estudio. Además, se observó una importante mejoría en la calidad de vida de los pacientes, lo que favoreció a su vez la reducción de los medicamentos antiparkinsonianos que estos necesitaban [10]. 3.2.4.4 Circuito cerrado La última novedad en ECP son los sistemas de circuito cerrado o bucle cerrado. Esta avanzada tecnología esta compuesta por dispositivos capaces de adaptarse y retroalimentarse de las señales eléctricas y la actividad neuroquímica del cerebro. De esta manera, se crea un “bucle cerrado” donde los parámetros de estimulación de ajustan en función de las señales cerebrales que reciben. Un estudio concepto realizado en 8 pacientes con EP, trató de demostrar la mayor eficacia terapéutica de este sistema de estimulación en comparación con los anteriores, a la vez que se reducían los efectos secundarios. Se encontraron evidencias que destacaban que las oscilaciones en la frecuencia de banda beta (13-130 Hz), obtenidas de los potenciales de campo local en el NST en la EP, se corresponden con problemas motores y el aumento de aquinesia 14 . Utilizando una interface cerebro-computadora, y aplicando la información de la actividad oscilatoria anormal, en la frecuencia anteriormente mencionada, directamente de los electrodos implantados, se consiguió una mejoría motora en los pacientes de hasta un 27% mayor que con el sistema de ECP constante convencional. Además, para alcanzar estos datos, se requirió un 56% menos de tiempo de estimulación, siendo un total 5 minutos de estimulación unilateral. Gracias a este estudio, pudo comprobarse que la sincronización oscilatoria anormal en el rango beta en el NST es un marcador biológico adecuado y de confianza de los síntomas de la EP, y sugiere que este sistema de ECP de circuito cerrado o adaptativa es más eficaz y eficiente que la estimulación convencional. Hoy en día, se siguen llevando a cabo ensayos clínicos sobre el uso de ECP de bucle cerrado en pacientes con EP, como es el caso del estudio BrainRadio (NCT01990313). En él se emplea un generador de pulsos multiprogramable, modelo 37604 Activa PC + S, fabricado por la empresa Medtronic, el cual es capaz de emitir estimulación eléctrica terapéutica a la vez que registra señales de los electrodos implantados. Por otro lado, resulta destacable otro estudio llevado a cabo por un grupo de la Universidad de Florida (NTC02318927), en el 12 Escala de calificación de distonía de Burke-Fahn-Marsden: Instrumento de aplicación universal para la evaluación cuantitativa de la distonía en niños y en adultos. 13 UPDRS: La “Escala unificada para la evaluación de la Enfermedad de Parkinson” es un sistema de clasificación diseñado para el seguimiento longitudinal del curso de la EP. Está compuesto por cuatro partes (parte I: mental, conducta y de ánimo; parte II: actividades de la vida diaria; parte III: evaluación motora; y parte IV: complicaciones motoras). Cada una de estas partes esta compuesta por unos ítems que se clasifican de “0” (normal) a “4” (afección severa). La parte I tiene un rango de puntuación de 0 a 16; la parte II de 0 a 52; la parte III de 0 a 68; y la parte IV de 0 a 23; siendo el total de 0 a 159. 14 Aquinesia: Parálisis, acalambramiento, pérdida de movilidad o inmovilidad. 18 Tecnicas de Estimulacion Cerebral 18 que exploran las regiones cerebrales del GPi y el núcleo pedúnculo pontino 15 , con el fin de tratar los congelamientos de la marcha observables en pacientes con EP [10]. 15 Núcleo pedúnculo pontino: Complejo de neuronas que, por su situación anatómica y sus numerosas conexiones con estructuras como los ganglios de la base, juegan un papel importante en la producción y modulación del movimiento. 4 IMPLANTES NEURONALES omo se ha mencionado anteriormente, el principal cuello de botella de las técnicas de estimulación cerebral son las sondas neurales, donde se pueden distinguir dos vías principales de fracaso que están relacionadas. La primera de ellas deriva de la propia implantación, que provoca daños físicos en el tejido del huésped. Estos daños inducen a la respuesta inmunitaria del cuerpo, que se traduce en una reacción neuroinflamatoria aguda (FBR) y en el mecanismo de reacción a cuerpo extraño (RCE), el cual puede llegar a requerir de meses o incluso años para estabilizarse. La segunda vía de fallo que perjudica la acción del implante a largo plazo es su deterioro, que compromete el rendimiento mecánico y eléctrico del dispositivo, junto con el envejecimiento del individuo, que afecta fisiológicamente a varias características del tejido cerebral, incluyendo la degeneración de neuronas [7]. Teniendo en cuenta dichos problemas, el foco de las investigaciones se ha basado en encontrar un diseño y unos biomateriales adecuados que minimicen el trauma inicial y la neuroinflamación, favoreciendo a su vez la interacción entre el dispositivo y el tejido. 