Estudio hepatonutricional de una cohorte de adultos con fibrosis quística

1 Es udio Hepa onu icional de una coho e de adul os con Fib osis Quís ica TESIS DOCTORAL DEPARTAMENTO: Facul ad de Medicina PROGRAMA: Biología Molecula , Biomedicina e In es igación clínica DOCTORANDO: Dª Ana Piña Gu ié ez TUTORÍA 1. P o . D . D. Manuel Rome o Gómez DIRECCIÓN DE TESIS 2. P o . D . D. Ped o Pablo Ga cía Luna 3. P o . D . D. Es he Quin ana Gallego 2 Memo ia p esen ada po Ana Piña Gu ié ez pa a op a al í ulo de Doc o po la Uni e sidad de Se illa. Es e abajo de in es igación ha sido ealizado en la Unidad de Ges ión Clínica de Endoc inología y Nu ición, la Unidad de Apa a o Diges i o, la Unidad de Neumología y la Unidad de Radiodiagnós ico del Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío de Se illa, bajo la supe isión de los doc o es Ped o Pablo Ga cía Luna y Es he Quin ana Gallego. 3 AGRADECIMIENTOS Me gus a ía ag adece a odas aquellas pe sonas que con su es ue zo han ayudado a la ealización de es e abajo desde su concepción has a su inalización comple a, sin ellos con su ayuda di ec a o indi ec a no se hubiese podido comple a es e esc i o: Al D . Ped o Pablo Ga cía Luna po c ee siemp e en mí y o ece me la pa icipación en es e g an p oyec o. También po supues o po o ece me siemp e ayuda y anquilidad. A la D a. Es he Quin ana Gallego, po su g an ayuda con es e p oyec o y po o ece me siemp e su g an amabilidad y amo po el abajo en a as del pacien e. Al D . Manolo Rome o Gómez, po su pe se e ancia a la ho a de u o iza me. A la D a. Ángeles Piza o Mo eno y al D . Ja ie Cas ell Monsal e, po o ece nos siemp e su isión sob e el p oyec o y apo a nos isiones di e en es. A odos mis compañe os de la Unidad de Ges ión Clínica del Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío, especialmen e a I ene de La a y Sand a Amuedo, po acompaña me en odo es e p oceso. Además quie o des aca especialmen e al Depa amen o de Nu ición Clínica y Die é ica, con los que an buenos momen os he compa ido y que me han ansmi ido el amo po la Nu ición Clínica. En e ellos debo des aca muy especialmen e a Sil ia y Ca men, sin las cuales es e abajo hab ía sido imposible y que no sólo son g andes p o esionales sino ambién g andes compañe as y amigas. A mis pad es Ma i y Luis, a Luisi o y a Dani, po que sin ellos nada de es o hubie a sido posible. Siemp e que es emos jun os pod emos con odo. Y po úl imo y no po ello menos impo an e, a los pacien es po pa icipa en el es udio y po demos a nos su alen ía. 4 LISTA DE ABREVIATURAS FQ Fib osis Quís ica CFTR Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc an e Regula o CF Cys ic Fib osis CRMS CFTR-Rela ed Me abolic Synd ome CFSPID CF Sc een posi i e, inclusi e diagnosis CFTR-RD CFTR-Rela ed diso de DRE Desnu ición elacionada con la en e medad ABPA Aspe gilosis b oncopulmona alé gica DMRFQ Diabe es melli us asociada a FQ TC Tomog a ía compu e izada IPEx Insu iciencia panc eá ica exoc ina IPen Insu iciencia panc eá ica endoc ina ADA Ame ican Diabe es Associa ion HbA1c Hemoglobina glicosilada SOG Sob eca ga o al de glucosa IMC Índice de masa co po al VMF Valo ación mo o uncional BIA Bioimpedanciome ía GLIM Global Leade ship Ini ia i e on Nu i ion DXA Densi ome ía ósea FEV1 Volumen espi a o io o zado en el p ime segundo 5 VMNI Ven ilación mecánica no in asi a 6MWT P ueba de camina a de 6 minu os CFQ-R Cys ic Fib osis Ques ionnai e Re ised EHFQ En e medad hepá ica elacionada con ib osis quís ica EHMe En e medad hepa ica me abólica aCFLD Ad anced cys ic ib osis li e disease CFHBI Cys ic Fib osis Hepa obilia y In ol emen APRI As o Pla ele Ra io Index FIB-4 Fib osis-4 Index Fo Li e Fib osis PDFF F acción g asa de la densidad de p o ones del hígado MRe Elas og a ía po esonancia PDFQ P ediabe es elacionada con ib osis quís ica GIFQ Glucemia inde e minada elacionada con ib osis quís ica HSI Hepa ic s ea osis index FLI Fa y li e index NFS NAFLD ib osis sco e HFS Hepame Fib osis Sco e kPa Kilopascales CAP Con olled A enua ion Pa ame e AGA Ame ican Gas oen e ological Associa ion SPSS S a is ical Package o Social Science OR Odds a io 6 IC In e alo de con ianza FFMI Fa ee mass index MFG Moni o ización lash de glucosa GMI Indicado de ges ión de glucosa TIR Time in ange TAR Time abo e ange TBR Time below ange VPP Valo p edic i o posi i o VPN Valo p edic i o nega i o FM Masa g asa FFM Masa lib e de g asa 7 RESUMEN La ib osis quís ica (FQ) es una en e medad gené ica de he encia au osómica ecesi a p oducida po una mu ación en el gen si uado en el b azo la go del c omosoma 7 que codi ica pa a la p o eína CFTR (Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc ance Regula o ) que in e iene en el paso del ion clo u o a a és de las memb anas celula es. Es o conlle a una al e ación en la composición del sudo y del moco, con e ención del mismo y aponamien o de la ía aé ea, lo cual gene a in lamación y p edispone a la in ección. El hecho de que los luidos sean más espesos p oduce a ec ación de di e sos ó ganos, des acando el pulmón pe o ambién el pánc eas y el hígado en e o os. Además, odas es as complicaciones asociadas p edisponen al pacien e a la desnu ición. Los a amien os de la FQ han a anzado en los úl imos años, lo cual ha p oducido un aumen o de la supe i encia y un mayo núme o de pacien es que llegan a la edad adul a, siendo la medida de supe i encia mayo a los 50 años en países desa ollados. Es o ha hecho que los pacien es comiencen a desa olla complicaciones nue as elacionadas con la en e medad pe o ambién o as asociadas a la edad. Un ejemplo de ello es la en e medad hepá ica asociada a la ib osis quís ica, de la cual no disponemos ac ualmen e de una de inición o unos c i e ios diagnós icos cla os ni ampoco de un a amien o especí ico. Es o ambién se e di icul ado po el escaso papel de la biopsia hepá ica como he amien a diagnós ica en es a en e medad. T adicionalmen e se ha pensado que sólo se desa ollaba en la in ancia, pe o se ha demos ado un segundo pico de incidencia en adul os, en los cuales la in o mación sob e la en e medad es ela i amen e escasa. Po o o lado, clásicamen e no se ha incluido la es ea osis hepá ica como pa e de la en e medad. Sin emba go, dado el conocimien o apabullan e sob e la en e medad hepá ica me abólica y su p og eso has a es adios a anzados incluyendo el ca cinoma hepa ocelula , en los úl imos años es o ha sido obje i o de deba e y se ha hecho una 8 llamada a la econside ación de su ele ancia. En es e con ex o, hemos desa ollado un es udio en pacien es adul os con FQ en el que hemos e aluado la p esencia de es ea osis y ib osis hepá ica median e la elas og a ía po esonancia, que ha sido conside ada la écnica no in asi a gold s anda d pa a e alua las. Además, hemos ealizado a los pacien es sco es p edic i os y elas og a ía ansi o ia pa a e alua su en abilidad diagnós ica en compa ación con el gold s anda d al se écnicas más ba a as y de mayo disponibilidad. Po úl imo, les hemos ealizado una alo ación nu icional comple a pa a e alua ac o es nu icionales asociados a la pa ología hepá ica. La p e alencia de es ea osis y ib osis hepá ica en la coho e de pacien es adul os con FQ ue del 17.8% y 14.9% espec i amen e. Los ac o es asociados a la es ea osis hepá ica ue on la ele ación de la os a asa alcalina, la esis encia a la insulina y el aumen o de pe íme o de cin u a; los asociados a la ib osis hepá ica ue on la diabe es elacionada con la ib osis quís ica y la insu iciencia panc eá ica exoc ina. La elas og a ía ansi o ia se mos ó como una he amien a diagnós ica no in asi a ú il en el c ibado de es ea osis y ib osis hepá ica en adul os con FQ. Los sco es no in asi os no mos a on una adecuada en abilidad diagnós ica de mane a aislada, aunque sí que se mos a on ú iles el Fa y Li e Index y el Hepame Fib osis Sco e den o de un algo i mo de c ibado de dos pasos cuando se combinaban con la elas og a ía ansi o ia. Los pacien es p esen a on un adecuado ni el de IMC (con una mediana de 23.4kg/m2) pe o el 47.5% cumplían c i e ios de desnu ición GLIM po sa copenia. Las dis in as p uebas de VMF ob u ie on esul ados inconsis en es pa a e alua la desnu ición en es a coho e, siendo la más des acable la dinamome ía. 9 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 12 1.1 FIBROSIS QUÍSTICA ..................................................................................................... 12 1.1.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA ............................................................................... 12 1.1.2. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 14 1.1.2.1. C ibado ................................................................................................................ 15 1.1.2.2. Tes del sudo y es udio gené ico ....................................................................... 16 1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS .................................................................................. 21 1.1.3.1. A ec ación pulmona ........................................................................................... 23 1.1.3.2. A ec ación nasosinusal y de las glándulas sudo ípa as ....................................... 25 1.1.3.3. A ec ación panc eá ica ........................................................................................ 26 1.1.3.4. A ec ación ac o gas oin es inal ....................................................................... 28 1.1.3.5. Desnu ición ........................................................................................................ 29 1.1.3.5.1. Valo ación del es ado nu icional ....................................................................... 29 1.1.3.6. Os eopo osis ....................................................................................................... 32 1.1.3.7. Riesgo de cánce .................................................................................................. 32 1.1.4. TRATAMIENTOS DISPONIBLES ................................................................................. 33 1.1.4.1. T a amien os clásicos .......................................................................................... 33 1.1.4.2. Nue as e apias ................................................................................................... 39 1.2. ENFERMEDAD HEPÁTICA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA ................................................. 44 1.2.1. De inición y epidemiología ...................................................................................... 44 1.2.2. E iopa ogenia .......................................................................................................... 46 1.2.3. Espec o clínico ....................................................................................................... 47 1.2.4. C i e ios diagnós icos de EHFQ ............................................................................... 49 1.2.5. T a amien os ac uales ............................................................................................. 55 2. JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................... 58 3. HIPÓTESIS ............................................................................................................................ 61 4. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 62 5. MÉTODOS................................................................................................................................ 63 5.1. DISEÑO ............................................................................................................................. 63 5.2. VARIABLES DEL ESTUDIO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS REALIZADAS ......................... 63 5.2.1. E aluación clínica .......................................................................................................... 63 5.2.2. E aluación de la unción panc eá ica exoc ina y endoc ina ......................................... 63 5.2.3. Valo ación mo o uncional............................................................................................ 64 5.2.4. E aluación hepá ica....................................................................................................... 65 16 co e en el pe cen il 99,511. Su alo aumen ado al mes de ida p esen a un al o alo p edic i o posi i o pa a el diagnós ico de FQ13. 