Compuestos fenólicos en alimentos y sus implicaciones en salud

COMPUESTOS FENÓLICOS EN ALIMENTOS Y SUS IMPLICACIONES EN SALUD MARÍA VICTORIA PINO TEJEDA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE SEVILLA COMPUESTOS FENÓLICOS EN ALIMENTOS Y SUS IMPLICACIONES EN SALUD MARÍA VICTORIA PINO TEJEDA GRADO EN MEDICINA, FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE SEVILLA TRABAJO DE FIN DE GRADO DE REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Tutores: D. Sergio Montserrat de la Paz y Dña. María África Fernández Prior Departamento de Bioquímica Médica y Biología Molecular e Inmunología Sevilla, mayo de 2024 AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mi más sincero agradecimiento a todas las personas que han contribuido de manera significativa a la realización de este Trabajo de Fin de Grado. En primer lugar, deseo agradecer a mis tutores, D. Sergio Montserrat de la Paz y Dña. María África Fernández Prior por su orientación, implicación, paciencia y ánimos a lo largo de este proceso. En segundo lugar, a mi familia, quienes durante todos estos años de carrera me han brindado su constante apoyo, comprensión y amor incondicional. Gracias por confiar en mí y por enseñarme que todo esfuerzo tiene su recompensa. Por último, a todos aquellos que me han acompañado. A mis amigos de clase, a mis amigos de siempre, y a aquellas personas que, a pesar de haber llegado en el último momento, su presencia y apoyo han sido fundamentales. Gracias por formar parte de este capítulo de mi vida y por hacer el TFG mucho más llevadero. A todos y cada uno de ellos, muchísimas gracias. ÍNDICE RESUMEN…………………………………………………………………………………………..…1 PALABRAS CLAVE………………………………………………………………………………….1 ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS…………………………………………………………………..1 1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………..2 1.1. Compuestos fenólicos. Definición y clasificación…………………………………………….2 1.2. Alimentos ricos en compuestos fenólicos………………………………………..…………....6 2. OBJETIVOS DEL TRABAJO……………………………………………………………………..8 2.1. Objetivo general……………………………………………………………………………….8 2.2. Objetivos específicos……………………………………………………………………….....8 3. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………………………..….9 3.1. Estrategia de búsqueda………………………………………………………….……………..9 3.2. Criterios de selección…………………………………………………………….………...….9 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………………………………..…10 4.1. Actividad antioxidante…………………………………………………………………….…10 4.2. Efecto antinflamatorio…………………………………………………………………….…12 4.3. Efecto antimicrobiano…………………………………………………………………….…14 4.4. Prevención de enfermedades crónicas…………………………………………………….…16 4.5. Enfermedades cardiovasculares…………………………………………………………...…19 4.6. Enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer y Parkinson…………………………………23 4.7. Diabetes…………………………………………………………………………………...…26 4.8. Prevención del cáncer………………………………………………………………………..29 4.9. Mejora de la microbiota…………………………………………………………………...…32 4.10. Discusión final…………………………………………………………………………...…34 5. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………36 6. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………..37 1 RESUMEN Los compuestos fenólicos, cuya molécula básica es el fenol, son metabolitos secundarios derivados de las plantas. En el reino vegetal, desempeñan múltiples funciones, desde proteger contra el estrés oxidativo y la radiación ultravioleta hasta resistir condiciones climáticas adversas y la defensa contra patógenos. Su interés ha aumentado en los últimos años debido a que su presencia en la dieta ha mostrado evidentes beneficios gracias a sus efectos antioxidantes, antimicrobianos, antiinflamatorios, anticancerígenos y antitrombóticos. Este trabajo se ha centrado en investigar los mecanismos mediante los que ejercen estos efectos y su papel en la reducción del riesgo de trastornos crónicos como enfermedades cardiovasculares (ECV), enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer y alteraciones en la microbiota intestinal. Los resultados han demostrado que estos compuestos bioactivos poseen una capacidad preventiva y terapéutica prometedora. Sin embargo, se requiere un mayor esfuerzo de investigación para descubrir todo su potencial y aprovechar al máximo sus beneficios para la salud. PALABRAS CLAVE Compuestos fenólicos, alimentos vegetales, beneficios para la salud, prevención de enfermedades, tratamiento de enfermedades, efecto antioxidante, efecto antiinflamatorio, efecto antimicrobiano, efecto anticancerígeno. ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS Figura 1. Estructura química básica de los compuestos fenólicos. Figura 2. Estructura química de algunos compuestos fenólicos. Figura 3. Reacción redox general del método Folin-Ciocalteau. Tabla 1. Contenido total de polifenoles (TPC) y los principales compuestos fenólicos presentes en algunos alimentos. Tabla 2. Efecto antioxidante de los compuestos fenólicos. Tabla 3. Efecto antiinflamatorio de los compuestos fenólicos. Tabla 4. Efecto antimicrobiano de los compuestos fenólicos. Tabla 5. Efectos de los polifenoles en las enfermedades crónicas. Tabla 6. Efectos de los polifenoles sobre las ECV. Tabla 7. Efectos de los polifenoles en las enfermedades neurodegenerativas. Tabla 8. Efectos de los polifenoles en la diabetes. Tabla 9. Efectos de los polifenoles en el cáncer. Tabla 10. Efectos de los polifenoles en la microbiota. 2 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Compuestos fenólicos. Definición y clasificación Los compuestos fenólicos son metabolitos secundarios derivados de las plantas que constituyen uno de los grupos de productos naturales más importantes debido a las múltiples propiedades que tienen para la salud. En las plantas intervienen en diversos procesos: por ejemplo, ejercen un papel protector contra el estrés oxidativo, la radiación ultravioleta, condiciones climáticas adversas y el daño producido por patógenos. También participan en el proceso de polinización a través del color de las flores atrayendo a animales polinizadores (1). En humanos, se han descrito muchos beneficios gracias a sus efectos antioxidantes, antimicrobianos, antiinflamatorios, anticancerígenos y antitrombóticos, entre otros. Numerosos estudios, a destacar el estudio PREDIMED (PREvención con DIeta MEditerránea) (2), han demostrado las ventajas de seguir una dieta rica en estos compuestos ya que se ha visto que disminuyen el riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Estos metabolitos secundarios, a su vez, se pueden extraer de las plantas y aplicarse en distintas áreas como en la alimentación (se utilizan como colorantes, antioxidantes, suplementos, etc.), en terapéutica (de todas las especies de plantas, entre un 14-28% se utilizan con fines medicinales, como en el caso del aloe vera), o en cosmética (1). La molécula básica de los compuestos fenólicos es el fenol (Figura 1), que está formado por un anillo aromático unido a un grupo hidroxilo (OH). Por lo tanto, podríamos decir que un compuesto fenólico es una molécula que está constituida al menos por un anillo aromático y uno o más grupos OH (3). Estos compuestos se pueden clasificar en numerosos subgrupos diferentes, en la Figura 2 se muestran algunos de ellos: Figura 1. Estructura química básica de los compuestos fenólicos. (Figura de elaboración propia) ▪ Compuestos fenólicos simples. Son moléculas que contienen un grupo fenol en su estructura. o Ácidos fenólicos. Se caracterizan por la presencia de un grupo carboxilo (-COOH) unido a un anillo aromático. Se dividen en dos grupos, los que derivan del ácido hidroxibenzoico y los que derivan del ácido hidroxicinámico. De los ácidos hidroxibenzoicos, los más importantes son el ácido gálico y el ácido protocatéquico. Se encuentran principalmente en especias y hierbas. En cuando a los ácidos hidroxicinámicos, de entre todos ellos cabe destacar el ácido ferúlico, el ácido cumárico, el ácido cafeico y el ácido clorogénico (3). o Alcoholes fenólicos. Están formados por un grupo hidroxilo unido a un anillo aromático. Los más conocidos son el tirosol y el hidroxitirosol, presentes en el aceite de oliva (3). 