Procedimiento para la preparación de fosfinas y óxidos de fosfinas quirales a partir de fosfinatos de di-O-aquiliden y di-O- ariliden-α-D-glucofuranosilo.

k 19 OFICINA ESPA˜ NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA˜ NA k 11 N´ume o de publicaci´on: 2 130 917 k 21 N´ume o de solici ud: 009600573 k 51 In . Cl.6:C07F 9/50 C07F 9/53 C07F 9/32 k 12 PATENTEDEINVENCION B1 k 22 Fecha de p esen aci´on: 05.03.1996 k 73 Ti ula /es: UNIVERSIDAD DE SEVILLA, Valpa a´ıso, 5, - 2a ¯Plan a 41013 Se illa, ES k 43 Fecha de publicaci´on de la solici ud: 01.07.1999 Fecha de concesi´on: 14.01.2000 k 72 In en o /es: Alcudia C uz, Ana; Benab a, Abdelhak; Khia El Wahabi, Nou eddine; Fe n´andez Fe n´andez, Inmaculada y Alcudia Gonz´alez, Felipe k 45 Fecha de anuncio de la concesi´on: 01.03.2000 k 45 Fecha de publicaci´on del olle o de pa en e: 01.03.2000 k 74 Agen e: No cons a k 54 T´ı ulo: P ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales a pa i de os ina os de di-O-aquiliden y di-O-a iliden-α-D-gluco u anosilo. k 57 Resumen: P ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales a pa i de os ina os de di-O-aquiliden y di-O- a iliden-α-D-gluco u anosilo. El obje o de la p esen e in enci´on es un p ocedi- mien o pa a la p epa aci´on de compues os de ´os o o qui ales, undamen almen e os inas y ´oxidos de os- inas, seg´un un p ocedimien o de s´ın esis asim´e ica de os ina os, ob enidos po eacci´on de alcoholes de- i ados de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di- O-a iliden)- α-D-gluco u anosa con clo u os de dialquil-(dia il y alquila il) os inilo y ca alizando con aminas e cia- ias. Po p ime a ez, se ob ienen, con al a pu eza ´op ica, cada uno de los os ina os con con igu aci´on opues a en el ´os o o. El p ocedimien o pod ´a aplica se pa a la ob enci´on de compues os de ´os o o ´op icamen e ac i os (o.a.) de u ilidad en quimio e apia, s´ın esis asim´e ica y ca ´alisis asim´e ica. A iso: Se puede ealiza consul a p e is a po el a ◦37.3.8 LP. Ven ade asc´ıculos: O icina Espa˜nola de Pa en es y Ma cas. C/Panam´a, 1 – 28036 Mad id ES 2 130 917 B1 ES 2 130 917 B1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION P ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales a pa i de os ina os de di-O-aquiliden y di-O-a iliden-α-D-gluco u anosilo. Obje o de la in enci´on El obje o de la p esen e in enci´on es un p ocedimien o pa a la p epa aci´on de compues os de ´os o o qui ales, undamen almen e os inas y ´oxidos de os inas, seg´un un m´e odo de s´ın esis asim´e ica pa iendo de los os ina os de los alcoholes de i ados de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-a iliden)-α-D-gluco u anosa ob enidos con ele ada pu eza ´op ica median e la eacci´on de clo u os de dialquil-(dia il y alquila il) os- inilo, con los co espondien es alcoholes de i ados de glucosa y ca alizando con aminas e cia ias. Po p ime a ez, se ob ienen po s´ın esis asim´e ica cada uno de los dos os ina os de con igu aciones opues as en el ´os o o a pa i de un mismo alcohol. Finalmen e, los os ina os ob enidos se ans o man en ´oxidos de os inas o.a. po eacci´on con o ganome ´alicos. Es ado de la ´ecnica El p ime caso que conocemos de compues os o g´anicos de ´os o o, con sus i uyen es di e en es en e s´ı, se consigui´o sepa a en sus enan i´ome os a p ime os de siglo po Meisenheime y Lich ens ad (Meisen- heime , J.; Lich ens ad, L. Chem. Be , 1911, 44, 456). Desde ese momen o se ha p e endido la ob enci´on de compues os de ´os o o ´op icamen e ac i os (o.a.); en un p incipio po me o in e ´es e´o ico, y en los ´ul imos iempos po su u ilidad en ´a eas que han ecibido g an a enci´on y es ´an expe imen ando un g an desa olla