Importancia de los parásitos en la naturaleza

IMPORTANCIA DE LOS PARÁSITOS EN LA NATURALEZA Alumna: BEATRIZ CORIA LEAL Tutora: ROCÍO CALLEJÓN FERNÁNDEZ FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Trabajo de Fin de Grado (TFG) Revisión bibliográfica Doble Grado en Farmacia y Óptica y Optometría IMPORTANCIA DE LOS PARÁSITOS EN LA NATURALEZA Alumna: BEATRIZ CORIA LEAL Tutora: ROCÍO CALLEJÓN FERNÁNDEZ DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Sevilla, junio 2022 Resumen 1 RESUMEN Esta revisión bibliográfica trata de abordar una perspectiva diferente del mundo de los parásitos y su relevancia en nuestro entorno. La gran variedad de aplicaciones que se describen en ésta son el claro reflejo de los avances en campos como la medicina, la agricultura o la pesca, y el fruto del estudio de procesos inmunológicos complejos que han permitido sacar importantes conclusiones acerca de la prevención y mejora de ciertas enfermedades que aumentan su incidencia de forma exponencial en las últimas décadas, especialmente en los países más desarrollados. Hipótesis como la ‘’teoría de la higiene’’ o la relación inversa entre las infecciones parasitarias y el desarrollo de alteraciones del sistema inmune parecen ser la justificación de esta epidemia del siglo XXI, que incluye especialmente a las enfermedades de carácter autoinmune e inflamatorio. Los mecanismos de inmunomodulación que los parásitos han sido capaces de desarrollar a lo largo de la historia de la evolución y las respuestas inmunológicas de tipo Th2 que se activan a causa de la infección por estos, son las bases de los resultados obtenidos acerca de las patologías que se describen a continuación, especialmente en la terapia con helmintos, cuyo empleo presenta datos esperanzadores para un posible uso más generalizado en humanos en un futuro cercano. Del mismo modo, su estudio también ha permitido que sean empleados en otros ámbitos como son el manejo de plagas en el terreno agrícola, en el que actúan como auténticos bioplaguicidas y cuyo uso se extiende a pasos agigantados, o en la industria pesquera ejerciendo de eficaces bioindicadores de contaminación por metales así como optimizando las labores de pesca. Por todo ello y sin restar importancia al daño que los parásitos pueden causar comprometiendo nuestra salud y la de demás especies, su estudio y conocimiento debe ampliarse al enfoque desde puntos de vista más allá del ser considerados como agentes patógenos prescindibles en nuestro entorno y la naturaleza. Palabras clave: inmunomodulación, helminto, respuesta Th2, entomopatógeno, bioindicador. Beatriz Coria Leal ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 3 2. OBJETIVOS ........................................................................................................................ 6 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................. 7 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................... 8 4.1. APLICACIONES DE LOS PARÁSITOS EN MEDICINA Y SALUD .............................................. 8 4.1.1. TERAPIA CON SANGUIJUELAS: HIRUDOTERAPIA ....................................................... 8 4.1.2. ENFERMEDADES DE TIPO INFLAMATORIO.............................................................. 10 4.2. APLICACIONES DE LOS PARÁSITOS EN AGRICULTURA Y PESCA. ..................................... 27 4.2.1. USO DE PARÁSITOS EN AGRICULTURA: CONTROL DE PLAGAS ................................ 27 4.2.2. USO DE PARÁSITOS EN PESCA: BIOINDICADORES ................................................... 29 4.3.VALORACIÓN DEL USO DE LA “TERAPIA CON HELMINTOS” ............................................ 31 5. CONCLUSIONES............................................................................................................... 33 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................. 34 1. Introducción 3 1. INTRODUCCIÓN A menudo se ha considerado la salud como la ausencia de agentes patógenos. Sin embargo, actualmente este concepto está siendo cuestionado, ya que se ha demostrado que la presencia de determinados microorganismos, algunos de ellos incluso patógenos, tienen gran relevancia en el mantenimiento de ésta (Kaplan, 2012). En las últimas décadas se han registrado datos sobre la aparición de ciertas afecciones que carecen de una explicación o justificación tradicional. Distintos autores han hecho referencia a la creciente manifestación de algunas patologías que en los últimos tiempos están comprometiendo la salud humana y que, al contrario de lo que cabría esperar, afectan en mayor proporción a la población de los países más desarrollados. Uno de los argumentos que dan explicación a esto es que, por naturaleza, nuestro sistema inmune está creado para ser atacado por ciertos microorganismos que habitan en nuestro entorno. Tanto es así, que en ocasiones su ausencia supone una alteración de él y se transforma en un sistema inmune demasiado violento que cursa con distintos síntomas y signos como consecuencia de esta sobrerreacción (Kaplan, 2012). Ejemplos de esto son ciertas alergias, intolerancias u otras enfermedades de tipo inflamatorio, muchas de ellas también de carácter autoinmune, que han aumentado exponencialmente en los últimos años y que están siendo el foco de atención en el campo de la medicina y la salud (Valdivia C, 2006). A finales del siglo XX, David Strachan formuló la llamada ‘’Teoría de la higiene’’, en la cual se daba explicación a los fenómenos inmunológicos antes mencionados como posible consecuencia del exceso de higiene y saneamiento y los avances en medicina, especialmente los debidos a las