3 ▪ Cumarinas. Se componen de un anillo aromático unido a un heterociclo con oxígeno, y se consideran compuestos fenólicos cuando se les añade un grupo hidroxilo (3). ▪ Xantonas, estilbenos y benzofenonas. Estos tres tipos de compuestos tienen una estructura muy similar, formada por dos anillos aromáticos unidos por un compuesto heterocíclico (xantonas), un grupo vinilo (estilbenos) o una cetona (benzofenonas). Los estilbenos son un grupo clásico de compuestos fenólicos. Se sintetizan ante factores estresantes en la planta, como una infección por virus o bacterias (3). ▪ Quinonas. Las quinonas están formadas por un anillo diona completamente conjugado. Estas a su vez pueden clasificarse en distintas categorías: ubiquinonas (donde la coenzima Q10 es un ejemplo típico con gran capacidad antioxidante), antraquinonas, y naftoquinonas (3). ▪ Betacianinas. Las betacianinas, en concreto la betanidina y la isobetanidina, son conocidas por ser las responsables del color rojo característico de algunos alimentos como la remolacha (3). ▪ Lignanos y ligninas. Los lignanos están formados por dímeros de compuestos fenólicos y derivan de la fenilalanina y de los alcoholes cinámicos. Un dato que destacar de este grupo es su papel como fitoestrógenos y su capacidad de unirse a receptores de estrógenos, pudiendo ejercer efectos tanto estrogénicos como antiestrogénicos. Las ligninas forman parte de la fibra de los alimentos y componen la pared celular de las plantas, proporcionando soporte estructural. Están formadas por compuestos fenólicos polimerizados con azúcares (3). ▪ Taninos. Los taninos son polímeros complejos que presentan la peculiaridad de precipitar al unirse a proteínas. Estos compuestos contribuyen a la defensa de las plantas contra infecciones y herbívoros. Se dividen en tres categorías según su estructura química: condensados, hidrolizables y complejos (3). o Taninos condensados. Los taninos condensados tienen origen flavonoide y resultan de la polimerización de unidades de flavan-3-ol. o Taninos hidrolizables. Están principalmente compuestos por elagitaninos no conjugados, galotaninos y ácido elágico, así como formas conjugadas del ácido gálico. o Taninos complejos. Los taninos complejos están compuestos por unidades de catequina unidas a galotaninos o elagitaninos. Se ha observado que la formación de los productos del añejamiento en el vino tinto se debe a la reacción entre las catequinas presentes en las uvas y los galotaninos presentes en los barriles de roble, dando lugar a la formación de estos taninos complejos (3). ▪ Flavonoides. Se encuentran en muchas más frutas y verduras que el resto de polifenoles, ejerciendo un papel importante en el color, el sabor, la síntesis de enzimas y de vitaminas, y en la disminución de los efectos de la peroxidación lipídica. Están compuestos por dos anillos aromáticos (A y B) y un anillo de tetrahidropirano (C). Este último permite clasificarlos en distintos grupos y dentro de cada grupo hay diferentes compuestos dependiendo del patrón de hidroxilación y metilación de los 4 anillos A y B. Dentro de la familia de los flavonoides, se destacan aquellos que se consideran más importantes debido a su habitual presencia en los alimentos: o Chalconas. Son flavonoides que no comparten la estructura química con el resto, sino que están formadas por los anillos A y B unidos mediante una cadena lineal en lugar del anillo C. Son pigmentos responsables del color amarillo de las flores y de las frutas (3). o Flavanonas y flavanonoles. Las flavanonas son metabolitos cuya característica principal es la presencia de un grupo cetona en la posición 4 del anillo C. Destacan por su capacidad antioxidante, y están presentes en altas concentraciones en cítricos, como en el caso de la naringenina, que es responsable de su sabor amargo. En los flavanonoles, además de lo anterior, está presente un grupo hidroxilo en la posición 5 del anillo C (3). o Flavonas y flavonoles. Las flavonas en las plantas ejercen una función protectora ante condiciones adversas tales como las infecciones fúngicas, la radiación, o el estrés oxidativo. Su estructura química es similar a la de las flavanonas y flavanonoles, sin embargo, estos presentan un enlace insaturado en las posiciones 2 y 3 del anillo C. Los flavonoles tienen una alta capacidad antioxidante por su patrón de hidroxilación (grupo hidroxilo en C3), al ser capaces de donar grupos hidroxilos a los radicales libres. De este grupo destacan el kaempferol y la quercetina, presentes en una gran variedad de frutas y verduras (3). o Isoflavonas. Cuya principal fuente alimentaria es la soja, se diferencia de la estructura básica de los flavonoides en que el anillo B que se encuentra en la posición 3 del anillo C. Las isoflavonas, al igual que los lignanos, son fitoestrógenos (3). o Flavan-3-oles. También llamados flavanes, son compuestos fenólicos cuya característica principal es su anillo C, y además presentan una estructura que consiste en un heterociclo 2-fenilbenzopirano sin saturar junto con un grupo hidroxilo en la posición 3. Dentro de este grupo encontramos a las catequinas, las antocianidinas y las antocianinas (3). ▪ Catequinas. Constituyen el grupo más abundante de flavanes. Son las responsables del efecto astringente que queda en la boca después de consumir ciertos productos como el chocolate, el té verde o el vino (3). ▪ Antocianidinas y antocianinas. Las antocianidinas se caracterizan por poseer un catión pirulina como anillo C junto con un grupo hidroxilo en la posición 3. Son pigmentos naturales responsables del color rojo, naranja, azul, violeta y morado de las flores, las frutas y las verduras. La cianidina es la antocianidina más abundante en los alimentos. Las antocianinas son glucósidos de antocianidinas. Su estructura química se basa casi siempre en la presencia de una molécula de glucosa en la posición 3-hidroxilo del anillo C. Al igual que las antocianidinas, las antocianinas también actúan como pigmentos, y junto con los taninos y antocianos son responsables del color rojo de los vinos añejos. También se utilizan como colorantes naturales en la industria alimenticia (3). 5 Figura 2. Estructura química de algunos compuestos fenólicos. (Figura de elaboración propia) 12 efecto es ejercido de manera indirecta mediante distintos mecanismos, a través de los metabolitos derivados del metabolismo enzimático e intestinal y del aumento de la actividad de la catalasa. En un estudio en el que se evaluó el poder antioxidante de la daidzeína sobre líneas celulares hepáticas se observó que la daidzeína no tenía la capacidad de eliminar radicales libres, pero sí podría aumentar la transcripción génica y la actividad de la catalasa. Teniendo en cuenta las evidencias existentes sobre el papel antioxidante de las isoflavonas y su capacidad para neutralizar los radicales, se podría decir que ejercen una actividad antioxidante distinta al mecanismo convencional de donación de átomos de hidrógeno (14). 4.2. Efecto antiinflamatorio La inflamación es una respuesta natural del organismo que se origina ante daño en los tejidos bien sea por agentes naturales, sintéticos o externos. Actualmente la relación entre los compuestos fenólicos y sus efectos antiinflamatorios está en estudio, ya que son capaces de modificar los mediadores inflamatorios (Tabla 3), a lo que además se le suma su capacidad antioxidante. Su estructura juega un papel fundamental, especialmente la presencia de grupos hidroxilo en las posiciones C2 y C3 del anillo B, sin los cuales pierden sus propiedades antiinflamatorias. Estos inhiben la inflamación actuando sobre factores de transcripción y otras moléculas indispensables en este proceso (15). En la antigüedad, diversas culturas utilizaron plantas ricas en compuestos fenólicos para tratar la inflamación y otras afecciones a pesar de no saber los mecanismos por los que hacían su efecto, como la cúrcuma o el jengibre. De hecho, la curmumina, un colorante natural procedente de la cúrcuma ha demostrado reducir la actividad inflamatoria en estudios in vitro e in vivo. Se ha observado la inhibición del inflamasoma NLRP3 y del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF- κB) en células musculares lisas de aorta humana. También ha demostrado su capacidad de disminuir la PCR y moléculas de adhesión endoteliales y vasculares tras su suplementación en ratas (16). Flavonoides como la luteolina, presente en alimentos como la cebolla, los arándanos, o el té, son capaces de inhibir la activación