4.1 Respuesta inmune El mecanismo de reacción a cuerpo extraño es la medida que toma el tejido de granulación 16 al no resolverse, de manera definitiva, la respuesta inflamatoria crónica causada por el dispositivo implantado, el cual no puede ser fagocitado ni degradado [20]. Durante este proceso, se activan las defensas innatas específicas del tejido, microglía y los astrocitos, que al pasar de un estado de reposo a un estado reactivo impulsan a los macrófagos, que son células inmunitarias periféricas, a entrar en el área dañada. La microglía y los macrófagos comienzan a liberar localmente varias moléculas proinflamatorias como citosinas o quimiocinas. Mientras tanto, los astrocitos, el tejido conjuntivo y la matriz extracelular se encargan de la formación de una estructura fibrosa encargada de encapsular el dispositivo desconocido y potencialmente dañino. Tanto la microglía como los astrocitos, liberan factores neurotóxicos que penetran la cicatriz glial, dificultando el recrecimiento y la recuperación del tejido. La función de dicha cicatriz es defender el tejido que rodea el implante desplazando las neuronas objetivo de la estimulación. En la imagen siguiente se muestra este proceso, donde puede advertirse una diferencia clara de la respuesta inmune ante un implante rigido en forma de aguja convencional y un implante flexible moderno, siendo la respuesta en el caso del vástago rígido mucho más vigorosa. Los astrocitos y la microglía se adhieren al mismo encapsulandolo para protojer los tejidos de daños mayores. El conjunto de neuronas que se han separado del resto, conocidas como neuronas distróficas, se acumulan también alrededor de la sonda. Figura 4-1. Respuesta inmune del cuerpo ante la presencia de un cuerpo extraño. (A) Respuesta ante una sonda rígida. (B) Respuesta ante una sonda flexible [7]. 16 Tejido de granulación: Tejido normal que se produce en las primeras semanas de cicatrización de heridas, sobre todo en las partes blandas, para rellenar los espacios muertos. C 20 Implantes Neuronales 20 El deterioro del implante con el tiempo también es un factor importante a tener en cuenta, ya que puede acarrear algunos problemas que comprometen su rendimiento. Un deterioro excesivo podría provocar cambios en las propiedades de su superficie, afectando directamente a la comunicación de diafonía entre el dispositivo y el tejido, y al ruido de la grabación de la señal. Si el objetivo es estimular, se necesitaría un voltaje más alto para excitar las neuronas, lo que podría suponer aún más efectos secundarios. A estos problemas se les suma además el envejecimiento del paciente, que afecta fisiológicamente a varias características del tejido cerebral, como la degeneración de las neuronas y oligodendrocitos 17 , las propiedades viscoelásticas de la matriz celular y la inmunosenescencia 18 [7]. 4.2 Estrategias de diseño bioinspirado Para que un electrodo implantado se integre eficazmente en el tejido huésped, es necesario aplicar algunas estrategias de diseño que contribuyan con la reducción de las respuestas tisulares. Es por eso que aspectos como la selección del material, las propiedades mecánicas o el diseño electrónico del implante, determinará su biocompatibilidad y viabilidad a largo plazo. Entre todos los obstáculos que definen el diseño de las sondas neuronales, los más destacados son: la dificultosa accesibilidad al lugar de implantación; las propiedades viscoelásticas del cerebro; la formación de hoyuelos y la dispersión del tejido debido a la fuerza de inyección durante la implantación; el desajuste de densidades entre la sonda y el tejido cerebral; y la impedancia del lugar de grabación [7]. Figura 4-2. Principales problemas que se deben superar durante el diseño de un dispositivo implantable [7]. 4.2.1 Materiales Con el objetivo de mitigar la respuesta inmunitaria, los implantes actuales tratan de imitar la composición de la matriz extracelular (MEC), la cual juega un papel activo en los procesos de neuroinflamación. Esta consiste en un entramado de moléculas compuestas por proteínas y azúcares, que liberan las neuronas y la glía, y que proporciona soporte mecánico a la red neuronal. La MEC constituye en torno al 10-20% del volumen cerebral. Se ha demostrado que un gran número de afecciones neurológicas y psiquiátricas, como la epilepsia o la 17 Oligodendrocitos: Célula que forma la capa de mielina que envuelve y protege los tejidos nerviosos del cerebro y la médula espinal. 