vacunas y los antibióticos (Pérez-Montero, 2019). La disminución de la exposición a agentes biológicos, concretamente a aquellos patógenos y parásitos que deambulan habitualmente por nuestro entorno, tiene como consecuencia el desequilibrio del sistema inmune, generando respuestas de carácter inflamatorio y haciendo que en ocasiones se reconozcan como alérgenos sustancias que generalmente deberían ser inocuas. Esta teoría junto con otras variables que influyen como son el nivel socioeconómico, las medidas de salud pública o la interacción genéticaambiente, dan justificación a la epidemia de estas nuevas enfermedades emergentes (Valdivia C, 2006). Al mismo tiempo, se define como parasitismo a aquella relación biológica entre dos seres de distinta especie en la que uno de ellos provoca un daño a su hospedador y depende metabólicamente de él para subsistir (Fdez-Roldán, 2021). Sin embargo, y aunque esta definición sea adecuada, se debe considerar que no siempre provocan un daño aparente y que además, Beatriz Coria Leal gracias a distintas investigaciones se ha podido corroborar que los parásitos tienen ciertas aplicaciones o beneficios que inicialmente se desconocían. De hecho, el uso de algunos de ellos remonta al antiguo Egipto, como es el caso de las sanguijuelas (Hirudo medicinalis), donde ya eran utilizadas para algunas prácticas médicas e incluso fueron comercializadas en las farmacias europeas durante los siglos XVIII y XIX, y no es inusual su uso en la actualidad como instrumentos terapéuticos para cirugías relacionadas con injerto de tejidos (Univision, 2018). Es por ello que algunos autores se cuestionan si se podría decir que algunos parásitos juegan un papel beneficioso en nuestro entorno. Tal y como se menciona en el artículo (Santiago- Alarcón, 2013), esta cuestión dependerá de la perspectiva en la que miremos. Desde una perspectiva individual, se dirá que, por lo general, son una amenaza para nuestra salud. Es indiscutible que un parásito que provoca 600.000 muertes al año en el mundo, como es el caso de Plasmodium spp., causante de la malaria, en principio no parece aportar nada más allá que amenazar y comprometer nuestra supervivencia (MedicusMundi, 2015). Sin embargo, desde un punto de vista global, los parásitos son un elemento esencial en el mantenimiento de los ecosistemas, pues influyen tanto en el equilibrio de las poblaciones del resto de seres vivos, regulándolas -evitando sobrepoblación y en consecuencia, la escasez de recursos en ese medio-, como en la relación de los individuos que pertenecen a dicho ecosistema (Santiago-Alarcón, 2013). Es importante tener en cuenta que el objetivo de todo parásito es infectar al mayor número posible de individuos, bien sean de la misma o distinta especie, y también se debe considerar que estas interacciones que se dan entre ellos son más complejas de lo que a simple vista parece. Tanto es así, que existen parásitos capaces de alterar estas interacciones, modificando el comportamiento e incluso las características morfológicas o estructurales de los individuos, que a su vez alteran el ecosistema en el que habitan. Como ejemplo representativo de esto y volviendo al ejemplo anterior de Plasmodium spp., se ha demostrado que los mosquitos infectados con él aumentan el número de ocasiones en las que el insecto intenta alimentarse del siguiente hospedador en comparación con los mosquitos no infectados con el fin de aumentar las posibilidades de transmisión del parásito a otros individuos con éxito, por lo que esto es un claro ejemplo de cómo el propio parásito es capaz de dominar indirectamente el comportamiento del hospedador y de dirigir la naturaleza de su entorno (Santiago-Alarcón, 2013). Algunos científicos han reflexionado sobre la importancia de los parásitos como elementos esenciales en un ecosistema hasta tal punto que consideran que ‘’un ecosistema diverso en parásitos es un ecosistema saludable’’ (UAQ, 2001). La razón de esto es que, si un hábitat 1. Introducción 5 presenta gran variedad de agentes parásitos, también significará que existe una gran variedad de hospedadores intermediarios y definitivos que permitan completar su ciclo biológico y por tanto, garantizar su supervivencia. Y no solo esto, sino que debe haber las condiciones de vida apropiadas que permitan convivir y sobrevivir a cada una de las especies que lo habitan. Un entorno escaso en parásitos simboliza la escasez de estos requisitos que hagan posible la vida y por tanto, también significa la presencia de agentes abióticos que frenen los ciclos biológicos de dichos parásitos. Si esto es así, se afecta negativamente la cadena trófica del ecosistema, provocando una alteración de él, de su fauna y flora (UAQ, 2001). Diversos estudios acerca de la relación parásito-hospedador, han llevado a algunos científicos a relacionar esta interacción con el proceso de evolución de los seres vivos, considerando a los parásitos como mediadores o dictadores de la evolución. Y su sentido radica en que cada vez que un organismo se siente amenazado, se ve obligado a desarrollar métodos, técnicas o barreras que garanticen su supervivencia, creándose seres de mayor complejidad con el paso de las generaciones. Con todo esto, debemos tener en cuenta, tal y como se mencionó anteriormente, que el objetivo real de estos seres vivos parásitos no es hacer desaparecer a su hospedador, sino diseminarse todo lo posible por aquellos seres que permitan completar su ciclo de vida, causándoles algún daño a la vez que obtienen un beneficio, pero sin acabar con ellos siempre que sea posible. Por ello, a la vez que los hospedadores desarrollaban técnicas