Estudio de la evolución histórica de distintos tratamientos en pacientes con patologías neurodegenerativas

ESTUDIO DE LA EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE DISTINTOS TRATAMIENTOS EN PACIENTES CON PATOLOGÍAS NEURODEGENERATIVAS FELICITAS BELLOSO HERNÁNDEZ UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA ESTUDIO DE LA EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE DISTINTOS TRATAMIENTOS EN PACIENTES CON PATOLOGÍAS NEURODEGENERATIVAS TRABAJO FIN DE GRADO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA FELICITAS BELLOSO HERNÁNDEZ Tutor: Miguel Ángel Burguillos García Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Sevilla. Noviembre 2022. 2 RESUMEN Las enfermedades neurodegenerativas están compuestas por patologías que provocan la destrucción de las neuronas en el cerebro y afectan tanto al Sistema Nervioso Central (SNC) como al Sistema Nervioso Periférico (SNP). Las dos patologías más comunes pertenecientes a este grupo son la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Parkinson se produce por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas lo que ocasiona una disminución de la síntesis de dopamina y, por tanto, una menor concentración de este neurotransmisor en el organismo. Esta falta de dopamina es la responsable de los síntomas de esta enfermedad. La enfermedad de Alzheimer se debe principalmente a la formación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares. Estos factores, entre otros, producen la destrucción de las neuronas lo que provocará el deterioro de las funciones cognitivas. Además, también se profundiza sobre los síntomas que produce esta patología y cómo impactan en la salud de las personas afectadas. Para estas dos patologías, es importante conocer cuáles son los síntomas, cómo se realiza el diagnóstico, cuál es el origen de las mismas y su mecanismo bioquímico pero, sobre todo, es imprescindible saber cómo podemos tratarlas. Así, los tratamientos para ambas patologías han evolucionado a lo largo de la historia y, también, la forma de tratar estas enfermedades por lo que en esta revisión bibliográfica se realiza un estudio detallado de los fármacos y terapias que existen actualmente para tratar tanto la enfermedad de Parkinson como la enfermedad de Alzheimer. Además, se insiste en la importancia de la investigación científica como única solución para lograr la cura de estas dos enfermedades. Palabras clave: Alzheimer, Parkinson, α-sinucleína, β-amiloide, dopamina. 3 ÍNDICE 1. Introducción ............................................................................................................ 4 1.1. Enfermedades neurodegenerativas .................................................................... 4 1.2. Enfermedad de Parkinson ................................................................................. 7 1.2.1. Etiología ................................................................................................ 7 1.2.2. Rutas bioquímicas de síntesis de la dopamina ........................................ 8 1.2.3. Síntomas ................................................................................................ 11 1.2.4. Diagnóstico ............................................................................................. 13 1.3. Enfermedad de Alzheimer ................................................................................ 15 1.3.1. Etiología ................................................................................................. 15 1.3.2. Mecanismo bioquímico .......................................................................... 18 1.3.3. Síntomas ................................................................................................. 21 1.3.4. Diagnóstico ............................................................................................. 22 2. Objetivos de la revisión .......................................................................................... 23 3. Metodología ............................................................................................................. 23 4. Resultados y discusión: Tratamientos para enfermedades neurodegenerativas ........................................... 24 4.1. Tratamientos para la enfermedad de Parkinson ................................................ 24 4.2. Tratamientos para la enfermedad de Alzheimer ............................................... 30 5. Conclusiones ............................................................................................................ 33 6. Bibliografía .............................................................................................................. 34 4 1. Introducción. 