Abordaje terapéutico de patologías dermatológicas mediante el empleo de Retinoides

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO DE FIN DE GRADO “ABORDAJE TERAPÉUTICO DE PATOLOGÍAS DERMATOLÓGICAS MEDIANTE EL EMPLEO DE RETINOIDES” ALUMNA: CARMEN MORENO BENÍTEZ TUTORA: ELENA TALERO BARRIENTOS 2 FACULTAD DE FARMACIA GRADO DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA TRABAJO FIN DE GRADO “ABORDAJE TERAPÉUTICO DE PATOLOGÍAS DERMATOLÓGICAS MEDIANTE EL EMPLEO DE RETINOIDES” Presentado por Carmen Moreno Benítez Trabajo de carácter bibliográfico tutorizado por Elena Talero Barrientos Departamento de farmacología Junio 2024 3 RESUMEN Los retinoides son un grupo de compuestos que incluyen a la vitamina A y sus derivados naturales y sintéticos que han evolucionado a lo largo del tiempo desempeñando un papel crucial en el ámbito dermatológico, contribuyendo en el cuidado de la piel y tratamiento de ciertas patologías dermatológicas. Se clasifican en cuatro generaciones según las estructuras moleculares, uniéndose cada uno a distintos receptores con diferente afinidad por ellos según el retinoide. La unión de los retinoides a estos receptores activa regiones específicas del ADN, regulando así el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis celular. Abundantes estudios demuestran su seguridad y eficacia en el tratamiento de diversas patologías, siendo actualmente ampliamente utilizados tanto por vía tópica como por vía sistémica en el tratamiento de patologías dermatológicas. Su uso está aprobado en España en el tratamiento del acné, la psoriasis, el eczema crónico de manos, el fotoenvejecimiento y el linfoma cutáneo de células T. En el resto de las patologías estudiadas en esta revisión (la rosácea, la queratitis actínica, el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas) el uso de los retinoides no está aprobado en España, por lo que su uso se considera off-label. A pesar de sus múltiples beneficios, también son conocidas diversas reacciones adversas relacionadas con el uso de ellos, como son la irritación, la sequedad, el enrojecimiento, la fotosensibilidad o vía sistémica la teratogenicidad. Por ello, es muy importante su empleo de forma correcta y bajo la supervisión de un médico o farmacéutico. Palabras claves: Retinoides, vitamina A, piel, patologías dermatológicas, off-label. 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 5 1.1 DEFINICIÓN DE RETINOIDES..................................................................................... 5 1.2. GENERACIONES Y ESTRUCTURAS ............................................................................. 6 1.3. MECANISMO DE ACCIÓN ......................................................................................... 8 1.4. ACCIONES FARMACOLÓGICAS ............................................................................... 10 1.5. REACCIONES ADVERSAS ........................................................................................ 13 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN ............................................................................................ 15 3. METODOLOGÍA ............................................................................................................... 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................. 16 4.1 ACNÉ VULGAR ........................................................................................................ 16 4.2. PSORIASIS .............................................................................................................. 19 4.3. ROSÁCEA ............................................................................................................... 21 4.4. ECZEMA CRÓNICO DE MANOS ............................................................................... 24 4.5. FOTOENVEJECIMIENTO .......................................................................................... 25 4.6. QUERATOSIS ACTÍNICA .......................................................................................... 26 4.7. LESIONES MALIGNAS ............................................................................................. 28 4.7.1 CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS .................................................................. 28 4.7.2 CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES ........................................................................ 29 4.7.3 LINFOMA CUTÁNEO DE CÉLULAS-T ........................................................................ 30 5. CONCLUSIONES............................................................................................................... 33 6. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................. 