del NF-κB y la producción de mediadores proinflamatorios en macrófagos murinos y en ratones estimulados con lipopolisacárido (17). La ingesta de frutos rojos ha demostrado ejercer este efecto también debido a su elevada concentración de antocianidinas, como ocurre con las fresas. En dos ensayos cruzados muy similares con adultos con sobrepeso que consumieron bebidas con polvos de fresa se observó, en uno de ellos, una disminución significativa de la proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad y una reducción en la respuesta glucémica postprandial, mientras que en el otro una disminución de la concentración del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y la respuesta de interleuquina-1 (IL-1). A pesar de que se afectaron distintos biomarcadores, en ambos estudios se demostró el efecto antiinflamatorio de esta fruta. Los arándanos son una gran fuente alimentaria de antocianidinas y flavonoles, pero también de ácidos fenólicos. En un estudio, realizado a 44 sujetos con síndrome metabólico se observó una mejora significativa de la función endotelial tras 13 el consumo de batidos con polvos de arándano. También se ha demostrado una reducción de las bases de ADN oxidadas de forma endógena y de los niveles de daño en el ADN inducido por peróxido de hidrógeno (H2O2) en pacientes con factores de riesgo cardiovascular (18). Tabla 3. Efecto antiinflamatorio de los compuestos fenólicos. (Tabla de elaboración propia). Alimento y/o compuesto fenólico Tipo de estudio Hallazgos Referencias Curcumina In vitro ↓ Inflamasoma NLRP3, ↓ NF-κB (16) Curcumina In vivo ↓ PCR, ↓ VCAM-1, ↓ ICAM-1 (16) Luteolina In vitro ↓ NF-κB, ↓ HMGB1, ↓ iNOS/NO, ↓ COX-2 (17) Luteolina In vivo ↓ NF-κB (17) Fresas En humanos ↓ PCR de alta sensibilidad, ↓ respuesta glucémica postprandial ↓ PAI-1, ↓ IL-1 (18) Arándanos En humanos Mejora en la función endotelial, ↓ bases de ADN oxidadas, ↓ daño en ADN inducido por H2O2 (18) Oleocantal In vitro ↓ COX-1 ↓ COX-2 (19) Apigenina In vitro ↓ iNOS, ↓ TNF-α, ↓ COX-2, ↓ TLR-4, ↓ MyD88 (15) Oleuropeína In vitro ↑ NO (20) Resveratrol In vitro ↓ COX, ↓ PPARs ↑ eNOS (19) RVSA40 In vitro ↓ TNF-α, ↓ IL-6 (19) Ácido cafeico fenetil éster In vitro ↓ TLR-4 ↓ NF-κB (19) VCAM-1: molécula de adhesión celular vascular-1, ICAM-1: molécula de adhesión intercelular-1, HMGB1: proteínas de alta movilidad del grupo 1, MyD88: gen 88 de respuesta a diferenciación mieloide primaria. Existen compuestos fenólicos que actúan de manera conjunta con los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) a la hora de inhibir la actividad de mediadores proinflamatorios o la expresión de ciertos genes implicados en la inflamación. Su uso prolongado se ha asociado a diversos efectos adversos por lo que actualmente se busca desarrollar medicamentos derivados de las plantas que sean igual de eficaces, pero más seguros. Algunos polifenoles presentan una estructura que se asemeja a la de los AINEs y por tanto 14 ejercen su efecto antiinflamatorio de forma similar, como en el caso del oleocantal. Se trata de un polifenol presente únicamente en el aceite de oliva virgen que ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias similares a las del ibuprofeno, al inhibir la actividad de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) de la misma forma que este (19). El aceite de oliva virgen también contiene otros polifenoles como la apigenina cuyo consumo habitual disminuye el número de elementos mediadores implicados en procesos inflamatorios gracias a su capacidad de inhibir NF-κB (15). A nivel de los macrófagos, estos compuestos regulan su activación mediante la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y la enzima óxido nítrico (NO) sintetasa inducible (iNOS), lo cual conlleva un importante efecto antiinflamatorio, ya que inhiben la producción de citoquinas y quimioquinas clave para este proceso. La oleuropeína, otro componente clave del aceite de oliva, ha demostrado aumentar significativamente la producción de NO inducida por lipopolisacárido bacteriano (20). De los estilbenos, es importante mencionar el papel antiinflamatorio del resveratrol, presente principalmente en la uva, el vino tinto y las nueces, el cual ha demostrado ser capaz de inhibir la COX y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) e inducir la NOS endotelial (eNOS). RVSA40, un análogo de resveratrol también es capaz de inhibir el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleuquina-6 (IL-6) en macrófagos murinos. Un derivado del ácido cafeico, el ácido cafeico fenetil éster, disminuye la activación del receptor Toll tipo 4 (TLR4) y del NF-κB en los macrófagos (19). 4.3. Efecto antimicrobiano El efecto antimicrobiano de los compuestos fenólicos se debe principalmente a su capacidad para interferir con la estructura y función de las membranas celulares de microorganismos patógenos, como bacterias, virus, hongos y protozoos. Estos compuestos pueden afectar a la permeabilidad de las membranas celulares, perturbando su integridad y permeabilidad, así como al funcionamiento de las enzimas necesarias para la síntesis de componentes celulares esenciales para su supervivencia, lo que finalmente lleva a la muerte o inhibición del crecimiento de los microorganismos (Tabla 4). Esta capacidad hace que los polifenoles sean de interés tanto en la medicina como en la industria alimentaria, donde se utilizan como conservantes naturales y alternativas a los antimicrobianos sintéticos (1). Shi et al. (21) consiguieron demostrar el potencial antimicrobiano de los taninos condensados extraídos de la paja de arroz, pues observaron que eran fuertes inhibidores del crecimiento de Staphylococcus aureus. El apio, cuyo contenido en fenoles se basa principalmente en flavonoles (apigenina, kaempferol, luteolina) y ácidos fenólicos (ácido cafeico, ferúlico, p-cumárico) demostró actividad bacteriostática y fungistática in vitro. Su papel antimicrobiano se observó en todas las bacterias Gram-positivas y Gramnegativas en las que se estudió el efecto. Además, en ese mismo ensayo también se documentó un posible efecto fungistático para cepas como Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans y Trichophyton rubrum (13). 15 Tabla 4. Efecto antimicrobiano de los compuestos fenólicos. (Tabla de elaboración propia). Alimento y/o compuesto fenólico Tipo de estudio Hallazgos Referencias Paja de arroz In vitro ↓ Staphylococcus aureus (21) Apio In vitro ↓ Gram + (Bacillus aerogenes, Bacillus coagulans, Bacillus megatarium, Bacillus subtilis, Lactobacillus lichmani y Staphylococcus aureus) ↓ Gram - (Kleibsella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi y Shigella spp.) ↓ Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans y Trichophyton rubrum (13) Té verde In vitro Inhibición de la proteasa similar a la 3C del SARS-COV (12) Mangostán (αmangostín) In vitro e in vivo ↓ Propionibacterium acnes ↓ IL-8 (22) Hidroquinona In vitro S. Aureus MDR (23) Albaricoque japonés (ácido p-cumárico) In vitro Enterobacterias (24) Spp.: especies Existen varios estudios que respaldan las propiedades antivirales del té verde, las cuales incluso se han podido observar contra la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19). En un estudio in vitro en el que se pretendía inhibir la proteasa similar a la 3C del coronavirus asociado al síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) con siete compuestos flavonoides, se observó que la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la quercetina, el EGCG y el galato de galocatequina mostraron valores de 73, 73 y 47 μM, respectivamente. Esta proteína es fundamental para la replicación del virus, por lo que estos polifenoles podrían tener un futuro prometedor como medicamentos (12). El alfa-mangostín, un flavonoide presente en el mangostán, una fruta del sudeste asiático, tiene capacidad antimicrobiana contra Propionibacteriun acnes, es por ello por lo que se utiliza en productos naturales para la piel. El extracto fenólico total de las hojas de esta fruta ha demostrado ser capaz de disminuir la inflamación y la formación de abscesos en las orejas de ratones inducidas por este bacilo. Los fenoles presentes en el extracto suprimieron la producción de interleuquina-8 (IL-8) inducida por la bacteria in vitro, por lo que podría ser útil como tratamiento para la inflamación por acné (22). 