1.1.2.2. Tes del sudo y es udio gené ico Cuando el c ibado es posi i o, se debe some e al pacien e a la p ueba del sudo , gold s anda d pa a el diagnós ico de la en e medad11,13. Debe ealiza se po pe sonal expe imen ado (>80 es s anuales) y con una écnica co ec a14. Se puede ealiza a pa i de las 2 semanas de ida si al nacimien o el peso ue supe io a 3kgs y no p esen an signos de en e medad sis émica ni al e aciones en la hid a ación. És a se á posi i a si la concen ación de clo u o es ≥60mmol/L y nega i a si la concen ación es ≤29mmol/L. Cuando el esul ado sea posi i o, se debe á ealiza un es udio gené ico pa a iden i ica mu aciones del gen CFTR y no se á necesa io la epe ición del es del sudo . Cuando el esul ado es nega i o, es muy imp obable que el pacien e p esen e FQ13. En la ac ualidad hay desc i as más de 2000 a ian es de es e gen, de las cuales más de 700 se han clasi icados como causan es de en e medad10,15. La mayo ía de las desc i as las p esen a menos del 0.5% de pacien es con FQ, y es án especialmen e in a ep esen adas en los egis os las a ian es de poblaciones no eu opeas. Es o di icul a el diagnós ico de FQ en es as poblaciones y así, es ima la incidencia y p e alencia en las mismas8. La p ime a desc i a y la más ecuen e es la mu ación F508del, que en España es la p esen e en ap oximadamen e el 50% de pacien es con FQ12,16,17. La segunda más ecuen e en nues o país, con una p e alencia del 4-8% es la mu ación G542X y la e ce a la N1303K (2-4%)16. En la Tabla 2 se desc ibe la clasi icación de mu aciones del gen CFTR. 17 Clase De ec o Resul ado Mu aciones más comunes I Sín esis p o eica Ausencia comple a de la p o eína CFTR debido a una e minación p ema u a del ARNm (mu ación sin sen ido o de cambio de ma co) G542X, W1282X, R553X, 621+G>T II P ocesamien o de p o eínas Incapacidad de la p o eína pa a localiza se en la ubicación celula co ec a debido a modi icaciones pos aduccionales anómalas F508del, N1303K, A455E III Regulación de p o eínas Disminución de la ac i idad de la p o eína (canal de clo u o) en espues a al ATP debido a anomalías de las egiones del pliegue de unión G551D IV Conducción de p o eínas La ecuencia del lujo de iones y la du ación de ape u a del canal se educen aunque hay gene ación de co ien es de clo u o en la es imulación con AMPc R117H V Can idad educida de CFTR uncional La es abilidad del ARNm y/o de la p o eína madu a se e comp ome ida A455E VI Can idad no mal de CFTR uncional Aumen o del ecambio debido a anomalías del C- e minal Q1412X Tabla 2. Clasi icación de mu aciones del gen CFTR, adap ado de Cys ic ib osis: cu en he apeu ic a ge s and u u e app oaches5. 18 Las mu aciones causan es de en e medad de las clases I, II y III se asocian con unción mínima o nula de CFTR, y po an o a eno ipos más g a es. Las o as clases se asocian a unciones esiduales, en las que no suele a ec a se la unción panc eá ica exoc ina p ecozmen e8. Aunque es a clasi icación ha sido ú il, una a ian e pod ía causa más de un de ec o molecula que puede se una diana e apéu ica1. También se pueden clasi ica es as mu aciones según sus consecuencias clínicas, y en es e sen ido exis en 4 g upos: el p ime o ag upa las mu aciones que causan FQ, el segundo las que causan un as o no elacionado con la FQ, el e ce o las mu aciones con consecuencias clínicas no conocidas y el cua o las mu aciones con ele ancia clínica no p obada o incie a18. Po o o lado, aunque se ha in en ado es ablece una co elación eno ipo-geno ipo, és a es inconsis en e y depende de o os genes modi icado es, de cuyo e ec o suma o io depende á la g a edad de las mani es aciones clínicas de la FQ. El geno ipo no es po an o un p edic o ú il de g a edad ni debe u iliza se como un ac o p onós ico18, aunque es imp escindible conoce lo pa a pode plan ea nue as líneas de a amien o di igidas. Cuando el esul ado del es del sudo sea in e medio (30-60mmol/L), se debe á ealiza un es udio gené ico con un ki que incluya las mu aciones más ecuen es del gen CFTR: en el caso de que exis ie an dos mu aciones causan es de FQ se pod ía con i ma el diagnós ico; en el caso de no halla mu aciones, el diagnós ico se ía imp obable; y en el caso de ob ene un geno ipo inde inido o una mu ación conocida de consecuencia clínica a iable se puede ealiza el es udio de la di e encia de po encial nasal ansepi elial así como el es udio con o ganoides, que es u ilizado pa a disc imina en casos dudosos y en in es igación19. De hecho, exis en a ian es causan es de FQ que ípicamen e se asocian a esul ados no males o in e medios del es de sudo 20. Aun así, debe ene se en cuen a 19 que en España la he e ogeneidad de mu aciones causan es de FQ es muy ele ada18 y un es nega i o con es os ki s en p esencia de clínica ípica o es del sudo posi i o nos debe lle a a ealiza una secuenciación comple a del gen CFTR pa a busca mu aciones no desc i as o no analizadas en los ki s u ilizados con mayo ecuencia11. Se ha acuñado el é mino “Cys ic Fib osis T ansmemb ane Conduc ance Regula o (CFTR)- Rela ed Me abolic Synd ome/ CF Sc een posi i e, inclusi e diagnosis (CRMS/CFSPID)” pa a e e i se a los niños que as un esul ado de c ibado posi i o p esen an una si uación poco cla a o inconclusa espec o al diagnós ico de FQ (2 mu aciones pe o es del sudo <30mmol/L o es del sudo en e 30-59mmol/L y sólo una o ninguna a ian es de CFTR causan es de en e medad). Es os niños pueden desa olla mani es aciones ípicas de FQ en el u u o (el 10-44%8) o se eclasi icados con descub imien os de nue as a ian es pos e io men e. Sin emba go, y dado que muchos de ellos no acaban po desa olla ninguna en e medad, en la ac ualidad oda ía se deba e sob e el seguimien o que se debe hace en es os pacien es pa a no sob emedicaliza los. Po o o lado, ambién exis e o a si uación peculia a la que se denomina CFTR- ela ed diso de (CFTR-RD), en la que los pacien es ienen clínica simila a la dis unción de CFTR ( unción al 30-50%) pe o no cumplen al comple o los c i e ios diagnós icos de FQ20. Algunos au o es la conside an la CFSPID de los adul os8. La can idad de unción de CFTR necesa ia pa a que no exis an mani es aciones clínicas es compleja y depende de cada ó gano, del eno ipo, de a ian es de o os genes… Po lo que es as nue as en idades aúnan a g upos de pacien es solapados den o de un espec o que a desde pacien es asin omá icos a o os con en e medad g a e8. Po úl imo, cabe des aca que más allá del c ibado se debe busca el diagnós ico de FQ en niños o adul os con mani es aciones clínicas suges i as de la en e medad: 20 b onquiec asias, espu os posi i os pa a pa ógenos ípicamen e asociados a FQ, insu iciencia panc eá ica exoc ina y azoospe mia obs uc i a en a ones. O as pod ían se la os pe sis en e, ganancia de peso insu icien e en la in ancia, panc ea i is ecu en es, inosinusi is c ónica, pólipos nasales, aspe gilosis b oncopulmona y sínd ome de Pseudoba e 20. Ac ualmen e, has a el 10% de pacien es con FQ en países desa ollados se diagnos ican en la edad adul a8. En la Figu a 2 se esume el algo i mo diagnós ico de la FQ lle ado a cabo en Andalucía, que es el ecomendado po el consenso de la Cys ic Fib osis Founda ion de 201721: Figu a 2. Algo i mo diagnós ico de FQ ealizado en Andalucía. Adap ado de la Guía Asis encial de Fib osis Quís ica de la Jun a de Andalucía11. 21 1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En los úl imos años, g acias a los a ances en el a amien o de es a en e medad, se ha conseguido que pase de se le al en la in ancia a que la mayo ía de pacien es sean adul os22, con una mediana de supe i encia ac ual de 58 años. En consecuencia, las mani es aciones clínicas han cambiado, haciéndose más complejas y apa eciendo complicaciones a la go plazo no conocidas p e iamen e23. La clínica depende de la mu ación del gen CFTR, siendo és e el mo i o más impo an e aunque no el único de la g an a iabilidad de mani es aciones de la FQ, especialmen e en cuan o a a ec ación pulmona y la insu iciencia panc eá ica2. Cabe des aca el papel que la in lamación, que es en pa e independien e de la in ección24,25, juega en es a en e medad, sob e odo a ni el pulmona e in es inal. Se ca ac e iza po in il ación neu o ílica, exceso de p oducción de ci oquinas p oin lama o ias y la p esencia de elas asa neu o ílica. Se ha conside ado que es o pueda se po el ol de la CFTR en la adhesión bac e iana y las espues as in lama o ias locales en el b onquio, así como en la inmunidad inna a del pulmón2,26. En la Tabla 3 se ecogen las mani es aciones clínicas de la FQ, desa ollándose en los siguien es subapa ados las más ele an es. A ec ación Ejemplos Pulmona - Neumopa ía in lama o ia c ónica - In ección - A elec asias - Hemop isis - Neumo ó ax 22 Nasosinusal - Sinusi is c ónica - Pólipos nasales Glándulas sudo ípa as - SeudoBa e - Deshid a ación hipona émica - Alcalosis hipoclo émica g a e Panc eá ica - Insu iciencia panc eá ica exoc ina - Insu iciencia panc eá ica endoc ina Diges i a - Íleo meconial - In aginación in es inal - Sínd ome de obs ucción in es inal dis al - Es eñimien o - Colopa ía ib osan e - Re lujo gas oeso ágico - Ci osis bilia ocal - Es ea osis hepá ica Nu icional - Desnu ición elacionada con la en e medad (DRE) Ósea - Os eopenia/Os eopo osis Renal - Ne ocalcinosis - U oli iasis po oxalu ia - Hipe calciu ia - En e medad enal c ónica mul icausal - Ne opa ía po IgA Amiloidosis 23 Fe ilidad - In e ilidad A icula - A opa ía in lama o ia - Os eoa opa ía hipe ó ica Del c ecimien o - De e io o del c ecimien o - Re aso de la pube ad Tabla 3. Posibles mani es aciones clínicas de la FQ. 1.1.3.1. A ec ación pulmona Es la más impo an e, siendo la mani es ación más ecuen e, elacionándose con el p onós ico y p o ocando el 90% de la mo alidad5. La al e ación en el moco y del acla amien o mucocilia 27, sumados a una eacción in lama o ia exage ada, p o ocan una obs ucción de la ía aé ea. Es o al e a la eliminación de pa ógenos28 y a o ece la in ección c ónica25. Es a suma de in ección e in lamación p oducen un daño p og esi o con in lamación neu o ílica, desa ollo de b onquiec asias, neumopa ía c ónica p og esi a con des ucción del pa énquima pulmona , de e io o de la unción e insu iciencia espi a o ia3,18,25. En cuan o a la in ección pulmona , en las p ime as e apas de la en e medad des aca la p esencia de Haemophilus in luenzae y S aphylococcus au eus sensible a me icilina, siendo el segundo de ellos una posible causa de in ección c ónica29. Con el paso de los años des aca la in ección po Pseudomona ae uginosa, el cual se ha obje i ado que p o oca in ección b onquial c ónica en el 46% de los pacien es españoles30. O os mic oo ganismos que pueden p oduci in ección c ónica son Bu kholde ia cepacia complex, S eno ophomonas mal ophilia, Ach omobac e xylosoxidans y S aphylococcus 24 au eus esis en e a me icilina29. Debido a los di e en es a amien os an ibió icos y a la mayo supe i encia de es os pacien es en la ac ualidad, la ecuencia de in ección po es os mic oo ganismos ha cambiado en los úl imos años31. Pa a la igilancia de la in ección b onquial en pacien es con FQ, el espu o (aunque sea inducido) sigue siendo la mejo p ueba. En algunos pacien es que inician a amien o con modulado es de CFTR puede se di ícil, aunque se debe in en a as la isio e apia espi a o ia o du an e el eje cicio. En esos casos se pod ían oma mues as o o a íngeas. La ecogida de mues as debe ealiza se en cada consul a y con cada exace bación. En pacien es asin omá icos que no son capaces de espu a , se debe induci al menos una ez al año. En pacien es con sín omas y cul i os nega i os epe idos, se puede ealiza un la ado b oncoal eola 32. La sin oma ología p oducida po la in ección b onquial consis e en os con un g ado a iable de expec o ación que puede acompaña se de eb ícula, as enia y/o pé dida de peso, aunque en las p ime as e apas suelen concu i de mane a asin omá ica26. Además de la in ección c ónica, pueden p oduci se a elec asias, desc i as en el 4-11% de los pacien es y localizadas con mayo ecuencia en los lóbulos supe io es. Pueden se asin omá icas y se pueden p oduci bien po sec eciones espesas o bien po complicación de una aspe gilosis b oncopulmona alé gica (ABPA)26. También se pueden p oduci cuad os de hemop isis, en gene al con un sang ado escaso o mode ado. Ocu en en has a el 25% de pacien es jó enes con FQ33 y se han asociado a diabe es melli us elacionada con FQ (DMRFQ), insu iciencia panc eá ica exoc ina y colonización po S aphylococcus au eus. Su mo alidad es de has a el 16,1%26,33. Po úl imo, pueden p esen a neumo ó ax, aunque es in ecuen e, a ec ando sólo al 3,4%, con un al o po cen aje de ecu encia26. 