34 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1 DEFINICIÓN DE RETINOIDES Los retinoides son un grupo de compuestos químicos que comprenden la vitamina A (retinol) y sus metabolitos (Sorg et al., 2006). Se pueden destacar tres formas de la vitamina A en la piel: el retinol, el ácido retinoico y los ésteres de retinilo. El retinol y los ésteres de retinilo son formas dietéticas de lo que se conoce como vitamina A (Szymański et al., 2020). El retinol es la forma de transporte de la vitamina A mientras que el ácido retinoico es la forma activa y los ésteres de retinilo son la forma que tiene la vitamina A de almacenarse en la piel. Tal y como se observa en la Figura 1, los ésteres de retinilo poseen una mayor estabilidad y a medida que vamos pasando a retinol, retinaldehido y ácido retinoico estos van adquiriendo una mayor potencia y con ello una mayor irritación. Estos compuestos orgánicos son de naturaleza lipofílica y ejercen múltiples acciones, como la inmunomodulación, la quimioprevención del cáncer, el melanotropismo, el mantenimiento y la diferenciación epitelial, la morfogénesis, la actividad antiinflamatoria y sebolítica, la síntesis de la matriz dérmica y la estimulación de la angiogénesis (Farris, 2022; Szymański et al., 2020). Estas acciones tan importantes son el motivo por el cual se emplean en numerosas patologías. Figura 1: Potencia relativa, potencial de irritación y estabilidad de los retinoides. Tomado de Farris, 2022. 6 1.2. GENERACIONES Y ESTRUCTURAS Los retinoides se clasifican en función de su estructura molecular, biodisponibilidad y unión a receptores, distinguiendo así entre cuatro generaciones (Khalil et al., 2017). Primera Generación También llamados los retinoides no-aromáticos. Poseen una estructura cíclica similar a la de la vitamina A con la variación del grupo polar terminal y en la cadena de polieno (Figura 2). En este grupo se encuentra el retinol, el retinal, la isotretinoína, la tretinoína y la alitretinoína. Segunda Generación Se encuentran en este grupo los retinoides mono-aromáticos. Son más lipofílicos en comparación con los retinoides de la primera generación. Las modificaciones en función a la vitamina A consisten en la sustitución del anillo de ciclohexeno por un anillo aromático (Figura 2). También presentan una mayor biodisponibilidad y pertenecen a este grupo el etretinato y la acitretina. Tercera Generación Llamados también retinoides poli-aromáticos. Esta generación tiene como característica estructural la ciclación de la cadena de polieno (Figura 2). Poseen una estructura más rígida, por lo que interaccionan con menos receptores. Estas moléculas ejercen el efecto deseado y a su vez minimizan los efectos adversos (Williams et al., 2020). Los retinoides pertenecientes a dicha generación son el adapaleno, el tazaroteno y el bexaroteno. Cuarta Generación Denominándose también derivados de las piranonas, en este grupo se encuentra el trifaroteno, el retinoide más recientemente aprobado (Guerra-Tapia & González-Guerra, 2021). 7 Primera Generación (no aromáticos) RETINOL / VITAMINA A RETINALDEHIDO TRETINOÍNA ISOTRETINOÍNA ALITRETINOÍNA Segunda Generación (mono-aromáticos) ETRETINATO ACITRETINA Tercera Generación (poli-aromáticos) ADAPALENO TAZAROTENO BEXAROTENO Cuarta Generación (piranonas) TRIFAROTENO Figura 2: Estructuras químicas de las generaciones de los retinoides. Modificado de Mukherjee et al., 2006. 8 1.3. MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción de los retinoides es complejo, ya que cada compuesto posee mayor afinidad o selectividad hacia un receptor u otro. La principal forma de transporte de la vitamina A es el retinol, el cual es hidrofóbico, por ello necesita ayuda para ser transportado. Como se observa en la Figura 3, de esto se encargan la proteína de unión al retinol (RBP) y la transtiretina (TTR), transportándolo hacia las dianas de acción del retinol. El retinol es absorbido por las células y posteriormente se une a la proteína citosólica de unión al retinol (CRBP). En este punto, el retinol puede seguir dos vías diferentes dependiendo de la enzima a la que se une. Por una parte, el retinol puede ser transformado a ésteres de retinilo, que es su forma de almacenamiento mediante la enzima lecitina retinol acetiltransferasa (LRAT). Por otra parte, el retinol puede ser transformado a ácido retinoico, que es la forma activa, ocurriendo una transformación secuencial a retinaldehido y luego a ácido retinoico (Quan, 2023). Se contemplan dos oxidaciones: el retinol se oxida reversiblemente mediante la retinol deshidrogenasa a retinal y a continuación el retinal a través de la retinal deshidrogenasa se oxida de forma irreversible a ácido retinoico. Una vez obtenido el ácido retinoico, es transportado al núcleo mediante la proteína citosólica de unión a ácido retinoico (CRABP) y una vez en el núcleo, se une a los receptores nucleares de retinoides, concretamente al receptor de ácido retinoico (RAR). Figura 3: Descripción general del metabolismo de los retinoides. RBP proteína de unión al retinol TTR, transtiretina, CRBP proteína citosólica de unión al retinol, LRAT lecitina retinol acetiltransferasa, Retinal DH retinal deshidrogenasa, Retinol DH retinol deshidrogenasa, CRABP proteína de unión a ácido retinoico, RAR receptor de ácido retinoico, RXR receptor x retinoide, RARE elementos de respuesta a ácido retinoico. Tomado de Riahi et al., 2016. 