1.1. Enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas son aquellas que pueden afectar tanto al Sistema Nervioso Central como al Sistema Nervioso Periférico. Estas patologías conllevan a la destrucción de neuronas en el cerebro y todo esto provoca una serie de síntomas y signos que, aunque en su mayoría son inespecíficos, ayudan a establecer el diagnóstico de la enfermedad. Aunque este estudio se centra mayormente en revisar los tratamientos que existen actualmente para tratar las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, también es necesario comentar que existen otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Esta última es una enfermedad de origen desconocido que consiste en la pérdida de neuronas del cerebro y la médula espinal lo cual provoca dificultad en el movimiento ya que se ven afectados los músculos. En cuanto a la enfermedad de Parkinson y Alzheimer, son las patologías más comunes en la sociedad actual ya que la esperanza de vida de la mayoría de la población en el mundo es, de al menos, 60 años. Además, el número de personas mayores de 60 años superará al número de personas jóvenes de 15 a 24 años dentro de 30 años. Es decir, se prevé que en 2050 la población envejecida mundial sea de 2100 millones de personas (Organización Mundial de la Salud, 2021). Por ello, el objetivo de este estudio es poner de manifiesto los tratamientos que existen para estas enfermedades. Enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad fue descubierta por James Parkinson hace más de doscientos años (Parkinson, 1817). Sin embargo, síntomas característicos de esta enfermedad, como la hipersalivación, el temblor de manos y el enlentecimiento de los movimientos, ya habían sido descritos en el siglo XVI a.C. En aquella época, no se tenía ningún tipo de conocimiento sobre la enfermedad y solo se administraban tratamientos a base de plantas con el fin de disminuir o aliviar los síntomas de esta patología. Entre los antídotos que se podían encontrar en esos años, cabe destacar el que se preparaba a partir del género mucuna (Mucuna pruriens), planta que contiene una elevada concentración de levodopa, principal sustancia que se utiliza actualmente 5 para tratar la enfermedad de Parkinson. También se preparaban extractos a partir de las plantas Nymphaea ampla y Nymphaea caerulea las cuales contenían apomorfina (Arredondo-Blanco et al., 2018). Más tarde, se pusieron en marcha otros métodos como la cirugía ablativa a nivel del cerebro, concretamente en la corteza cerebral, para acabar con ciertos síntomas como el temblor (Arredondo-Blanco et al., 2018). No obstante, esta técnica fue reemplazada en los años 50 por la talamotomía que mostró mejores resultados puesto que la lesión en esta zona permitía controlar los síntomas y no se producían efectos adversos posteriores a la operación como la hemiparesia. Con el paso del tiempo, todas estas terapias fueron mejoradas y sustituidas por nuevas intervenciones quirúrgicas ya que las operaciones a nivel cortical suponen un elevado riesgo para la salud del paciente. Aun así, algunas de ellas como la palidotomía posteroventral, que empezó a utilizarse a partir de 1985, han sido mantenidas en la actualidad ya que han demostrado ser eficaces para disminuir los temblores provocados por esta enfermedad (Contreras et al., 1997) y otras han sido introducidas a finales de la década de los 80 como la Estimulación Cerebral Profunda de alta frecuencia (ECP) la cual es la técnica quirúrgica más utilizada en la actualidad (Marín et al., 2018). La prevalencia de esta enfermedad es mayor en Australia, Europa y Norteamérica y es más baja en Asia. Además, también depende del género y de la edad ya que el número de casos es mayor en hombres mayores de 80 años que en mujeres con esta misma edad. En pacientes menores de 50 años, la prevalencia es similar tanto para hombres como para mujeres por lo que esta evidencia no ha podido ser demostrada cuando los enfermos tienen menos de 50 años. Aun así, las personas mayores de 80 años están más afectadas por esta enfermedad que las personas menores de 80 años (Cacabelos, 2017). En cuanto a la zona geográfica, la razón por la que las personas asiáticas presentan una menor prevalencia de esta patología con respecto a los otros grupos estudiados podría ser debida a diferencias genéticas y ambientales (Pringsheim et al., 2014). Enfermedad de Alzheimer. Es la patología neurodegenerativa más frecuente en la actualidad. Se podría pensar que es una enfermedad relativamente reciente ya que fue descubierta por Alois Alzheimer en 1907. 6 Sin embargo, existen capítulos en la Biblia en los que se describen algunos de los síntomas que caracterizan a esta enfermedad por lo que queda reflejado que es una patología que existe desde hace miles de años y que fue descubierta como tal hace unos cien años (Bondi et al., 2017). Alois Alzheimer estudió el caso de una paciente de 51 años que presentaba los síntomas de esta enfermedad. Al morir esta persona, Alzheimer pudo observar que en su cerebro había placas β-amiloides (figura 1) y ovillos neurofibrilares, característicos de esta patología (Bondi et al., 2017). Ésta fue la primera persona diagnosticada como tal con la enfermedad de Alzheimer y, a día de hoy, aún no existe tratamiento efectivo para curar esta patología. Sin embargo, existen tratamientos sintomáticos que ayudan a paliar los síntomas de la enfermedad. De esta forma, estos tratamientos retrasan el avance de la enfermedad ayudando a mejorar la calidad de vida de estas personas. Por otra parte, los síntomas característicos de esta enfermedad se manifiestan 20-30 años después de su inicio por lo que es complicado realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad. Además, se sabe que los medicamentos contra esta enfermedad son más eficaces durante las primeras etapas, es por esta razón que es importante realizar un diagnóstico lo más pronto posible aunque esto resulte muy difícil por las razones que se han comentado anteriormente. Figura 1. Comparación de neurona sana y neurona con placa β-amiloide (BruceBlaus, 2013). 