25 La exace bación pulmona suele desc ibi se como un empeo amien o agudo del es ado basal del pacien e con o sin educción de la unción pulmona . Suponen una causa impo an e de mo bilidad y p og esión de la en e medad, lle ando a de e io o de la unción pulmona y la calidad de ida, así como educción de la espe anza de ida32. Po úl imo, los pacien es con FQ pueden p esen a hipoxemia y/o hipe capnia, lo cual puede ocu i incluso en pacien es con una en e medad menos g a e as complicaciones agudas o exace baciones. Los sín omas a ían en unción de la du ación del acaso espi a o io, la p esencia de hipe capnia y la edad del pacien e, aunque puede p esen a se con sín omas le es a pesa de p esen a un de e io o g a e. Se ecomienda que se e alúe la unción pulmona cada 3 meses o cuando exis an sín omas, des acando la os. Se debe ealiza una espi ome ía en cada consul a, aunque p esen a poca sensibilidad pa a de ec a daño es uc u al pulmona emp ano. Pa a ello exis en o os es s como el la ado espi a o io múl iple pa a medi el índice de acla amien o pulmona , cada ez más empleado dado su mayo sensibilidad en e apas emp anas de la en e medad. Po o o lado, como p ueba de imagen la más sensible es el TC de al a esolución, es ando en desa ollo nue as modalidades de RM que deben se e aluadas en el u u o. En cuan o a la insu iciencia espi a o ia, se aconseja un c ibado egula de sín omas compa ibles, hipoxemia, hipe capnia e hipe ensión pulmona , incluyendo alo aciones ambula o ias noc u nas32. 1.1.3.2. A ec ación nasosinusal y de las glándulas sudo ípa as La a ec ación nasosinusal se p esen a en la g an mayo ía, aunque suele cu sa de mane a asin omá ica. Po la al e ación de moco se p oduce obs ucción de los o ámenes de los 32 Las ecomendaciones habi uales en pacien es con F Q han sido las de man ene un IMC de 22kg/m2 en muje es y 23kg/m2 en homb es, ya que se ha asociado a mejo ía de la unción pulmona . Con es as nue as écnicas se pod á alo a si es a ecomendación sigue igen e o hay que es ablece obje i os más elacionados con la masa y ue za muscula . 1.1.3.6. Os eopo osis Muy elacionada con la desnu ición se p esen a la os eopenia y/o os eopo osis, además de po el uso de co icoides, el seden a ismo, la in lamación c ónica, la pube ad e asada y los dé ici s de mic onu ien es y calcio68. Se ecomienda la ealización de una densi ome ía ósea basal a pa i de los 8 años, con con oles pos e io es en unción de los ac o es de iesgo según las guías especí icas. El a amien o p e en i o se debe ealiza con suplemen os de calcio y i amina D y op imizando el es ado nu icional y pulmona 32. 1.1.3.7. Riesgo de cánce Los pacien es con FQ p esen an una mayo incidencia de cánce que la población gene al, especialmen e las muje es. Aunque la causa más p obable sea el dé ici gené ico, ambién pa icipa en la e iopa ogenia la in lamación, ac o es asociados a la die a, a amien os como los inmunosup eso es y o as como bilidades que ambién aumen an el iesgo de cánce . El cánce colo ec al es el más ecuen e, con un iesgo 5-10 eces mayo que en población gene al (25-30 eces en asplan ados). Además, se p esen a an es que en pe sonas sin FQ. O os umo es asociados son los enales, hema ológicos, i oideos, es icula es y de piel. También se c ee que pod ían es a aumen ados los umo es ginecológicos32. 33 En es os pacien es, se ecomienda c ibado de ca cinoma colo ec al con colonoscopia a los 40 años y a los 30 años en pacien es asplan ados, con ee aluación cada 5 años o cada 3 si exis en pólipos. No exis en guías de c ibado de o os umo es especí icos de FQ32. 1.1.4. TRATAMIENTOS DISPONIBLES Ac ualmen e los a amien os pod íamos clasi ica los en clásicos y nue as e apias. 1.1.4.1. T a amien os clásicos El a amien o clásico de la en e medad se esume en la Figu a 4. Figu a 4. T a amien os clásicos de la FQ. 34 Dado que una de las bases de la e iopa ogenia de es a en e medad es la in lamación, una es a egia pa a disminui el de e io o de la unción pulmona son los a amien os an iin lama o ios. En e ellos des acan los mac ólidos, que a pesa de se an ibió icos ambién se emplean po su e ec o an iin lama o io y han demos ado su e icacia en cuan o a mejo ía de la unción pulmona y disminución de exace baciones en di e sos ensayos clínicos en pacien es con FQ. O a opción e apéu ica se ía el ibup o eno, no u ilizado habi ualmen e po sus e ec os secunda ios. Po úl imo, se pueden emplea co icoides inhalados o sis émicos, aunque se suelen pau a cuando los pacien es p esen an complicaciones y no de mane a u ina ia po sus e ec os secunda ios26. O o a amien o undamen al en FQ son los an ibió icos pa a las in ecciones b onquiales, que pueden ealiza se en p imoin ecciones o en las exace baciones de in ecciones b onquiales c ónicas. El a amien o an imic obiano elegido y la ía po la que se pau a depende á del mic oo ganismo, los p o ocolos locales, los posibles e ec os ad e sos y la g a edad de la agudización26,69–71. Po o o lado, se pueden emplea a amien os que mejo an el acla amien o mucocilia y que deben u iliza se de mane a c ónica32. En es e g upo se encuen an la do nasa-al a, único mucolí ico que ha demos ado e icacia en FQ, con mejo ía de la unción pulmona , disminución de la ecuencia de exace baciones y un meno de e io o del olumen espi a o io o zado en el p ime segundo -FEV1- en pacien es mayo es de 6 años). Po o o lado y como complemen o del mucolí ico, como hid a an e se puede emplea el sue o salino hipe ónico nebulizado, que a o ece el d enaje de las sec eciones al induci os. Puede se o mulado con ácido hialu ónico pa a mejo a la ole ancia, ya que concen aciones mayo es aunque se ole an peo han demos ado una mayo e icacia. Su 35 empleo educe las exace baciones pulmona es y mejo a la unción pulmona en adul os. También pod ía emplea se el mani ol, que mejo a el acla amien o mucocilia po su capacidad osmó ica26. Más allá del a amien o a macológico son undamen ales la isio e apia espi a o ia y el eje cicio, que deben combina se. La p ime a ayuda a la eliminación de sec eciones y ayuda a la ac i idad ísica que debe ealiza se pa a en ena la muscula u a espi a o ia26. El eje cicio ísico po su pa e ambién mo iliza las sec eciones, con ibuye a la limpieza de la ía aé ea y mejo a la calidad de ida, educiendo la a iga, la disnea y las exace baciones. La capacidad pa a su ealización es un p edic o de supe i encia en FQ, an o en pacien es adul os como en niños26,72, ya que enlen ece el de e io o de FEV173. Po o o lado, se debe p e eni y a a la desnu ición. Pa a ello es undamen al a a la IPEx con enzimas panc eá icas (lipasa) y suplemen ación con i aminas liposolubles en unción de sus ni eles plasmá icos44. En cuan o a la die a, se ecomienda la inges a del 120-200% de las necesidades caló icas pa a pe sonas sanas de su misma edad, con una dis ibución de mac onu ien es de 20% de p o eínas, 40-45% de ca bohid a os y 35-40% de g asas saludables, especialmen e acei e de oli a i gen ex a y u os secos. Pa a alcanza es os eque imien os ene gé icos se suele o i ica la die a con alimen os al amen e ene gé icos26. Debe ene se en cuen a que pa a man ene un adecuado es ado nu icional, en aquellos pacien es con DMRFQ se debe adap a la medicación hipoglucemian e sin disminui la inges a de hid a os de ca bono40. En aquellos casos en los que no se alcancen con la die a los eque imien os ene gé icos y p o eicos, se pueden emplea suplemen os nu icionales o ales y más a amen e nu ición en e al, siendo de elección las die as polimé icas hipe caló icas e hipe p o eicas44,48. En pacien es con DMRFQ, es as die as pueden se especí icas pa a diabe es, dependiendo de la si uación clínica del pacien e. Además, se debe suplemen a con sal a pacien es con eje cicio 36 in enso, ieb e, hipe sudo ación y/o con empe a u as al as y puede se necesa ia la suplemen ación de magnesio, hie o, calcio, ácidos g asos esenciales y zinc en de e minados casos26. Respec o al a amien o de complicaciones pulmona es, es ele an e el de la ABPA, ya que cuando se ealiza de mane a p ecoz se puede e i a el de e io o de la unción pulmona ápido que és a p oduce. Consis e en el empleo de co ico e apia sis émica pa a disminui el componen e in lama o io y de an i úngicos pa a disminui la ca ga an igénica de Aspe gillus74. O as si uaciones especiales se ían la hemop isis, en la que hab ía que añadi an i usígenos al a amien o; la a elec asia, cuyo a amien o consis e en an ibió icos in a enosos, aumen o de isio e apia espi a o ia en el lóbulo a ec ado, co icoides sis émicos, b oncodila ado es inhalados, DNasa y sue o salino hipe ónico; y el neumo ó ax, que se a a en unción de la g a edad y sin oma ología como en o as pa ologías26. En pacien es con a ec ación pulmona g a e y neumopa ía c ónica con hipoxemia se hace undamen al el a amien o con oxigeno e apia e incluso en ilación mecánica no in asi a (VMNI), aunque los c i e ios pa a pau a es a úl ima no es án oda ía bien es ablecidos26. La VMNI se suele emplea en pacien es con insu iciencia espi a o ia aguda o ambién en pacien es es ables du an e la noche, especialmen e en aquellos que p esen en hipe capnia75. Es o pod ía alen iza la p og esión de la en e medad pulmona , mejo a los sín omas y la ole ancia al eje cicio, pe o no ha demos ado educi la asa de hospi alizaciones ni mejo a la supe i encia. Una al e na i a se ía la cánula nasal de al o lujo de oxígeno en insu iciencia espi a o ia aguda32. 37 En e las e apias clásicas, el asplan e pulmona es la única que iene un impac o p onós ico posi i o en pacien es con en e medad pulmona a anzada. En e 1990 y 2014, la FQ ue la p ime a causa de asplan e pulmona en meno es de 16 años76. Los c i e ios pa a de i a a un pacien e con ib osis quís ica (FQ) a un cen o de asplan e pulmona , según las guías de consenso de la Fundación Ame icana de Fib osis Quís ica de 201977 se mues an en la Tabla 5. 1. Declinación del FEV1: (1) La de i ación debe ealiza se cuando el FEV1 ( olumen espi a o io o zado en un segundo) es é po debajo del 50% del alo p edicho, especialmen e si hay una disminución ápida de más del 20% en 12 meses. (2) También se ecomienda la de i ación cuando el FEV1 es é po debajo del 40% p edicho con ma cado es de supe i encia educida, o po debajo del 30% p edicho, independien emen e de o os ac o es. 2. Ma cado es de Supe i encia Reducida: (1) Dis ancia en la p ueba de camina a de 6 minu os (6MWT) in e io a 400 me os. (2) Hipoxemia en eposo o con es ue zo (PaO2 < 55 mmHg o SpO2 < 88%). (3) Hipe ca bia con PaCO2 supe io a 50 mmHg. (4) Hipe ensión pulmona con una p esión sis ólica supe io a 50 mmHg o e idencia de dis unción del en ículo de echo. 3. Es ado Nu icional: 38 (1) Un IMC in e io a 18 en adul os o po debajo del pe cen il 5 en niños con un FEV1 in e io al 40% p edicho. 4. Exace baciones Recu en es: (1) Más de dos exace baciones al año que equie an an ibió icos in a enosos o una exace bación que necesi e en ilación a p esión posi i a, incluso si el FEV1 es á po encima del 40%. 5. O os E en os C í icos: (1) Hemop isis masi a (>240 mL) que equie a ing eso en la UCI o embolización de la a e ia b onquial. (2) Neumo ó ax en pacien es con FEV1 po debajo del 40% p edicho. 6. Conside aciones Especiales: (1) Muje es, especialmen e jó enes, con una ápida disminución del FEV1 o del IMC. (2) Pe sonas de baja es a u a (al u a < 162 cm) debido a la mayo di icul ad pa a encon a pulmones de donan es del amaño adecuado. Tabla 5. C i e ios pa a de i a a un pacien e con ib osis quís ica (FQ) a un cen o de asplan e pulmona Es os c i e ios buscan asegu a que los pacien es con FQ sean de i ados lo su icien emen e emp ano pa a op imiza sus posibilidades de un asplan e pulmona exi oso. Se deben conside a especialmen e los pacien es con mala calidad de ida y espe anza de ida meno a 2 años a pesa de es a ecibiendo a amien o médico adecuado. En 39 pacien es adul os, según los da os del egis o de la In e na ional Socie y o Hea & Lung T ansplan a ion, la supe i encia mediana ue de 7,8 años, con una supe i encia al año del asplan e del 83%, 59,6% a los 5 años y 43% a los 10 años76,78. Se debe ene en cuen a que siemp e debe o ece se an es del asplan e las nue as e apias modulado as que se desa olla án más adelan e a odos los pacien es que puedan se candida os a las mismas, ya que se es á demos ando que su uso ha disminuido el núme o de asplan es pulmona es en pacien es con FQ en los úl imos años32. En casos de en e medad muy a anzada sin posibilidad de asplan e o en lis a de espe a del mismo se deben ealiza cuidados palia i os con equipos expe imen ados, lo cual pa ece ene bene icios psicológicos en es udios ealizados en amilia es de pacien es79. 