Control de EDPs orientado a la terapia de un tumor cerebral

XX Cong eso de Ecuaciones Di e enciales y Aplicaciones X Cong eso de Ma em´ a ica Aplicada Se illa, 24-28 sep iemb e 2007 (pp. 1–9) Con ol de EDPs o ien ado a la e apia de un umo ce eb al R. Eche a ´ ıa,1, A. Doubo a1, E. Fe n´ andez-Ca a1 I. Gay e-Delgado 1 1Dp o. E.D.A.N., Uni e sidad de Se illa, Ap do. 1160, E-41080 Se illa. E-mails: [email p o ec ed], [email p o ec ed], [email p o ec ed], [email p o ec ed]. Palab as cla e: con ol, EDP, umo ce eb al, e apia de umo es ce eb ales Resumen Conside amos un sis ema de ecuaciones en de i adas pa ciales que modela los e ec- os de una e apia sob e un umo ce eb al (glioblas oma). La densidad de c´elulas umo ales e i ica una EDP pa ab´olica semilineal, que es ´a acoplada con o a EDP simila pa a un agen e ci o ´oxico. El con ol es dis ibuido, su sopo e es un peque˜no subdominio del abie o que ep esen a el ce eb o y ac ´ua a a ´es del segundo miemb- o de la ecuaci´on pa a la densidad de an icue pos. P esen amos esul ados de con ol pa a es e modelo, as´ı como algunas expe iencias num´e icas. 1. El modelo conside ado Sea Ω ⊂RNun abie o conexo aco ado y sea T > 0. Deno amos Q= Ω ×(0, T) y Σ = ∂Ω×(0, T). Conside amos el siguien e p oblema, que desc ibe la e oluci´on en Ω×(0, T) de un umo ce eb al (glioblas oma):              c −∇·(D(x)∇c) = (c)−F(c, β) en Q, β −µ∆β=h(β)−H(c, β) + 1ωen Q, ∂c ∂n = 0,∂β ∂n = 0 sob e Σ, c(0) = c0, β(0) = β0en Ω. (1) Aqu´ı, se in e p e a que Ω es el ce eb o; c=c(x, ) y β=β(x, ) son espec i amen e las concen aciones de c´elulas umo ales y de an icue pos (agen es ci o ´oxicos) gene ados po el o ganismo; D=D(x) es el coe icien e de di usi´on de c´elulas umo ales, po simplicidad, 1 R. Eche a ´ıa, A. Doubo a, E. Fe n´andez-Ca a, I. Gay e-Delgado se supone que el coe icien e de di usi´on de an icue pos es cons an e e igual a µ; yhson unciones que de e minan espec i amen e los i mos de p oducci´on de cyβ; po o a pa e, la mane a en que la in e acci´on de c´elulas y an icue pos a ec a a sus especi as e oluciones iene dada po las unciones FyH. De acue do con lo expues o en [1] y [2] (donde se conside a un modelo m´as simple de c ecimien o del umo ce eb al y sin la acci´on de e apia), supond emos que D(x) = ½Dwsi x∈Ωw, Dgsi x∈Ωg,(2) donde 0 < Dw< Dg(Ωwy Ωgson las zonas del ce eb o espec i amen e ocupadas po la ma e ia blanca y la ma e ia g is). Denomina emos Λ : D(Λ) ⊂L2(Ω) 7→ L2(Ω) el ope ado de di usi´on asociado, con D(Λ) = {w∈H1(Ω) : ∇ · (D(x)∇w)∈L2(Ω) },Λw=∇ · (D(x)∇w)∀w∈D(Λ). Supond emos ambi´en que las unciones ,h,FyHes ´an dadas po (c) = a1c, h(β) = a2β, F(c, β) = b1cβ, H(c, β) = b2cβ, (3) donde las cons an es a1,a2,b1yb2son posi i as (en pa icula , acep a emos que la in e ac- ci´on de an icue pos y c´elulas umo ales es ins an ´anea y desp ecia emos e ec os de e a do; ampoco end emos en cuen a e ec os de sa u aci´on). En (1), los da os iniciales deben e i ica c0, β0∈H1(Ω) ∩L∞(Ω), c0, β0≥0.