7 1.2. Enfermedad de Parkinson. 1.2.1. Etiología. No se conoce la causa exacta de la enfermedad de Parkinson aunque se sabe que existen múltiples factores que pueden influir en su desarrollo (Gómez Ayala, 2007). Por una parte, esta patología está causada por la mutación de α-sinucleína, una proteína cuya acumulación provoca la formación de cuerpos de Lewy (Marín et al., 2018). La αsinucleína se encuentra normalmente en el organismo en forma soluble pero, cuando se produce esta mutación, cambia a su forma insoluble precipitando y formando los cuerpos de Lewy (Martínez-Fernández et al., 2016). Estos agregados son los responsables de la muerte de las neuronas dopaminérgicas en una región del cerebro conocida como sustancia negra por lo que los niveles de dopamina se ven disminuidos en el organismo. Por otra parte, también existen factores ambientales que predisponen a la aparición de esta enfermedad como la exposición prolongada a pesticidas. Se sabe que las personas que trabajan en la agricultura y que están expuestas a este tipo de sustancias químicas tienen una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad (Bashkatova et al., 2004). Sin embargo, es importante destacar que los factores ambientales no son determinantes para padecer la enfermedad. Es decir, el hecho de estar expuesto a todos estos factores no significa que la persona vaya obligatoriamente a sufrir esta enfermedad, de la misma forma que habrá personas afectadas por la enfermedad las cuales nunca hayan estado rodeadas de ninguno de estos factores externos. Entre ellos, se encuentran los factores que influyen en el desarrollo de la enfermedad como el consumo de agua de pozo, traumatismos craneoencefálicos, depresión y antecedentes familiares de enfermedades neurodegenerativas. También existen factores protectores como el consumo de cafeína y de ciertos fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) (Noyce et al., 2012). Además, esta enfermedad también tiene un componente genético ya que hay genes que están implicados en su aparición tales como PARK1, PARK2, PARK5, PARK6, PARK7, PARK8. Algunos de estos genes (PARK1 y PARK4) están relacionados con las mutaciones que se producen en la proteína α-sinucleína ya que estos genes participan en la síntesis de esta proteína por lo que tanto los genes como la proteína α-sinucleína están interrelacionados entre sí. La mutación en el gen PARK2 es la causante de la enfermedad 8 de Parkinson juvenil ya que este gen codifica para la proteína Parkina la cual se encarga de la ubiquitinización de otras proteínas. El gen PARK5 codifica para la proteína esterasa ubiquitina carboxi-terminal L1; no es muy común que se produzca una mutación en este gen. La mutación de los genes PARK6 y PARK7 provoca un mal funcionamiento de las mitocondrias ya que éstos codifican para la proteína cinasa PTEN 1 y para la proteína DJ- 1 respectivamente; la función de estas proteínas es preservar la función neuronal. Por último, la mutación del gen PARK8 favorece la inestabilidad de las neuronas e interfiere en los procesos de endocitosis de vesículas sinápticas (Elizondo-Cárdenas et al., 2011). Aun así, la genética no puede explicar la mayoría de los casos de Parkinson que existen ya que la enfermedad de Parkinson padecida por un paciente que tiene antecedentes familiares sólo supone una pequeña parte de los casos, es decir, un 10% del total (Elizondo-Cárdenas et al., 2011). Otro de los factores que tiene un papel importante en esta enfermedad es la edad. Se puede observar que la enfermedad de Parkinson se da frecuentemente en personas de edad medianamente avanzada, es decir, a partir de los 50-60 años. En cambio, también hay una variante del Parkinson en la cual la enfermedad aparece en pacientes cuya edad es inferior a los 50 años. Ésta es la enfermedad de Parkinson de inicio temprano que está estrechamente relacionada con la genética (Federación Española de Parkinson). 1.2.2. Rutas bioquímicas de síntesis de la dopamina. La dopamina es la principal molécula implicada en esta patología ya que la falta de la misma provoca los síntomas característicos de esta enfermedad. Es por ello que vamos a explicar qué es la dopamina, cómo actúa y qué es lo que sucede cuando no se produce en suficiente cantidad. La dopamina (figura 2) es un neurotransmisor que pertenece a la familia de las catecolaminas. Esta molécula, también llamada feniletilamina, es sintetizada por las neuronas dopaminérgicas en una parte específica del mesencéfalo llamada sustancia negra (Bahena-Trujillo et al., 2000). Cuando se produce la degradación de las neuronas dopaminérgicas, debido a la acumulación de cuerpos de Lewy (Marín et al., 2018), también se produce una disminución de este neurotransmisor por lo que no se producirá correctamente la sinapsis ya que no llega suficiente cantidad de dopamina a los receptores 15 Por un lado, la enfermedad de Parkinson está caracterizada por la asimetría, es decir, afecta más a una parte del cuerpo que a la