1.1.4.2. Nue as e apias Recien emen e se han desa ollado nue as e apias denominadas modulado as de CFTR, cuyo mecanismo de acción consis e en po encia el paso de iones a a és de CFTR o co egi la sín esis de ec uosa de CFTR así como su anspo e a la memb ana celula 80. Ac ualmen e, aunque exis en o os en desa ollo, se u ilizan en la p ác ica clínica 4 modulado es de CFTR: i aca o (po enciado de la unción del canal), lumaca o /i aca o y ezaca o /i aca o (ambos po enciado es g acias al i aca o y co ec o es po el o o modulado , ya que co igen e o es de mal plegamien o, mejo ando la libe ación de la p o eína) y elexaca o / ezaca o /i aca o (que añade o o modulado con unción co ec o a)80. Es p eciso conoce qué mu ación p esen a cada pacien e pa a elegi el á maco que co ige el de ec o que és a p oduce. En cuan o a su e idencia ac ual, i aca o ha demos ado en es udios in i o es au a el 50% de la ac i idad de CFTR8. Ha sido es udiado an o en meno es de 12 años como en 40 mayo es de es a edad, especialmen e aquellos con mu ación G551D, demos ando e icacia en mejo ía de unción pulmona , núme o de exace baciones, pa áme os nu icionales y, en niños meno es de 5 años, IPEx medida po elas asa ecal80,81. Po o o lado, algunos es udios obse acionales apun an a que es e á maco pod ía aumen a la e ilidad en las muje es y educi la mo alidad, el po cen aje de asplan es pulmona es, las hospi alizaciones, la p e alencia de P. ae uginosa, la u ilización de an ibió icos, la DMRFQ, las complicaciones hepa obilia es, los episodios de panc ea i is aguda y la IPEx. Sin emba go, o o es udio obse acional demos ó una mejo ía inicial en cuan o a in ección e in lamación pulmona pe o con un empeo amien o al año de inicia la e apia82. Respec o a los e ec os secunda ios, pueden aumen a las ansaminasas en el 5- 10% y los casos de ca a a as no congéni as (demos ado en modelos animales)80. Ac ualmen e, es á ap obado pa a pacien es con más de 4 meses de edad y mu aciones en más de 90 genes, des acando G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R y R117H. Sólo ap oximadamen e un 5% de pacien es con a ian es de CFTR causan es de en e medad esponden a i aca o en mono e apia1. Las combinaciones de i aca o con lumaca o o ezaca o han mos ado bene icios más modes os en cuan o a unción pulmona y ni eles de elas asa ecal. En España, las indicaciones ap obadas pa a los modulado es de CFTR lumaca o /i aca o (O kambi) y ezaca o /i aca o (Symke i) son las siguien es: - Lumaca o /I aca o (O kambi): Es á indicado pa a el a amien o de la ib osis quís ica en pacien es de 1 año en adelan e que sean homocigo os pa a la mu ación F508del en el gen CFTR. - Tezaca o /I aca o (Symke i): Es á indicado pa a el a amien o de pacien es con ib osis quís ica a pa i de los 6 años de edad que sean homocigo os pa a la mu ación 41 F508del o he e ocigo os pa a la mu ación F508del, combinada con alguna de las siguien es mu aciones en el gen CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, o 3849+10kbC→T. Ambos a amien os es án des inados a mejo a la unción pulmona y la calidad de ida en pacien es con mu aciones especí icas en el gen CFTR. P esen an un simila pe il de segu idad y ole ancia, aunque se han publicado casos de hipe ensión a e ial y sín omas espi a o ios con la p ime a dosis80. Dados los esul ados con las combinaciones de i aca o con un solo modulado , comenzó pos e io men e la búsqueda de un e ce modulado que pudie a po encia el e ec o en pacien es con mu ación en F508del, po lo que su gió elexaca o . És e ha demos ado en ensayos clínicos mejo ía en la FEV1, ni eles de Cl- en sudo , pa áme os nu icionales y el sco e Cys ic Fib osis Ques ionnai e Re ised (CFQ-R). Ac ualmen e es á ap obado pa a pacien es mayo es de 2 años con al menos una mu ación en F508del. Ac ualmen e se es án ealizando ensayos clínicos en pacien es de 12 a 24 meses de edad pa a amplia la indicación. En es e sen ido se han epo ado casos de exposición in au e ina a la iple e apia modulado a de e os con ib osis quís ica en los que se ha man enido la unción panc eá ica pos e io men e. Como di e encia en cuan o a ole abilidad, se han epo ado casos de dia ea y dolo abdominal al inicio del a amien o80. Cabe des aca que pa a p oba si un pacien e a a esponde a es as e apias se pod ía ealiza ambién una p ueba en ejidos del pacien e, como células epi eliales nasales ob enidas median e cepillado u o ganoides in es inales gene ados median e biopsia ec al. También se pueden gene a células de la ía aé ea a a és de sang e o piel de los pacien es8. Es o es especialmen e ele an e pa a pacien es con mu aciones muy a as en 48 Tipo de EHFQ Ca ac e ís icas Hipe ensión po al no ci ó ica Po encialmen e secunda ia a in ecciones bac e ianas ecu en es, medicación y al e ación de la espues a inmune que de i an en hipe esplenismo, a ices gas oin es inales y asci is90. En es os pacien es, las mediciones de igidez hepá ica son ele adas pe o disco dan es con el g ado espe able en pacien es con ci osis103. Ci osis con hipe ensión po al Es la p esen ación más g a e y los pacien es que la padecen allecen an es. Se ha es imado una incidencia del 10.2% en adul os con FQ. Puede diagnos ica se median e la e idencia de hipe ensión po al en p uebas de imagen o en pacien es con sang ado de a ices, asci is, ic e icia y ence alopa ía90. Has a el 70% puede p esen a a ices eso ágicas87. Ci osis mul ilobula A ec a al 5-15% de pacien es con FQ y no p oduce sín omas. Se diagnos ica median e ecog a ía o RM y puede p og esa a ci osis con hipe ensión po al en el 2-5%104. Ci osis bilia ocal No p oduce mani es aciones clínicas, po lo que debe diagnos ica se median e ecog a ía, RM o biopsia hepá ica. Puede p og esa a ci osis mul ilobula y se es ima que iene una p e alencia del 25-35%105. 49 Es ea osis hepá ica P esen e en has a el 75% de los casos, es la más ecuen e y no p oduce mani es aciones clínicas. Clásicamen e se ha conside ado una en idad benigna ue a de la EHFQ y se pensaba que no podía e oluciona a ci osis. Se ha elacionado con la desnu ición, la insu iciencia panc eá ica, la diabe es y la an ibio e apia p olongada103. Dado el aumen o de sob epeso y obesidad en pacien es FQ g acias a las mejo as en el a amien o y pa icula men e a ni el nu icional, y al conocimien o sob e la en e medad hepá ica me abólica y su p og esión a ci osis, en los úl imos años ha exis ido una mayo p eocupación sob e la es ea osis hepá ica en FQ y una llamada a la econside ación de su ele ancia103. Tabla 7. Posibles p esen aciones de la EHFQ. 1.2.4. C i e ios diagnós icos de EHFQ Dado que la de inición de EHFQ no es á bien es ablecida y que exis e un amplio espec o de p esen aciones, los c i e ios diagnós icos ampoco es án cla os en la ac ualidad, exis iendo algunos publicados basados en un compues o de di e en es p uebas. En e ellos des acan los o mulados po Deb ay y Koh. En 2011, Deb ay e al.106 p opusie on diagnos ica EHFQ a aquellos que p esen a an 2 o más c i e ios en e los siguien es: hepa omegalia y/o esplenomegalia con i madas con ecog a ía; ele ación de ansaminasas y GGT en es de e minaciones consecu i as ealizadas en un año sin o a causa; y/o e idencia de daño hepá ico en ul asonog a ía o hipe ensión po al o 50 anomalías bilia es. Sin emba go, Koh e al.91 p opusie on en 2017 unos nue os c i e ios po los cuales se es ablecía el diagnós ico si un pacien e p esen a e idencia adiológica o his ológica de ci osis o en e medad hepá ica di usa, o un hallazgo posi i o en al menos dos de cua o ca ego ías que incluyen es s de unción hepá ica, imágenes adiológicas, elas og a ía ansi o ia y ma cado es no in asi os de ib osis. Con es os nue os c i e ios, encon a on en su es udio una p e alencia mayo que cuando aplicaban los c i e ios de Deb ay (47% con una mediana de 36.6 años en una mues a de 36 adul os sin EHFQ en la in ancia). Dado lo an e io , el deba e sob e el diagnós ico de EHFQ sigue abie o. Asimismo, siemp e han exis ido dudas sob e si la es ea osis hepá ica debía conside a se como EHFQ y ene se en cuen a a la ho a de calcula la p e alencia de EHFQ, es ablece c i e ios de c ibado y diagnós ico y a a la en e medad de mane a p ecoz, dado lo que ac ualmen e se conoce sob e la es ea osis hepá ica en pacien es con en e medad hepá ica me abólica (EHMe ) y su e olución a ib osis, ci osis e incluso ca cinoma hepa ocelula . Pa a ello, se han ido ealizando es udios en los que se ha e aluado la p e alencia de es ea osis hepá ica en FQ así como su e iopa ogenia, impac o clínico y su e olución a es adios más a anzados. En es e con ex o, a inales de 2023 se publicó un consenso sob e el c ibado, e aluación y manejo de la EHFQ, en la que se incluyó la ecomendación de u iliza dos nue os é minos107: 1. EHFQ a anzada (ad anced CF li e disease -aCFLD-), cuando se enga uno o más de los siguien es: hígado nodula , ib osis a anzada (F4), ci osis mul ilobula con o sin hipe ensión po al o hipe ensión po al no ci ó ica. 2. A ec ación hepa obilia (CF Hepa obilia y In ol emen - CFHBI-) cuando se enga uno o más de los siguien es: hepa omegalia, ib osis hepá ica (<F4), 51 aumen o de igidez hepá ica po elas og a ía (<F4), es ea osis hepá ica, ci osis bilia ocal, coles asis y/o ele ación pe sis en e (>3-6 meses) de ansaminasas, imagen abdominal ano mal, coleli iasis, hepa oli iasis o colangi is escle osan e. En es as de iniciones emos que po p ime a ez se incluye la es ea osis hepá ica como pa e de la EHFQ. Ac ualmen e, las guías eu opeas ecomiendan ealiza c ibado de EHFQ una ez al año con explo ación clínica, es de unción hepá ica y ecog a ía abdominal108. Pa a el diagnós ico deben desca a se o as causas de en e medad hepá ica en p ime luga . Una ez desca adas, exis en di e en es p uebas complemen a ias que nos pueden o ien a sob e es a en e medad (Tabla 8). Además, se ecomienda explo ación ísica pa a busca hepa oesplenomegalia en odos los pacien es con FQ desde el diagnós ico107. P ueba complemen a ia Pa icula idades Ma cado es analí icos Poco iables de mane a aislada. No iene po qué exis i ele ación de ansaminasas, y cuando és a exis e suele se le e. Sólo la ele ación de GGT de mane a pe sis en e se ha asociado al desa ollo de ci osis103. En el es udio de Koh e al.91, el ecuen o de plaque as ue signi ica i amen e in e io en pacien es con EHFQ, y en e ellos, en los pacien es que allecie on du an e el seguimien o. En la úl ima ecomendación de expe os se ecomendó medi los anualmen e desde el inicio de la FQ, siemp e en si uaciones de es abilidad clínica107. 52 Sco es p edic i os Los más es udiados, sob e odo en población pediá ica, son el AST o pla ele Ra io Index (APRI) y el Fib osis-4 Index o Li e Fib osis (FIB4), que en pacien es con EHFQ p esen an ni eles supe io es que en aquellos sin a ec ación hepá ica101 y han demos ado sensibilidad del 73 y 78% pa a EHFQ e hipe ensión po al espec i amen e. Su inco po ación en el es udio de Koh e al.91 espec o a los c i e ios de Deb ay con ibuyó a ob ene una mayo p e alencia de EHFQ. Sin emba go, su sensibilidad pa a de ec a o p edeci ib osis en e apas emp anas no es adecuada109. Tampoco exis en pun os de co e especí icos pa a FQ107. Ac ualmen e se ecomienda ealiza los anualmen e desde el diagnós ico de FQ y si exis ie a EHFQ, seguimien o anual107. Elas og a ía ansi o ia (Fib oScan®) Es una écnica ápida, no in asi a y sin i adiación que emplea ondas elás icas de cizalla, cada ez más accesible en el mundo. Empleada pa a de ec a es ea osis y ib osis hepá ica, su u ilidad iene cie a e idencia en población pediá ica pe o pocos es udios en adul os con FQ91,110–113, po lo que oda ía se p ecisan más es udios pa a e alua su exac i ud diagnós ica y ep oducibilidad90. Su uso combinado con el sco e APRI pod ía ayuda a di e encia en e pacien es con F1-F2 s F3- F4109. Algunos es udios apun an a que pod ía ene un alo p edic i o de hipe ensión po al en FQ. La elas og a ía esplénica ambién ha demos ado p edeci la hipe ensión po al y sus complicaciones an o en adul os como en niños, aunque no ha sido ampliamen e es udiada en FQ103. Su uso se 53 ecomienda en pacien es con FQ que engan al e aciones hepa obilia es107. Endoscopia diges i a al a Puede es a indicada pa a diagnos ica y ca ac e iza la hipe ensión po al así como sus complicaciones (p.ej. las a ices eso ágicas)103. Ecog a ía abdominal Examina an o el hígado como la ía bilia , así como la p esencia de hipe ensión po al. Además, p esen a buena co elación con sco es como APRI y FIB4 y puede se ú il pa a p edeci la p og esión a ci osis. Sin emba go, p esen a al a a iabilidad in a e in e obse ado y un esul ado no mal no desca a la p esencia de ib osis103. En adul os, se ecomienda un c ibado basal al diagnós ico, pe o no exis e e idencia sob e la ecuencia óp ima pa a el seguimien o excep o en el caso de p esen a EHFQ, donde se ecomienda al menos epe i cada 2 