18 Inmunosenescencia: Deterioro gradual del sistema inmune provocado por el avance natural de la edad. Viscoelasticidad del tejido cerebral Accesibilidad al sitio de implantación Desajuste de densidad Impedancia aparente del sitio de grabación Formación de hoyuelos debido a la fuerza de inyección durante la implantación de la sonda Pentágono de restricciones de diseño 27 Implantes Neuronales 27 debe asegurarse de que la oblea no tenga ningún defecto que pueda provocar la fractura durante la implantación. Impresión por transferencia de micro-LED: A través de este método, se fabrica primero la electrónica rígida en un sustrato tradicional para luego trasplantarse a otro sustrato más adecuado, que suele ser polimérico y flexible. Esta técnica se ha adaptado también a la manipulación a nanoescala, ofreciendo una precisión y unos resultados mucho mejores que con las pinzas optoelectrónicas [7]. 4.5 Implantación Existe una gran variedad de métodos de implantación de interfaces neuronales. El método empleado dependerá en cada caso del tipo de sonda que se vaya a implantar, siendo más simples en el caso de sondas rígidas y requiriéndose cirugías más compleja si se trata de un implante flexible. A continuación, se resumen algunos de los métodos de implantación más utilizados y para qué casos se emplea cada uno. Figura 4-8. Principales métodos de implantación [7]. (A) Malla electrónica inyectable con jeringa: Se trata de una técnica que emplea jeringas con un diámetro de <100 μm, a trevés de la cual se implantan sondas en forma de malla electrónica. Aunque es menos precisa que la técnica clásica de implantación de sondas rígidas, provoca un trauma de inserción inicial mucho más reducido. El caso de implantación ideal consistiría en un mecanismo de implantación rígido y una sonda blanda y flexible, como ocurre en este método. Sin embargo, cuenta con la limitación de que solo es aplicable a una malla fina, descartando cualquier otro tipo de implante. (B) Microcanal en sonda flexible: Consiste en microcanales a los cuales se les puede agregar un material rígido, como por ejemplo el polietilenglicol (PEG), para facilitar la inserción. Una vez terminada esta, estos materiales se retiran quedando únicamente la sonda flexible. Los microcanales pueden ser usados también para inyectar fármacos tras la implantación, con el objetivo de mitigar la respuesta inflamatoria. 28 Implantes Neuronales 28 (C) Lanzadera rígida y sonda miniaturizada: En este caso es necesario preparar el cráneo, la duramadre 24 y la piamadre 25 . A través de un orificio de trépano se empuja la sonda flexible hacia el tejido cerebral, de forma que cuando se retira la varilla de inserción, la sonda permanece en su lugar. Tiene la ventaja de que es un método muy preciso, sin embargo, acciones como la extracción de la lanzadera puede provocar un considerable trauma quirúrgico. Es por eso que se ha de ser muy cuidadoso, sobre todo en los casos en los que se emplean lanzaderas afiladas. (D) Sonda flexible recubierta de un material soluble biocompatible: Se han estudiado varios recubrimientos bioreabsorbibles capaces de contribuir con las características mecánicas de una sonda flexible a corto plazo, para poder endurecerla temporalmente. Un buen ejemplo es el polietilenglicol (PEG), que se degrada minutos después de la inserción, es empleado a menudo para endurecer el eje de los implantes [7]. 4.5.1 Fuerzas de inserción Los implantes neuronales flexibles, pese a ser mucho más compatibles mecánicamente con el tejido cerebral y tener un mejor rendimiento a largo plazo que las sondas rígidas en forma de aguja tradicionales, acarrean una importante desventaja, que es la dificultad y complejidad de su proceso de inserción. Debido a que su módulo de Young es mucho menor que el de las sondas basadas en silicio, como la matriz de Utah o el modelo Michigan, poseen menos rigidez, lo que dificulta su penetración en el tejido. Tanto las propiedades del material como la geometría del implante influyen en los posibles fallos mecánicos que este pueda sufrir, como pueden ser la flexión o el pandeo. Para que el método de inserción sea exitoso, es muy importante tener en cuenta tanto los parámetros de inserción (carga crítica de pandeo, velocidad de inserción, ángulo de inserción), como las características físicas de la sonda, ya que de ello depende que no se produzcan desalineaciones durante el proceso, roturas o fracturas del tejido. Debe haber una compensación entre la fuerza crítica de pandeo y el diámetro del vástago, debido a que cuanto más delgada sea la sonda, más probabilidades tendrá fallar por pandeo o romperse. La fuerza de inserción dependerá por tanto de la forma, el tamaño y el filo de la punta del vástago. Se ha demostrado que las sondas con ángulos de apertura de < 20 º penetran la duramadre de manera más eficaz y mucho menos traumática que aquellas que tienen un ángulo de > 40 º. Se ha sugerido en diferentes estudios con roedores donde se emplearon sondas de diversas geometrías y materiales, que la fuerza de inserción a través de la piamadre ronda entre los 0.5 y los 2 mN [7]. 