9 Este receptor RAR se une al receptor x retinoide (RXR). A esta unión también le podemos llamar heterodimerización. RAR y RXR son considerados receptores nucleares porque actúan como factores de transcripción, ya que se unen a promotores de genes específicos, como regiones denominadas RARE, elementos de respuesta a ácido retinoico. Esta unión a estos elementos de respuesta va a permitir que se recluten co-moduladores, que pueden ser coactivadores o co-represores. Los genes que son activados o inhibidos están relacionados con el desarrollo embrionario, la diferenciación y proliferación celular, la actividad antioxidante, la integridad de las barreras epiteliales, entre otras funciones (Riahi et al., 2016). Regresando a los receptores, RAR se activa recibiendo como ligando al ácido retinoico, la tretinoína o ácido all trans-retinoico y la alitretinoína o ácido 9-cis retinoico, mientras que el receptor RXR es más específico para el ácido 9-cis-retinoico. La isomerización de ácido retinoico a ácido 9-cis retinoico permite la unión de RAR a RXR, formando así un heterodímero que se une a RARE (Figura 3), afectando a la expresión génica como mencionamos anteriormente (Bastien & Rochette-Egly, 2004). En las distintas capas de la piel se encuentran los distintos subtipos de estos receptores nucleares de retinoides. Así, en la epidermis existen los subtipos RAR-α, RAR-у y RXR-α, mientras que en la dermis RAR-α y RAR-β (Figura 4). Depende de la ubicación de estos, encontraremos un efecto u otro. Cada uno de los retinoides tiene una mayor afinidad por uno u otro subtipo (Motamedi et al., 2022; Mukherjee et al., 2006; Williams et al., 2020). Figura 4: Ruta biológica de los retinoides naturales y sitios diana de los retinoides sintéticos. RAR receptor de ácido retinoico, CRABP proteína de unión a ácido retinoico, RXR receptor x retinoide. Modificado de Motamedi et al., 2022. 16 de los retinoides, así como definir y desarrollar las patologías dermatológicas nombradas anteriormente, e identificar así su etiología, tipología, diagnóstico y tratamientos actuales. Se han planteado una serie de criterios de inclusión y exclusión para aplicarlos a las bases de datos utilizadas y delimitar de forma objetiva los resultados de búsqueda. Las búsquedas se han realizado utilizando una serie de palabras claves que fueron: retinoides, fotoenvejecimiento, dermatología, piel, solas y combinadas. Los criterios de inclusión y exclusión fijados han sido: i) la fecha de publicación, se han elegido preferentemente los artículos más recientes (últimos 5 años), aunque se han incluido algunos artículos anteriores, cuya aportación ha sido relevante para la realización de este trabajo; ii) el tema, ya que se han incluido artículos científicos relacionados con el objetivo principal del trabajo utilizando las palabras claves mencionadas anteriormente. Se han eliminado aquellos estudios que tras la lectura del resumen o de los mismos, no cumplían con los requisitos de inclusión establecidos. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 ACNÉ VULGAR El acné vulgar es una dermatosis inflamatoria crónica que se produce por un aumento de la formación de sebo, que afecta a los folículos pilosos y glándulas sebáceas ya que los obstruyen. También estos folículos pueden colonizarse por Cutibacterium acnés, lo que da lugar a la formación de comedones, pústulas, pápulas, nódulos y quistes (Figura 5). Lo más común es que se desarrolle en la cara, pero también es muy frecuente su manifestación en la espalda. Habitualmente afecta al 80-85% de los adolescentes y suele tener un buen diagnóstico, aunque algunos casos requieren ser tratados (CADIME, 2019b). El tratamiento del acné depende de la gravedad de este, abarcando fármacos tópicos y sistémicos. Los fármacos autorizados en España para el tratamiento tópico son el peróxido de benzoilo, ácido azelaico, retinoides (adapaleno y tretinoína), antibióticos (clindamicina, eritromicina, ácido fusídico, nadifloxacino) y asociaciones como peróxido de benzoilo/clindamicina, peróxido de benzoilo/adapaleno, tretinoína/clindamicina y eritromicina/acetato de zinc. Para el tratamiento sistémico