años107. RM La colangiog a ía po RM puede iden i ica i egula idades en la ía bilia in ahepá ica. És a se ecomienda en pacien es con FQ que engan pa ón coles ásico en una analí ica, dolo abdominal compa ible con una causa bilia y una p ueba de imagen no conclusi a pa a desca a hepa oli iasis, coledocoli iasis y/u obs ucción bilia 107. Po o o lado, la cuan i icación de la acción de g asa de la densidad de p o ones del hígado (PDFF) y la elas og a ía median e esonancia magné ica (MRe) son una al e na i a iable a la biopsia hepá ica pa a el diagnós ico de es ea osis y ib osis espec i amen e114. Tiene el endimien o diagnós ico 54 más al o pa a de ec a y es adi ica es ea osis y ib osis hepá ica cuando se compa a con o as écnicas no in asi as114– 116 y se conside a la écnica no in asi a gold s anda d pa a el diagnós ico de igidez hepá ica117. Además, la medición de ib osis no se e a ec ada po la can idad de g asa ni la p esencia de asci is. Su uso es á limi ado po su mayo cos e y disponibilidad en pocos cen os de odo el mundo, así como el mayo iempo necesa io pa a su ealización cuando se compa a con pa áme os analí icos o el uso de elas og a ía ansi o ia116. Biopsia hepá ica Aunque es el gold-s anda d en o as pa ologías hepá icas, sus esul ados se han mos ado inconsis en es en FQ92,118, ya que el daño hepá ico hallado se debe undamen almen e a la concu encia de dis in as ías pa ogénicas asociadas a la en e medad103. Tabla 8. P uebas diagnós icas empleadas pa a el diagnós ico de EHFQ. Dadas las limi aciones de las p uebas complemen a ias exis en es en la ac ualidad (des acando la inconsis encia de la biopsia hepá ica pa a diagnos ica EHFQ y la al a po an o de un adecuado gold-s anda d) y la ausencia de unos c i e ios diagnós icos bien es ablecidos y empleados de mane a uni e sal, ha cob ado ele ancia en los úl imos años la RM con PDFF y MRe como posible gold-s anda d en EHFQ, especialmen e pa a el diagnós ico de es ea osis y ib osis hepá ica. Sin emba go, oda ía son p ecisos más es udios de su u ilidad en es a pa ología, lo que pod ía ab i un nue o camino pa a uni ica 55 c i e ios diagnós icos, aumen a el conocimien o de la e iopa ogenia de la en e medad y consegui una cla a de inición de la EHFQ. 1.2.5. T a amien os ac uales Las dis in as posibilidades e apéu icas pa a la EHFQ se mues an en la Tabla 9. Cabe des aca que en la ac ualidad, los es udios que e alúan los e ec os de los modulado es de CFTR en el hígado son ela i amen e pequeños, e ospec i os y unicén icos. E aluándolos en conjun o exis e una posible mejo ía de ansaminasas y APRI con lumaca o /i aca o . Los e ec os del iple modulado son más inconsis en es en e es udios107. T a amien o Ca ac e ís icas Ácido u sodesoxicólico Es el a amien o p incipal de la EHFQ. Pa ece que pod ía mejo a la unción hepá ica y su mo ología119, así como la ib osis hepá ica medida po elas og a ía en en e medad le e120, aunque es os bene icios oda ía no es án cla os121. Además, su uso p ecoz no ha demos ado p e eni la ci osis y oda ía se debe escla ece qué subpoblación se bene icia ía más de es e a amien o90. Su uso conjun o con au ina pa ece se bene icioso en pacien es con insu iciencia panc eá ica g a e o desnu ición105. Ac ualmen e no se ecomienda como a amien o p e en i o en odos los pacien es con FQ107. Modulado es de CFTR Su u ilización en es udios de in es igación en pacien es con EHFQ es á limi ada po su posible hepa o oxicidad, con aumen o de los ni eles de ansaminasas y bili ubina. 56 Ac ualmen e no se ecomienda su uso pa a mejo a esul ados hepá icos en pacien es con EHFQ. Sin emba go se ecomienda su uso en pacien es con EHFQ, incluso en aquellos que eciben asplan e hepá ico, po los bene icios a ni el pulmona , alo ando que es os son mayo es que los posibles pe juicios hepá icos, y siemp e en el con ex o de un seguimien o es echo de un especialis a en Apa a o Diges i o. Además, se conside a que no exis e su icien e e idencia pa a ecomenda que no se emplee en pacien es con EHFQ e hipe ensión po al sin descompensación. Sí que no se ecomienda en pacien es con EHFQ descompensada (con pa áme os como INR>1.5, aumen o de bili ubina di ec a, albúmina baja, asci is e ac a ia, ence alopa ía…). Manejo de la ci osis e hipe ensión po al y sus complicaciones Simila a aquellos pacien es sin FQ, aunque se debe ene p ecaución con el e ec o b oncocons ic o de los be abloquean es y la anes esia necesa ia pa a la colocación de bandas eso ágicas en caso de a ices90. T asplan e hepá ico Único a amien o cu a i o en la ac ualidad. Aunque los c i e ios de indicación y iempo del mismo no es án cla os, pod ían se candida os los pacien es con hipe ensión po al con INR>1.5, aumen o de bili ubina di ec a, hipoalbuminemia, asci is e ac a ia y/o ence alopa ía107,122. Su supe i encia se ha es imado en 85.5% a los 5 años123, siendo simila a asplan ados hepá icos sin FQ y supe io a la de aquellos con EHFQ g a e con ci osis que no se asplan an. Además, ha mos ado mejo a la unción 57 pulmona , el es ado nu icional102 y la calidad de ida124, aunque debe ene se p ecaución con las complicaciones del mismo. En pacien es en los que ambién se conside e el asplan e pulmona , se pod ía hace el asplan e combinado107. Tabla 9. T a amien os disponibles en la ac ualidad pa a la EHFQ. 64 panc eá ica endoc ina siguiendo los c i e ios de las Cys ic Fib osis-Rela ed Diabe es Clinical Ca e Guidelines127, clasi icándose en pacien es con DMRFQ, p ediabe es elacionada con FQ (PDFQ) y glucemia inde e minada elacionada con FQ (GIFQ). En cuan o a pa áme os analí icos, se ecogie on los ni eles de glucosa en ayunas, HbA1c, pép ido C e índice HOMA. 5.2.3. Valo ación mo o uncional Se ecogie on da os an opomé icos: peso, alla, IMC, pe íme o de cin u a, pe íme o b aquial y pliegue icipi al (se u iliza on como e e encia los p10 pa a pacien es en e 30 y 39 años de población española). Se ealizó la Valo ación Subje i a Global (VSG) como c ibado de desnu ición y pa a el diagnós ico se alo ó si los pacien es cumplían los c i e ios GLIM128. Como p uebas complemen a ias se ealiza on: - Medición del ángulo de ase y BIA. Pa a su ealización, se colocó al pacien e en decúbi o y se coloca on elec odos en e el segundo y e ce dedo de la mano y el pie no dominan es. Se empleó el equipo BIA 101 BIVA, Ake n, Pon assie e, I aly. - Dinamome ía. Se ealizó con la mano dominan e, ob eniendo la media de es mediciones ob enidas con un minu o de pausa en e las mismas. Se u ilizó como e e encia el p10 pa a pacien es meno es de 45 años. Se empleó el dinamóme o Jama ® Plus+ DYNAMOMETER, Jama , No inghamshi e, UK. - Ecog a ía nu icional®, que incluye ecog a ía muscula y ecog a ía del ejido adiposo subcu áneo y isce al abdominal. La ecog a ía muscula se ealizó a ni el del ec o an e io del cuád iceps, de mane a es á ica y en elajación, con el pacien e en decúbi o supino. Pa a localiza el pun o de medición, se ealiza una línea imagina ia en e la espina iliaca an e osupe io y el bo de supe io de la o úla, ma cando el e cio in e io de esa medida. La ecog a ía pa a la e aluación 65 de la g asa a ni el de la pa ed abdominal se ealizó en el pun o medio en e el apéndice xi oides y el ombligo en la línea media, ambién con el pacien e elajado y en decúbi o supino, omándose una imagen ans e sal en espi ación no o zada. Diagnos ic Ul asound Sys em, Model Z60, Mind ay, Hambu g, Ge many. - Pa áme os analí icos: hemog ama, p o eínas isce ales (albúmina, p ealbúmina, p o eína ligada al e inol), unción enal, ionog ama (sodio, po asio, magnesio, ós o o, calcio plasmá ico), me abolismo del hie o, p o eína C eac i a y pe il i amínico ( i aminas A, E, D, B12 y ácido ólico). 5.2.4. E aluación hepá ica Se ealiza on las siguien es p uebas complemen a ias: - Pa áme os analí icos: unción hepá ica (GOT, GPT, GGT, os a asa alcalina, LDH, bili ubina o al), se ología de hepa i is í ica. - Ma cado es no in asi os de en e medad hepá ica: hepa ic s ea osis index (HSI) y a y li e index (FLI) pa a es ea osis hepá ica y FIB-4, NAFLD ib osis sco e (NFS), AST-pla ele index a io (APRI) y HepaMe Fib osis Sco e (HFS) pa a ib osis hepá ica. También se u ilizó un ma cado no in asi o pa a ib osis hepá ica combinando FIB-4, NFS y HFS (cada uno pun uaba 0, 1 o 2 pun os en unción de si el esul ado e a de bajo, mode ado o al o iesgo espec i amen e y se ob enía una escala de 0 a 6 pun os). Las ó mulas de cada ma cado así como los pun os de co e empleados se encuen an en la Tabla 10. 66 Ma cado no in asi o Fó mula Pun os de co e HSI 8∗ (GPT/GOT) + 𝐼𝑀𝐶 + 2∗𝑀𝑢𝑗𝑒𝑟 + 2∗diabe es ipo 2 • <30 Bajo iesgo • 30-36 Riesgo in e medio • >36 Al o iesgo FLI (e0.953×loge( iglicé idos)+0.139× IMC+0.718×loge(GGT)+0.053× pe íme o de cin u a−15.745)/ (1 +e0.953×loge( iglicé idos)+0.139×IMC +0.718×loge(GGT)+0.053× pe íme o de cin u a−15.745) × 100. • <30 Bajo iesgo • 30-60 Riesgo in e medio • >60 Al o iesgo FIB-4 (𝐸𝑑𝑎𝑑∗GOT) / (𝑃𝑙𝑎𝑞ue as∗√GPT) • <1.3 Bajo iesgo • 1.3-2.67 Riesgo in e medio • >2.67 Al o iesgo NFS −1,65+ 0,037∗𝐸𝑑𝑎𝑑 + 0,094∗𝐼𝑀𝐶 + 1,13 ∗ (diabe es ipo 2)+ 0,99∗ (GOT/GP𝑇)− 0,13∗𝑝𝑙𝑎𝑞ue as− 0,66∗𝑎𝑙𝑏úmina • <-1.455 Bajo iesgo • -1.455-0.675 Riesgo in e medio • >0.675 Al o iesgo APRI (GOT/GPT) / 𝑃𝑙𝑎𝑞ue as • <0.5 Bajo iesgo • 0.5-1.5Riesgo in e medio • >1.5 Al o iesgo HFS 1 / (1 + e [5.390 − 0.986 x Edad [45-64 años] − 1.719 x Edad [≥65 años] + 0.875 x Sexo a ón − 0.896 x GOT [35- 69 IU/L] − 2.126 x GOT [≥70 IU/L] − • <0.12 Bajo iesgo • 0.12-0.47 Riesgo in e medio • >0.47 Al o iesgo 67 0.027 x Albúmina [4-4.49 g/dL] − 0.897 x Albúmina [<155]) - Elas og a ía ansi o ia (Fib oScan®, Echosens, F ancia): se ealizó con el pacien e en ayunas. Se u iliza on las sondas M o L y la écnica ue ealizada po dos ope ado as en enadas. Se ob u ie on 10 imágenes álidas (IQR/Med<30%) del lóbulo hepá ico de echo con las que se calcula on las medianas de los alo es ob enidos pa a e alua la igidez hepá ica (medida en kilopascales (kPa)) y la in il ación g asa (Con olled A enua ion Pa ame e (CAP)). Es as mediciones ue on ealizadas di ec amen e po el equipo de Fib oScan® sólo cuando las imágenes e an álidas. - E aluación median e la ía clínica de la Ame ican Gas oen e ological Associa ion (AGA)129. Se a a de un algo i mo de c ibado de EHMe en el que se ealiza en p ime luga el ma cado FIB-4. En aquellos casos con iesgo in e medio o al o (FIB-4>1.3) se ealiza un segundo paso que se ía la elas og a ía ansi o ia hepá ica. En aquellos pacien es con esul ado de igidez hepá ica de 8- 12kPa se conside a que p esen an iesgo in e medio y se ecomienda de i ación al hepa ólogo pa a plan ea esonancia magné ica o biopsia hepá ica o seguimien o en 2-3 años. Aquellos pacien es con ni eles supe io es a 12kPa se ecomienda de i a al hepa ólogo po conside a se con al o iesgo de p esen a ib osis hepá ica. - Resonancia magné ica: se ealizó RM Hepa oBilioPanc eá ica mul ipa amé ica con 4 écnicas complemen a ias. Las adquisiciones de imágenes se ealiza on en escáne es de cue po en e o de 3,0 T (Philips Ingenia 3,0 T, Países Bajos) con pacien es en posición supina. La MRe se ealizó u ilizando so wa e y ha dwa e 68 disponibles en el me cado (Resoundan Inc., Roches e , MN). La p o on densi y a ac ion (PDFF) se ob u o u ilizando el algo i mo Dixonquan (Philips) pa a calcula imágenes cuan i a i as de agua, g asa y PDFF. Ambos análisis se ealiza on po un adiólogo expe o con expe iencia en la in e p e ación de es as écnicas y que desconocía los da os clínicos de los pacien es. Los pun os de co e u ilizados en la RM se mues an en la Tabla 10130. Se conside ó ib osis a anzada a los es adios F3-F4 y F4. Es ea osis hepá ica PDFF>5%: p esencia de es ea osis Fib osis hepá ica <2.65kpa: No mal • 2.65-3.14kpa: ≥F1 ( ib osis le e) • 3.14-3.53kpa: ≥F2 ( ib osis signi ica i a) • 3.53-4.45kpa: ≥F3 ( ib osis a anzada) • >4.45kpa: F4 (ci osis) Tabla 10. Pun os de co e u ilizados en la alo ación de es ea osis y ib osis hepá ica de pacien es adul os con FQ median e RMN. 5.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis es adís ico se ealizó median e S a is ical Package o Social Science (SPSS®) e sión 25 pa a Windows (IBM Co po a ion. Nue a Yo k. EE.UU.). Las a iables cuan i a i as se exp esan u ilizando la mediana como medida de cen alidad jun o con el ango in e cua ílico como medida de dispe sión, en o ma o mediana ( ango in e cua ílico). Las a iables cuali a i as se exp esan como núme o de pacien es con da os/ o al de pacien es (po cen aje del o al de pacien es). 