(4) Po o a pa e, = (x, ) es un con ol; en la p ´ac ica, supond emos que ∈L∞(ω×(0, T)).(5) Cada unci´on desc ibe una e apia que es ´a siendo aplicada a lo la go del in e alo empo- al (0, T)1. Ob iamen e, se espe a que de e mine un co ec o inc emen o de an icue pos que, a su ez, haga dec ece los alo es de ca a ´es del ´e mino −F(c, β), en el segundo miemb o de la p ime a ecuaci´on de (1). Pa a el sis ema p eceden e enemos el esul ado que sigue, cuya demos aci´on usa a gumen os bien conocidos: Teo ema 1 Supongamos que se cumplen las condiciones (2)–(5). En onces (1) posee exac amen e una soluci´on (c, β), con ½c∈L2(0, T;D(Λ)) ∩L∞(Ω ×(0, T)), c ∈L2(Ω ×(0, T)), β∈L2(0, T;H2(Ω)) ∩L∞(Ω ×(0, T)), β ∈L2(Ω ×(0, T)).(6) Adem´as, c≥0. 1En es e modelo, la e apia es aplicada exclusi amen e en los pun os de ω. De modo an´alogo, se pod ´ıa o mula un p oblema en el que la e apia se aplica sob e pa e de la on e a. 2 Con ol de EDPs o ien ado a la e apia de un umo ce eb al 2. El p oblema de con ol ´op imo Conside emos el uncional J:L∞(ω×(0, T)) 7→ Rde inido po J( ) = a 2ZΩ |c(T)|2dx +b 2ZZ ω×(0,T ) | |2dx d , (7) donde ces, jun o con β, soluci´on del sis ema (1) y aybson dos pa ´ame os posi i os, con a+b= 1. La unci´on Jpuede in e p e a se como un p omedio de la can idad de c´elulas cance ´ıgenas que quedan al inal del a amien o y la in ensidad de la medicaci´on empleada. Los pesos aybde e minan la impo ancia de cada ´e mino. P e endemos halla el con ol que minimice es e p omedio. Pa a ello plan eamos el siguien e p oblema de con ol ´op imo: ½Minimiza J( ) Suje o a ∈Uad,(8) donde Uad ⊂L∞(ω×(0, T)) es un con exo no ac´ıo, ce ado pa a la no ma habi ual en L2(ω×(0, T)). Desde el pun o de is a m´edico, es imp escindible es ingi la medicaci´on. Po an o, en e o as elecciones, una limi aci´on na u al consis e en oma Uad ={ ∈L∞(ω×(0, T)) : 0 ≤ ≤M}.(9) Se iene el esul ado siguien e, cuya demos aci´on es es ´anda : Teo ema 2 Exis e al menos una soluci´on del p oblema de con ol ´op imo (8). 3. El sis ema de op imalidad Sea ˆ la soluci´on de (8) que p opo ciona el Teo ema 2, y sea (ˆc, ˆ β) la soluci´on del co espondien e sis ema (1), es deci , el es ado asociado2. Aplicando un eo ema gene alizado de mul iplicado es de Lag ange3, ob enemos que (ˆ , ˆc, ˆ β), jun o con la soluci´on (d, η) del sis ema adjun o asociado                    −d −∇·(D(x)∇d) = 0(ˆc)d−∂F ∂c (ˆc, ˆ β)d−∂H ∂c (ˆc, ˆ β)ηen Q, −η −µ∆η=h0(ˆ β)η−∂H ∂β (ˆc, ˆ β)η−∂F ∂β (ˆc, ˆ β)den Q, ∂d ∂n = 0,∂η ∂n = 0 sob e Σ, d(T) = ˆc(T), η(T) = 0 en Ω, (10) deben e i ica ZZ ω×(0,T ) (aη +bˆ )( −ˆ )dx d ≥0∀ ∈Uad,ˆ ∈Uad.(11) 2Lo que sigue ambi´en se aplica ´ıa a cualquie soluci´on local de (8). 3Po ejemplo, un esul ado de es e ipo puede se deducido a a pa i del llamado o malismo de Dubo i skii-Milyu in, ´ease [3]. 