de resistencia a lo largo de la historia, también algunos parásitos han ido mitigando sus efectos hasta llegar a un estado de equilibrio que podría resultar ventajoso para ambos en ciertas ocasiones, formándose lo que se conoce como simbiosis. Este equilibrio, en ocasiones, es específico del ecosistema, y es la razón principal por la que los individuos que migran a otros territorios suelen ser más susceptibles a ciertas infecciones que los propios autóctonos a una enfermedad endémica (Pescador, 2019). Actualmente los parásitos están adquiriendo cierto protagonismo en la investigación, no solo por cómo afectan a nuestra salud o por su importancia en el entorno, sino por los recientes estudios que aseguran aportar grandes beneficios en la mejora de las enfermedades crónicas que aumentan exponencialmente en la sociedad del siglo XXI, desde aquellas de tipo neurológico como la esclerosis múltiple, autoinmunes como la enfermedad de Crohn o ciertas alergias, e incluso patologías metabólicas como son la diabetes mellitus y la obesidad (Sofronic-Milosavljevic et al., 2015). Asimismo, su estudio no sólo se está realizando en el campo de la salud, sino también en otros como el de la agricultura y la pesca. En el primero, el empleo más interesante está siendo en el control de plagas de insectos en el terreno agrícola, actuando como bioplaguicidas. Para Beatriz Coria Leal ello, se utilizan los llamados parásitos entomopatógenos, que son aquellos capaces de acabar con el insecto que produce la plaga (Bobardt et al., 2020). Sin embargo, su utilidad en pesca fue descubierta de forma casual, cuando se observó que distintas especies marinas estaban infectadas con parásitos que actuaban como absorbentes o filtros de metales pesados, algo que no solo es beneficioso para el propio hospedador, sino para el resto de los depredadores de la cadena trófica, incluido el ser humano (Kaplan, 2012). Del mismo modo, también son empleados como marcadores biológicos de determinadas especies marinas, ya que algunos parásitos o estadios parasitarios son específicos de ciertas especies y esto permite reconocer las zonas de distribución de las poblaciones, ayudando a su vez a identificar el stock pesquero (Incorvaia I S and Hernandez D R, 2006). El empleo de los parásitos en campos como la medicina, agricultura o pesca suponen un hito histórico en el avance de la ciencia y la investigación, además de un cambio de perspectiva en el estudio de estos seres vivos, que no sólo deben ser estudiados para desarrollar fármacos y técnicas para remediar las patologías que provocan, sino también como organismos de los que se puedan obtener variedad de aplicaciones y beneficios potenciales aún muy desconocidos y que ayuden a la mejora de los avances de los campos anteriormente mencionados y de nuestra calidad de vida. 2. OBJETIVOS El objetivo principal de esta revisión es dar a conocer diversas aplicaciones beneficiosas que poseen los parásitos en la naturaleza y en nuestro entorno. Concretamente, se abordarán los siguientes objetivos:  Mostrar qué utilidad tienen los parásitos en el campo de la medicina y la salud, basándonos en su mecanismo de infección y cómo estos influyen en el organismo.  Mencionar en qué enfermedades o patologías se han observado mejorías gracias a la utilización de parásitos o productos derivados de ellos.  Exponer el uso de parásitos en la agricultura, especialmente de su practicidad como agentes biológicos en el control de plagas.  Dar a conocer el empleo de los parásitos en el sector de la pesca, especialmente de su uso como bioindicadores de la presencia de metales pesados en el medio acuático y de la distribución de los bancos de ciertas especies. 4. Resultados y discusión 13 • Necator americanus • Heligmosomoides polygyrus • Trichinella spiralis • Trichuris suis • Brugia malayi • Hymenolepis diminuta • Schistosoma mansoni • Echinococcus granulosus Los estudios más relevantes sobre este tema fueron realizados con ratones a los que se les indujo colitis mediante la administración de sulfato sódico de dextrano (DSS) o mediante ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS), de los cuales algunos de ellos también fueron infectados, bien por vesículas extracelulares, larvas o por adultos de algunas de las especies mencionadas anteriormente (Cho et al., 2012; X. Gao et al., 2021; Y. Yang et al., 2020). Estas vesículas extracelulares son depósitos membranosos que arrojan las células y que actúan como elementos de comunicación entre ellas sirviendo como antígenos capaces de estimular la respuesta inmunitaria (X. Gao et al., 2021). Posteriormente se observaron las respuestas fisiológicas e inmunes de ambos grupos de roedores, obteniéndose los siguientes resultados: - En los casos estudiados con T. spiralis, S. mansoni o H. diminuta, la infección atenuó los signos clínicos de la colitis inducida (X. Gao et al., 2021; Heylen et al., 2014). En los ratones no infectados se anotó un importante crecimiento de citocinas proinflamatorias (IFN-ƴ o IL-6) en el colon, sin embargo, no lo hubo en los individuos infectados (Figura 5) (Cho et al., 2012; S. Li et al., 2021). Además, en los roedores infectados creció la producción de citocinas reguladoras (IL-10 y TGF-β) (Cho et al., 2012; Yang et al., 2014). Figura 5. Variación del nivel inflamatorio en casos de colitis sin infección y con infección por T. spiralis (Cho et al., 2012). - Las vesículas extracelulares de T. spiralis administradas suprimieron la activación de los macrófagos M1 proinflamatorios (X. Gao et al., 2021). En este caso también disminuyó la Beatriz Coria Leal permeabilidad del colon, la cual se encuentra