4.6 Encapsulamiento El encapsulado de la sonda sirve para aumentar la resistencia al pandeo en comparación con las sondas sin recubrimiento. Sin embargo, hay que tener muy en cuenta la selección del material de encapsulación, ya que, sin una rigidez suficiente, el implante no puede introducirse en el cerebro. Por otro lado, si el módulo de Young de la sonda es mucho mayor que el del tejido cerebral es más probable que se produzca un traumatismo. En la siguiente tabla se recogen las propiedades de los materiales de sustrato flexible y de encapsulación más adaptados incluyendo: Módulo de Young, tejido objetivo, enfoques de fabricación, el grosor de la capa y la transparencia. La poliamida suele presentar una excelente biocompatibilidad, junto con unos requisitos de fabricación sencillos y el menor grosor de capa. El PDMS tiene un módulo de Young muy reducido en comparación con los demás materiales [7]. 24 Se trata de la meninge exterior que protege el sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal). 25 Es la meninge más interna, que se encuentra en contacto directo con la superficie cerebral. 29 Implantes Neuronales 29 Material Módulo de Young [GPa] Tejido objetivo Fabricación Espesor de la capa [µm] Transparencia Hidrofobicidad Parylene-C 2.75 Corteza motora de rata, corteza visual de ratón Deposición de vapor 0.04–83 94,7% de transmitancia óptica Superhidrófobo PDMS 3×10−4 − 1×10−3 Hipocampo de ratón, nervio ciático de rata Sistema de plasma al vacío 40 Ópticamente claro Alto Polymide 2.5 Corteza de rata, superficie cerebral de ratón Recubrimiento por rotación y curado 1–5 Obviamente transparente, transmitido por encima de 370 nm 82° no es hidro-fóbico ya que 𝜃<90° BCB 1.9 Corteza de rata Recubrimiento por rotación, grabado iónico reactivo o haz de electrones 20 Transmitanci a del 70-80% en el rango óptico Si COP 2.6 –3.2 Corteza somatosensoria l de rata Láser de CO2 13–188 91% alto entre 300 y 1200 nm 88° SU-8 3 Corteza somatosensoria l de ratón Recubrimiento por rotación y curado 0.9-2 Ópticamente transparente por encima de 400 nm Hidro-fóbico Tabla 4-2. Principales materiales utilizados para la encapsulación [7]. 4.7 Transferencia de energía Las técnicas de transferencia de energía convencionales arrastran algunos efectos negativos como las repetidas cirugías, la vigorosa respuesta a cuerpo extraño o los problemas de sobrecalentamiento. Un sistema de transferencia inalámbrico que proporcione energía de forma continua al implante, es un concepto ideal que además de poder evitar todos estos problemas, mejora la viabilidad del implante a largo plazo en términos de integración con el tejido. Es por esto, que se trata de la opción más común para los nuevos diseños de implantes de estimulación neuronal. A continuación, se detallan algunos avances tecnológicos en sistemas de transferencia y recolección de energía, cuyas características se resumen en la tabla 4-3. 30 Implantes Neuronales 30 Sistema de transferencia de energía Genera Biocompatibilidad Longitud Tipo Flexible Tamaño Ultrasónico Captación máxima de 5 Vpp Encapsulado con Parylene-C N/A In vitro Circuito impreso flexible 3.8 mm × 0.84 mm × 0.75 mm Ultrasónico 22,25% acoplamiento electro-mecánico Encapsulado con PDMS N/A En agua Sí 1 mm × 1 mm × 100 µm Triboeléctrico, ultrasónico 2.4 V × 156 µA N/A N/A Ex vivo Circuito impreso flexible y capas de polímero 4 cm × 4 cm Electromagnético Acoplamiento 500 mW, recibe 200 µW en el cerebro Muy por debajo del límite SAR para 500 mW acoplamiento N/A In vivo Patrón rígido metálico 2 mm diámetro 3,5 mm altura 70 mg peso Electromagnético 19 mW Planificado para el trabajo futuro N/A Modelo de PC No 0.9 mm Fotovoltaico 90 µW mínimo Planificado para futura investigación 34 min Ex vivo Sí 64 × 37 mm Fotovoltaico 647 µW Encapsulado con PDMS 5 semanas In vivo Sí 760 µm × 760 µm × 5,7 µm más capas Fotovoltaico 60 µW Sí, probado in vitro 3 días In vivo N/A 390 µm × 410 µm × 1.5 µm Triboeléctrico 4 V Encapsulado con PVA o PLGA 9 semanas In vivo Sí, basado en polímeros 2 × 3 cm Termoeléctrico 645 µW Aislante biocompatible utilizado 20 min In vivo N/A Área 0,83 cm2 Termoeléctrico 25 mV Requiere encapsulación >260 s In vitro, in vivo No 10 mm × 10 mm × 3.9 mm Tabla 4-3. Características de las tecnologías de transferencia y recolección de energía. [7]. 