16 En un ensayo en el que se estudió la prevalencia de Staphylococcus aureus en carne de pollo de los mercados egipcios y la eficacia de los compuestos fenólicos naturales como nuevos agentes antibacterianos contra Staphylococcus aureus resistente a múltiples medicamentos (MDR) se observó que el compuesto bioactivo hidroquinona presentaba una actividad antibacteriana muy potente, lo que sugiere que la hidroquinona presente en alimentos vegetales podría ejercer como una alternativa natural a las terapias convencionales contra este patógeno (23). El albaricoque japonés es una fruta que se consume principalmente en forma de encurtido llamado umeboshi. Este alimento tiene propiedades antimicrobianas conocidas, pues se lleva utilizando años en la medicina tradicional china para el tratamiento de la tos, úlceras, pero sobre todo de las infecciones gastrointestinales. Sin embargo, aún se desconoce las sustancias responsables de estas propiedades. Un estudio in vitro informó acerca de la actividad antimicrobiana de los compuestos fenólicos contra algunas enterobacterias. Los polifenoles se prepararon a partir de un subproducto de umeboshi, compuesto principalmente por ácido p-cumárico, y se observó su efecto contra el crecimiento de algunas enterobacterias del tracto digestivo (24). Como se puede observar, varios estudios in vivo e in vitro demuestran la capacidad antimicrobiana de estos compuestos. No obstante, los mecanismos mediante los cuales ejercen su efecto aún no están completamente claros y debido a la escasez de estudios en humanos, es necesario continuar investigando sobre el tema. 4.4. Prevención de enfermedades crónicas Un estado de inflamación y sobreproducción de ROS de forma mantenida en el tiempo puede acabar derivando en el desarrollo de enfermedades crónicas como cáncer, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, etc. Estos resultados son la consecuencia del daño celular, la disfunción endotelial, la trombosis y el aumento de la resistencia a la insulina y de la presión arterial que se producen durante la inflamación. Cada vez hay más evidencias del papel que ejerce la nutrición a la hora de prevenir el desarrollo de este tipo de enfermedades, por lo que se están buscando fuentes alimentarias que puedan ayudar a evitar su aparición (Tabla 5). El consumo diario de frutas con alto contenido en antocianinas se ha relacionado con una mayor protección frente a enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento, como la cardiopatía isquémica. Se ha demostrado que la ingesta de antocianidinas y proantocianidinas están asociadas con un menor riesgo de enfermedad coronaria, concluyendo que las fuentes de alimentos ricas en flavonoides deberían considerarse para reducir el riesgo de esta enfermedad (25). La ingesta moderada de chocolate y vino ha demostrado tener beneficios para la salud, pues numerosos hallazgos sugieren que los polifenoles, en concreto los flavonoides contenidos en estos alimentos, podría utilizarse de manera profiláctica para evitar el desarrollo de aterosclerosis, ya que podrían antagonizar la aterogénesis. En un metaanálisis se llegó a la conclusión de que el consumo de seis porciones de chocolate semanales puede reducir el riesgo de diabetes, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular (26). Un ensayo controlado y aleatorizado realizado a 108 pacientes con aterosclerosis 17 carotídea demostró que un vaso diario de vino tinto (0,1 L en mujeres y 0,2 L en hombres) mejoró de forma significativa la proporción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) incluso en aquellos que tomaban estatinas (27). Tabla 5. Efectos de los polifenoles en las enfermedades crónicas. (Tabla de elaboración propia). Alimento y/o compuesto fenólico Tipo de estudio Hallazgos Referencias Antocianinas y antocianidinas En humanos ↓ Riesgo de enfermedad coronaria (25) Cacao En humanos ↓ Riesgo de enfermedad coronaria, diabetes, accidente cerebrovascular ↓ Síndrome de fatiga crónica (26, 28) Vino En humanos Mejora LDL/HDL (27) Quercetina In vitro ↓ Enfisema pulmonar (15) Tricetina, fisetina En humanos ↓ IL-6, TNF-α, IL-10, IL-8, PARP-1 en EPOC (15) Té En humanos ↓ Incidencia EPOC (15) Miel En humanos ↓ Glucemia postprandial (29) Miel In vivo ↓ IL-1β, IL-6 en suero ↓TNF-α, iNOS y caspasa 3 (30) Soja En humanos ↓ Tromboxanos A2 plaquetarios Actividad fitoestrogénica (14,16) El cacao además también ha demostrado ser efectivo para mejorar el síndrome de fatiga crónica (28). A pesar de que la composición del cacao y el vino son distintas, se han observado efectos muy similares sobre la salud, aunque también es importante destacar que en el vino tinto las concentraciones de flavan- 3-ol, el flavonoide al que se le atribuye el efecto cardioprotector, son más bajas que en el chocolate (26). Los flavonoides podrían mejorar la clínica de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ya que se ha observado su capacidad para aumentar el volumen de fuerza espiratoria en un segundo (FEV1), así como para reducir la tos, las secreciones y la sensación de disnea. La quercetina redujo el enfisema pulmonar en un modelo de EPOC. Tricetina y fisetina disminuyen la producción de IL-6, 18 TNF-α, interleuquina-10 (IL-10), IL-8 y también la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa-1 (PARP-1), reduciendo así la EPOC (15). El té verde también parece estar relacionado con el desarrollo de la EPOC debido a su concentración en compuestos fenólicos. Un estudio transversal realizado con los datos recopilados entre 2008 y 2015 por la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición en Corea estableció una asociación entre el consumo de té verde y la EPOC. Los datos se agruparon según el consumo de té, desde nunca hasta más de dos veces al día, y se observó una disminución en la incidencia de EPOC a mayor consumo de té verde (15). Estudios recientes muestran evidencias de que la miel puede contribuir a la prevención de enfermedades agudas y crónicas, así como de procesos alérgicos e inflamatorios a causa de su potencial efecto antiinflamatorio y antioxidante. Algunos demuestran la capacidad de la miel de disminuir los valores de glucemia por lo que podría ser beneficiosa en la diabetes tipo 1 y 2 (29). También se está estudiando el efecto de este alimento contra la inflamación en enfermedades del tracto gastrointestinal como la colitis ulcerosa. Varios ensayos han evaluado el consumo de miel contra la inflamación en modelos de patologías del tracto gastrointestinal. La administración de miel natural egipcia (1 gramo por rata) en un modelo de colitis ulcerosa inducida por sulfato de dextrano sódico en ratas Wistar ha demostrado una significativa reducción en los niveles de interleuquina-1β (IL-1β) e IL-6 en el suero y una disminución en la expresión de TNF-α, iNOS y caspasa-3 en los tejidos colónicos (30). Las isoflavonas presentes en la soja también son objeto de interés, ya que se ha observado que aquellas poblaciones asiáticas con un alto consumo de esta leguminosa tienen menor prevalencia de cáncer, enfermedades cardiovasculares y trastornos durante la menopausia en comparación con otras poblaciones de países occidentales, lo cual probablemente se asocie a su capacidad de modular los lípidos plasmáticos, aunque su mecanismo completo aún está por estudiar. En un estudio en el que participaron mujeres postmenopáusicas sanas, aquellas que recibieron suplementos de 100 mg de isoflavonas al día durante 12 semanas presentaron una disminución significativa de la densidad de los tromboxanos A2 plaquetarios en comparación con el grupo placebo (14). El aumento en la densidad o número de estas moléculas está asociado a varios eventos cardiovasculares y su modificación puede ser un objetivo esencial a la hora de desarrollar intervenciones terapéuticas, por lo que el efecto de las isoflavonas sobre el tromboxano A2 podría convertirse en un mecanismo novedoso para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Además, la actividad fitoestrogénica que comparte con los lignanos, permitiría la producción de sustancias capaces de mimetizar la acción de los estrógenos y disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cánceres hormonodependientes (16). En cuanto al papel que ejerce la dieta, el estudio de Romani et al. (9) permitió