alterada en los casos de inflamación intestinal (Y. Yang et al., 2020). - El empleo de la cistatina de B. malayi en individuos con colitis disminuyó la actividad mieloperoxidasa de la mucosa del intestino, enzima asociada al daño oxidativo (Khatri et al., 2015; S. Li et al., 2021). - En los roedores infectados con H. polygyrus hubo una regulación de las células dendríticas, suprimiéndose los síntomas y signos clínicos de la enfermedad intestinal (Heylen et al., 2014). - Los ratones infectados con T. spiralis o H. diminuta perdieron menos peso con respecto a los no infectados (Figura 6) (Cho et al., 2012; S. Li et al., 2021; Yang et al., 2014). Figura 6. A la izquierda, índice de actividad de la enfermedad y a la derecha, porcentaje de la variación del peso de los roedores (Yang et al., 2014). Si bien está justificada la mejoría que ejercen en el individuo, en ocasiones aisladas la respuesta antihelmíntica ha supuesto la producción de ciertas citocinas que originan un aumento de los eosinófilos que favorece la enfermedad inflamatoria, volviéndose contraproducente. Es por ello que uno de los objetivos actuales en estas patologías es conocer a fondo los mecanismos a través de los cuales estos parásitos llevan a cabo la inmunomodulación, con el fin de conocer en qué ocasiones esta terapia es completamente efectiva, o qué especie es la más adecuada para ello (Hunter y McKay, 2004). B. ENFERMEDADES DEL SISTEMA RESPIRATORIO • ENFERMEDAD PULMONAR INFLAMATORIA El foco de atención en el caso de la enfermedad pulmonar inflamatoria ha sido y es actualmente T. suis. Concretamente, una quitinasa hallada en los primeros estadios larvarios de este helminto parece estar ligada a propiedades inmunomoduladoras, que producen una 4. Resultados y discusión 15 anulación del reclutamiento de eosinófilos en el pulmón y activación de respuestas Th2. Estos resultados se pudieron observar en ratones en los que se había inducido una inflamación pulmonar mediante sensibilización con proteína ovoalbúmina (Ebner et al., 2021). La sorprendente mejoría en los signos clínicos de los roedores en los que se probó este ensayo estaba también influida por la gran similitud que existe entre las quitinasas de Trichuris y de los mamíferos, en los que este enzima actúa como mediador de la inflamación y fibrosis del aparato respiratorio. Los resultados que se obtuvieron de esta terapia con helmintos fueron la disminución de la movilización de eosinófilos en el pulmón y el decrecimiento de quimiocinas proinflamatorias, el aumento de las células intersticiales y macrófagos pulmonares, lo que supuso la reparación del tejido respiratorio y la mejora del rendimiento pulmonar total. Por tanto, se pudo concluir que el empleo de sustancias derivadas de T. suis, al menos en roedores, fue satisfactorio en el control de la hiperreactividad de las vías respiratorias (Ebner et al., 2021). • LESIÓN PULMONAR AGUDA Algo similar ocurre con la lesión pulmonar aguda que se origina cuando a una serie de ratones se les indujo una infección sistémica (sepsis). La sepsis es una respuesta inmunitaria exagerada ante una infección sistémica que desencadena una tormenta inflamatoria en todo el organismo causando daño a múltiples órganos (H. Li et al., 2021). Durante ésta el tejido respiratorio es muy susceptible a sufrir lesiones, desplegándose una serie de síndromes de dificultad aguda respiratoria o lesión pulmonar aguda. En el inicio de la sepsis es característico una aberrante inflamación general con la estimulación de citocinas proinflamación, que a su vez impulsa la migración de leucocitos, la inducción de células endoteliales del pulmón y finalmente, el edema pulmonar. Para este caso, se utilizaron productos excretados-secretados de T. spiralis, que estimularon una severa respuesta Th2, con el consiguiente aumento de citocinas (IL-4, IL-5 e IL- 13). Posteriormente, se incrementaron las citocinas reguladoras (IL-10, TGF-β) y siguió con la supresión de citocinas proinflamación (TNF-α, IL-6 e IL-1β) (H. Li et al., 2021). Los signos clínicos más evidentes de esta mejora fueron la reducción del edema pulmonar, la congestión e infiltrados inflamatorios. Por tanto, se pudo concluir que el tratamiento con productos derivados de este helminto conseguía mejorar la lesión respiratoria y por tanto, aumentaba el índice de supervivencia en los casos de sepsis inducida, por lo que puede ser considerado como un agente terapéutico para el tratamiento de esta patología en roedores (H. Li et al., 2021). Beatriz Coria Leal • ASMA Y ALERGIA En este caso se llevó a cabo un estudio realizado en un grupo de roedores que fueron sensibilizados con un alérgeno, concretamente por polen de gramíneas, que ocasionó inflamación e hiperreactividad de las vías respiratorias. Posteriormente se les administró una cistatina de nematodo filarial, con el objetivo de comprobar el posible poder inmunorregulador que esta podría ejercer sobre la patología inducida. Así, los efectos observados fueron: - Alteración en la producción de las respuestas Th2, así como los niveles de IL-4, IL-5 y IL-13. - Incremento de los niveles de IL-10. - Reducción de la inflamación y del reclutamiento de eosinófilos de las vías respiratorias (Daniłowicz-Luebert et al., 2013). En el caso de ratones asmáticos, el empleo de una molécula peptídica de Schistosoma japonicum mejoró la proporción de las respuestas Treg con respecto a Th1 y Th17, mejorando la sintomatología de los individuos (L. Li et al., 2021). Otro estudio epidemiológico corroboró que niños que se habían infectado con especies como Schistosoma haematobium o S. mansoni presentaban menor reactividad a los