3 R. Eche a ´ıa, A. Doubo a, E. Fe n´andez-Ca a, I. Gay e-Delgado Es o ´ul imo equi ale a deci que ˆ =P(−a bη),(12) donde P:L2(ω×(0, T))) 7→ Uad es la p oyecci´on o ogonal habi ual. En esumen, se iene el esul ado siguien e: Teo ema 3 Sea (ˆ , ˆc, ˆ β)soluci´on del p oblema de con ol ´op imo (8). En onces, exis e (d, η)que e i ica (10) y la elaci´on de op imalidad (12). El sis ema de op imalidad (1), (10), (12) iene soluci´on ´unica pa a Tsu icien emen e peque˜no. Po an o, pa a alo es peque˜nos de T, el p oblema de con ol ´op imo (8) ambi´en iene soluci´on ´unica. Es o jus i ica y hace in e esan e un algo i mo num´e ico basado en la esoluci´on de (1), (10), (12). Noso os hemos u ilizado el siguien e algo i mo de ipo pun o ijo: a) Elegi 0∈Uad. b) Dados k≥0 y k∈Uad, (b.1) Halla (ck, βk) soluci´on de (1) poniendo = k. (b.2) Halla (dk, ηk) soluci´on de (10) poniendo en el segundo miemb o ˆc=cky ˆ β=βk. (b.3) Calcula k+1 =P(−a bηk). 4. Resul ados num´e icos Wg w Ww O Figu a 1: Dominio Ω del p oblema jun o con la dis ibuci´on de ma e ia blanca (Ωw) y ma- e ia g is (Ωg). La zona donde comienza a desa olla se el umo es O. La zona donde ac ´ua el con ol es ω. Figu a 2: La iangulaci´on u ilizada, con 3157 i´angulos y 1789 ´e ices. P esen amos aqu´ı algunas expe iencias num´e icas, po el momen o bidimensionales. M´as conc e amen e, conside amos un dominio Ω que ep esen a una secci´on co onal del ce eb o. Las dis ibuciones de ma e ia g is y ma e ia blanca se mues an en la Figu a 1. 4 Con ol de EDPs o ien ado a la e apia de un umo ce eb al Pa a la ap oximaci´on num´e ica se ha u ilizado un esquema de Eule semi-impl´ıci o pa a la disc e izaci´on en iempo y un m´e odo es ´anda de elemen os ini os P1-Lag ange pa a la disc e izaci´on espacial. La iangulaci´on u ilizada se p esen a en la Figu a 2. 0 12 25 37 50 Figu a 3: Iso alo es de la unci´on c0, condi- ci´on inicial en el p oblema (1), que ep e- sen a la concen aci´on de c´elulas umo ales cuando se comienza a aplica la e apia. 0 10 20 30 40 Figu a 4: La zona odeada po las iso-l´ıneas ep esen a la pa e del umo “ isible” po las ´ecnicas de de ecci´on, al comienzo de la e apia. Es conocido, ´ease po ejemplo [1], que las ´ecnicas de de ecci´on de umo es ( omog a ´ıa compu e izada y esonancia magn´e ica) p esen an un “umb al de de ecci´on”, es deci , s´olo son capaces de de ec a un umo cuando la zona en que se supe a una cie a densidad de c´elulas umo ales es su icien emen e g ande. Siguiendo ambi´en a [1], hemos supues o que la pa e del umo “de ec able” es aqu´ella con densidad mayo que 40 mil c´elulas/cm2y di´ame o supe io a 3 cm. Hemos conside ado un umo i ual que inicialmen e comienza a desa olla se en una peque˜na zona del dominio, se˜nalada en la Figu a 1 con la le a O, en el cen o de la cual el alo inicial es de 16 mil c´elulas/cm2. Hemos calculado su e oluci´on, esol iendo la ecuaci´on co espondien e a cen (1), jun o con sus condiciones de con o no e inicial, en el in e alo de iempo de 0 a 740 d´ıas, que es cuando (seg´un lo dicho an es) empieza a se de ec able. De acue do con ello, hemos omado como condici´on inicial c0=c(740) en el p oblema de con ol. En la Figu a 3 apa ecen los