observar los efectos de la dieta mediterránea italiana (DMI) y la dieta orgánica italiana (DMIO) en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadio II-III. En ella se observó una disminución significativa de los niveles de fósforo, homocisteína total y albuminuria y una mejora en la composición corporal con un aumento de masa magra y disminución de grasa tras 2 semanas de tratamiento con la DMIO. La mejora de todos estos parámetros está asociada a un menor riesgo cardiovascular, por lo que esta dieta 19 ejercería un papel beneficioso en la prevención de este tipo de enfermedades. Además, la DMIO parecería inducir una ralentización de la progresión de la ERC. 4.5. Enfermedades cardiovasculares Las ECV son un grupo de trastornos que afectan al corazón y a los vasos sanguíneos y que abarcan desde enfermedades coronarias y cerebrovasculares hasta patologías como la enfermedad arterial periférica, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Entre sus factores de riesgo destacan el exceso de alimentación, el consumo de alcohol, el tabaco y la falta de actividad física, por lo tanto, la clave para prevenir el desarrollo de estas patologías son los cambios en el estilo de vida entre los que se incluye el consumo de más frutas y verduras y realizar ejercicio físico. Existen evidencias de que los compuestos fenólicos contenidos en los alimentos podrían ser de utilidad a la hora de prevenir el riesgo de ECV ya que son capaces de reducir factores de riesgo como la inflamación, la hipertensión arterial, la arteriosclerosis o la hiperlipidemia (Tabla 6). Esto se debe a su habilidad para reducir la inflamación y la oxidación, mejorar el perfil lipídico y activar señales de supervivencia (31). La hipertensión es una condición médica en la que la presión arterial en las arterias se encuentra elevada de forma crónica lo que puede aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares y complicaciones relacionadas. La inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) es el objetivo común para tratarla, ya que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, que tiene efecto vasoconstrictor, y además degrada la bradicinina, un potente vasodilatador (22). La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), afirmó por primera vez en 2012 la relación existente entre el consumo de cacao y el mantenimiento de la vasodilatación endotelial normal con una ingesta diaria de 200 mg de flavanoles del cacao. En la primera revisión que se hizo sobre este tema se observaron disminuciones de 4,7 mmHg en la presión arterial sistólica y 2,8 mmHg en la diastólica tras consumir cacao (28). A lo largo de los años, varios metaanálisis han demostrado disminuciones significativas de la presión arterial asociadas al consumo de chocolate, siendo esta reducción más notable en pacientes hipertensos al inicio del estudio, lo que sugiere que la presión arterial inicial desempeña un papel clave en los efectos que ejerce el cacao sobre ella (26). Se ha descubierto que este efecto podría asociarse a la capacidad los fenoles del cacao (catequinas, glicósidos de flavonoles, antonianinas y procianidinas) de inhibir la ECA (28). El apio aporta beneficios para la salud principalmente a nivel metabólico. El extracto de esta hortaliza disminuyó la presión arterial en ratas con hipertensión inducida por fructosa, además de mejorar el perfil lipídico. También es capaz de relajar el músculo liso al bloquear la entrada de iones de calcio en los canales. En humanos, el consumo del extracto de su semilla se ha relacionado con una disminución de la presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) a 11mmHg y 8 mmHg respectivamente (13). La arteriosclerosis es una enfermedad en la que las arterias se vuelven más estrechas y rígidas debido a la acumulación de depósitos de grasa y otras sustancias en sus paredes que constituyen las denominadas 20 placas ateroscleróticas. La formación de estas placas es la principal condición subyacente de las enfermedades cardiometabólicas y su ruptura conduce a eventos clínicos como el infarto de miocardio o la angina (31). La hipótesis de la oxidación del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) sugiere que el colesterol que circula por el plasma solo se vuelve aterogénico después de oxidarse, y que por lo tanto el estrés oxidativo causa aterosclerosis al inducir la peroxidación lipídica (22). La miel contiene algunos compuestos entre los que destacan los flavonoides y la vitamina C, que han sido asociados a un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los mecanismos por los que los flavonoides previenen este tipo de enfermedades son la reducción de la actividad plaquetaria, la prevención de la oxidación de las LDL y la mejora de la vasodilatación coronaria, por ello se considera una fuente alimentaria excelente para impedir la formación de placas ateroscleróticas (29). En el proceso de formación de la placa, en el que la peroxidación de lípidos juega un papel fundamental, su efecto antioxidante impide que se produzca dicho proceso. En un estudio en el que participaron 38 pacientes y 17 sujetos sanos que consumieron miel natural durante 30 días se observó una mejora en los factores de riesgo cardiovascular con respecto al grupo que consumió sacarosa. Los resultados mostraron que su consumo provocó una disminución del colesterol total, del LDL-c, de los triglicéridos (TG), de la glucosa en sangre en ayunas, de la PCR y una leve reducción del peso corporal y porcentaje de grasa (30). Varios estudios experimentales sugieren que el consumo de frutos rojos podría ayudar a la prevención y el tratamiento de factores de riesgo cardiovascular debido a su contenido en antocianidinas y a sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. El consumo de fresas se ha relacionado con una disminución de la oxidación del LDL (LDLox) mientras que la disminución de la PAS y el aumento en las concentraciones séricas de nitratos y nitritos se ha observado en mujeres con al menos dos factores de riesgo para la diabetes tipo 2 tras consumir zumo de arándanos durante una semana (8). Las isoflavonas de la soja han adquirido relevancia en los últimos años por sus beneficios a nivel cardiovascular. Sus efectos se atribuyen a la capacidad de modular los lípidos plasmáticos y la inflamación además de a su capacidad de actuar sobre los receptores estrogénicos. Los resultados de varios estudios han confirmado que el consumo elevado de este alimento proporciona numerosas ventajas para la salud cardiovascular. Se ha demostrado que la ingesta de 20 gramos de proteína de soja/día reducen de manera significativa los niveles de LDL-c al sustituir la proteína animal por proteína de soja en la dieta en sujetos hipercolesterolémicos. No obstante, hay otros mecanismos, además de aquellos relacionados con la regulación de los lípidos en la sangre, que podrían explicar los efectos cardioprotectores del consumo de soja, siendo uno de ellos su capacidad para prevenir eventos trombóticos mediante la modulación de la actividad plaquetaria. Entre todas las isoflavonas, este efecto se ha estudiado principalmente en la genisteína. Estudios in vitro han demostrado su capacidad para inhibir la activación plaquetaria. En un estudio realizado en ratones a los que se le había inducido oclusión trombótica de la arteria femoral, se observó un alargamiento del tiempo de formación del trombo al inyectar 10 mg/kg de genisteína previa a la administración de una infusión que inducía la 21 oclusión, ejerciendo un efecto similar al producido por el ácido acetilsalicílico (14). Sin embargo, debemos considerar que en todos los estudios in vitro se emplean concentraciones muy elevadas de isoflavonas, las cuales podrían resultar difíciles de alcanzar mediante el consumo de alimentos. Tabla 6. Efectos de los polifenoles sobre las ECV. (Tabla de elaboración propia). Alimento y/o compuesto fenólico Tipo de estudio Hallazgos Referencias Cacao En humanos ↓ PAS y PAD en pacientes hipertensos Inhibición ECA (28, 26) Apio In vitro e in vivo ↓ Presión arterial Relajación del músculo liso (13) Apio En humanos ↓ PAS a 11 mmHg ↓ PAD a 8 mmHg (13) Miel En humanos ↓ Actividad plaquetaria Prevención oxidación LDL Mejora vasodilatación coronaria Mejora colesterol total, LDL-c, TG, glucosa en ayunas, PCR, composición corporal (29, 30) Fresa En humanos ↓ LDLox (8) Arándanos En humanos ↓ PAS ↑ Nitratos y nitritos séricos (8) Soja En humanos ↓ Niveles de colesterol total Actividad fitoestrogénica (14) Soja (genisteína) In vitro Inhibición de la activación plaquetaria (14) Aceite de oliva En humanos ↓ Mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular ↓LDL, ↑ HDL, ↓ PA, ↓ agregación plaquetaria, ↓ TG Efecto antioxidante Mejora función endotelial (20, 9) Vino En humanos ↓ LDLox ↓ LDL/HDL ↑ Apo A1 ↑ Apo A2 ↑ HDL (25, 27) PA: presión arterial. 