ácaros del polvo o a ciertos aeroalérgenos como el polen, por lo que estos parásitos actuaron como agentes protectores de la inflamación de las vías respiratorias. Dichos resultados se vieron reflejados en los niveles de IL-10, citocina antiinflamatoria, la cual estaba significativamente aumentada (Bohnacker et al., 2020). C. SEPSIS En otro análisis, a los ratones se les indujo una bacteriemia. Algunos de ellos fueron tratados con distintos helmintos y posteriormente se observó la tasa de supervivencia de los roedores, registrando las lesiones orgánicas de estos y los perfiles inflamatorios. Favorablemente, los resultados fueron:  Los animales tratados con cistatina de S. japonicum sufrieron una disminución de las lesiones tisulares en pulmón, hígado y riñón. Se registra un aumento de citocinas antinflamatorias como IL-10 y TGF-β1 y a la vez, una bajada de las proinflamatorias como TNF-α, IL-6 y IL-1β (Li et al., 2017).  Aquellos ratones tratados con proteínas secretadas de T. spiralis presentaron una tasa de supervivencia del 50% mayor con respecto a los no tratados, tal y como se muestra en la Figura 7, con niveles elevados de IL-10 y TGF-β (H. Li et al., 2021). 4. Resultados y discusión 17 Figura 7. Tasa de supervivencia de los ratones postintervención (H. Li et al., 2021). D. NEOPLASIAS El estudio de T. spiralis ha permitido descubrir numerosos beneficios de este helminto parásito en distintos tipos de enfermedades. Concretamente, en este apartado nos referimos a enfermedades de tipo tumoral, en las que se ha podido comprobar que este helminto disminuye la diseminación de tejido maligno mediante su actividad antiproliferativa (Sofronic-Milosavljevic et al., 2015). Según este estudio, extractos antigénicos de larvas y adultos de T. spiralis fueron administrados a ratones que presentaban un melanoma cutáneo. El melanoma es un tipo de tumor cutáneo en el que los melanocitos (células que dan coloración a la piel) presentan un comportamiento anormal, creciendo de forma descontrolada (American Cancer Society, 2019). Una vez que los animales fueron infectados con este parásito, se pudo comprobar que existía cierta actividad proapoptótica de las células malignas y se ralentizaba la expansión del tejido tumoral (Sofronic-Milosavljevic et al., 2015). Del mismo modo, este ensayo se aplicó en un caso de mieloma en ratones. El mieloma es un tipo de cáncer que afecta a las células plasmáticas, un tipo de células que conforman el sistema inmunitario (American Cancer Society, 2018). En este caso, se observó que el efecto anticanceroso residía en la tropomiosina, una proteína que interviene en la contracción muscular y que está presente en T. spiralis (Ebashi et al., 1967). Al igual que anteriormente, las células malignas parecían disminuir, inhibiéndose la proliferación y diseminación de éstas (Sofronic- Milosavljevic et al., 2015). Gracias a diversos estudios similares sobre la actividad anticancerosa de este parásito en distintos tipos de tumores, se incorporó la proteína A200711 recombinante de T. spiralis como Beatriz Coria Leal elemento clave como terapia potencial de carcinoma hepático (Sofronic-Milosavljevic et al., 2015). Aunque se desconoce exactamente el mecanismo por el que este nematodo es capaz de inhibir la actividad tumoral de algunas células, se cree que la regulación de genes ligados a la apoptosis y la iniciación de determinadas vías mitocondriales guían a la muerte de las células malignas causantes de estos tumores (Wang et al., 2009). E. ATEROESCLEROSIS La aterosclerosis es una afección inflamatoria crónica en la que se ve afectado el endotelio de los vasos sanguíneos por una alteración del metabolismo de los lípidos, en los que estos tienden a acumularse progresivamente en dichos vasos, formándose lo que comúnmente se conoce como placa de ateroma y produciendo su obstrucción (Lahoz and Mostaza, 2007). Los mecanismos inmunomoduladores de los que se ha hablado anteriormente que permiten la supervivencia de los parásitos en el organismo hospedador, y en cuyo proceso intervienen la activación de células reguladoras, macrófagos y citoquinas antinflamatorias son las bases del empleo de estos helmintos o sus derivados en la terapia de la aterosclerosis, pues se trata también de una enfermedad inflamatoria (Yang et al., 2021). En esta ocasión, varios ratones fueron alimentados con una dieta rica en grasas que les provocó aterosclerosis. Algunos de los parásitos que se han empleado para el tratamiento de esta patología han sido:  S. japonicum. En este estudio se aísla una cistatina recombinante de S. japonicum (Cys-r-Sj) y se administra a algunos de los ratones que presentan la aterosclerosis, mientras que a otros no se les administró. Una vez sacrificados, se examinan aquellos tejidos que pudieran haber sido dañados a causa de esta patología y se comparan con los tejidos de los ratones a los que no les fue administrada la Cys-r-Sj. Los efectos observados fueron: o El área que ocupaba la placa de ateroma en el seno aórtico había disminuido con el tratamiento con la cistatina. o La función hemodinámica (velocidad máxima y gradiente) había mejorado en los roedores tratados. 4. Resultados y discusión 19 o Los valores de HDL (lipoproteínas de alta densidad) habían aumentado y los LDL (lipoproteínas de baja densidad) y TG (triglicéridos) se habían visto reducidos con la terapia (Yang et al., 2021) (Figura 8). Figura 8. De izquierda a derecha, niveles de HDL, LDL y TG en el tratamiento de la aterosclerosis (Yang et al., 2021). o El biomarcador del estrés oxidativo malondialdehido (MDA) había disminuido mientras que el enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD) había incrementado sus valores (Figura 9), por lo que se redujo el grado de peroxidación en el riñón (Yang et al., 2021). Figura 9. Niveles de MDA y SOD en el tratamiento de la aterosclerosis (Yang et al., 2021). o Hubo una supresión de los macrófagos M1 y citocinas proinflamatorias y un aumento de citocinas inmunorreguladoras (Yang et al., 2021).  