existen antibióticos orales Figura 5: Acné vulgar. Tomado de Manual MSD, 2024a. 17 (doxiciclina, minociclina, azitromicina, eritromicina), retinoides (isotretinoína) y anticonceptivos hormonales (ciproterona/etinilestradiol y dienogest/etinilestradiol) (CADIME, 2019b). Los retinoides son el tratamiento tópico de primera elección, ya que a través de su mecanismo de acción por la unión a los receptores de ácido retinoico y sus subtipos RAR-α, RAR-β y RAR-γ tienen efectos beneficiosos para suprimir el acné tanto inflamatorio como no inflamatorio, incluyendo la comedolisis, la reducción de la formación de microcomedones, la reducción de la hiperpigmentación y el efecto antiinflamatorio al inhibir la actividad de leucocitos y expresión de factores de transcripción implicados en la inmunomodulación (Baldwin et al., 2021; Piskin & Uzunali, 2007). Retinoides tópicos  Adapaleno El adapaleno posee un efecto antiinflamatorio debido a la inhibición de la lipooxigenasa y metabolismo oxidativo del ácido araquidónico. Este retinoide es una muy buena elección, ya que, por su baja absorción percutánea, se sitúa entre la epidermis y el folículo piloso. Por ello produce una menor irritación en comparación con la tretinoína (Piskin & Uzunali, 2007). Un estudio previo demostró la relación del adapaleno y la tretinoína en la reducción de comedones disminuyendo las lesiones inflamatorias y no inflamatorias. Unos 70 pacientes fueron asignados aleatoriamente en dos grupos A y B, en uno de ellos fue empleada la crema de adapaleno al 0,1% y en el otro, crema de tretinoína al 0,025%. Los resultados mostraron que, aunque se observó una disminución de las lesiones en ambos grupos (Tabla 5), en los pacientes que se aplicaron la crema de adapaleno la reducción de las lesiones inflamatorias fue más rápida (Figura 6) (Diba et al., 2020). En España está comercializada para el tratamiento tópico del acné la crema de adapaleno 1mg/g y el gel 1mg/g; 3mg/g en combinación con peróxido de benzoilo gel cutáneo 1 mg/g (CIMA, 2023a; CIMA, 2019; CIMA, 2024b; CIMA, 2023b). Figura 6: Reducción de lesiones inflamatorias en pacientes tratados con adapaleno y tretinoína. Tomado de Diba et al., 2020. 18  Tretinoína La tretinoína también posee un efecto antiinflamatorio como se demuestra en el estudio mencionado anteriormente y en la figura 4, ya que su mecanismo de acción es parecido al del adapaleno, pero este se une con una mayor afinidad a las tres isoformas de RAR, en concreto se une selectivamente a RAR- у, produciendo así la normalización de los queratinocitos. El uso de la tretinoína se encuentra reducido debido a la aparición de irritación local, por ello se han probado diferentes formas de administración como la tretinoína encapsulada en microesferas (Diba et al., 2020.; Piskin & Uzunali, 2007). En España están comercializadas cremas de 0,25; 0,5; 1 y 4 mg/g y gel 1mg/g como tratamiento adyuvante tópico, aplicándose el paciente una fina capa sobre la piel afectada previamente limpia y seca (CIMA, 2018a; CIMA 2020c). Retinoides sistémicos  Isotretinoína Es el retinoide más eficaz en el tratamiento del acné vulgar ya que posee un efecto antiinflamatorio y cicatrizante, disminuyendo la producción del sebo y reduciendo la colonización de C. acnes. Se realizó un ensayo de dosis múltiples prospectivo a 14 pacientes con acné quístico severo y resistentes al tratamiento, que fueron tratados con isotretinoína a una dosis de 0,1; 0,5; y 1,0 mg/kg/día durante un periodo de 12 semanas. Los resultados mostraron una notable disminución de las lesiones noduloquísticas en los tres grupos, así como de la producción de sebo (Tabla 5), esta última relacionada con la dosis, observándose una reducción del 10% con la dosis de 1,0 mg/kg/día. En la figura 7 se observa el antes y después de un paciente de 16 años con acné noduloquístico tratado con una dosis de isotretinoína de 1,0 mg/kg/día, comprobando su efecto antiseborreico y la disminución de las lesiones noduloquísticas (Farrell et al., 1980). Su efecto es notable a las 6 semanas de tratamiento y para conseguir un efecto total son necesarias de 15 a 24 semanas y es dosis-dependiente. La dosis aconsejada es de 0,5-1 Figura 7: Fotos de un paciente antes y después de la administración de isotretinoína con una dosis de 1,0 mg/kg/día después de 8 semanas en un paciente de 16 años. Tomado de Farrell et al., 1980. 19 mg/kg/día, es recomendable comenzar con dosis bajas e ir aumentando progresivamente según la tolerancia del paciente hasta dosis acumuladas de 120-150 mg/kg (CIMA, 2024a). En España la isotretinoína se administra en forma de cápsulas, requiere visado y “seguimiento adicional”. Se encuentran cápsulas de 5, 10, 20, 30 y 40 mg. Es muy importante tener en cuenta el alto riesgo de malformaciones congénitas y el uso de un método anticonceptivo durante y después de finalizar el tratamiento (CIMA, 2024a). 