otra. Por otro lado, esta patología es tratada con fármacos cuyo principio activo es la dopamina y siempre responde a los mismos. En cambio, en los parkinsonismos no siempre se produce esta asimetría ni reaccionan de la misma forma al tratamiento con dopamina. Por ejemplo, en el parkinsonismo originado por la PSP los síntomas motores afectan a las dos partes del organismo (simetría) y el tratamiento con dopamina empleado no presenta la misma eficacia que en la enfermedad de Parkinson. Por último, actualmente hay estudios que están buscando biomarcadores moleculares que permitan detectar la enfermedad en la fase inicial con el fin de mejorar el diagnóstico de la misma. Uno de estos estudios (Acera et al., 2022) sugiere que existen proteínas que se encuentran en mayor proporción en las lágrimas de los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson que en las lágrimas de los pacientes sanos. Este descubrimiento podría suponer un avance en lo que se refiere al diagnóstico de la enfermedad ya que estas proteínas, que están involucradas en la actividad de los lisosomas, podrían convertirse en marcadores químicos capaces de detectar la patología de forma precoz. A pesar de todo esto, se necesita seguir investigando y desarrollando este estudio ya que presenta ciertas limitaciones. Otro de estos estudios (Kang et al., 2013) también consiste en medir la concentración de proteínas tales como la α-sinucleína en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Con este estudio, se observó que los pacientes afectados por esta patología tenían una menor concentración de esta proteína en el LCR por lo que se podría utilizar este procedimiento en un futuro para detectar precozmente el mal de Parkinson. Sin embargo, una de las desventajas de esta técnica es la dificultad de obtener este fluido biológico. 1.3. Enfermedad de Alzheimer. 1.3.1. Etiología. A día de hoy, aún no se sabe cuál es la causa de la enfermedad de Alzheimer. Pese a ello, se sabe que esta enfermedad está provocada por la formación de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares aunque no se conozca la razón por la que se han formado. Para comprender mejor qué es lo que ocurre en esta patología, se profundizará sobre los dos elementos responsables de la enfermedad de Alzheimer: las placas β-amiloides y los ovillos neurofibrilares. 16 Por un lado, las placas β-amiloides se forman debido al desequilibrio de algunos procesos que se llevan a cabo en las proteínas de superficie de las neuronas. Más concretamente, en la superficie de las neuronas se encuentra la Proteína Precursora Amiloidea (APP en inglés) la cual está en mayor concentración en la sinapsis neuronal. Esta proteína, APP, debe ser escindida por la enzima alfa secretasa y por la gamma secretasa (Barrera-Ocampo and Lopera, 2016). De este modo, la alfa secretasa escinde la mayor parte del fragmento de la proteína y la gamma secretasa corta el fragmento restante de la APP. Esto es lo que ocurre en condiciones normales, no patológicas. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la APP es escindida por la β-secretasa (figura 5) por lo que se produce un corte diferente al que se producía con la enzima alfa secretasa. La consecuencia de todo esto es que el fragmento restante, liberado por la enzima gamma secretasa, es diferente y es al que se le conoce como β-amiloide. Por tanto, estos fragmentos βamiloides no son eliminados, se aglomeran y componen las placas de β-amiloide (Gra Menéndez et al., 2002) las cuales dificultan la sinapsis entre las neuronas. Todo esto provocará de forma progresiva la muerte de las neuronas. Figura 5. Proceso de formación del péptido β-amiloide. (Bryant, 2021) Por otro lado, los ovillos neurofibrilares están formados por una proteína llamada Tau. Para comprender mejor el papel de esta proteína, se explicará brevemente la estructura de la neurona y cada una de sus partes. La neurona es una célula formada por tres partes: soma o cuerpo, dendritas y axón. El soma es la parte central de la neurona en la que se 17 encuentra el núcleo con la información genética; las dendritas son las ramificaciones de la neurona que reciben los impulsos nerviosos y los envían hasta el soma; el axón se encarga de transferir estos impulsos nerviosos a otras neuronas por lo que tiene un papel fundamental en la sinapsis entre neuronas. En el soma, las dendritas y el axón de las neuronas, se encuentra una estructura llamada citoesqueleto. Este citoesqueleto está formado principalmente por unos orgánulos llamados microtúbulos los cuales son esenciales para el transporte celular. Así, la función de la proteína Tau es ayudar a la unión de estos microtúbulos (Barrera-Ocampo and Lopera, 2016). Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer se produce una mutación de esta proteína, se separa de los microtúbulos y se acumula formando los ovillos neurofibrilares. Es decir, la proteína Tau ya no estabiliza a los microtúbulos. Por tanto, el citoesqueleto de la neurona se altera convirtiéndose en una estructura anormal con una acumulación de ovillos neurofibrilares. Todo esto hace que el transporte celular se vea afectado y, por consiguiente, la sinapsis entre las neuronas la cual será anormal o defectuosa. Finalmente, se producirá la muerte de la neurona. En el Sistema Nervioso Central (SNC), la transmisión de información entre neuronas se produce a través de impulsos nerviosos, es decir, gracias a la sinapsis. Sin embargo, estos dos elementos anormales que están presentes en esta patología impiden que se produzca una sinapsis normal entre las neuronas (figura 6). Debido a esto, se produce una degradación progresiva e irreversible de las células nerviosas lo que conlleva a la muerte de las mismas y, por consiguiente, a la pérdida de las funciones cognitivas del organismo que se detallarán más adelante. Además, se sabe que para que se produzca esta enfermedad es necesario que tanto las placas β-amiloides como los ovillos neurofibrilares estén presentes en el cerebro. Es decir, no se puede desarrollar la enfermedad de Alzheimer solo con uno de estos elementos (Carvajal, 2016). Así, los ovillos neurofibrilares, que provienen de la acumulación de las proteínas Tau anormales, se formarán primero en la región del hipocampo (Gra Menéndez et al., 2002). Esta región es la encargada de la memoria y el aprendizaje en el ser humano. Por este motivo, en las primeras etapas del Alzheimer la persona empieza a olvidar los sucesos recientes de su vida y cada vez le resulta más complicado el hecho de ejecutar y/o aprender nuevas tareas. Por tanto, podemos afirmar que hay una correlación entre los síntomas que padecen estas personas y el daño producido en este área del cerebro. Sin embargo, esto no es así con las placas β-amiloides 18 las cuales se originarán primero en la corteza y más tarde en el hipocampo. Finalmente, ambos, tanto los ovillos neurofibrilares como las placas β-amiloides, terminarán por alcanzar todo el cerebro. Figura 6. Representación artística de placas ꞵ-amiloides (color marrón) y ovillos neurofibrilares (color azul). (National Institute on Aging, NIH) 1.3.2. Mecanismo bioquímico La enfermedad de Alzheimer es una patología en la que no se conoce con exactitud cuál es el mecanismo bioquímico, por tanto, no hay solo un factor que influya en el desarrollo de esta enfermedad. Principalmente, hay tres factores que tienen bastante relevancia. Estos son: las placas β-amiloides, los ovillos neurofibrilares y el daño oxidativo producido por los radicales libres. En cuanto a las placas β-amiloides y los ovillos neurofibrilares son los elementos más importantes que causan esta enfermedad. Ya se ha mencionado en el apartado anterior cómo podrían ser formados estos dos componentes y la relevancia que éstos tienen por lo que esta sección se centrará en otros factores que también poseen especial influencia en el progreso de la enfermedad. Entre ellos se encuentran los receptores NMDA, la proteína Tau (estrechamente relacionada con los ovillos neurofibrilares) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Kocahan and Doǧan, 2017). Por un lado, los receptores de glutamato NMDA se encuentran en las neuronas postsinápticas y, cuando son activados, se produce la apertura de los canales de Ca2+ lo que hace que aumente la concentración de calcio intracelular. En la enfermedad de 19 Alzheimer, se va a encontrar una gran cantidad de calcio en el interior de las neuronas debido a una sobreactivación de los receptores NMDA. Este exceso de calcio no permite que se realice la sinapsis correctamente por lo que se verán afectados procesos tan importantes como la memoria y el aprendizaje de ahí que los pacientes que sufren esta patología tengan síntomas como la pérdida de memoria o la incapacidad para realizar ciertas tareas. Todo esto se produce porque en la enfermedad de Alzheimer existe una desregulación del neurotransmisor glutamato cuyo exceso provoca la activación anormal de estos receptores. Sin embargo, no es el único elemento que influye pues también se ha relacionado que la presencia de placas β-amiloides podría contribuir en el mal funcionamiento de la sinapsis (Kocahan and Doǧan, 2017). La consecuencia de todos estos procesos es el daño neuronal con la consiguiente destrucción de neuronas, por tanto, estos receptores constituyen una de las dianas farmacológicas para el tratamiento de esta enfermedad. Por otro lado, la proteína Tau mutada es la responsable de la formación de los ovillos neurofibrilares. No se conoce la causa exacta de esta mutación aunque se cree que es debida, entre otras hipótesis, a una hiperfosforilación. (Kolarova et al., 2012). Esta hiperfosforilación es la causante de la pérdida de la estructura de la proteína y, por tanto, de la pérdida de la función la cual es participar en la unión de los microtúbulos. Además, la proteína Tau hiperfosforilada no solo no ayuda a la unión de estos orgánulos sino que va a entorpecer también la agrupación de los mismos y a estimular que la proteína Tau no hiperfosforilada, que ya estaba participando en la unión de los microtúbulos, deje de realizar esta función por lo que la formación de la estructura celular no será correcta. Por último, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) posee un papel importante en procesos cognitivos como la memoria ya que se encarga de realizar funciones que tienen como objetivo mejorar la transmisión sináptica. Entre estas funciones se encuentra: estimular la producción y liberación de acetilcolina (ACh), neurotransmisor que se encuentra en menor concentración en esta patología (Kocahan and Doǧan, 2017). Además, se ha demostrado que la ausencia de este factor así como la presencia de anticuerpos (Ac) anti-BDNF empeoran la actividad de las neuronas produciéndose de esta forma neurodegeneración. 