Acanthocheilonema viteae. En este caso, se utiliza la terapia con helmintos en ratones que presentan lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune que tiende, entre otras cosas, a provocar una aterosclerosis acelerada. Además de LES, los ratones presentaban aterosclerosis inducida por una dieta alta en grasas, que a su vez había ocasionado una lesión renal. Estos fueron tratados con ES-62, una proteína con carácter antiinflamatorio que es excretada por A. viteae. Tras la administración de ésta, se observó una reducción en torno al 60% de las lesiones en los vasos sanguíneos (Figura 10), aunque no Beatriz Coria Leal de la concentración de colesterol sérico, una disminución de la lesión renal y se vieron disminuidos los anticuerpos antinucleares (ANA), característicos del LES (Aprahamian et al., 2015). Figura 10. Porcentaje del área dañada de la arteria aorta por aterosclerosis (Aprahamian et al., 2015). F. ESCLEROSIS MÚLTIPLE Se trata de una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la progresiva desmielinización del sistema nervioso y que no sólo tiene factores predisponentes muy variados, sino que también lo son los signos y síntomas que se manifiestan en cada individuo que la padece (Dixit et al., 2017). Los estudios realizados en roedores se llevaron a cabo mediante varios procedimientos. Algunos ratones fueron expuestos a distintos helmintos mientras que otros no fueron expuestos a ningún parásito. Posteriormente, se procede a la inducción, no específicamente de esclerosis múltiple (EM), sino de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) a través de un neuroantígeno, una patología que provoca las características y signos clínicos similares a la EM en humanos, entre las que eran evidentes síntomas de parálisis y neurodegeneración en los ratones. De esta forma se pudo comprobar que en más del 80% de los casos en los que los roedores fueron expuestos a los helmintos, estos actuaron como un factor protector en el desarrollo de la EAE, inhibiéndose la respuesta al neuroantígeno antes mencionado (Dixit et al., 2017). Los parásitos que fueron empleados en esta práctica y cuyo uso fue viable en cuanto a la prevención o mejora de la sintomatología de la EAE fueron (Figura 11):  H. polygyrus: cuando fue administrado en el trascurso de la enfermedad, aparecen signos de mejoría en los individuos en apenas una semana. 4. Resultados y discusión 21  S. mansoni: su eficacia fue demostrada cuando se administraba antes o durante la inducción de la EAE, pero no durante la fase efectora de la enfermedad.  Fasciola hepatica: gracias a la administración de la molécula peptídica FhHDM-1 (siglas pertenecientes a ‘’Fasciola hepatica helminth defense molecule 1’’) por vía parenteral, derivada de este parásito, se consiguió mejorar el estado clínico de los roedores mediante la inhibición de la secreción de sustancias proinflamatorias. Figura 11. De izquierda a derecha, H. polygyrus, S. mansoni y F. hepatica. Obtenidas de https://alchetron.com/Heligmosomoides-polygyrus https://www.labotienda.com/es/productos-laboratorio/hembrade-schistosoma-m-e-/ https://sp.depositphotos.com/stock-photos/fasciola-hepatica.html) Este estudio se trasladó poco años después a un grupo de personas que presentaba esclerosis múltiple y que habían contraído una infección por helmintos de forma natural, para ser comparados con pacientes que presentaban la misma enfermedad pero que no habían padecido ninguna infección por parásitos. Afortunadamente, durante los primeros años de la infección, se redujeron severamente los síntomas y signos clínicos de estos individuos con respecto a los no infectados, que se pudieron observar mediante resonancia magnética nuclear y mediante análisis inmunológicos. Si bien posteriormente fueron tratados con antiparasitarios por desarrollar problemas gastrointestinales, este descubrimiento alentó las posibilidades del uso de helmintos y sus derivados como posible terapia en la esclerosis múltiple (Dixit et al., 2017). G. ARTRITIS  S. japonicum en el tratamiento de la artritis. La artritis se define como la inflamación e hipersensibilidad de las articulaciones que cursa con dolor y rigidez de las mismas. En un estudio realizado recientemente, trataron de corroborar la eficacia de S. japonicum en la mejora de esta afección. Para ello, a un grupo de roedores se les provocó una artritis inducida por colágeno (CIA) y se trataron con un péptido derivado de dicho parásito, observándose posteriormente los efectos que éste tenía. Favorablemente, se observó Beatriz Coria Leal un decrecimiento de citocinas proinflamatorias como TNF‐α e IL‐12, a la vez que la producción de citocinas antiinflamatorias se vio aumentada (IL‐10 y TGF‐β1) (Wang et al., 2017). Posteriormente se observó el estado clínico de las patas de los ratones. Tanto al día treinta y dos como al día cuarenta, se deduce un resultado satisfactorio de la administración del péptido (SJMHE1), pues el porcentaje de tejido dañado a causa de la artritis se ve disminuido con respecto a los porcentajes de administración de ovoalbúmina (OVA), tampón salino de fosfato (PBS) o grupo control (CIA) (Figura 12) (X. Wang et al., 2017). Figura 12. Porcentaje de artritis inducida según terapia administrada (Wang et al., 2017). También se llevó a cabo un análisis histológico de los resultados obtenidos de la administración de las distintas sustancias, tal y como se observa en la Figura 13: Figura 13. Análisis histológico de la pata trasera derecha de los roedores (Wang et al., 2017). 