31 Implantes Neuronales 31 4.7.1 Transferencia de energía 4.7.1.1 Ultrasonido La transferencia de energía a través de ultrasonido, es un gran candidato para los sistemas de transferencia inalámbricos y miniaturizados. Estos sistemas destacan por su gran compatibilidad con el tejido humano, además de que el nivel de exposición seguro para la energía ultrasónica (720 mW/cm), es mucho mayor que el de la radiofrecuencia (10) mW/cm. Por otro lado, ofrece otras ventajas en comparación con otros sistemas, ya que las pérdidas de energía asociadas al ultrasonido son considerablemente menores que las producidas por radiofrecuencia, y se pueden miniaturizar más allá de las antenas habitualmente utilizadas por los sistemas electromagnéticos sin comprometer la eficiencia [7]. Actualmente, una tecnología que utiliza la transferencia de energía por ultrasonido es la que se conoce como polvo neuronal, que consiste en sensores inalámbricos diminutos del tamaño de un milímetro (Neural Dust Sensor), diseñados para ser implantados en el cuerpo a través de métodos mínimamente invasivos para grabar y controlar la actividad neuronal del paciente a tiempo real. Este diseño nació en 2016 en la Universidad de California, Berkeley, de la mano de un grupo de ingenieros dirigidos por los profesores Michel Maharbiz y José Carmena. El sistema se compone de un solo piezocrystal, que se trata de la antena del sistema, un circuito integrado de 1 mm y un condensador de almacenamiento de carga. Los electrodos se encuentran en la parte inferior, haciendo contacto con un nervio a través de un manguito que lo envuelve. El dispositivo completo funciona con 4 μW y tiene una masa de 10 mg. Las pruebas realizadas con este dispositivo se han llevado a cabo en ratones, donde el equipo de investigación consiguió controlar el movimiento de las patas traseras, registrar la actividad de estimulación y medir la fuerza que se ejerció sobre el músculo de la pata trasera cuando se estimuló, a través de un manguito alrededor del nervio ciático [23]. Figura 4-9. Polvo neuronal [23]. 4.7.1.2 Electromagnético La transferencia de energía inalámbrica electromagnética se basa en la resonancia, a través de dos antenas conductoras que resuenan a una frecuencia determinada hacienda que la onda electromagnética atraviese el tejido desde el transmisor hasta la antena receptora. Aunque es posible que las antenas tengan diferentes geometrías, ambas deben resonar a la misma frecuencia, la cual suele ser alta ya que así se reduce el tamaño de las antenas. En función de la distancia entre ellas se distingue entre campo cercano, campo medio o campo lejano.  Campo cercano: La transferencia de campo cercano tiene el inconveniente del deterioro exponencial y el débil acoplamiento entre las bobinas de transmisión y recepción cuando no se encuentran correctamente alineadas. Aun así, los diseños innovadores de antenas tienen una mayor eficiencia.  Campo medio: Este se utiliza para conseguir que la eficacia del sistema de transferencia de energía sea independiente del lugar de implantación. Es el régimen más favorable para la transmisión de potencia, 32 Implantes Neuronales 32 ya que tiene una gran eficacia para la frecuencia ideal seleccionada ( 1 d3), donde “d” se refiere a la distancia entre las antenas.  Campo lejano: Los principales beneficios del campo lejano son los reducidos diámetros de las bobinas con una mayor frecuencia operativa. En este caso de transferencia se emplea una antena de 3 x 3 mm que es capaz de alimentar un implante ubicado a 20 cm de distancia. Un inconveniente es el aumento de las pérdidas asociadas con la transferencia de potencia, que puede compensarse aumentando dicha potencia, siempre dentro de los límites de la tasa de absorción específica (SAR) [7]. 4.7.2 Recolección de energía 4.7.2.1 Fotovoltaica Consisten en células implantadas sensibles a la luz solar, las cuales son más pequeñas, ligeras y flexibles que los implantes de batería, y son capaces de absorber luz que incide en ellas incluso a través de la piel. Pueden captar tanto luz natural como artificial, generando una energía suficiente para alimentar un marcapasos, sin necesidad de realizar esfuerzos especiales para aumentar la incidencia de la luz sobre el implante. La células solares actuales suelen estar formadas de silicio y son capaces de generar más de 600 μW de energía. Sin embargo, presentan algunos desafíos de diseño como conseguir células aún más delgadas y flexibles, ya que su rigidez daña los tejidos y la piel circundante [7]. 4.7.2.2 Triboeléctrico A través de este sistema se transforma la energía biomecánica en energía eléctrica utilizable. Se ha utilizado típicamente para alimentar dispositivos portátiles en la superficie de la piel, pero recientemente se ha investigado su uso en como un posible método de recolección de energía para implantes biomédicos. Los movimientos en la superficie de la piel o los movimientos cardíacos no suelen ser suficientes para impulsar un implante neuronal, por lo que añadiendo un recolector de energía triboeléctrica con transmisión externa de ultrasonido es posible crear un “generador triboeléctrico vibrante e implantable (VI-TEG)”, el cual es capaz de cargar una batería de un sistema implantable junto con un marcapasos [7]. 