4.2. PSORIASIS La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica, no contagiosa y recidivante, que cursa con periodos de brotes y remisión. Posee una alta prevalencia entre los 20 y 50 años y consiste en la hiperproliferación de queratinocitos con una inflamación de la epidermis y dermis (Figura 8). Su manifestación son lesiones cutáneas eritemo-escamosas mediada por linfocitos T y placas psoriásicas mayormente situadas en el cuero cabelludo, codos, rodillas, espalda y glúteos. La psoriasis es multifactorial, y entre estos factores que la desencadena se encuentran la genética o el estrés. El tratamiento de primera línea de la psoriasis es la aplicación de fármacos vía tópica, entre los que se encuentran corticoides tópicos, derivados de la vitamina D3 (calcipotriol, calcitriol, tacalcitol), retinoides tópicos (tazaroteno), emolientes (vaselina, parafina, aceite de oliva), antralina, queratolíticos (ácido salicílico) y alquitrán mineral. Ante la respuesta insuficiente, recaída, intolerancia o casos moderados-graves, el tratamiento consiste en la fototerapia (UVBBE, PUVA) y el tratamiento sistémico. Entre los fármacos sistémicos encontramos inmunosupresores (metotrexato, ciclosporina), apremilast, retinoides orales (acitretina) y fármacos biológicos (infliximab, adalimumab, etanercept, ustekinumab, secukinumab) (Manual MSD, 2023a; CADIME, 2019a). El papel de los retinoides en el tratamiento de la psoriasis reside en la inducción de la diferenciación celular, inhibición de la proliferación celular y su efecto inmunomodulador sobre las células T y polimorfonucleadas, al igual que las citocinas inflamatorias (Khalil et al., 2017; Sbidian et al., 2011). Figura 8: Placa psoriásica en codos. Tomado del Manual MSD, 2023a. 20 Retinoides tópicos  Tazaroteno El tazaroteno actúa sobre las células epidérmicas reduciendo la inflamación, proliferación y diferenciación anómala (Khalil et al., 2017). Dos estudios multicéntricos de doble ciego (A y B), aleatorizados y controlados demostraron la eficacia y seguridad de las cremas de tazaroteno al 0,1% y al 0,05% en la psoriasis. En estos dos estudios participaron 1303 pacientes, 688 en el A y 635 en el B. A los pacientes se les aplicaron las cremas de tazaroteno o crema con el vehículo una vez al día en las lesiones durante un periodo de 12 semanas y otras 12 semanas postratamiento solo en el estudio A. Se evaluó en ambos la elevación de la placa, la descamación y el eritema, la variable principal fue la evaluación lesional general. Como se observa en la figura 9, las tasas de éxito de tratamiento con tazaroteno al 0,1% y 0,05% fueron significativamente más altas que con el vehículo en ambos estudios durante las 12 semanas de tratamiento y 12 de postratamiento en el caso del estudio A (Tabla 5) (Weinstein et al., 2003). En España existen geles de tazaroteno al 0,05% y 0,1%, aunque actualmente se encuentran anulados. Se aplica una fina capa de gel sobre la parte afectada una vez al día por la noche. Su eficacia es mayor si se combina con corticoides tópicos (CIMA, 2018b). Retinoides sistémicos  Acitretina La acitretina es el único retinoide aprobado por la FDA y por la AEMPS para el tratamiento de la psoriasis por vía oral. Posee un efecto modulador de la diferenciación celular al unirse a los receptores RAR de los retinoides, reduciendo así la inflamación (Khalil et al., 2017). Un estudio retrospectivo analizó a 81 pacientes con psoriasis eritrodérmica (EP) tratados con acitretina como monoterapia sistémica mientras estaban hospitalizados. Los resultados demostraron que Figura 9: Respuesta global al tratamiento en pacientes tratados durante 12 semanas (estudios A y B) y durante el periodo de postratamiento de 12 semanas (estudio A) con una crema de tazaroteno al 0,1%, al 0,05% o con el vehículo. Tomado de Weinstein et al., 2003. 21 este tratamiento posee una buena eficacia, mejorando las lesiones cutáneas en diferentes líneas temporales para la EP tal y como se observa en la Figura 10 (Tabla 5)(Yu et al., 2023). En España se encuentran comercializadas cápsulas de 10 y de 25 mg. Este medicamento tiene una precaución extrema de uso en mujeres por riesgo de malformaciones congénitas y necesidad de usar un método anticonceptivo durante el tratamiento y hasta 3 años después de finalizarlo (CIMA, 2020a). 