69 Se conside ó la RM (RM con PDFF y RMe) como p ueba de e e encia pa a el diagnós ico de es ea osis y ib osis hepá ica. Pa a e alua la especi icidad y sensibilidad del es o de p uebas empleadas pa a es ima la p esencia de es ea osis y ib osis hepá ica (elas og a ía ansi o ia y ma cado es no in asi os), se ealiza on cu as ROC y ablas 2x2. Se busca on pun os de co e especí icos pa a FQ an o pa a la elas og a ía ansi o ia hepá ica median e el índice de Youden. Se c eó un algo i mo diagnós ico pa a es ea osis hepá ica y o o pa a ib osis hepá ica con el ma cado no in asi o con mejo es da os de en abilidad diagnós ica más la elas og a ía ansi o ia hepá ica con el nue o pun o de co e ob enido, buscando una ía clínica simila a la de la AGA pe o especí ica pa a es a en e medad129. Se ealizó un análisis uni a ian e y pos e io men e un análisis mul i a ian e incluyendo aquellas a iables con un esul ado de p<0,1 pa a es udia los posibles ac o es p edic i os de es ea osis y ib osis hepá ica. Los esul ados del análisis uni a ian e y mul i a ian e se exp esa on como odds a io (OR) (in e alo de con ianza (IC) del 95%). Un alo p in e io a 0,05 se conside ó es adís icamen e signi ica i o. Pa a los análisis de co elación se empleó la co elación no pa amé ica de Spea man. 70 6. RESULTADOS Se ob u o una mues a de 101 pacien es. 6. 1. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS PACIENTES 6. 1. 1. Ca ac e ís icas demog á icas y como bilidades p incipales de FQ Las ca ac e ís icas demog á icas y p incipales ca ac e ís icas elacionadas con su en e medad se mues an en la Tabla 11. Sexo (muje ) 44(43.6%) Edad (años) Edad>45 años 33(25-40.5) 11(10.9%) Tiempo de e olución (años) 24(16-31) Inicio de sin oma ología en in ancia 75(74.3%) Mu ación Función mínima Función minima/ esidual Función esidual 50(49.5%) 48(47.5%) 3(3%) Mu ación ΔF508 Homocigo os He e ocigo os 78(77.2%) 29(37.1%) 49(62.8%) FEV1 73(52-90) FVC 87(74-.5-97) FEV1/FVC 69(57-78) Insu iciencia panc eá ica exoc ina 64(63.4%) Insu iciencia panc eá ica endoc ina Diabe es elacionada con la FQ (DMRFQ) P ediabe es elacionada con la FQ Glucemia inde e minada elacionada con la FQ 44(43.6%) 28(27.7%) 14(13.9%) 2(2%) Desnu ición (c i e ios GLIM) 48(47.5%) Tabla 11. Ca ac e ís icas demog á icas y p incipales elacionadas con su en e medad en una coho e de pacien es adul os con FQ. 71 6.1.2. Fá macos Los p incipales medicamen os u ilizados po los pacien es incluidos se mues an en la Tabla 12. Lipasa Dosis de Lipasa (Ui) / Peso (kg) 64(63.4%) 3816(2785-5833) Ácido u sodesoxicólico 31(30.7%) Insulina len a 21(20.8%) Insulina ápida 21(20.8%) Modulado es CFTR Mediana de iempo con es os á macos (meses) I aca o Lumaca o + i aca o Tezaca o e i aca o Tezaca o + i aca o + elexaca o 46(45.5%) 14(3.7-24) 44(95.7%) 1(2.2%) 26(56.5%) 17(37%) Suplemen os nu icionales o ales 42(41.6%) Tabla 12. P incipales medicamen os u ilizados po una coho e de pacien es adul os con FQ. 6.1.3. Resul ados bioquímicos La p opo ción de pacien es con al e aciones analí icas se mues an en la Tabla 13. Pacien es con al e ación (%) Glucemia basal en ayunas >100mg/dL 18(17.8%) HbA1c ≥5.7% HbA1c ≥ 6.5% 37(36.6%) 21(20.8%) Anemia Poliglobulia 12(11.9%) 19(18.8%) Plaque openia T omboci osis 5(5%) 3(3%) Leucopenia Leucoci osis 3(3%) 6(5.9%) Neu openia 2(2%) 72 Neu o ilia 6(5.9%) Lin openia Lin oci osis 2(2%) 4(4%) Hipoalbuminemia (<3.4g/dL) 8(7.9%) P ealbúmina<20mg/dL 17(16.8%) P o eína ligada a e inol<3mg/dL 41(40.6%) Fil ado glome ula <90ml/min/m2 29(28.7%) Hipe na emia Hipona emia 7(6.9%) 2(2%) Hipe po asemia Hipopo asemia 7(6.9%) 0(0%) Hipomagnesemia Hipe magnesemia 16(15.8%) 1(1%) Hipo os o emia Hipe os o emia 12(11.9%) 3(3%) Hipocalcemia Hipe calcemia 2(2%) 0(0%) GOT>37U/L 14(13.9%) GPT>40U/L 18(17.8%) GGT>50U/L 3(3%) Fos a asa alcalina >129 24(23.8%) Bili ubina o al>1.2mg/dL 9(8.9%) Fe i ina >150ng/mL (muje es) o >400ng/mL (homb es) 2(2%) Hie o <280µg/dL Hie o >462µg/dL 4(4%) 10(9.9%) T ans e ina>380mg/dL 1(1%) P o eína C eac i a >5mg/dL 30(29.7%) Vi amina A<30µg/Dl Vi amina A>80µg/dL 10(9.9%) 7(6.9%) Vi amina D<30ng/mL (de iciencia) Vi amina D<10ng/mL (insu iciencia) 51(50.5%) 3(3%) Vi amina E<517µg/dL Vi amina E>1808µg/dL 0(0%) 4(4%) Vi amina B12<191pg/mL Vi amina B12>663pg/mL 35(34.7%) 0(0%) 73 Ácido ólico<2.9ng/mL Ácido ólico>16.9ng/mL 6(5.9%) 4(4%) Tabla 13. P opo ción de pacien es con al e aciones analí icas en una coho e de pacien es adul os con FQ. 6.2. INFILTRACIÓN PANCREÁTICA El po cen aje de in il ación g asa panc eá ica ue del 63(23.5-81.75)% en el caso de la cabeza panc eá ica y del 64.8(25.9-82.5%) en el caso de cue po-cola panc eá icos. Los pacien es con mu aciones de unción mínima u ie on de mane a signi ica i a más in il ación g asa de la cabeza del pánc eas (75.9% s 36%; p<0.001) y del cue po y cola panc eá icos (77% s 31%; p<0.001). Exis ió una co elación en e el iempo de e olución de la FQ y la in il ación de la cabeza del pánc eas (coe icien e de Spea man=0.281, p=0.011) y del cue po y cola (coe icien e de Spea man=0.245, p=0.025). Exis ió una co elación en e la p esencia de insu iciencia panc eá ica exoc ina y la in il ación de la cabeza del pánc eas (OR=1.035, CI 95% 1.019-1.052, p<0.001) y de cue po y cola panc eá icos (OR=1.04, CI 95% 1.023-1.057, p<0.001). Los pacien es con mu ación de unción mínima u ie on de mane a signi ica i a insu iciencia panc eá ica exoc ina en mayo po cen aje (82% s 45%; p<0.001). En los pacien es con insu iciencia panc eá ica exoc ina, no exis ió elación en e la dosis de k eon/peso y la in il ación de cabeza panc eá ica (coe icien e de Spea man=-0.06, p=0.643) ni la del cue po y cola de pánc eas (coe icien e de Spea man=0.004, p=0.975). Po úl imo, exis ió una co elación nega i a en e FEV1 e in il ación de la cabeza panc eá ica (coe icien e de Spea man=-0.268; p=0.008 e in il ación de cue po-cola panc eá icos (coe icien e de Spea man=-0.258; p=0.011). 80 En p ime luga , se ealizó una eg esión logís ica con los esul ados de las p uebas de VMF espec o al diagnós ico de desnu ición según los c i e ios GLIM. Los esul ados es adís icamen e signi ica i os en a ones se mues an en la Tabla 18 y en muje es en la Tabla 19. Análisis uni a ian e Análisis mul i a ian e Va iable OR (CI 95%) P OR (CI 95%) p Ángulo de ase (homb es) 0.459(0.219-0.963) 0.04 Dinamome ía (homb es) 0.859(0.782-0.943) 0.001 0.885(0.802-0.977) 0.015 Pe íme o b aquial (homb e) 0.748(0.588-0.951) 0.018 Tabla 18. Va iables de alo ación mo o uncional asociadas de mane a signi ica i a a desnu ición según c i e ios GLIM en homb es. Análisis uni a ian e Análisis mul i a ian e Va iable OR (CI 95%) P OR (CI 95%) p Pe íme o de cin u a (muje ) 0.934(0.868-1.005) 0.068 0.905(0.824-0.993) 0.035 Dinamome ía (muje ) 1.212(1.03-1.425) 0.02 Pliegue icipi al (muje ) 0.891(0.779-1.02) 0.094 Pe íme o b aquial (muje ) 0.78(0.613-0.993) 0.044 Tejido adiposo p epe i oneal (muje ) 0.075(0.007-0.836) 0.035 Tabla 19. Va iables de alo ación mo o uncional asociadas de mane a signi ica i a a desnu ición según c i e ios GLIM en muje es. 81 En segundo luga , se ealiza on cu as ROC pa a alo a el á ea bajo la cu a. Las p uebas de VMF que mos a on signi icación es adís ica ue on el IMC, el pe íme o de cin u a, el pe íme o b aquial y el FFMI en muje es; y el IMC, la dinamome ía, el pe íme o b aquial y el FFMI en homb es (Figu a 5). Figu a 5. Á ea bajo la cu a de dis in as p uebas de VMF que ob u ie on signi icación es adís ica al compa a con los c i e ios de GLIM de desnu ición en homb es (A) y muje es (B). 6.3.7. Asociación de esul ados de las dis in as p uebas de alo ación mo o uncional En las ablas 20 y 21 se mues an los esul ados del es udio de asociación en e los esul ados de las dis in as p uebas de VMF (p ueba de asociación de Spea man) en a ones y muje es. 82 FFMI P.Cin P.T ic. P.B aq. A.Fase A.Musc Tej.Ad IMC s=0.548 p<0.001 s=0.701 p<0.001 s=0.548 p=0.215 s=0.175 p<0.001 s=-0.031 p=0.819 s=0.208 p=0.127 s=0.241 p=0.077 FFMI s=0.395 p=0.003 s=-0.06 p=0.628 s=0.543 p<0.001 s=0.306 p=0.022 s=0.229 p=0.095 s=0.155 p=0.259 P.Cin s=0.171 p=0.225 s=0.428 p=0.002 s=-0.192 p=0.153 s=-0.002 p=0.987 s=0.336 p=0.012 P.T ic. s=0.324 p=0.022 s=-0.012 p=0.932 s=0.049 p=0.733 s=0.302 p=0.033 P.B aq. s=0.272 p=0.051 s=0.052 p=0.717 s=0.278 =0.048 A.Fase s=0.269 p=0.047 s=0.045 p=0.747 A.Musc s=0.104 p=0.459 Tabla 20. Es udio de asociación de los esul ados cuan i a i os de las p uebas de alo ación mo o uncional en a ones. FFMI P.Cin P.T ic. P.B aq. A.Fase A.Musc Tej.Ad IMC s=0.422 p=0.004 s=0.781 p<0.001 s=0.249 p=0.131 s=0.865 p<0.001 s=-0.096 p=0.538 s=0.004 p=0.983 s=0.378 p=0.019 FFMI s=0.183 p=0.235 s=0.203 p=0.221 s=0.296 p=0.068 s=0.244 p=0.114 s=0.26 p=0.11 s=0.114 p=0.497 P.Cin s=0.25 p=0.13 s=0.688 p<0.001 s=-0.177 p=0.255 s=-0.098 p=0.554 s=0.429 p=0.007 P.T ic. s=0.278 p=0.111 s=-0.113 p=0.507 s=-0.153 p=0.394 s=0.119 p=0.561 P.B aq. s=-0.037 p=0.826 s=0.007 p=0.971 s=0.432 p=0.012 A.Fase s=0.189 p=0.256 s=0.032 p=0.85 A.Musc s=0.021 p=0.899 Tabla 21. Es udio de asociación de los esul ados cuan i a i os de las p uebas de alo ación mo o uncional en muje es. 83 6.4. DIABETES RELACIONADA CON LA FIBROSIS QUÍSTICA 28(27.7%) pacien es p esen a on DMRFQ. El iempo de e olución de la diabe es ue de 9.5(4-15) años. El pép ido C de es os pacien es ue de 1.06(0.51-1.51)ng/mL. No exis ie on di e encias en el esul ado del índice HOMA en e los pacien es con DMRFQ y los que no la p esen a on (1.24(0.48-2.87) s 1.06(0.66-1.39; p=0.603). Las ca ac e ís icas demog á icas y p incipales ca ac e ís icas elacionadas con su en e medad, así como su compa ación con pacien es sin DMRFQ, se mues an en la Tabla 22. Pacien es con diabe es elacionada con FQ Pacien es sin diabe es elacionada con FQ p Sexo (muje ) 15(53.6%) 29(39.7%) 0.209 Edad (años) Edad>45 años 34(28.7-40.5) 4(14.3%) 31(24.5-40.5) 7(9.6%) 0.684 0.498 Tiempo de e olución de FQ (años) 28(19.5-34) 23(16-30) 0.283 Inicio de sin oma ología de FQ en in ancia 25(89.3%) 50(68.5%) 0.049 Mu ación Función mínima Función mínima/ esidual Función esidual 20(71.4%) 7(25%) 1(3.6%) 30(41%) 41(56.2%) 2(2.7%) 0.006 0.005 0.826 Mu ación ΔF508 Homocigo a He e ocigo a 20(71.4%) 11(55%) 9(45%) 58(79.5%) 18(24.7%) 40(54.8%) 0.389 0.146 0.041 FEV1 67(44-80) 75(57-92) 0.225 FVC 82(71-91) 91(75-101) 0.072 FEV1/FVC 68(49-75) 69(58-78) 0.857 Insu iciencia panc eá ica exoc ina 26(92.9%) 38(52.1%) <0.001 Desnu ición (c i e ios GLIM) 15(53.6%) 33(45.2%) 0.451 Tabla 22. Ca ac e ís icas demog á icas y p incipales elacionadas con su en e medad en una coho e de pacien es adul os con DMRFQ. 84 6.4.1. Con ol glucémico, a amien o y complicaciones Respec o al con ol de su diabe es, la HbA1c ue de 6.4(5.9-7.3)%. Los p incipales medicamen os u ilizados po los pacien es con DMRFQ y su compa ación con los pacien es sin la misma se mues an en la Tabla 23. Pacien es con diabe es elacionada con FQ Pacien es sin diabe es elacionada con FQ p Lipasa Dosis de Lipasa (Ui) / Peso (kg) 26(92.9%) 4313(3049-7865) 38(52.1%) 3731(2464-5434) 0.001 0.172 Ácido u sodesoxicólico 8(28.6%) 28(38.4%) 0.775 Insulina len a UI/kg 20(71.4%) 0.23(0.150.33) N.A. Insulina ápida UI/kg 21(75%) 0.29(0.15-0.45) N.A. Modulado es CTFR 11(39.3%) 35(47.9%) 0.434 Suplemen os nu icionales o ales 14(50%) 28(38.4%) 0.288 N.A.= no aplica. Tabla 23. P incipales medicamen os u ilizados po una coho e de pacien es adul os con FQ. Aunque en los g upos con y sin DMRFQ el po cen aje de pacien es con modulado es de CFTR ue simila , sí que hubo di e encias signi ica i as en el po cen aje de pacien es con cualquie g ado de insu iciencia panc eá ica endoc ina, siendo és e supe io en el g upo de pacien es sin a amien o (52.7% s 32.6% p=0.042). Sólo dos pacien es p esen aban complicaciones de la diabe es, en ambos casos en e medad enal c ónica, aunque en uno de ellos asociada a o as e iologías de en e medad enal c ónica (ne i is in e s icial po consumo de á macos). 85 6.4.2. Glucome ía En el momen o del es udio, 11(39.3%) pacien es enían implan ado un sis ema de moni o ización lash de glucosa (F ees yle Lib e 2®). Los da os de la glucome ía se mues an en la Figu a 6. Figu a 6. Glucome ía de los pacien es con DMRFQ adul os con moni o ización lash de glucosa (F ees yle Lib e 2®). Los da os se mues an como P50(P25-P75). No exis ió co elación en e el coe icien e de a iabilidad y el iempo de e olución de la diabe es (coe icien e de co elación de Spea man=-0.487, p=0.128). 