iso- alo es de la unci´on c0y en la Figu a 4 se puede obse a la egi´on en donde c0supe a el umb al de de ecci´on ijado. Con es a c0inicial esol emos el sis ema de op imalidad en el in e alo de iempo [0,360]. La elecci´on de los pa ´ame os en (1) ha sido lle ada a cabo eniendo en cuen a el an´alisis de los abajos [1] y [2] ( ´eanse ambi´en sus e e encias). Las simulaciones num´e icas ealizadas co esponden a los alo es que apa ecen en la Tabla 1. Con obje o de compa a los e ec os del con ol, hemos ep esen ado en las Figu as 5 y 6 la unci´on que se ob iene esol iendo (1) con ≡0. Es a unci´on nos dice c´omo se ´ıa la e oluci´on del umo sin aplicaci´on de e apia alguna 360 d´ıas despu´es de la diagnosis. En las Figu as 7 y 8, se p esen a la concen aci´on de c´elulas umo ales co espondien e al con ol ´op imo calculado cuando el con exo Uad es ´a dado po (9) con M= 5 y, en (7), se oma a=0.02 y b=0.98. En la Figu a 11 se ep esen a la e oluci´on en el iempo del alo medio en ωdel con ol ´op imo. 5 R. Eche a ´ıa, A. Doubo a, E. Fe n´andez-Ca a, I. Gay e-Delgado Pa ´ame o Valo Unidad Pa ´ame o Valo Unidad Dg0.0002 cm2/d´ıa a10.0007 1/d´ıa Dw0.001 cm2/d´ıa b10.004 1/d´ıa µ0.5 cm2/d´ıa a20.0001 1/d´ıa b20.0003 1/d´ıa Tabla 1: Valo es de los pa ´ame os usados en las simulaciones. 0 110 210 320 420 Figu a 5: Iso alo es de la unci´on concen- aci´on de c´elulas umo ales 360 d´ıas despu´es de la diagnosis, sin aplicaci´on de e apia. 0 10 20 30 40 Figu a 6: Pa e “ isible” po las ´ecnicas de de ecci´on de la misma unci´on. 0 30 59 89 120 Figu a 7: Concen aci´on de c´elulas umo ales co espondien e a la aplicaci´on de la e apia soluci´on del p oblema de con ol ´op imo. 0 10 20 30 40 Figu a 8: Pa e “ isible” po las ´ecnicas de de ecci´on de la misma unci´on. De o ma an´aloga, en las Figu as 7, 8 y 11 se mues an los esul ados ob enidos pa a los alo es de los pa ´ame os a=0.08 y b=0.92 y pa a un con ol sopo ado po es subdominios disjun os. Po o o lado, desde el pun o de is a p ´ac ico pa ece m´as ealis a la aplicaci´on de una e apia “in e mi en e”, es deci , con pe ´ıodos de medicaci´on al e nados con pe ´ıodos de descanso. Es o co esponde, en nues o p oblema de con ol, a la siguien e elecci´on del 6 Con ol de EDPs o ien ado a la e apia de un umo ce eb al 0 14 27 41 54 Figu a 9: Concen aci´on de c´elulas umo ales en el ins an e inal co espondien e a la apli- caci´on de un con ol ´op imo sopo ado en es zonas disjun as. 0 10 20 30 40 Figu a 10: Pa e “ isible” po las ´ecnicas de de ecci´on de la misma unci´on. con exo de con oles admisibles: Uad ={ ∈L2(ω×(0, T)) : 0 ≤ ≤M, = 0 en [τk, τk+1], k = 1,3, . . . }(13) pa a una de e minada pa ici´on {τi}del in e alo [0, T]. En las Figu as 13 y 14 se mues an el con ol y la concen aci´on de c´elulas umo ales en el ins an e inal co espondien es a una es icci´on del ipo an e io con M= 18. Obs´e ese que, aunque la can idad o al de medicaci´on suminis ada es simila en ambas expe iencias, los alo es de cen es e caso son m´as a o ables que los que se mues an en la Figu a 7, lo cual pa ece con i ma lo obse ado en la p ´ac ica m´edica. 