4. Resultados y discusión 29 ambiente y la salud, sumado a una creciente demanda de productos libres de residuos químicos (Lacey et al., 2015). 4.2.2. USO DE PARÁSITOS EN PESCA: BIOINDICADORES PARÁSITOS COMO INDICADORES DE CONTAMINACIÓN ACUÁTICA La contaminación de las aguas causada por los vertidos de basura y desechos de carácter tóxico por parte del ser humano ha provocado que las especies marinas cada vez más se vean más afectadas por dicha contaminación, al igual que el resto de la cadena trófica, incluidos nosotros. Actualmente, una de las cuestiones que más preocupa es la acumulación de metales en mariscos y pescados grandes, es decir, los que se encuentran al final de esta cadena, como son los atunes, tiburones o peces espada. Estos organismos marinos, algunos de los cuales presentan gran importancia nutricional en nuestra dieta, tienden a la acumulación de metales pesados como son el mercurio, el plomo o el cadmio (García-Villafañe, 2015). El estudio de esta cuestión en el ecosistema acuático condujo al descubrimiento casual de que estas especies, las cuales se habían infectado de forma natural por algún gusano parásito, y a las que se les extrajeron tanto tejidos propios como sus parásitos para ser examinados, presentaban unas concentraciones de metales en dichos tejidos mucho menores que las que presentaban sus parásitos, concluyéndose así, que estos últimos estaban ofreciendo un relevante servicio a su hospedador actuando como filtros de metales pesados (Kaplan, 2012). Algunos de los estudios que confirmaban esta teoría ponen de ejemplo a varios ejemplares de tiburón cariblanco (Carcharhinus dussumieri), los cuales estaban infectados con especies de Taenia, y ésta, al ser retirada del intestino de su hospedador, tenía aproximadamente 300 veces más cantidad de concentración de plomo y cadmio que los tejidos del propio tiburón (Kaplan, 2012). Del mismo modo, también se corroboró que la presencia del acantocéfalo Pomphorhynchus laevis en el cacho (Leuciscus cephalus), pez típico en las aguas de Portugal o España, servía también como indicador de la presencia de metales pesados, pues las concentraciones de estos en el parásito, concretamente de plomo, eran muy superiores a las halladas en tejidos de músculo, hígado o intestino del cacho (Sures y Siddall, 1999) (Figura 20). En este mismo ensayo se pudo comprobar que esta acumulación de metales tóxicos no se producía debido a la exposición de los peces a largos periodos de tiempo, sino que, en apenas una semana, las concentraciones de plomo en el parásito ya eran severamente superiores a las del Beatriz Coria Leal hospedador, por lo que se trata de un proceso de acumulación significativamente rápido (Sures y Siddall, 2003). Figura 20. Concentraciones de plomo en distintos tejidos del cacho (Leuciscus cephalus) y del acantocéfalo Pomphorhynchus laevis (Sures y Siddall, 2003). Posteriormente, se elaboró una teoría con respecto al mecanismo de absorción de metales de estos parásitos con respecto a sus hospedadores. Todo apunta a que los acantocéfalos, los cuales son incapaces de sintetizar sus propios ácidos grasos y colesterol, y que por tanto necesitan absorberlos de su hospedador con otros nutrientes, digieren la bilis mezclada con el plomo, evitando que este último sea metabolizado a través del ciclo enterohepático del pez, sirviendo como desagüe para el desecho de metales pesados (Sures y Siddall, 2003). Otro ejemplo de acantocéfalo bioindicador de contaminación por metales es Acanthocephalus lucii, en el que se hallaron concentraciones de metales muy superiores a su hospedador el mejillón cebra (Dreissena polymorpha) (Sures, 2001). El hallazgo de esta relevante información acerca del ecosistema acuático resulta ventajoso debido a que, una vez más, los parásitos demuestran que su presencia en la naturaleza no sólo supone un daño para su hospedador o para el entorno, sino que en este caso, pueden ser empleados como indicadores de un ecosistema contaminado por metales pesados tóxicos y que a su vez, actúan de filtro o sumidero para muchas especies a las que parasitan, protegiéndolos a ellos del propio envenenamiento, y a nosotros de la intoxicación de estas sustancias que llegan mediante la dieta con mariscos y distintos ejemplares de peces (Sures y Siddall, 2003). 4. Resultados y discusión 31 PARÁSITOS COMO INDICADORES DE EXISTENCIA DE ESPECIES ACUÁTICAS Aunque poco conocido, el empleo de parásitos como indicadores de stock marino ha sido ampliamente utilizado desde hace décadas. El objetivo de esta práctica no es más que poder identificar determinados bancos de especies marinas, concretamente su distribución y abundancia en función de la zona, y así optimizar la gestión de la industria pesquera. El uso de los parásitos como bioindicadores se basa mayormente en las variaciones de prevalencia e intensidad de infección en las especies examinadas. Para ello son estudiados los parásitos que infectan a las especies, más concretamente los estadios parasitarios y sus ciclos biológicos, sus dietas, ya que gran parte de los parasitismos son adquiridos a través de la cadena trófica, características fisiológicas e incluso la profundidad a la que habita cada especie. Una vez recogidos los datos de prevalencia, intensidad de infección y abundancia de las especies, mediante análisis estadísticos se logra determinar la existencia del género en zonas determinadas, las zonas de cría y se realiza una clasificación en función de la baja, media o alta abundancia (Incorvaia I. S. y Hernandez D. R., 2006). Pese a que esta práctica requiere de una masiva recolecta de datos de distinto tipo y en consecuencia, demanda largos periodos de tiempo para analizarlos, no deja de ser una aplicación de gran interés en el ámbito pesquero y permite optimar su gestión. 