28 Los mecanismos a través de los que los polifenoles actúan regulando los niveles de glucosa en sangre son diversos. Se ha demostrado que son capaces de promover la glucólisis mediante la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y la inhibición de la diana de rapamicina en células de mamífero 1 (mTORC1) y la vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K/AkT). Dicha activación de la AMPK también aumenta la captación de glucosa al regular de forma positiva la eNOS. Otros ensayos preclínicos han respaldado su capacidad de reducir la resistencia a la insulina al inhibir la activación de PI3K/AKT y del eje AMPK-sirtuína-1 desacetilasa dependiente de NAD (SirT1)-PGC1α, siendo este último fundamental en la regulación del metabolismo energético y la homeostasis celular. Asimismo, también pueden disminuir la absorción de glucosa de los carbohidratos ya que se ha observado que son capaces de inhibir la α-glucosidasa en ratas (22). La ingesta de frutas, verduras y otros productos vegetales pueden ser una alternativa más segura a la terapia farmacológica primaria. Los flavonoides pueden contribuir al manejo de la DM al actuar como inhibidores de la α-amilasa (22) y reducir la apoptosis de las células beta pancreáticas a causa del estrés oxidativo. Por ende, su consumo puede ayudar a regular la inflamación, mantener controlados los niveles de glucosa en sangre y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas (15). Las antocianinas han mostrado efectos antidiabéticos al inducir la secreción de insulina. Este efecto parece estar influenciado por el número de grupos hidroxilo en el anillo B, pues se ha descubierto que a mayor número de grupos hidroxilo, mayor capacidad de inducir la secreción de insulina (24). También se ha demostrado la asociación entre el consumo de antocianinas y un menor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, con un consumo de aproximadamente 22.3 mg por día y una frecuencia de consumo de frutas ricas en antocianinas de al menos cinco veces por semana (11). Los posibles efectos antidiabéticos de los polifenoles del té verde también han sido objeto de varios estudios. Se ha demostrado que es capaz de inhibir la hidrólisis del almidón al unirse al sitio activo de la α-amilasa y la α-glucosidasa. El tratamiento de ratones a los que se le habían inducido diabetes tipo 2 con EGCG resultó mejorar la homeostasis de la glucosa e inhibió los procesos de gluconeogénesis y lipogénesis en el hígado (37). La rutina, también presente en esta bebida, es un antioxidante potente que tiene propiedades antidiabéticas y antiinflamatorias (12). Estos descubrimientos señalan que el consumo de té verde podría ayudar a prevenir y tratar la DM tipo 2. La miel ha mostrado efectos beneficiosos en la DM tipo 1 y tipo 2, reduciendo la respuesta glucémica posprandial y disminuyendo la concentración sérica de glucosa en pacientes diabéticos. Su capacidad antidiabética e hipoglucémica se atribuye a su poder antioxidante ya que combate el estrés oxidativo que tiene lugar durante patogénesis de la enfermedad, especialmente en la DM tipo 2. La actividad captadora de radicales libres de la miel mejora el estrés oxidativo pancreático y restaura la función de la vía de señalización de la insulina, lo que sugiere su potencial como tratamiento para la diabetes mellitus. Se han realizado estudios in vivo en los que se ha demostrado este efecto. La miel es capaz de disminuir la de la concentración de glucosa en suero de ratas diabéticas. También se ha observado un efecto sinérgico junto con algunos fármacos antidiabéticos como la metformina y la glibenclamida (29). 29 La Asociación Americana de Diabetes y un panel internacional de recomendaciones de estilo de vida para la prevención y el manejo del síndrome metabólico sugieren que la dieta mediterránea es útil para prevenir enfermedades metabólicas, entre las que se encuentra la diabetes (27). En el estudio PREDIMED (2) se observó que la dieta mediterránea redujo el riesgo de DM tipo 2 en un 40% en pacientes con alto riesgo de ECV. Otros informes del mismo ensayo también mostraron una reducción de nuevos casos en individuos ancianos con mayor consumo de fenoles ((20). Los participantes que siguieron este patrón dietético retrasaron el inicio del tratamiento con medicamentos antidiabéticos en comparación con otros patrones dietéticos. La ingesta de aceite de oliva se asocia a un menor riesgo de desarrollar DM tipo 2 y una mejora del metabolismo de la glucosa (27). El resveratrol ha demostrado mejorar los niveles de glucosa en sangre tanto en ensayos preclínicos como clínicos. En animales diabéticos, ha demostrado mejorar la homeostasis de la glucosa, reducir sus niveles en sangre, proteger las células beta pancreáticas y aumentar la secreción de insulina (25). En cambio, se vio que la suplementación de la dieta con resveratrol no mejoró el perfil metabólico de los pacientes con DM tipo 2 (27). Al igual que este, otros estudios tampoco han mostrado resultados significativos, por lo que se necesitan más ensayos para comprender mejor las propiedades antidiabéticas de este compuesto. 4.8. Prevención del cáncer El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento anormal de células con potencial invasivo y en la que los factores ambientales y genéticos contribuyen a su desarrollo. Tanto el estrés oxidativo como las situaciones de inflamación crónica juegan un papel fundamental en su fisiopatología (30). Estudios recientes han demostrado la correlación directa entre la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias y ROS y la carcinogénesis. Esta sobreproducción termina afectando a las estructuras y a las funciones celulares, provocando mutaciones somáticas que pueden inducir cambios preneoplásicos y neoplásicos, aumentando el riesgo de esta enfermedad (24). Según estudios clínicos y epidemiológicos, los compuestos fenólicos han demostrado tener propiedades quimiopreventivas y anticancerígenas (Tabla 9). Estos compuestos pueden inhibir la proliferación de varios tipos de cáncer, entre los que se incluyen de próstata, vejiga, pulmón, gastrointestinal, mama y ovario, y pueden actuar en sus diversas fases, bien sea impidiendo la iniciación, la progresión, la recurrencia o la metástasis. Se ha observado que los polifenoles pueden modular la transición epitelialmesenquimal (EMT) y sus vías de señalización asociadas, lo que sugiere su amplio potencial para regular la inflamación y la progresión del cáncer en diversas etapas de la enfermedad (19). Además de sus propiedades antioxidantes, también presentan actividad prooxidante, la cual resulta útil en procesos como la inducción de apoptosis, el arresto del ciclo celular y la inhibición de las vías de señalización de proliferación. Asimismo, pueden inhibir la actividad de NF-κB, una vía de señalización relacionada con la metástasis, lo que podría ayudar a reducir el potencial metastásico del cáncer. Algunos flavonoides también han demostrado actividad antiangiogénica contra el factor de crecimiento endotelial vascular (24). 30 Tabla 9. Efectos de los polifenoles en el cáncer. (Tabla de elaboración propia). Alimento y o compuesto fenólico Tipo de estudio Hallazgos Referencias Ácido ferúlico In vitro Actividad antioxidante Efectos positivos en cáncer de pulmón, colon, mama y piel ↓ Proliferación, ↓ angiogénesis, bloqueo de la vía PI3K-Akt (38) Arándanos In vitro ↓ Crecimiento y metástasis en cáncer de mama y colon (18) Frambuesa negra In vivo ↓ Tumores de esófago (18) Fresa In vitro Efecto protector contra fibroblastos dérmicos humanos (18) AOVE (hidroxitirosol) In vitro ↑ Apoptosis, ↓ EGFR en cáncer de colon Arresto del ciclo celular en colangiocarcinoma (39) AOVE (oleuropeína) In vitro Actividad antioxidante ↓Angiogénesis (39) AOVE (oleocantal) In vitro ↑ Apoptosis, modificación del ADN (39) AOVE In vitro ↓ Ácido graso sintasa en células de cáncer de mama HER2+ (9) Vino (resveratrol) In vitro ↓ Proteínas relacionadas con EMT y la metástasis ↓ Proliferación cáncer de ovario y metástasis hepáticas (36) Vino (acutissimina A) In vitro Inhibición del crecimiento de células cancerígenas (3) Lentejas En humanos ↓ Riesgo cáncer de mama (40) Lentejas In vivo ↓ Displasias y neoplasias en CCR (40) Té (EGCG) In vitro ↓ Crecimiento ↑Apoptosis (12) Té (EGCG) En humanos ↓ Incidencia CCR ↓ Recurrencia adenomas ↓Crecimiento y proliferación en vesícula y conducto biliar (37) HER2+: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. 