4.7.2.3 Termoeléctrico Los generadores termoeléctricos (TEG) se han utilizado para alimentar los dispositivos biomédicos del corazón, los oídos y el cerebro. Su baja eficiencia se ve compensada por su gran confiabilidad, aspecto clave para los casos de implantación crónica. Un sistema TEG, que se coloca idealmente cerca de la piel, crea una corriente a partir del diferencial de temperatura entre el tejido humano y el implante. En experimentos se ha conseguido una salida de hasta 3.3 mV usando una muestra de piel y grasa porcina con un TEG implantado, resultados que se mejoraron posteriormente hasta los 6 mV, mediante el enfriamiento de la piel para así aumentar el gradiente de temperatura. Es posible mejorar la capacidad de transferencia de calor del dispositivo a través de materiales flexibles, como el PEDOT: PSS, que además cuenta con una gran biocompatibilidad facilitando las aplicaciones de TEG implantables. En algunos estudios se ha sugerido colocar estos dispositivos cerca de alguna arteria, como por ejemplo la carótida, ya que en estos lugares se pierden hasta 32 W por mecanismos naturales de perdida de calor [7]. 4.8 Configuración del electrodo La configuración estándar de un electrodo para ECP es cuadripolar, es decir, que dispone de cuatro contactos de electrodo estimulante ubicados en la punta del implante. Los diseños del electrodo pueden variar en función del tamaño, la forma y el número de los contactos, así como de la separación entre ellos. Estas características tienen cierta influencia en el proceso de estimulación, ya que, por ejemplo, una mayor separación entre los contactos expande el rango de objetivos neuronales, mientras que un menor espacio facilita un control más preciso [6]. 33 Implantes Neuronales 33 Figura 4-10. Distintos diseños de implantes en función del tamaño, la forma y el número de contactos de electrodos [10]. Desde el año 2015 existe la posibilidad de emplear electrodos direccionales, que a diferencia de los electrodos ECP convencionales que utilizan una configuración cilíndrica, utilizan contactos segmentados radialmente que permiten una configuración más versátil del campo eléctrico, favoreciendo que el campo de estimulación se mueva en el plano horizontal o se forme mediante ánodos y cátodos para dirigir la corriente en una dirección particular. Además, poseen excelentes propiedades de conducción, mejorando de la ventana terapéutica al aumentar la eficacia y reducir los efectos adversos. Sin embargo, a pesar de las ventajas que presentan con respecto a la configuración convencional, agregan complejidad a la implantación quirúrgica y presentan desafíos para la programación. El uso de altas amplitudes de corriente puede provocar la pérdida de direccionalidad y la capacidad de dar forma al campo de estimulación en una dirección diferente a la longitudinal. El desarrollo y las mejoras en los algoritmos de programación resultan de gran importancia para maximizar los beneficios de estos nuevos diseños de electrodos [6]. Figura 4-11. Configuraciones de electrodos direccionales [10]. 34 Implantes Neuronales 34 Aunque ya se detallaron los distintos tipos de sistemas de estimulación para la ECP en el apartado 3.2.4, a continuación, se van a exponer los principales tipos de estimulación en función de la configuración del electrodo. Figura 4-12. Tipos de estimulación en función de la configuración del electrodo [6].  Estimulación unipolar: La corriente se dirige únicamente desde la batería al contacto o viceversa.  Estimulación bipolar: La corriente fluye entre los contactos de los electrodos, con al menos uno funcionando como ánodo y otro como cátodo.  Estimulación entrelazada: Alternancia de distintos tipos de estimulación.  Estimulación de múltiples niveles: Permite estimular múltiples objetivos neuronales, siempre que se encuentren a lo largo de la trayectoria del electrodo.  Estimulación direccional: La corriente puede ser dirigida o moldearse en función de la anatomía local o los síntomas clínicos. 5 PROPUESTA DE DISEÑO DE ELECTRODO IMPLANTABLE Como se ha visto, no hay una verdadera estandarización del diseño de los electrodos, existiendo un gran abanico de posibilidades en cuanto a técnicas de fabricación e implantación, materiales o la propia morfología del mismo. Es de vital importancia comprender el tipo de sonda que se requiere según el objetivo, ya que, si se quiere registrar y estimular un área concreta del cerebro con una sola sonda, es necesario conocer la diferencia en requisitos de diseño para las dos funcionalidades. Por un lado, las limitaciones para la estimulación se centran en prevenir los posibles daños al tejido cerebral, mientras que en el caso de registro la limitación es la impedancia aparente del sitio de grabación, la cual varía con el tiempo como resultado del crecimiento celular del tejido cerebral alrededor de la sonda. Estas células pueden afectar a la eficiencia y la calidad de las grabaciones como efecto de una mayor impedancia, reduciendo la forma en que se registran las señales. Por