4.3. ROSÁCEA La rosácea es una enfermedad crónica que se caracteriza por la inflamación de la piel, rubor fácil, eritema, pápulas/pústulas (parecido al acné vulgar) y, en casos graves, rinofima, dilatación de los vasos sanguíneos y engrosamiento de la nariz (Figura 11) (Zhang et al., 2021). La rosácea se manifiesta en la región facial (frente y lados de la nariz) y su etiología es desconocida, aunque los desencadenantes podrían ser la luz solar, el estrés, el alcohol, las bebidas calientes o los cosméticos. Su manifestación es más común en personas entre 30 y 50 años de piel clara (Manual MSD, 2022b). El tratamiento de la rosácea se basa en controlar los síntomas, tales como el rubor y el picor, así como la inflamación. Para su tratamiento se emplean fármacos tanto de uso tópico como sistémico. En relación al tratamiento tópico se usan antibióticos como metronidazol, crema de ácido azelaico o bien alternativas como la sulfacetamida sódica, clindamicina, eritromicina o minociclina. Para las lesiones inflamatorias, ivermectina es eficaz y si el rubor e irritación son persistentes, se emplea brimonidina tópica u oximetazolina. En pacientes más graves que Figura 10: Mejoría de las lesiones cutáneas de los 81 pacientes tratados con acitretina durante diferentes periodos de tiempo. Tomado de Yu et al., 2023. Figura 11: Rosácea. Tomado de Manual MSD, 2022b. 22 manifiesten pápulas y pústulas o rosácea ocular se emplean antibióticos orales, como doxiciclina, tetraciclina, minociclina, eritromicina y azitromicina. Se irá disminuyendo la dosis de estos hasta el control de los síntomas. Los casos reincidentes son tratados con isotretinoína oral. Para los casos de rinofima se considera la dermoabrasión o ablación con láser (Gil Díaz et al., 2011). El papel de los retinoides en la rosácea consiste en la disminución de la producción de sebo, la reducción de la inflamación y la renovación celular de la piel. Los retinoides tópicos se usan como tratamiento adyuvante en combinación con otros tratamientos para la rosácea tanto tópicos como sistémicos en casos reincidentes. Retinoides tópicos  Adapaleno El adapaleno se usa en el tratamiento tópico de la rosácea debido a sus propiedades antiinflamatorias y su uso eficaz en el tratamiento tópico del acné, reduciendo la aparición de pápulas y pústulas. Un estudio ciego y aleatorio en 2005 comparó la eficacia del gel tópico de adapaleno 0,1% y el gel tópico de metronidazol 0,75% en 55 pacientes con rosácea papulopustulosa durante un periodo de 12 semanas. Los pacientes tratados con el adapaleno experimentaron una reducción significativa de las pápulas y las pústulas (Tabla 5) en comparación con el grupo de pacientes tratados con el gel de metronidazol, como se observa en las figuras 12 y 13 (Altinyazar et al., 2005). En España existen comercializados geles de adapaleno 1mg/g y 3mg/g solo o en combinación con peróxido de benzoilo, indicado para el tratamiento del acné vulgar como ya se ha mencionado, por lo que su uso en la rosácea se considera off-label.  Tretinoína Al igual que el adapaleno, la tretinoína posee propiedades antiinflamatorias y un efecto queratolítico. Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó la eficacia y Figura 11: Cambios en el número medio de pápulas durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. Tomado de Altinyazar et al., 2005. Figura 12: cambios en el número medio de pústulas durante el periodo de tratamiento dr 12 semanas. Tomado de Altinyazar et al., 2005. 23 seguridad de un gel de clindamicina 1,2% y tretinoína 0,025% en 79 pacientes con acné papulopustular rosácea durante 12 semanas. La reducción de pápulas y pústulas no fue significativa, sin embargo, sí se observa una reducción del eritema y el componente telangiectásico con dicho gel combinado (Tabla 5) (Freeman et al., 2012). En España se encuentran comercializadas cremas de tretinoína de 0,25; 0,5; 1 y 4 mg/g indicadas para el tratamiento de los comedones y las pústulas y pápulas del acné vulgar, por lo que su uso en la rosácea se considera off-label (CIMA, 2018a; CIMA 2020c). Retinoides sistémicos  Isotretinoína Se usa de forma oral en casos graves que no responden al tratamiento convencional tópico y con antibióticos debido a sus propiedades antiinflamatorias y su capacidad de disminuir el tamaño y la función de las glándulas sebáceas. Un ensayo aleatorizado con 68 pacientes con rosácea papulopustular demostró la eficacia y seguridad de la isotretinoína. Los pacientes fueron divididos en dos grupos, el A fueron tratados con 20 mg/día y el B con 10 mg/día durante 12 semanas. Los resultados mostraron una disminución de las lesiones en ambos grupos, reduciéndose las pápulas, pústulas, telangiectasias y eritema transitorio (Tabla 5) tras 12 semanas de tratamiento (Figuras 14 y 15). Por ello, la conclusión fue la recomendación de una menor dosis, al tener una menor incidencia de los efetos adversos asociados a la isotretinoína (Morales-Sánchez et al., 2020). La dosis de isotretinoína para su uso off-label (su principal indicación es el tratamiento de formas graves de acné) en el tratamiento de la rosácea grave es 0,25 mg/kg al día, menor que las empleadas en el acné (Salleras et al., 2019). Figura 14: Paciente del grupo A tratado con isotretinoína 20mg/día. A) Basal, B) Semana 12. Tomado de Morales-Sánchez et al., 2020. Figura 15: Paciente del grupo B tratado con isotretinoína 10mg/día. A) Basal, B) Semana 12. Tomado de Morales-Sánchez et al., 2020. 