20 En cuanto al daño oxidativo, uno de los factores que favorece el desarrollo del Alzheimer es el estrés oxidativo el cual se produce por la aparición de especies reactivas de oxígeno (ERO), ya que éstas promueven la degeneración de las células, y por la acumulación de metales. Por un lado, las especies reactivas de oxígeno son producidas por las mitocondrias de forma natural. El problema ocurre cuando estos radicales se acumulan ya que van a afectar al ADN mitocondrial y, más tarde, a las neuronas provocando su destrucción. Por otro lado, el estrés oxidativo también se puede producir porque los metales forman un complejo con la proteína β-amiloide. Este complejo promueve la unión de las proteínas β-amiloides entre sí formando las placas β-amiloides. Todos estos factores influyen en el inicio y desarrollo de esta patología ya que van a producir daño neuronal. Sin embargo, es importante destacar que existe un componente genético que predispone a padecer esta enfermedad. Se trata de los genes APOE los cuales están muy implicados sobre todo en la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana también llamada Alzheimer hereditario (National Institute on Aging, NIH). El gen APOE es un transportador de lípidos sobre todo a nivel cerebral por lo que enfermedades cardiovasculares como la diabetes mellitus o la hipercolesterolemia van a afectar a este gen de forma significativa. El gen APOE tiene tres alelos : APOE2, APOE3 y APOE4 siendo este último el que tiene una mayor importancia en el desarrollo de la enfermedad. El alelo E4 es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer que se encuentra bastante influenciado por diversos factores (figura 7) como el tabaco, el consumo de alcohol y de café… Sin embargo, el alelo E2 es un factor protector de la enfermedad. (Angelopoulou et al., 2021) 21 Figura 7. Factores ambientales que afectan al alelo APOE4. (Angelopoulou et al., 2021) Esto es debido a que estos alelos se unen de forma diferente a los lípidos por lo que van a presentar una afinidad diferente. Así, el alelo APOE2 tiene una mayor afinidad por los lípidos y contribuye a disminuir el nivel de lípidos en sangre mientras que el alelo APOE4 tiene una menor afinidad por los lípidos por lo que está asociado a la hipercolesterolemia. Además, este alelo también presenta una mayor dificultad para unirse a la proteína βamiloide lo cual es importante para que se produzca la eliminación de la misma del organismo (Angelopoulou et al., 2021). Al no ser eliminada, se favorece su acumulación, uno de los factores responsables de la enfermedad. Todo esto demuestra que las personas que poseen el alelo APOE4, aunque sea de forma heterocigótica, tienen una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad en el futuro (Uddin et al., 2019). 1.3.3. Síntomas. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un tipo de sintomatología específica. El síntoma más destacado en esta patología es la pérdida progresiva de la memoria y todo lo relacionado con la actividad cognitiva, es decir, el paciente empieza a olvidar los sucesos más recientes y tiene mayor dificultad para realizar tareas cotidianas. También, se produce una desorientación espacio temporal en la que la persona no es capaz de acordarse cómo ha llegado a un determinado lugar, no sabe dónde se encuentra ni la fecha actual (National Institute on Aging, 2021). Esto ocurre en las primeras fases de la 22 enfermedad también denominada enfermedad de Alzheimer leve. Además, la persona afectada presenta cambios en el carácter y tiene problemas para expresarse correctamente tanto de forma oral como de forma escrita (Alzheimer’s Association, 2022). También, los procesos cognitivos se van agravando por lo que el paciente no es capaz de memorizar nuevos datos y presentará dificultades para reconocer a sus familiares y conocidos. Por otra parte, la persona tiene problemas para distinguir ciertos sonidos u olores ya que el sistema sensorial se va deteriorando. Esto ocurre cuando la patología evoluciona a la fase moderada. Finalmente, en las últimas fases de esta enfermedad el paciente es completamente dependiente de su cuidador/a ya que no puede realizar por sí mismo ninguna actividad, es decir, no es capaz de comunicarse con otras personas ni tampoco puede llevar a cabo tareas simples como el hecho de vestirse. Así, como poseen una movilidad muy reducida, muchos de los pacientes no podrán levantarse de la cama y es de esta forma en la que pasan la última etapa de la enfermedad. A esta se le conoce como enfermedad de Alzheimer grave. 