ello, estas limitaciones deben tenerse en cuanta tanto en el diseño como en el período de implantación, ya que los requisitos de voltaje varían con el tiempo [7]. Por ejemplo, los microelectrodos, que son electrodos que pueden registrar señales neuronales o estimular el tejido nervioso, deben alcanzar una alta capacidad de inyección de carga (CIC) y por lo general son físicamente más grandes y se fabrican con materiales diferentes en comparación con los electrodos de registro, los cuales se suelen emplear para aplicaciones de investigación y experimentación con animales. En base a lo que se ha desarrollado a lo largo del capítulo anterior y a los diseños propuestos por los distintos autores, se va a destacar un posible diseño de sonda implantable para la estimulación y registro de tejidos excitables. Se ha pretendido que el modelo propuesto se ajuste lo máximo posible a lo que sería una sonda implantada hoy en día en un paciente al que se ha tratado con ECP, asegurándose de que tanto sus características de diseño (materiales, tamaño, forma, elasticidad, etc.) como sus parámetros de funcionamiento (capacidad de inyección de carga, impedancia, intensidad, etc.) sean los adecuados para cumplir el objetivo de su implantación y no desencadenen efectos perjudiciales en el paciente. 5.1 Modelo de utilidad: electrodo cuadripolar Como sabemos, las características de un electrodo incluyen biocompatibilidad, durabilidad, estabilidad en el tiempo, viabilidad quirúrgica, buena conductividad, propiedades eléctricas y suministro de corriente adecuado entre muchas otras. Atendiendo a esto, se propone una sonda basada en el modelo estándar empleado en la actualidad para la ECP, desarrollada en un estudio publicado por la revista Neuro Science (Krauss, J.K. et al., 2020). Dicha sonda está formada por un cable de platino-iridio con conectores de aleación de níquel revestidos con una funda de poliuretano, cuyo objetivo principal es su implantación en el cerebro humano para tratar los síntomas del Parkinson. Tiene una configuración cuadripolar, de forma que, en la punta de la sonda, de 1.27 mm de diámetro, se disponen cuatro contactos de electrodo estimulante con forma cilíndrica. El tamaño de cada contacto es de 1.5 mm y estarán distanciados por 0.5 mm. El motivo de esta configuración es debido a que facilita que el campo eléctrico se forme a lo largo del eje z del cable gracias a la propagación de varias combinaciones de ánodos y cátodos [6]. En la figura 5-1 se representa como sería la configuración de dicho implante, el cual ha sido modelado a través del programa Solid Edge 2020. En él se distinguen los contactos de electrodo como las zonas que sobresalen del resto de la sonda. La sonda completa puede tener una longitud de entre 20 y 40 mm. 36 Propuesta de Diseño de Electrodo Implantable 36 Figura 5-1. Modelo de implante cuadripolar modelado en Solid Edge La forma de onda de estimulación, es decir, la forma de la corriente que estimula la zona objetivo del cerebro, tiene una influencia directa en el número y tipo de elementos neuronales que se activan. Por ello, según el estudio publicado en la revista Neuro Science que sirve como base para este punto, los pulsos bifásicos simétricos son los más adecuados para el objetivo que se busca con esta sonda, ya que producen una mayor supresión de los síntomas motores de la EP que las ondas ECP asimétricas convencionales. Esto es debido a que, a cualquier intensidad de estimulación dada, es probable que los pulsos bifásicos simétricos activen un mayor número de neuronas que los pulsos asimétricos, ya que tanto la fase catódica como anódica de la forma de onda del estímulo pueden contribuir a la activación neta. Además, hay otros factores que favorecen la activación de las neuronas como una adecuada elección de la polaridad de la forma de la onda, o la inversión del orden de fase de pulso estándar. En estudios donde se ha aplicado ECP en el STN se ha comprobado que, para amplitudes por debajo del umbral de efecto adverso, la estimulación anódica produjo una mayor supresión de los síntomas que la estimulación catódica [6]. En las siguientes figuras se representan las principales formas de onda que se emplean actualmente para la ECP. Figura 5-2. Forma de onda ECP bifásica asimétrica. En ella se puede distinguir una fase catódica de corta duración seguida de un retardo de interfase y una fase anódica, de recarga, de larga duración. [6]. 