24 4.4. ECZEMA CRÓNICO DE MANOS Es una enfermedad inflamatoria de la piel en la región de las manos que cursa con descamación, eritema y liquenificación, como se observa en la Figura 16. El eczema de manos puede ser agudo o crónico. En el periodo agudo se observan vesículas y costras. Si se manifiesta hiperqueratosis y el proceso perdura de forma continuada durante 3 meses o más sucede una recaída dos veces o más en un año, se trata de eczema crónico de manos (ECM). Los factores de riesgo son multifactoriales, como la alergia, la dermatitis atópica, el tabaco, trabajos en los que el entorno sea húmedo o exceso lavado de manos. Su prevalencia es alta, alrededor del 10% de la población (Silvestre Salvador et al., 2020). El tratamiento del ECM puede ser tópico o sistémico. La primera línea consiste en el tratamiento tópico, donde se emplean emolientes, corticoides tópicos e inhibidores de la calcineurina. Si hay síntomas de infección, se recurre a los antibióticos. En una segunda y tercera línea se trata vía sistémica con corticoides sistémicos, alitretinoína, ciclosporina y azatioprina, en combinación con el tratamiento tópico (Silvestre Salvador et al., 2020). Los retinoides, en este caso la alitretinoína, actúa reduciendo la expresión de marcadores (CXCR3 y CCL20), leucocitos y células presentadoras de antígenos, teniendo un efecto antiinflamatorio. Retinoides sistémicos  Alitretinoína Aprobado en Europa para el ECM, de segunda línea para casos en los que los pacientes no hayan respondido a las anteriores líneas de tratamiento (Silvestre Salvador et al., 2020). Posee actividad antiinflamatoria e inmonumoduladora. Un ensayo aleatorizado, de doble ciego, controlado y multicéntrico evaluó la eficacia y seguridad de la alitretinoína oral a una dosis de 10 mg y 30 mg comparada con un placebo en una proporción de 1:2:2 una vez al día durante un periodo de 24 semanas. Fueron evaluados 1032 pacientes con ECM grave refractaria grave. Se evaluaron parámetros como el eritema, la descamación, hiperqueratosis/liquenificación, vesiculación, edemas, fistulas, prurito y dolor. Se lograron respuestas hasta en un 48% de los pacientes tratados con alitretinoína con una reducción de hasta el 75% de los signos y síntomas (Tabla 5), presentando este fármaco una buena tolerancia (Ruzicka et al., 2008). Figura 16: Eczema crónico de manos, manifestación inflamatoria. Tomado de Halioua & Richard, 2010. 25 La dosis de este retinoide es de 10 a 30 mg/día durante 12 a 24 semanas. No se recomienda en pacientes menores de 18 años (CIMA, 2024c). 4.5. FOTOENVEJECIMIENTO El fotoenvejecimiento es el deterioro del tejido cutáneo debido principalmente a la exposición a la radiación UV a largo plazo, presentando cambios en la piel como lentigos, aspecto áspero de la piel, laxitud, telangiectasias, manchas cutáneas y arrugas (Berry et al., 2023a; Darlenski et al., 2010). Principalmente el fotodaño debe prevenirse, limitando la exposición solar y protegiendo a la piel de la radiación UV mediante protectores solares. El tratamiento se basa en el uso de retinoides típicos, hidroquinona, niacinamida o vitamina C (Berry et al., 2023b). El uso de los retinoides en el fotoenvejecimiento conduce a una mejora en la calidad de la piel, con menos arrugas, pigmentación uniforme y mejor elasticidad. Aumentan el engrosamiento de la capa epidérmica, intensifican la producción de colágeno y reducen la destrucción de colágeno, aumentan la angiogénesis y la elastina y fibrilina (Khalil et al., 2017). Retinoides tópicos  Tretinoína La alta eficacia de la tretinoína en dicha patología es debida a que estimula la síntesis de colágeno y elastina, entre otros de sus efectos beneficiosos para la piel. Un estudio aleatorizado y controlado, realizado con 204 pacientes que padecían fotodaño facial moderado a severo, evaluó la seguridad y eficacia de la crema emoliente de tretinoína al 0,05 % frente a un placebo en un periodo máximo de dos años. Los resultados evidenciaron una disminución de los signos del fotodaño, arrugas finas y gruesas, hiperpigmentación moteada, lentigos y cetrina tras el tratamiento con la crema de tretinoína (Figura 17) (Kang et al., 2005). Figura 17: Paciente tratada con crema emoliente de tretinoína al 0,05% a) Principio del tratamiento b) Después de 24 meses de tratamiento. Tomado de Kang et al., 2005. 