1.3.4. Diagnóstico El diagnóstico está basado en los síntomas fundamentalmente por lo que es importante saber reconocerlos para establecer el diagnóstico lo más pronto posible. Uno de los métodos que se utilizan es la realización de un test llamado Mini Mental State Examination (MMSE) en el que se mide si la persona presenta problemas cognitivos. Dependiendo de la puntuación que se obtenga, se puede determinar el grado de demencia que presenta el paciente (Lewis and Trempe, 2017). Sin embargo, el hecho de sufrir problemas de memoria no significa siempre que la persona padezca esta enfermedad ya que podría ser debido a otro tipo de demencia o a una patología mental como la depresión (Alzheimer’s Association, 2022). Por este motivo, es imprescindible encontrar pruebas diagnósticas más específicas que nos confirmen el resultado. Es por ello que se realizan análisis de sangre y orina con la finalidad de descartar otras enfermedades que pudieran estar causando estos síntomas. También, existen pruebas de imagen que ayudan a diagnosticar la enfermedad. Entre ellas se encuentran la resonancia magnética, la tomografía computarizada y la tomografía por emisión de positrones (PET) (National Institute on Aging, 2021). Estas técnicas permiten visualizar el estado en el que se encuentra el cerebro y se podrá comparar con un cerebro sano (figura 8). 23 Figura 8. Comparación de cerebro sano y cerebro con enfermedad de Alzheimer grave. (National Institute on Aging, NIH, 2016) Por otra parte, existen también biomarcadores que ayudan a diagnosticar la enfermedad. Estos marcadores biológicos se encuentran principalmente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en la sangre, aunque es más frecuente utilizar el LCR como muestra ya que las proteínas se detectan de forma más precisa que en la sangre. Así, las proteínas detectadas en este fluido biológico y que sirven para diagnosticar la enfermedad son: la β-amiloide, la Tau y la Tau fosforilada (National Institute on Aging, 2022). Estas proteínas son las responsables de formar las placas β-amiloides y los ovillos neurofibrilares, componentes que se encuentran presentes en la enfermedad de Alzheimer. 2. Objetivos de la revisión El principal objetivo de este Trabajo de Fin de Grado es la elaboración de una revisión bibliográfica sobre los tratamientos que existen actualmente para tratar dos enfermedades neurodegenerativas que son muy comunes hoy en día: la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. 3. Metodología. La búsqueda de información para la realización de este trabajo se ha llevado a cabo mediante la utilización de bases de datos como PubMed, Elsevier, Scielo y el catálogo FAMA de la Universidad de Sevilla entre otras. En estas bases de datos, se han buscado artículos científicos que fueron publicados entre los años 1997 y 2022; y se han empleado palabras clave como Alzheimer, Parkinson, αsinucleína, β-amiloide, dopamina que han ayudado a recabar esta información. Además, se han empleado bases de datos como la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA en inglés) para obtener información más específica relacionada con determinados fármacos. 24 4. Resultados y discusión: Tratamientos para enfermedades neurodegenerativas. 4.1 Tratamientos para la enfermedad de Parkinson. A día de hoy, la enfermedad de Parkinson es incurable, pero existen tratamientos que ayudan a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Estos tratamientos tienen como objetivo tratar los síntomas provocados por esta patología y se pueden agrupar en: tratamientos clásicos y tratamientos nuevos. Tratamientos clásicos: son aquellos cuya utilización se inició hace más de 50 años. ★ Técnicas quirúrgicas. Fueron las más utilizadas entre los años 1950 y 1960 ya que permitían disminuir los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Entre ellas, la técnica más utilizada fue la talamotomía. Sin embargo, estas operaciones quirúrgicas dejaron de ser utilizadas ya que suponían un riesgo importante para la salud del paciente y, también, debido a la incorporación de medicamentos que proporcionaban mejores resultados (Arredondo-Blanco et al., 2018). ★ Fármacos. Estos medicamentos empezaron a utilizarse después de las intervenciones quirúrgicas y se pueden clasificar según su mecanismo de acción en: ● Medicamentos que incrementan la acción dopaminérgica. Estos, a su vez, se dividen en tres grupos: - Precursores de la dopamina. Es el principal fármaco de este grupo y empezó a utilizarse a partir del año 1960: la levodopa. También llamada L-DOPA (L- 3,4 dihidroxifenilalanina), es una sustancia química que al ser metabolizada en el organismo por la enzima descarboxilasa se transforma en dopamina (Dushanova, 2012). Es necesario administrar este precursor ya que la dopamina es una sustancia que no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) por lo que no llegaría nunca al cerebro y no podría actuar sobre las neuronas. Sin embargo, la levodopa se suele administrar junto a inhibidores de la DOPA descarboxilasa como carbidopa o benserazida ya que si se administra sola será metabolizada antes de atravesar la BHE por lo que las cantidades de dopamina que se conseguirían en el SNC serían ínfimas y la eficacia del tratamiento sería casi nula ya que se necesitarían mayores cantidades de levodopa para obtener el mismo efecto. 