6.4.3. In il ación g asa panc eá ica y co elación con el pe il glucémico Se ealizó una cu a ROC pa a e alua el pun o de co e del po cen aje de in il ación g asa del pánc eas en el cual se p oduci ía DMRFQ (Figu a 7). El pun o de co e ue de 55.8% pa a la in il ación de la cabeza del pánc eas y 74.23% pa a la in il ación de cue po-cola panc eá icos. 86 Figu a 7. Cu a ROC pa a el pun o de co e de in il ación g asa panc eá ica en el cual se p oduce DMRFQ. En pacien es con DMRFQ, el po cen aje de in il ación g asa de la cabeza del pánc eas ue del 75.7(57.8-82.6)% en y la del cue po y cola ue del 77(62-87)%. Exis ie on di e encias es adís icamen e signi ica i as cuando se compa a on con los pacien es de la coho e sin DMRFQ (52.5(12.8-80.4%), p=0.014 y 51.5(12.17-77.9)%, p=0.012). En la Tabla 24 se mues a el coe icien e de co elación en e el po cen aje de in il ación g asa de la cabeza de pánc eas y del cue po-cola de pánc eas con di e sas a iables elacionadas con la DMRFQ. 87 Va iable In il ación g asa cabeza de pánc eas In il ación g asa cue po-cola de pánc eas CC p CC p Pép ido C 0.035 0.862 -0.031 0.876 Tiempo e olución diabe es (años) 0.086 0.665 0.036 0.855 Hemoglobina glicosilada 0.039 0.853 0.177 0.576 Dosis de insulina len a/peso -0.382 0.107 -0.437 0.061 Dosis de insulina ápida/peso -0.218 0.343 -0.132 0.569 Glucosa p omedio (MFG) 0.588 0.074 0.576 0.082 GMI 0.612 0.045 0.635 0.029 Coe icien e de a iabilidad (MFG) -0.045 0.894 0.127 0.709 TIR (MFG) -0.329 0.324 -0.306 0.36 TAR (MFG) 0.336 0.312 0.236 0.484 TBR (MFG) -0.293 0.382 -0.32 0.337 CC= Coe icien e de co elación. MFG= moni o ización lash de glucosa. GMI=Indicado de ges ión de glucosa. TIR= Time in ange. TAR=Time abo e ange. TBR= Time below ange. Tabla 24. Coe icien e de co elación en e el po cen aje de in il ación g asa de la cabeza de pánc eas y del cue po-cola de pánc eas con di e sas a iables elacionadas con la DMRFQ 6.4.4. Es ado nu icional de los pacien es con DMRFQ y su co elación con el con ol glucémico y la in il ación g asa panc eá ica Los esul ados de la alo ación mo o uncional de los pacien es en unción de su a ec ación panc eá ica endoc ina se mues an en la Tabla 25 pa a homb es y Tabla 26 pa a muje es. 88 Va iable Sin insu iciencia panc eá ica endoc ina GIFQ PDFQ DMRFQ p GLIM + 13(37.1%) 0(0%) 4(50%) 8(61.5%) 0.263 VSG A 32(91.4%) 1(100%) 7(87.5%) 11(84.6%) 0.867 IMC 23.8(22- 25.8) 21(16.9-21) 20.5(19.6-23.3) 23.2(19.7- 24.5) 0.134 Obesidad 2(5.7%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1 Sob epeso 12(34.3%) 1(100%) 1(12.5%) 3(23.1%) 0.301 Pcin 86(79-92) 86.5(86.5-86.5) 83(75.2-96) 87.5(82.2- 94.2) 0.348 PB aq 29.2(27.5- 31.8) 28(28-28) 27(25-30.5) 28.5(26- 29.7) 0.394 PT ic 11.5(7.8-15) 9.8(9.8-9.8) 11(8.5-20) 11(8.5-13) 0.461 Dinam 35(27.6- 43.3) 35.3(35.5-35.3) 31.5(25.7-35.1) 31.7(24.3- 34.3) 0.273 Á. Fase 6.9(6.4-7.2) 5.9(5.9-5.9) 6.6(6.1-7) 6.6(5.5-6.9) 0.46 FFMI 17.8(16.5- 19.1) 19.2(19.2-19.2) 17.8(15-18.6) 16.5(15.5- 17.95) 0.555 Á. Musc 5.3(4.6-6.1) 4.8(4.8-4.8) 4.4(3.7-6.1) 5.6(4.2-5.8) 0.521 Tej. Adip 0.8(0.6-1.2) 0.5(0.5-0.5) 0.6(0.5-1.1) 0.8(0.6-1.1) 0.46 Tabla 25. Resul ados de alo ación mo o uncional en homb es adul os con ib osis quís ica en unción de la p esencia o no de al e aciones de la unción panc eá ica endoc ina. Va iable Sin insu iciencia panc eá ica endoc ina GIFQ PDFQ DMRFQ p GLIM + 10(45.5%) 1(100%) 5(83.3%) 7(46.7%) 0.325 VSG A 22(100%) 1(100%) 6(100%) 14(93.3%) 0.512 IMC 22.1(19.5-24.4) 17(17-17) 19.8(19.2-24.1) 22.6(19.4- 23.6) 0.531 Obesidad 1(4.5%) 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1 89 Sob epeso 3(13.6%) 0(0%) 1(16.7%) 0(0%) 0.322 Pcin 77(71.5-86.2) 64(64-64) 73(67.2-74.7) 74.5(69.6- 83.7) 0.288 PB aq 25(24.2-29.2) 21(21-21) 25(25-29.2) 25(22.3-28) 0.796 PT ic 15.2(9-17.7) 9(9-9) 13.5(6.5-14) 12.1(9-16) 0.405 Dinam 19.8(16.6-23.9) 18.6(18.6-18.6) 21(20.1-23.7) 19.7(17.3- 23.6) 0.251 Á. Fase 5.8(5.3-6.2) 5.5(5.5-5.5) 5.7(5.4-6.1) 5.6(5.3-5.9) 0.559 FFMI 15.7(14.9-16.9) 14.2(14.2-14.2) 15.1(14.4-16.3) 15.5(14.6- 15.6) 0.531 Á. Musc 3.8(3.1-4.1) 3.7(3.7-3.7) 5(3-6.5) 3.3(2.7-3.9) 0.619 Tej. Adip 0.6(0.4-0.9) 0.5(0.5-0.5) 0.5(0.3-0.7) 0.7(0.56-1.05) 0.399 Tabla 26. Resul ados de alo ación mo o uncional en muje es adul as con ib osis quís ica en unción de la p esencia o no de al e aciones de la unción panc eá ica endoc ina. Los esul ados de la co elación en e con ol glucémico (HbA1c%) de los pacien es con DMRFQ y esul ados cuan i a i os de alo ación mo o uncional se mues an en la Tabla 27. El único que ob u o un alo ce cano a la signi icación ue el alo de FFMI en homb es (p=0.063), con co elación nega i a (coe icien e=-0.552). Tampoco exis ie on di e encias en el alo de HbA1c en e los g upos de pacien es que cumplían c i e ios GLIM y los que no (7(5.8-7.6)% s 6.25(5.92-7.27)%; p=0.688). Va iable Coe icien e de co elación p IMC (kg/m2) Homb es Muje es 0.109 -0.17 0.736 0.58 Pe íme o de cin u a (cm) Homb es Muje es -0.155 0.13 0.631 0.672 Pe íme o b aquial (cm) Homb es Muje es -0.4 0.012 0.223 0.97 96 6.6. FIBROSIS HEPÁTICA 6.6.1. P e alencia En 15 de 101 (14.9%) pacien es se de ec ó ib osis hepá ica signi ica i a median e MRe y 4 (4%) p esen aban ib osis a anzada. Cua o pacien es con ib osis hepá ica ambién p esen aban es ea osis hepá ica. 6.6.2. U ilidad de o as he amien as diagnós icas no in asi as En la igu a 10 se mues an las cu as ROC ob enidas al e alua la exac i ud diagnós ica de la elas og a ía ansi o ia y de los dis in os ma cado es no in asi os u ilizados en elación con la RMe. El á ea bajo la cu a del kPa de la elas og a ía ansi o ia ue de 0,901(0,788-1); la del APRI ue de 0,579(0,399-0,759); la del NFS ue de 0,773(0,649- 0,898); la del FIB-4 ue de 0,577(0,388-0,766); la del HFS ue de 0,702(0,523-0,881); y la de los ma cado es combinados ue de 0,614(0,435-0,793). El pun o de co e ob enido pa a el diagnós ico de ib osis median e el índice de Youden ue de 6.65 kPa. U ilizando el pun o de co e de la elas og a ía ansi o ia de 6.65 kPa, la sensibilidad ue del 80%, la especi icidad del 95.2%, el VPN del 96.3% y el VPP del 75%. 97 Figu a 10. Exac i ud diagnós ica compa a i a de la ib osis hepá ica median e cu as ROC de elas og a ía ansi o ia (VTCE-kpa) y ma cado es no in asi os u ilizados en elación con la RMe en una coho e de 101 adul os con ib osis quís ica. En la Tabla 30 se mues an los alo es de exac i ud diagnós ica de cada ma cado en compa ación con la elas og a ía po esonancia an o pa a ib osis hepá ica como ib osis hepá ica a anzada. 98 Sensibilidad Especi icidad VPP VPN Exac i ud diagnós ica kPa F2 80% 95.2% 75% 96.3% 0.95(0.817-1) Fib osis a anzada 100% 87.3% 25% 100% 0.962(0.91-1) FIB-4 F2 21.4% 93.9% 37.5% 87.6% 0.577(0.388- 0.766) Fib osis a anzada 25% 100% 100% 96.8% 0.768(0.447- 1) NFS F2 20% 97.5% 60% 87% 0.773(0.649- 0.989) Fib osis a anzada 0% 100% 0% 95.9% 0.903(0.781- 1) APRI F2 33.3% 0% 72.6% 100% 17.8% 0% 85.9% 95.9% 0.579(0.399- 0.759) Fib osis a anzada 0% 100% 0% 95.9% 0.724(0.445- 1) HFS F2 20% 97.3% 60% 86% 0.702(0.523- 0.881) Fib osis a anzada 25% 97.7% 33.3% 96.5% 0.734(0.411-1) VPP= Valo p edic i o posi i o. VPN= Valo p edic i e nega i o. Tabla 30. Sensibilidad, especi icidad, alo es p edic i os posi i os y nega i os kPa (Fib oScan®) y FIB- 4, NFS y APRI pa a el diagnós ico de la ib osis hepá ica. 6.6.3. P opues a de algo i mo de c ibado Es os esul ados mejo a on cuando se aplicó un algo i mo de diagnós ico de la ib osis hepá ica en dos pasos que combinaba la HFS (con un pun o de co e de 0.035 ob enido median e el índice de Youden) y el VCTE ( igu a 11). En los pacien es con una HFS>0.035 y un VCTE>6.65kPa se alcanzó una sensibilidad del 100%, una especi icidad del 100%, un VPP del 100% y un VPN del 100%. 99 Figu a 11. Algo i mo diagnós ico p opues o pa a el diagnós ico no in asi o de la ib osis hepá ica en pacien es adul os con ib osis quís ica. La u ilidad de es e algo i mo ambién se p obó en pacien es con DMRFQ y en pacien es con mu aciones mínimas de la unción alcanzando una p ecisión diagnós ica del 100%. 6.6.4. Va iables asociadas a la p esencia de ib osis hepá ica El análisis mul i a ian e de las a iables asociadas a la ib osis hepá ica (Tabla 31) incluyó la DMRFQ (OR 17.36 [IC 95%: 2.93-102.76]; p=0.002); y las plaque as (OR 0.97 [IC 95%: 0.96-0.99]; p=0.002). 100 Análisis uni a ian e Análisis mul i a ian e Va iable OR (CI 95%) p OR (CI 95%) p Edad 0.94(0.88-1.00) 0.059 0.88(0.8-0.96) 0.008 Sexo (muje ) 0.4(0.11-1.35) 0.142 0.25(0.04-1.34) 0.107 Diabe es elacionada con FQ 5.13(1.62-16.24) 0.005 17.36(2.93- 102.76) 0.002 Plaque as 0.98(0.97-0.99) 0.001 0.97(0.96-0.99) 0.002 Diagnós ico en adul ez 0.154(0.019-1.233) 0.078 Mu aciones de unción mínima 2.308(0.726-7.33) 0.156 Modulado es de CFTR 2(0.653-6.12) 0.225 Insu iciencia panc eá ica exoc ine 4.643(0.98-21.88) 0.052 GLIM posi i o 1.38(0.46-4.16) 0.564 GOT 1.015(1.000-1.031) 0.053 GPT 1.022(0.999-1.046) 0.059 Fos a asa alcalina 1.019(1.006-1.033) 0.005 Bili ubina o al 6.517(2.16-19.58) 0.001 Hemoglobina 1.469(1.036-2.083) 0.031 Lin oci os 0.395 (0.143-1.092) 0.073 Vi amina E 0.998(0.995-1) 0.015 Vi amina A 0.882(0.818-0.95) 0.001 FEV1 0.981(0.954-1.009) 0.176 FFMI 0.933(0.688-1.26) 0.658 IMC 0.945(0.795-1.12) 0.522 FIB-4 3.21(1.18-8.71) 0.022 APRI 4.33(0.625-30.03) 0.138 HFS 946.7(4-218944) 0.014 NFS 3.05(1.53-6.1) 0.002 Tabla 31. Fac o es asociados a la p esencia de cualquie ib osis hepá ica en un análisis mul i a ian e en una coho e de adul os con FQ. En cuan o a los ac o es asociados a la p esencia de ib osis hepá ica a anzada en el análisis mul i a ian e, sólo el ecuen o de plaque as esul ó es adís icamen e signi ica i o 101 como ac o independien e elacionado con la p esencia de ib osis hepá ica a anzada (OR 0.97 [IC del 95%: 0.94-0.99];p=0.009). 6.6.5. P e alencia de en e medad hepá ica según c i e ios de Koh Cua o (3.9%) pacien es p esen aban al mismo iempo es ea osis hepá ica y ib osis hepá ica. En o al, 27 (26.7%) pacien es de nues a coho e p esen aban es ea osis hepá ica y/o ib osis hepá ica. De acue do con los c i e ios de Koh, 15 (14.9%) pacien es p esen an EHFQ. De los 27 pacien es con a ec ación hepá ica en la RMe, 10 cumplían los c i e ios de Koh y 17 no: 4 enían ib osis hepá ica en la RMe, 12 enían es ea osis hepá ica y un pacien e enía ambas. Además, había 5 pacien es que cumplían los c i e ios de Koh pe o no enían es ea osis ni ib osis hepá ica. 102 7. DISCUSIÓN 7.1. ESTUDIO HEPÁTICO Nues o es udio e alúa la p e alencia de es ea osis y ib osis hepá ica en una coho e de adul os con FQ. Pa a ello, u ilizamos la MRe como gold-s anda d. Como no edad, p oponemos algo i mos de c ibado diagnós ico median e ma cado es hepá icos no in asi os y elas og a ía ansi o ia que han a ojado no ables alo es p edic i os nega i os. Es os algo i mos pueden u iliza se en di e sos cen os, ya que es án ampliamen e disponibles, son ba a os y ela i amen e sencillos de ealiza e in e p e a . Además, la elas og a ía pa ece se un mé odo p eciso pa a abo da la ib osis en es a población debido a la al a de obesidad. En la ac ualidad, la Cys ic Fib osis Founda ion ecomienda una e aluación hepá ica basal en los adul os y la epe ición anual de los ma cado es de ib osis hepá ica y la elas og a ía en las pe sonas con EHFQ107. Siguiendo es as ecomendaciones, c eemos que nues os algo i mos pueden mejo a la en abilidad del c ibado combinando ambos esul ados. En los pacien es sin anomalías, la Cys ic Fib osis Founda ion aún no ha es ablecido un consenso sob e la pe iodicidad del seguimien o. Po úl imo, cabe señala que ambién p oponemos nue os pun os de co e pa a in e p e a la elas og a ía ansi o ia. La p e alencia de la hepa opa ía c ónica en pacien es con ib osis quís ica ue de ap oximadamen e uno de cada seis pacien es cuando se e aluó median e RM-PDFF y MRe. En la ac ualidad, y dada la baja p e alencia de la FQ, exis en pocos es udios que e alúen la EHFQ, y és os se basan p incipalmen e en el uso de ecog a ía y elas og a ía ansi o ia incluyendo poblaciones he e ogéneas y niños. Al igual que se in o mó an e io men e en la de iciencia de al a-1 an i ipsina, el umb al pa a de ini la ib osis signi ica i a (6.65 kPa) es más bajo en la FQ que en la población gene al que padece EHMe (8 kPa). O os es udios de alidación debe ían con i ma nues os hallazgos. 