4.3. VALORACIÓN DEL USO DE LA “TERAPIA CON HELMINTOS” En evidente que, tras el análisis de los resultados epidemiológicos y los ensayos de laboratorio tanto con animales como con humanos, queda justificado el uso de parásitos en medicina para la prevención y/o mejora de una gran variedad de enfermedades, muchas de ellas con una importancia bastante significativa por su exponencial aumento en los últimos años. No obstante, estas también presentan ciertos inconvenientes. Uno de ellos es el mal concepto que la población en general tiene acerca de los parásitos. Y no es para menos, pues intentar convencer a un paciente sobre la ingesta de gusanos o de sus larvas o huevos, a sabiendas de su próxima infección, está lejos de ser aceptado por cualquiera. Del mismo modo, se trata de terapias que no parecen ser muy compatibles en el caso de pacientes con un sistema inmune comprometido, como es el caso de niños, mujeres embarazadas o ancianos, en los cuales, con algo de lógica, la infección probablemente presente más contras que pros (Figura 21). Beatriz Coria Leal Figura 21. Consideración del uso de la terapia con helmintos. Figura de elaboración propia. Aunque de forma aislada, también se han descrito casos en lo que el uso de parásitos ha supuesto un aumento de la agresividad de algunas patologías u otros efectos secundarios derivados de la supervivencia y migración del parásito, como en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Y es que las concentraciones, dosis y demás pautas de administración tienen aún la necesidad de seguir siendo estudiadas y probadas para llegar a ser más concretas y específicas. Por otro lado, aunque la producción de algunos de estos parásitos es relativamente barata, otros requieren de un hospedador mamífero para mantener su ciclo biológico, lo que encarece los ensayos y dificulta dicha producción a escalas industriales. A esto se suma la precaución que se debe tomar para evitar contaminaciones cruzadas o diseminación de otros parásitos. Una de las soluciones a esta problemática podría ser, como ya se está llevando a cabo en algunos ensayos, la identificación de aquellas moléculas efectivas que intervengan en la inmunomodulación. Esto no solo mejoraría la efectividad del tratamiento, sino que permitiría el diseño de análogos modificables en el laboratorio que evitarían la infección real por el parásito. Para ello se debe seguir apostando por este tipo de terapias y continuar conociendo a fondo los mecanismos de regulación del sistema inmune por los que en la mayoría de casos, responden satisfactoriamente a ciertas enfermedades. En cuanto al empleo de parásitos en otros campos como son la agricultura o la pesca es obvio que resulta muy ventajoso, ya que en el primer caso, prescindir de productos químicos para controlar las plagas de insectos no solo supone un menor gasto económico sino que también es un punto a favor para el mantenimiento y cuidado del medio ambiente. En el segundo, su uso, aunque algo desconocido, es de gran interés puesto que han demostrado ser útiles indicadores 5. Conclusiones 33 del estado, contaminación y distribución del ecosistema acuático, permitiendo que las labores en este medio se optimicen al máximo. 5. CONCLUSIONES Una vez realizada la presente revisión bibliográfica, se concluye lo siguiente:  Todos los seres vivos que componen la naturaleza, entre los que se incluyen los parásitos, son un elemento imprescindible para el correcto equilibrio de esta, y por tanto, cualquier alteración en el número o presencia de especies supone un impacto negativo en el funcionamiento biológico del entorno.  Existen numerosas especies de parásitos, especialmente helmintos, que han mostrado poseer un potencial beneficio en la prevención y manejo de diversos tipos de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.  El empleo de parásitos en el terreno agrícola no sólo resulta rentable económicamente, sino que también conlleva un mejor mantenimiento del medio ambiente y tiene un efecto positivo en la salud humana.  El uso de parásitos en el medio acuático resulta de gran interés, pues actúan como indicadores de la distribución de las especies y de la contaminación del hábitat. Gracias a esto último, además, se evita que los elementos contaminantes lleguen en concentraciones superiores al ser humano mediante la dieta por su papel como filtros de metales pesados.  A pesar de los beneficios demostrados que aportan ciertos parásitos, no se debe restar importancia a la gran cantidad de patologías que pueden provocar y la repercusión que puede tener el empleo de la terapia con parásitos en determinados tipos de pacientes.  El uso de la terapia con helmintos requiere considerar variables como la relación beneficio/riesgo y un profundo seguimiento y monitorización del paciente y su enfermedad para optimizar la terapia.  Si bien los estudios in vivo realizados hasta el momento han presentado resultados satisfactorios, la mayoría han sido probados en modelos murinos, y por tanto, se necesita una extrapolación de estos a pacientes humanos, con los que poder especificar más detalladamente los datos relevantes a su empleo en éstos. Beatriz Coria Leal 6. 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