31 las señales sí son detectadas y éstas estimulan la LTP, la cual está relacionada con la memoria (figura 10). Figura 10. Transmisión de glutamato en condiciones normales. (Carretero Colomer, 2004). Por tanto, la función de este fármaco es impedir la activación anormal de estos receptores lo que hará que los canales de Ca2+ no se abran y, por tanto, no se produzca el aumento de calcio intracelular ni todos los efectos tóxicos (como la formación de especies reactivas de oxígeno) que esto conlleva (Flores-Soto et al., 2012). Además, este medicamento también ayuda a restaurar la transmisión de glutamato que se produce en condiciones no patológicas. No obstante, la memantina es un tratamiento sintomático y no cura la enfermedad de Alzheimer. Fármacos nuevos: son aquellos que aun no han sido autorizados por la Agencia Europea del Medicamento. Eliminación de la proteína β-amiloide (Aducanumab y Lecanemab) ● Aducanumab Como ya sabemos, la proteína β-amiloide es una de las responsables de esta patología por lo que medicamentos orientados a eliminarla van a retrasar el avance de la misma. Así, el medicamento que ha sido aprobado en Estados Unidos hasta el momento es el Aducanumab, un anticuerpo monoclonal de IgG cuyas dianas son los agregados de proteínas β-amiloides. El mecanismo de acción del Aducanumab es la eliminación de las 32 proteínas β-amiloides mediante la fagocitosis. No obstante, aunque este fármaco ha sido autorizado por la FDA (Food and Drug Administration) en 2021, a pesar de la controversia producida con respecto a la mejoría del deterioro cognitivo (Fierce Pharma, 2021), no lo ha sido por la EMA (European Medicines Agency) ya que no se ha podido demostrar que la desaparición de los agregados β-amiloides estuviesen relacionados con una mejora de los síntomas, es decir, no hay una clara relación causa-efecto. Además, el otro motivo por el que ha sido rechazado la administración de este medicamento en pacientes con Alzheimer es que los riesgos son superiores a los beneficios que pueden ocasionar por lo que, de esta forma, se considera que el medicamento no reúne las características necesarias para ser empleado en estos pacientes (Agencia Europea del Medicamento, 2021). ● Lecanemab Este fármaco también es un anticuerpo monoclonal como el anterior y tiene el mismo mecanismo de acción: eliminar la proteína β-amiloide del cerebro. Sin embargo, la diferencia con respecto al anterior es que ha demostrado que produce beneficios en pacientes afectados por esta enfermedad en las etapas iniciales de la misma. Es decir, la administración de lecanemab en estos pacientes hizo que la enfermedad no avanzara tan rápidamente produciendo de esta manera que se ralentizase el deterioro cognitivo. Aunque este medicamento está en fase tres de los ensayos clínicos y no cura la enfermedad, es el único fármaco que existe actualmente que podría ser capaz de retrasar el desarrollo de la misma. No obstante, no se conoce los efectos que puede provocar la administración de lecanemab a largo plazo ya que el estudio que se ha llevado a cabo tuvo una duración de un año y medio y solo se midieron los beneficios que produjo durante ese periodo de tiempo. Además, tampoco se sabe si este estudio es eficaz en personas que padecen de enfermedad de Alzheimer moderada o grave puesto que el estudio fue realizado en pacientes que sufrían la enfermedad de forma leve (Alzheimer’s Research UK, 2022). Por otra parte, entre las desventajas de lecanemab se encuentran la de sufrir una inflamación o hemorragia en el cerebro. Este efecto adverso llamado ARIA (anomalías de imagen relacionadas con el amiloide) se produjo en poco más del 20% de la población estudiada. Sin embargo, la ARIA también fue experimentada en casi el 10% de los pacientes que recibieron el placebo. Otro de los inconvenientes que presenta es su forma de administración la cual ha sido, hasta el momento, mediante infusión intravenosa 33 cada dos semanas lo que supone desplazamientos frecuentes al hospital por parte del paciente. Pese a que deben realizarse estudios que midan la relación beneficio/riesgo del fármaco y que el mismo no ha sido aun aprobado por los diferentes organismos de salud (Alzheimer’s Research UK, 2022), es evidente que los resultados de este ensayo son esperanzadores para las personas que padecen esta enfermedad ya que supone un gran avance con respecto a los tratamientos que existen actualmente para tratar esta patología. 5. Conclusiones. Las enfermedades neurodegenerativas que han sido objeto de estudio en este Trabajo de Fin de Grado afectan a una parte importante de la población. Los síntomas que provocan estas patologías empeoran la calidad de vida de las personas que las sufren y, también, la de los familiares/cuidadores que se hacen cargo de las mismas. Tras haber realizado la revisión bibliográfica de los tratamientos que existen actualmente para tratar la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, se puso de manifiesto que ninguno es capaz de erradicarla completamente. Además, también queda reflejado la importancia de la búsqueda de biomarcadores efectivos que nos ayuden a diagnosticar precozmente estas enfermedades y de tratamientos y/o terapias que nos ayuden a tratar las mismas de forma más efectiva. Por este motivo, es imprescindible la labor que realizan los científicos y es muy importante que se continúe investigando con el fin de hallar técnicas que nos faciliten la detección de estas patologías y tratamientos que logren curar o al menos evitar el desarrollo de estas enfermedades. 34 6. Bibliografía. 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