103 La p e alencia de es ea osis en nues a coho e es lige amen e supe io a la del es udio de Ayoub e al.126 (17.8% en e a 14.9%), en el que se es udió una coho e de 114 adul os con FQ. Sin emba go, la es ea osis hepá ica de ec ada median e mé odos de imagen es ánda (TC, ecog a ía y RM) subdiagnos icó la in il ación g asa hepá ica. En la EHMe , la ecog a ía hepá ica equie e una in il ación g asa supe io al 12%-25% pa a se de ec ada, po lo que los pacien es que mues an es ea osis en e es e in e alo pe manecen ocul os a los mé odos es ánda , pe o son de ec ados po la RM- PDFF131.Además, su coho e e a más jo en, enía una mediana de IMC in e io y un po cen aje meno de DMRFQ. Ku ney e al.132, comunica on una p e alencia del 30% de es ea osis hepá ica po RM-PDFF al inclui ambién a pacien es pediá icos con al e ación del me abolismo de la glucosa e insu iciencia panc eá ica exoc ina. Ma ine o Ma ínez- Láza o e al.133, incluye on 95 pacien es adul os con ib osis quís ica y comunica on una p e alencia del 16.9%. Po úl imo, Bade e al.113, comunica on una p e alencia de es ea osis en o no al 33%, aunque el 44% de los pacien es e an meno es de 18 años, u ilizando un pun o de co e CAP de 230 dB/m, bas an e simila al umb al de inido en el p esen e es udio. El pun o de co e óp imo pa a de ini la es ea osis hepá ica median e CAP ha sido con o e ido en pacien es con EHMe 131. Cu iosamen e, en nues o es udio alidamos el umb al de 222 dB/m en CAP u ilizando PDFF como mé odo de e e encia, lo que espalda que el pun o de co e de CAP es mucho más bajo que el comunicado en la de inición de EHMe . El IMC y la DMRFQ ue on ac o es asociados a la p esencia de es ea osis en es udios p e ios126. Sin emba go, no se con i mó en nues o es udio. De hecho, el IMC pe cen il 75 en nues a coho e ue de sólo 24,6kg/m2 y no se obse ó asociación con la DMRFQ. Sin emba go, encon amos asociación con HOMA IR y ejido adiposo p epe i oneal medido median e ecog a ía, lo que apoya un componen e me abólico como en EHMe . 104 Además, la p esencia de un c ibado posi i o de malnu ición ( ealización de VSG) pa ecía asocia se a es ea osis hepá ica, lo que concue da con los da os disponibles92. Es o apoya ía la o ma de «U» de la elación en e el peso co po al y la es ea osis hepá ica. En cuan o a los pa áme os analí icos, en o os es udios, los pacien es con FQ con es ea osis mos a on ni eles ele ados de ALT y AST y ni eles disminuidos de albúmina y bili ubina o al92,126. En nues o es udio, la p esencia de ni eles más ele ados de os a asa alcalina se asoció a un mayo iesgo, al y como se ha desc i o p e iamen e132. No se dispone de da os que abo den la p e alencia de ib osis hepá ica en pacien es con FQ median e MRe. La ib osis po elas og a ía ansi o ia se ha encon ado en e el 18.3%133 y el 17%134. Se ha encon ado una g an co elación en e la elas og a ía ansi o ia y la MRe, lo que apoya su papel en el c ibado de la ib osis hepá ica. Los ma cado es no in asi os disponibles de o ma u ina ia, como FIB-4, APRI o NFS, no alcanza on una p ecisión diagnós ica su icien e135. Sin emba go, combinando HFS y la elas og a ía ansi o ia se encon ó un alo p edic i o óp imo. En el análisis uni a ian e se obse ó una asociación en e la mayo edad y el diagnós ico en la edad adul a con un meno iesgo de ib osis hepá ica. Es o e a cohe en e con la an igua concepción de que la EHFQ sólo se da en niños, aunque ac ualmen e se es á obse ando que exis e un segundo pico de incidencia en la edad adul a136. En cuan o a los pa áme os analí icos que nos pueden o ien a sob e la p esencia de ib osis hepá ica, en el es udio de Koh e al.91 encon a on una asociación en e ni eles ele ados de GOT y GPT y ni eles disminuidos de plaque as con alo es ele ados de kPa en la elas og a ía ansi o ia. En es e es udio no encon a on asociación con los ni eles de bili ubina. 105 Cabe des aca que nues a p e alencia de EHFQ con MRe es supe io a la ob enida si aplicamos en la misma coho e los c i e ios de Koh. La mayo ía de los pacien es con en e medad MRe que no cumplían los c i e ios de Koh enían es ea osis hepá ica, y es o pod ía explica se po el hecho de que los c i e ios de Koh se cen an en la en e medad hepá ica más a anzada siguiendo la concepción de que la es ea osis hepá ica no o maba pa e de la EHFQ. Al hilo de odo lo an e io , es impo an e e lexiona sob e el papel de la es ea osis y la ib osis hepá ica como componen es de la EHFQ. Como se ha comen ado an e io men e, la es ea osis hepá ica no ha sido adicionalmen e incluida den o del amplio espec o clínico de la EHFQ, en idad cuyos mecanismos isiopa ológicos y de inición aún no es án bien acla ados. Sin emba go, en nues o es udio emos que no es in ecuen e y que se asocia a componen es ambién p esen es en la EHMe , lo que nos hace pensa que ambién puede e oluciona a es adios a anzados de en e medad hepá ica. Exis en o os es udios como el de Koh e al.91 en el que se señala que si se iene en cuen a la p esencia de ib osis, la p e alencia de EHFQ aumen a ía espec o a la ob enida si sólo u ilizamos los c i e ios de Deb ay. Con lo que sabemos ac ualmen e sob e la es ea osis y la ib osis hepá icas y su posible e olución a ci osis e incluso a ca cinoma hepa ocelula , conside amos ele an e que se haya eplan eado su inclusión en los c i e ios diagnós icos de la EHFQ en las úl imas guías clínicas, lo que pod á edunda en una mejo clasi icación de los pacien es con FQ y po an o en una mejo in es igación y a amien o. 7.2. ESTUDIO NUTRICIONAL Respec o al es ado nu icional, que sepamos es e es uno de los abajos con mayo núme o de pacien es adul os con FQ a los que se les ealiza VMF y en los que se e alúa la p esencia de desnu ición según c i e ios GLIM. 112 insu iciencia panc eá ica endoc ina, aunque al se ans e sal no se pueden saca conclusiones i mes sob e es e da o. Las complicaciones elacionadas con la diabe es ue on muy in ecuen es y es os esul ados dis an de los publicados po an den Be g e al.151, en el que en una coho e de 79 pacien es adul os con DMRFQ de más de 10 años de e olución demos a on que el 10% p esen aba e inopa ía y el 21% mic oalbuminu ia, aunque en g ados le es. Su coho e p esen aba un con ol glucémico simila al nues o (HbA1c de 6.8%). En cuan o a los da os de glucome ía, el núme o de pacien es que enían implan ado un sis ema de moni o ización lash de glucosa e a ela i amen e bajo (sólo 11 pacien es). Es o se explica po que en la echa en la que se ealizó el es udio en Andalucía (2021- 2022) el uso de es os sis emas es aba más limi ado que en la ac ualidad. Además, no se emplea en pacien es que no u ilicen insulina en e apia bolo-basal y algunos pacien es ampoco desean su implan ación po di e sos mo i os. Los da os en gene al demues an un buen con ol glucémico con baja a iabilidad, siendo és os muy di e en es a los que es amos acos umb ados a e en pacien es con diabe es ipo 1 (que se asemeja po ca ac e iza se po insulinopenia) u o as diabe es den o del g upo de diabe es de o igen panc eá ico). Es os da os son muy simila es a los epo ados po Scully e al.152. Ac ualmen e, los mecanismos exac os po los que se p oduce la DMRFQ no son bien conocidos, y pa ece que se p oduce po di e sos mecanismos in e elacionados. Se ha demos ado que exis en ecep o es CFTR en el pánc eas, en las células epi eliales duc ales153. Cuando exis e una dis unción de es os ecep o es, se p oduce un aponamien o de es os duc os, lo que p oduce la des ucción de las células acina es y la sus i ución del pánc eas po g asa. Po o o lado, ambién se p oduce ib osis po al e ación y ac i ación de las células panc eá icas es ela es, mecanismo simila al que se p oduce en la ib osis hepá ica153. Además de la pé dida de masa celula en gene al, se 113 sabe, aunque se desconoce exac amen e po qué mecanismo (o más bien suma de mecanismos, incluyendo lo an e io men e desc i o, señales p oin lama o ias, depósi os amiloides e in il ación de células del sis ema inmune154), que exis e una pé dida de células be a en conc e o. También se ha demos ado que se p oduce una dis unción de es as células, lo que conduce a un de ec o en el p ocesamien o de la insulina desde p oinsulina153. Además de los de ec os a ni el panc eá ico, exis en o os mecanismos como la dis egulación del eje inc e ínico que ambién con ibuyen al desa ollo de la diabe es. En nues o es udio hemos que ido analiza el papel que puede ene la sus i ución g asa del pánc eas en el desa ollo de diabe es y en su con ol. De mane a es adís icamen e signi ica i a hemos hallado que exis e un pun o de co e de in il ación g asa panc eá ica a pa i del cual los pacien es pa ecen ene con más p obabilidad DMRFQ, que se ía del 55.8% pa a la cabeza panc eá ica y del 74.2% pa a la cola y cue po del pánc eas. Además, los pacien es con DMRFQ u ie on un po cen aje de in il ación g asa supe io a los pacien es sin DMRFQ, e lejando es adios más a anzados de a ec ación panc eá ica. Aunque llama i o, es e da o debe pone se en el con ex o de odo lo an e io men e desc i o y sólo es un da o más que apo a a la li e a u a cien í ica en la ca e a pa a en ende el desa ollo de la DMRFQ. En cuan o a la elación de la in il ación g asa panc eá ica con el con ol me abólico, sólo ob u imos una co elación signi ica i a y posi i a con el GMI de los sis emas lash de moni o ización de glucosa. En es e sen ido se necesi a án es udios con mayo núme o de pacien es, ya que el nues o ue limi ado pa a ob ene esul ados signi ica i os. Respec o a las di e encias en VMF en e pacien es con di e en es g ados de insu iciencia panc eá ica endoc ina y aquellos que no la p esen aban, en 2021 se publicó un es udio ealizado en 79 pacien es con FQ e insu iciencia panc eá ica, con una coho e muy simila 114 a la nues a en cuan o a edad, sexo y po cen aje de pacien es con DMRFQ149. En su es udio, exis ie on di e encias en cuan o al IMC, esul ado que no se ob u o en el nues o. Po o o lado, ob u ie on una asociación posi i a en e FFMI y HOMA e insulina plasmá ica en ayunas. En nues o es udio, no medimos la insulina conc e amen e pe o no encon amos asociación en e FFMI y la in il ación g asa del pánc eas. Tampoco encon amos asociación en e los alo es de esis encia a la insulina y FFMI, si bien ellos midie on la FFMI con DXA. Sin emba go, casi encon amos una co elación signi ica i a en e FFMI y HbA1c, aunque no exis ie on di e encias en el con ol glucémico en e pacien es con y sin desnu ición. En el u u o se ía in e esan e hace más es udios en ocados a e alua si la masa o unción muscula se elacionan no sólo con el desa ollo de DMRFQ sino ambién con su con ol o las necesidades de mayo es dosis de insulina. En nues o es udio, los pacien es con DMRFQ es aban en gene al bien con olados, a ados con insulina cuando e a p eciso y el ango de HbA1c de nues a coho e e a es echo, lo que ha podido di icul a la ob ención de esul ados signi ica i os al compa a g upos. De hecho, en o os es udios ya se ha desc i o que pacien es con DMRFQ que inician a amien o con insulina ienen mejo es ado nu icional que aquellos con glucemia inde e minada, lo que po an o conco da ía con nues os esul ados41. La in il ación g asa del pánc eas no se co elacionó con a iables de VMF en pacien es con DMRFQ, a pesa de que en la coho e gene al sí que se ob u ie on co elaciones en a ones con el pe íme o b aquial, la dinamome ía, el ángulo de ase y el FFMI. Es o puede debe se al pequeño amaño mues al y debe á se e aluado en el u u o en coho es más g andes. 7.4. LIMITACIONES 115 Las limi aciones de nues o es udio son su ca ác e ans e sal; la no disponibilidad de una e e encia his ológica hepá ica pa a la compa ación, aunque como se ha mencionado an e io men e no ha demos ado se muy ú il en pacien es con FQ; que el es udio es unicén ico (sob e odo eniendo en cuen a que nues a coho e es á compues a po pacien es con ela i amen e pocas como bilidades); y que al inclui sólo pacien es adul os podemos cae en un sesgo de supe i encia que subes ime la p e alencia an o de es ea osis como de ib osis hepá ica. 116 8. CONCLUSIONES 1) La p e alencia de es ea osis y ib osis hepá ica en la coho e de pacien es adul os con FQ del Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío ue del 17.8% y 14.9% espec i amen e 2) Los ac o es asociados a la es ea osis hepá ica ue on la ele ación de la os a asa alcalina, la esis encia a la insulina y el aumen o de pe íme o de cin u a; los asociados a la ib osis hepá ica ue on la DMRFQ y la insu iciencia panc eá ica exoc ina. 3) La elas og a ía ansi o ia es una he amien a diagnós ica no in asi a ú il en el c ibado de es ea osis y ib osis hepá ica en adul os con FQ, especialmen e cuando se combinan con los ma cado es no in asi os de en e medad hepá ica FLI y HFS espec i amen e pa a c ea un algo i mo de c ibado. 4) Los pacien es p esen a on un adecuado ni el de IMC pe o casi la mi ad cumplían c i e ios de desnu ición GLIM po sa copenia. 5) Las dis in as p uebas de VMF ob u ie on esul ados inconsis en es pa a e alua la desnu ición en es a coho e, siendo la más des acable la dinamome ía. 6) La in il ación g asa del pánc eas ue del 63-64%, lo cual se co elacionó de mane a es adís icamen e signi ica i a an o con la insu iciencia panc eá ica exoc ina como endoc ina, así como con el es ado nu icional. 117 9. 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