5. Comen a ios inales La es a egia u ilizada pa a esol e (8) puede se dis in a. En e ec o, en ez de esol e el sis ema de op imalidad (1), (10), (12), puede esul a m´as con enien e aplica un m´e odo de ipo g adien e (con p oyecci´on) pa a la de e minaci´on del con ol ´op imo. Po o a pa e, pueden se m´as ealis as o as elecciones de Uad donde in e engan es icciones adicionales. Po ejemplo, pa ece azonable oma Uad =U0 ad ∩ { ∈L∞(ω×(0, T)) : ZZ ω×(0,T ) dx d ≤K},(14) donde U0 ad es ´a dado po (13) y K > 0. Ob iamen e, ambi´en es m´as ealis a ealiza expe iencias num´e icas idimensionales en espacio. La me odolog´ıa es muy pa ecida, aunque las ca ac e ´ıs icas geom´e icas del p oblema son mucho m´as complicadas. Finalmen e, indiquemos que se puede in en a i un poco m´as all´a en la aplicaci´on de la eo ´ıa de con ol a la e apia de umo es. En e ec o, un p oblema m´as in e esan e (y 7 R. Eche a ´ıa, A. Doubo a, E. Fe n´andez-Ca a, I. Gay e-Delgado 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 DIAS CONTROL Figu a 11: Con ol ´op imo co espondien e a las Figu as 7 y 8. 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 DIAS CONTROL Figu a 12: Con ol ´op imo co espondien e a las Figu as 9 y 10, sopo ado po es zonas disjun as. Cada cu a co esponde a una de las zonas. 012 48 60 96 108 144 156 192 204 240 252 288 300 336 348 360 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 DÍAS CONTROL Figu a 13: Con ol in e mi en e. 0 21 43 64 85 Figu a 14: Iso- alo es de la unci´on c(T) aso- ciada al con ol in e mi en e. m´as di ´ıcil) apa ece cuando el obje i o es, en ez de minimiza Jen Uad, elegi en Uad de mane a que la soluci´on de (1) e i ique c(T)∈Bd(T),(15) donde Bd(T) es un conjun o de es ados inales deseados ijado. Es o es un p oblema de con olabilidad con es icciones. Es as cues iones se ´an a adas en a ios abajos de u u a apa ici´on. Ag adecimien os El abajo de los au o es ha sido pa cialmen e inanciado po Minis e io de Educaci´on y Ciencia, P oyec o MTM2006-07932 y po Jun a de Andaluc´ıa, P oyec o FQM 520. Pa a la ealizaci´on de las g ´a icas de es e abajo se ha u ilizado el so wa e: Scilab (Copy igh c °1989-2005. INRIA ENPC) y Medi (Pascal F ey, Labo a oi e Jacques Louis 8 Con ol de EDPs o ien ado a la e apia de un umo ce eb al Lions de l’Uni e si ´e Pie e e Ma ie CURIE). Re e encias [1] K. R. Swanson, E. C. Al o d J , and J. D. Mu ay, A quan i a i e model o di e en ial mo ili y o gliomas in g ey and whi e ma e , Cell P oli ., 33, 317–329, 2000. [2] K. R. Swanson, E. C. Al o d J , and J. D. Mu ay, Quan i ying E icacy o Chemo he apy o B ain Tumo s (Gliomas) wi h Homogeneous and He e ogeneous D ug Deli e y, Ac a Bio heo e ica, 50(4): 223-237, 2002. [3] I.V. Gi sano , Lec u es on ma hema ical heo y o ex emum p oblem, Lec u es no es in Economics and Ma hema ical Sys ems, 67, Sp inge -Ve lag, Be l´ın 1972. 9