32 las fistulas, el prurito y el dolor Fotoenvejecimiento Tretinoína Tazaroteno Disminución de arrugas finas y gruesas, la hiperpigmentación moteada, los lentigos y cetrina Reducción significativa de las arrugas finas, la hiperpigmentación moteada, los lentigos, la despigmentación irregular, el tamaño de los poros, la elastosis y la rugosidad facial Kang et al., 2005 KANG et al., 2005 Queratosis actínica Adapaleno Isotretinoína Tretinoína Aclaramiento significativo de los lentigos y una marcada mejoría o eliminación de la queratosis actínica Reducción de la queratosis actínica y una mejora de las lesiones faciales de las manifestaciones del fotodaño cutáneo Reducción de la queratosis actínica en un 60% y del fotoenvejecimiento en un 20%, disminuyéndose también la rugosidad y descamación con la crema Kang et al., 2003 Alirezai et al., 1994 Sumita et al., 2018 Carcinoma de células escamosas Isotretinoína Notable reducción de la incidencia y crecimiento de CCE Troyanova-Slavkova et al., 2018 Carcinoma de células basales Tazaroteno El 70,8% de los CCB mostraron una significativa regresión clínica y el 30,5% se curaron sin recidivas Bianchi et al., 2004 33 Linfoma cutáneo de células-T Bexaroteno Bexaroteno Mejoría de los LCCT, mejorando el eritema, la placa y la descamación Ausencia de la enfermedad en la piel en menos de 1 mes en un 26% de los pacientes y el 45% presentaron una reducción significativa de las lesiones cutáneas en el área afectada en 1 mes Heald et al., 2003 Izu-Belloso et al., 2024 5. CONCLUSIONES Tras esta revisión bibliográfica se han podido obtener las siguientes conclusiones relativas al abordaje terapéutico de patologías dermatologías mediante el empleo de los retinoides: 1. Los retinoides de uso tópico comercializados en España son la tretinoína, la isotretinoína, el adapaleno y el trifaroteno. Los de uso sistémico comprenden la isotretinoína, la acitretina, la alitretinoína y el bexaroteno. 2. El mecanismo de acción de los retinoides consiste en su unión a los receptores nucleares de retinoides, activando regiones específicas del ADN, regulando así el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis celular. 3. Las principales acciones farmacológicas de los retinoides son su actividad antiseborreica, antienvejecimiento, antiinflamatoria y angiogénica, así como la regulación de la queratinización, el aumento del grosor de la epidermis y la formación de un estrato corneo más homogéneo, teniendo así un efecto clínico positivo en las patologías tratadas en esta revisión. 4. Las patologías dermatológicas en las que se emplean los retinoides en España son el acné (la tretinoína tópica, el adapaleno tópico y la isotretinoína oral), la psoriasis (la acitretina vía oral), el eczema crónico de manos (la alitretinoína vía oral), el fotoenvejecimiento (la tretinoína vía tópica) y el linfoma cutáneo de células T (el bexaroteno vía oral). 5. En el resto de las patologías tratadas en esta revisión el empleo de los retinoides se realiza en condiciones off-label o fuera de indicación, pero existe suficiente evidencia científica que apoya su uso en estas enfermedades. Estas patologías son la rosácea (el adapaleno tópico, la tretinoína tópica y la isotretinoína oral), la queratosis actínica (el adapaleno, la isotretinoína y la tretinoína tópica), el carcinoma de células escamosas (la 34 isotretinoína oral), el carcinoma de células basales (el tazaroteno tópico) y el linfoma de células T (el bexaroteno tópico). 6. Las principales reacciones adversas de los retinoides vía tópica son la irritación, la sequedad, el enrojecimiento y la fotosensibilidad. Por vía sistémica, la principal reacción adversa es la teratogenicidad, por ello hay que tener precaución extrema en su uso en mujeres en edad fértil, siendo necesario el uso de un método anticonceptivo para evitar el embarazo durante y al finalizar el tratamiento. 7. Con esta revisión se comprueba el uso beneficioso del empleo de los retinoides en patologías dermatológicas, necesitando a su vez más estudios clínicos para comprobar su uso en otras patologías en las que su empleo no se encuentra actualmente autorizado en España. 6. BIBLIOGRAFIA Alirezai M, Dupuy P, Amblard P, Kalis B, Souteyrand P, Frappaz A, et al. Clinical evaluation of topical isotretinoin in the treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 1994;30:447–51. doi.org/10.1016/S0190-9622(94)70054-0. Altinyazar HC, Koca R, Tekin NS, Eştürk E. Adapalene vs. metronidazole gel for the treatment of rosacea. Int J Dermatol 2005;44:252–5. doi.org/10.1111/j.1365-4632.2004.02130.x. Baldwin H, Webster G, Stein Gold L, Callender V, Cook-Bolden FE, Guenin E. 50 Years of Topical Retinoids for Acne: Evolution of Treatment. Am J Clin Dermatol. 2021;22(3):315-327. doi:10.1007/s40257-021-00594-8. Bastien J, Rochette-Egly C. 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