43 REFERENCIAS [1] Schwalb, JM, Hamani, C. «The History and Future of the Deep Brain Stimulation » Neurotherapeutics 5, 3–13 (2008). [2] Pool, J. L. «Psychosurgery in older people» J. Am.Geriatr. Soc. 2, 456-466 (1954). [3] Delgado, J. M. et al. «Intracerebral radio stimulation and recording in completely free patients» Revista de enfermedades nerviosas y mentales 147, 329_340 (1968). [4] Fessard, A. et al. «Actividades eléctricas características de algunas estructuras cerebrales en el hombre» Annales de chirurgie 17, 1185-1214 (1963). [5] Heath, R. G. «Electrical self-stimulation of the brain in man» Am. j. Psychiatry 120, 571-577 (1963). [6] K. Krauss, J. «Technology of deep brain stimulation: current status and future directions» Nature Reviews Neurology 17, 75-87 (2021) [7] McGlynn, E. et al. «The Future of Neuroscience: Flexible and Wireless Implantable Neural Electronics» Advance Science (2021) [8] «Terapia electroconvulsiva» Mayo Clinic Family Health Book 5, (2021) [9] Figueras-Mendez, R. et al. «Deep srain stimulation: 12 Years' experience and 150 patients treated with a follow-up of over a year» Revista de Neurología 49, (2009) [10] Maritenez-Ramirez, D. et al. «Deep srain stimulation: towards the development of ``Smart´´ Devices» Revista Mexicana de Neurociencia 17(4), 67-77 (2016) [11] Pycroft, L. et al. «Deep brain stimulation: An overviwed of history, methods, and future developments» Sage Journals 2(1), (2018) [12] «Estimulación Cerebral Profunda (ECP), para la enfermedad del Parkinson» Discapnet (s.f.). Available: https://www.discapnet.es/sites/default/files/salud/docs/Terapia_Estimulacion_Cerebral_Profunda_ECP .pdf. [Último acceso: 2 Septiembre 2021] [13] Medtronic, «Activa RC-Medtronic para la etsimulación cerebral profunda» MedicalExpo, (s.f.) Available: https://www.medicalexpo.es/prod/medtronic/product-70691-503206.html. [Último acceso: 15 Agosto 2021] [14] Lee, C. et al. «MANEJO ANESTÉSICO DE ESTIMULADORES CEREBRALES PROFUNDOS: Colocación y Consideraciones Perioperatorias» ANAESTHESIA TUTORIAL OF THE WEEK, (2016) [15] F. Leckman, J. et al. «The Yale Global Tic Severity Scale: Initial Testing of a Clinician-Rated Scale of Tic Severity» Journal of the American of child & adolescent psychiatry 28(4), 566-573 (1989) [16] Kuiper, M. J. et al. «The Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rting Scale is Age-Dependent in Healthy Childre» Movement Disorders Clinical Practice 3(6), 521-626 (2016) 44 [17] Timmermman, L. et al. «Multiple-source current steering in subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson's disease (the VANTAGE study): a non-randomised, prospective, multicentre, open-label study» Lancet Neurol 14(7), 693-701 (2015) [18] Rodríguez-Violante, M. et al. «La escala unificada de la enfermedad del Parkinson modificada por la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS): aplicación clínica e investigación» Arch Neurocien (Mex) 19(3), 157-163 (2014) [19] Fahn, S. et al. «Unified Parkinson,s Disease Rating Scale (UPDRS)» Recent developments in Parkinson's disease 2, 153-164 (1987) [20] Moreno, S. et al. «Foreign body reaction to microchip implantation» Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas 34(1), (2015) [21] Rubehn, B. et al. «Un microimplante neuronal a base de polímero para aplicaciones optogenéticas: diseño y primer estudio in vivo» Lab on a Chip 13(4), 579-588 (2013) [22] Baravalle, R. et al. «Cuantificación de las oscilaciones de alta frecuencia en los períodos preictales» XXVII Jornadas de Jóvenes Investigadores de la Asocición de Universidades Grupo Montevideo (Brasil, 23 al 25 octubre de 2019), (2019) [23] Israel, B. «Los ingenieros de Berkeley construyen el estimulador de nervios inalámbrico más eficiente y de menor volumen» Berkeley Noticias, (2018) 45 GLOSARIO ECP: Estimulación Cerebral Profunda 1 EP: Enfermedad de Parkinson 1 ET: Temblor Esencial 1 IPG: Generador de Impulsos 1 STN: Núcleo Subtalámico 1 TEC: Terapia Electrocompulsiva 8 EMT: Estimulación Magnética Transcraneal 9 EMU: Estimulación Micromagnética 9 GPi: Globo Pálido Interno 13 RMN: Resonancia Magnética Nuclear 14 YGTSS: Instrumento de Escala Global de Severidad de Tics de Yale 16 V: Voltio 16 mA: Miliamperio 16 μs: Microsegundo 16 Hz: Hercio 16 UPDRS: Unified Parkinson´s Disease Rating Scale 17 FBR: Reacción Neuroinflamatoria Aguda 19 RCE: Mecanismo de Reacción a Cuerpo Extraño 19 MEC: Matriz Extracelular 21 PGA: Poli (Ácido Glicólico) 21 PPy: Polipirrol 21 PDA: Polidopamina 23 PEDOT:PSS: Poli (3,4-etilendioxitiofeno) poliestireno sulfonato 23 SNC: Sistema Nervioso Central 24 PDMS: Polidimetilsiloxano 24 GPa: Gigascales 25 MPa: Megapascales 25 μm: Micrómetro 25 Pt: Platino 25 NeuE: Electrodo que Imita a una Neurona 25 CVD: Deposición Química de Vapor 26 nm: Nanómetro 26 PEG: Polietilenglicol 27 mN: Milinewton 28 46 μA: Microamperio 30 μW: Microvatio 30 mW: Milivatio 30 mV: Milivoltio 30 mm: Milímetro 30 cm: Centímetro 30 min: Minuto 30 s: Segundo 30 mg: Miligramos 30 cm2: Centímetro Cuadrado 30 SAR: Tasa de Absorción Específica 32 VI-TEG: Generador Triboeléctrico vibrante e implantable 32 TEG: Generador Termoeléctrico 32 W: Vatios 32 CIC: Inyección de Carga 35 ms: Milisegundo 37 VTA: Volumen de Tejido que se Activa 38