31 El ácido ferúlico destaca como un antioxidante efectivo con numerosas funciones fisiológicas beneficiosas, entre ellas sus propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas. Se ha observado que tiene efectos positivos en el cáncer de pulmón, mama, colon y piel. Este compuesto posee tres propiedades distintas: actúa como captador de radicales, inhibe enzimas que generan radicales libres y potencia la capacidad de otras enzimas para captar radicales. El melanoma, al igual que otros tipos de cáncer, puede estar influenciado por diversas vías de señalización celular, incluida la vía PI3K-AKT, crucial para la regulación de las distintas fases de la enfermedad. En células de melanoma, el ácido ferúlico es capaz de inhibir la proliferación y bloquear la vía PI3K-Akt. También ha mostrado actividad inhibitoria asociada a la angiogénesis un modelo de xenoinjerto de melanoma (38). Existen evidencias que demuestran las propiedades preventivas de las antocianinas contra el cáncer. Los polifenoles podrían ejercer un efecto sinérgico con el ácido ascórbico en la inhibición del crecimiento de células tumorales y la inducción de la apoptosis. Estas evidencias demuestran que los compuestos fenólicos de estas frutas son potenciales quimiopreventivos que pueden ayudar a evitar el desarrollo de tumores (18). En el estudio EPIC (32) se estableció una posible correlación entre el cáncer y la nutrición mediante el análisis de diversos aspectos como el estilo de vida, el estado nutricional, el tipo de dieta, el historial médico, parámetros antropométricos y muestras biológicas. Los datos recopilados hasta la fecha establecen que la dieta mediterránea es el patrón dietético más efectivo en la prevención del cáncer, especialmente de cáncer colorrectal, y además también asocia a una menor mortalidad en los ancianos. Numerosos modelos in vitro e in vivo han demostrado que los fenoles del aceite de oliva virgen extra presentan notables propiedades antioxidantes, así como otras actividades biológicas significativas, incluidas la antiinflamatoria, inmunomoduladora, antimicrobiana, metabólica, y antiangiogénica lo que indican el potencial efecto beneficioso de estos compuestos como herramienta útil en la prevención del cáncer (9,39). Otros estudios han demostrado la eficacia del resveratrol contenido en las uvas, el vino y las nueces en la prevención y tratamiento de diferentes tipos de cáncer, principalmente mediante la inhibición de la proliferación celular y la metástasis (36). La Acutissimina A es un tanino complejo también presente en el vino tinto que ha demostrado inhibir el crecimiento de células cancerígenas y se considera un posible precursor para el desarrollo de nuevos medicamentos (3). Las lectinas presentes en las lentejas tienen propiedades anticancerígenas, y cuando se combinan con los compuestos fenólicos, pueden actuar como agentes terapéuticos prometedores contra la formación de tumores. El potencial anticancerígeno de las lectinas y los compuestos fenólicos de las lentejas se atribuye a su capacidad para unirse a los ribosomas, así se consigue inhibir la síntesis de proteínas. Un estudio epidemiológico prospectivo a gran escala reveló una correlación inversa entre el consumo de lentejas y el riesgo de padecer cáncer de mama (40). Se ha demostrado el potencial preventivo de las semillas de lentejas en la carcinogénesis colorrectal mediante estudios que emplearon azoximetano, logrando una reducción significativa en el número de lesiones displásicas y neoplasias en el colon de ratas. Este efecto se atribuye a su contenido en compuestos bioactivos antioxidantes como los 32 flavonoides (flavanonas, flavan-3-oles, flavonas, flavonoles, antocianidinas, proantocianidinas) y taninos (40). Las propiedades anticancerígenas del té verde, especialmente del EGCG, han sido objeto de extensa investigación. Sus mecanismos de acción anticancerígena incluyen la inhibición de la angiogénesis tumoral, así como sus efectos antioxidantes y la supresión de procesos inflamatorios que contribuyen a la transformación celular, la hiperproliferación y la iniciación de la carcinogénesis. Además, el EGCG es capaz de inhibir el crecimiento e inducir la apoptosis de células cancerosas (12). Ensayos clínicos en humanos señalan que su consumo elevado puede ayudar en la patología tumoral colorrectal y del conducto biliar (37). 4.9. Mejora de la microbiota La microbiota intestinal se define como el conjunto de microorganismos que habitan en el tracto digestivo de los animales, incluyendo a los seres humanos (41). El tracto gastrointestinal es uno de los ecosistemas más densamente poblados, y cuenta con la presencia de alrededor de 1013 especies microbianas distintas (30). Se ha observado que una microbiota intestinal saludable puede ejercer efectos antiinflamatorios en patologías como la artritis psoriásica, el síndrome metabólico, la ileítis tipo Crohn, la osteoartritis y la enfermedad hepática no alcohólica, entre otras (41). Además, es altamente sensible a los hábitos dietéticos, al ejercicio, al sueño, al estrés y a otros factores. Por lo tanto, las dietas ricas en compuestos fenólicos podrían constituir una herramienta valiosa para mantenerla o restaurarla (Tabla 10). Los polifenoles del aceite de oliva influyen en la composición de la microbiota favoreciendo un microbioma intestinal saludable al aumentar la cantidad de bifidobacterias y de bacterias intestinales recubiertas por IgA, que desempeñan un papel importante en la salud intestinal y el equilibrio microbiano (39). En el estudio CORDIOPREV (coronary diet intervention with olive oil and cardiovascular prevention) (42), donde se analizó la microbiota intestinal de 106 pacientes al inicio y a los 2 años de implementar este patrón dietético, se observó que la dieta mediterránea rica en aceite de oliva virgen restauró parcialmente la disbiosis de la microbiota intestinal en pacientes obesos (27). Los compuestos presentes en el vino también parecen tener diferentes efectos sobre la microbiota. La ingesta de vino sin alcohol se asocia a un aumento de los géneros Bifidobacterium, Enterococcus, Prevotella, grupos Blautia coccoides–Eubacterium rectale, Bacteroides uniformis y Eggerthella lenta, pero no altera el crecimiento de Lactobacillus. Además, se ha demostrado que cada polifenol del vino ejerce distintos efectos sobre la microbiota (41). Aquellas personas que beben cantidades moderadas de café (45-500 mL/día) tienen un aumento del crecimiento de Bacteroides, Prevotella y Porphyromonas en comparación con aquellos que consumen menos de 45 mL al día. A pesar de que la cafeína es su componente más conocido, también contiene elevadas cantidades de polifenoles, principalmente de ácido clorogénico. Un estudio in vitro demostró 33 que, al igual que ocurre con el vino, cada compuesto fenólico y cada tipo de café podría ejercer distintos efectos sobre la microbiota (41). Tabla 10. Efectos de los polifenoles en la microbiota. (Tabla de elaboración propia). Alimento y/o compuesto Tipo de estudio Hallazgos Referencias Aceite de oliva In vitro e in vivo ↑ Bifidobacterias ↑Bacterias cubiertas por IgA (39) Aceite de oliva En humanos Restauración parcial de la disbiosis (27) Vino En humanos ↑Bifidobacterium, Enterococcus, Prevotella, grupos Blautia coccoides– Eubacterium rectale, Bacteroides uniformis, Eggerthella lenta No alteraciones en Lactobacillus (41) Vino (resveratrol) En humanos ↑ Bifidobacterium, Lactobacillus (41) Vino En humanos ↑ B. adolescentis, B. infantis y L. acidophilus ↓ Salmonella typhimurium, Streptococcus aureus, Clostridium histolyticum (41) Café En humanos ↑ Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas (41) Café (ácido clorogénico) In vitro ↑ Bifidobacterium spp., Bacteroides spp., grupo Clostridium coccoides– Eubacterium rectale No alteraciones en Lactobacillus y Enterococcus spp. (41) Zumo de naranja En humanos ↑ Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. (41) Mango En humanos ↑ Lactobacillus spp. en pacientes con EII (41) Frambuesas (pelargonidin-3-O- glucósido) In vivo ↑ Prevotella, relación Bacteroidetes- Firmicutes (41) Las frutas, ricas en nutrientes y compuestos bioactivos, son componentes esenciales de una dieta equilibrada y saludable y ofrecen una variedad de beneficios para la salud, especialmente en lo que respecta a la microbiota intestinal. El consumo diario durante 2 meses de zumo de naranja (300 mL), cuyos fenoles más representativos corresponden a las flavanonas (naringina, neohesperidina, hesperidina), ha demostrado efectos significativos sobre las bacterias intestinales logrando modificar 34 de forma positiva la composición y la actividad metabólica de la microbiota. Otras frutas como el mango o las frambuesas también han demostrado ejercer efectos beneficiosos (41). Los compuestos fenólicos tienen la capacidad de influir en la composición de la microbiota intestinal; no obstante, la forma en que ocurre esta interacción todavía no se ha logrado descifrar completamente. 4.10. Discusión final Los datos reportados en esta revisión destacan que, a pesar del gran número de ensayos que se han realizado con el fin de determinar los efectos en la salud de los polifenoles, existen diversas limitaciones que nos impiden confirmar la hipótesis de partida de manera definitiva. Uno de los principales problemas de estos estudios es la dificultad a la hora de establecer el contenido en polifenoles de los alimentos. Como se ha mencionado, el modelo de referencia actualmente es el de Folin-Ciocalteau. Sin embargo, existen muchos otros métodos y los valores obtenidos en cada uno de ellos a menudo difieren. Estas discrepancias pueden deberse a factores como los mecanismos subyacentes, el uso de diferentes estándares de referencia para expresar la actividad antioxidante (ácido gálico, Trolox, quecertina…), la sensibilidad de los compuestos a cada prueba, etc. Por lo que sería necesario establecer un método estándar de cara a futuras investigaciones. La medición de la actividad antioxidante de estos compuestos supone una limitación en su estudio al no representar de manera exacta las condiciones in vivo. De todos los métodos utilizados, los ensayos in vivo son los que más se ajustan a la realidad. No obstante, se deben realizar esfuerzos orientados a definir y desarrollar métodos y ensayos específicos para la determinación de las características antioxidantes de los polifenoles. Al igual que se podría aprovechar la capacidad prooxidante de estos compuestos en algunas patologías como el cáncer, su consumo en exceso puede conllevar efectos negativos a través del aumento de especies reactivas de oxígeno y, en consecuencia, causar estrés oxidativo celular. Además, puede interferir con la absorción de otros elementos clave de la dieta como el hierro y provocar deficiencias nutricionales. No obstante, su toxicidad debido a la ingesta sería mínima debido a su baja absorción y rápido metabolismo, y los beneficios asociados a su consumo superan las desventajas. Es importante destacar que se deben llevar a cabo estudios clínicos para establecer márgenes de concentración seguros para su ingesta. La biodisponibilidad hace referencia a la fracción de un compuesto que está disponible para su absorción y utilización por parte del organismo tras su administración o consumo. De todos los estudios que se han realizado, solo unos pocos han considerado su biodisponibilidad a la hora de demostrar la eficacia de estos compuestos, ya que la mayoría de los estudios se han enfocado en examinar los efectos de extractos obtenidos de los alimentos, en lugar de analizar directamente el impacto de consumir el alimento completo. Los polifenoles son moléculas bastante inestables, lo que podría llevar fácilmente a su deterioro y a la pérdida de su estructura antioxidante a causa de factores comunes durante el procesamiento, almacenamiento y digestión como el pH, la temperatura, las enzimas, el azúcar, etc. En 35 general, su biodisponibilidad no es muy alta, lo que reduce significativamente sus efectos sobre el organismo. La creación de métodos para aumentar su capacidad de absorción sería muy útil para aprovechar sus beneficios. A pesar de décadas de estudio, los mecanismos moleculares exactos a través de los cuales ejercen sus efectos continúan sin entenderse completamente. Esto se debe a la complejidad de los sistemas biológicos y a la diversidad de compuestos fenólicos, que pueden actuar de diversas maneras y en diferentes sitios dentro del organismo. Además, la interacción de los compuestos fenólicos con otros componentes de la dieta y factores genéticos individuales también influye en su actividad biológica. Aunque se han propuesto varias hipótesis y se han identificado algunos posibles mecanismos de acción, aún se necesita una investigación más detallada y específica para comprender completamente sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antimicrobianas. Pese a que los hallazgos sugieren un potencial beneficio para la salud asociado con el consumo de polifenoles, la disponibilidad de ensayos clínicos en humanos es limitada y algunos de los resultados obtenidos hasta ahora son, en ocasiones, contradictorios. Esta falta de evidencia sólida y consistente señala la necesidad de realizar más ensayos clínicos para comprender mejor el impacto de los compuestos fenólicos en la salud humana. La escasez de estudios en humanos puede atribuirse a diversos factores, como la falta de financiación, los desafíos logísticos y éticos asociados con la realización de ensayos clínicos, y la complejidad de evaluar los efectos a largo plazo en la población. Sin embargo, abordar estas limitaciones es crucial para obtener una comprensión completa de los beneficios potenciales y los posibles riesgos asociados con el consumo de compuestos fenólicos. 36 5. CONCLUSIONES Después de llevar a cabo este estudio de la literatura, podemos llegar a la conclusión de que: - La capacidad antioxidante, antiinflamatoria y antimicrobiana de los compuestos fenólicos ha sido ampliamente estudiada y reconocida. - Su consumo se ha asociado con beneficios potenciales para la prevención de enfermedades, planteando así una opción viable que podría complementar o incluso sustituir en ciertos casos los tratamientos farmacológicos convencionales. - Su capacidad para modular la microbiota intestinal abre nuevas perspectivas en el campo de la salud intestinal y la prevención de enfermedades relacionadas con el intestino. - Se necesitan más estudios para comprender mejor los mecanismos subyacentes de sus efectos, así como para identificar los compuestos específicos y las dosis óptimas para obtener los mayores beneficios. - Se requieren ensayos clínicos de mayor calidad para validar los hallazgos observados en estudios epidemiológicos y preclínicos, lo que permitirá desarrollar intervenciones dietéticas y terapias basadas en estos compuestos. En resumen, los compuestos fenólicos de los alimentos representan una poderosa herramienta para promover la salud y prevenir enfermedades. Su capacidad preventiva y terapéutica es prometedora. Sin embargo, se requiere un mayor esfuerzo de investigación para descubrir todo su potencial y aprovechar al máximo sus beneficios para la salud. 37 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Silva A, Silva V, Igrejas G, Aires A, Falco V, Valentão P, et al. Phenolic compounds classification and their distribution in winemaking by-products. Eur. Food Res. Technol. 2023; 249(2):207–39. 2. Predimed.es [Internet]. [citado 31 de marzo de 2024]. Disponible en: http://predimed.es 3. Peñarrieta JM, Tejeda L, Mollinedo P, Vila JL, Bravo JA. Phenolic compound in food. Bolivian Journal of Chemistry. 2014;31(2):68-81. 4. Pérez M, Dominguez-López I, Lamuela-Raventós RM. The Chemistry Behind the Folin- Ciocalteu Method for the Estimation of (Poly)phenol Content in Food: Total Phenolic Intake in a Mediterranean Dietary Pattern. 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