en la ac ualidad, como la quimio e apia (S ec, W. J. O ganophospho us Chem. 1982, 13, 145), la s´ın esis asim´e ica (Mo ison, J.D. Ed. Asymme ic Syn hesis; Academic P ess, Inc.; O lando-USA; Vol. I-V) y la ca ´alisis asim´e ica (Kagan, H. B. En Comp ehensi e O ganome allic Chemis y; Wilkin- son, G.; Go don, F.; S one, A. Eds. Pe gamon P ess, New Yo k, 1982, ol 8, pag 464). En e los compues os de ´os o o qui ales des acan las os inas y ´oxidos de os ina. Dado que no exis en en la na u aleza ma e ias p imas de ´os o o qui ales, la p epa aci´on de sus de i- ados o.a. ha de lle a se a cabo po uno de los dos p ocedimien os siguien es: 1) po s´ın esis de mezclas ac´emicas y sepa aci´on de las mismas, y 2) po s´ın esis asim´e ica pa iendo de sus a os ´op icamen e inac i os. En elaci´on al p ime p ocedimien o, los ´oxidos de os ina qui ales, como mezclas ac´emicas, se ob- ienen po con e si´on de los alquil os oni os de dialquilo po eacci´on de Michaelis- A buso y pos e io a amien o con un ´o ganome ´alico (Nudelman, A.; C am, D.J., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 3869, y Ko pium, O.; Mislow, K., J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 4784), seg´un el siguien e esquema: La esoluci´on de los ´oxidos se e ec ´ua po o maci´on de sales dias e eoisom´e icas con ´acido (+)- b omocan o sul ´onico y su pos e io sepa aci´on po c is alizaci´on accionada. Tambi´en se han u ilizado o os ´acidos, como el (-)-dibenzoil a ´a ico, y en algunos casos se han o mado complejos dias e eom´e icos 2 ES 2 130 917 B1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c is alinos, po eacci´on con 2,2’-dihid oxi-1,1’-bina ilo (Toda, F.; Mo i, K.; S ein, Z.; Goldbe g, I.; J. O g. Chem. 1988, 53, 308). Las os inas se pueden ob ene o.a. po educci´on es e eoselec i a de sus ´oxidos homoqui ales, o po esoluci´on de sus mezclas ac´emicas. O suka desa oll´o un p ocedimien o de sepa aci´on po o maci´on de complejos de paladio de i ados de 1-a ile ilaminas (Tani, K.; B own, L.D.; Admed, J.; Ibe s, J.A.; Yoko a, M.; Nakamu a, A. O suka, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7876). De o a o ma, concep ualmen e elacionada con los p ocedimien os indicados, la ob enci´on de os inas osus´oxidos qui ales se basa en que la secuencia de s´ın esis pasa po un in e media io dias e eom´e ico, o mado po los dos posibles es e eois´ome os de con igu aci´on di e en e en el ´os o o, que se sepa a y se p osigue la s´ın esis pa a cada dias e eois´ome o po sepa ado. En cuan o a los p ocedimien os de s´ın esis asim´e ica de os ina os s´olo exis en m´e odos indi ec os que implican el pas´o po os oni os (Segi, M.; Nakamu a, Y.; Nakayima, T.; Suga, S. Chem. Le ., 1983, 913) seg´un el siguien e esquema: Es e p ocedimien o anscu e con al os excesos enan iom´e icos (ee), pe o bajos endimien os qu´ımicos (10-57%). El compues o qui al que u iliza es el (-)-1,3-bu anodiol, que es un p oduc o no na u al y, en consecuencia, muy ca o. O os os oni os de dioles qui ales con eje de sime ´ıa C2p esen an las mismas limi aciones y conducen a compues os con medios o bajos ee. Desc ipci´on de la pa en e Has a aho a los os ina os de alcoholes qui ales conocidos, como los de men ol y coles e ol, p epa ados po eacci´on di ec a de los co espondien es clo ode i ados se ob ienen como mezclas dias e eom´e icas, con la misma p opo ci´on de los epime os de con igu aci´on opues a en el ´os o o. La p esen e in enci´on iene como obje o p esen a de o ma no edosa la u ilizaci´on de os ina os de di-O-alquiliden y di-O-a iliden-α-D-gluco u anosilo en el p ocedimien o pa a la ob enci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales. La p esen e in enci´on ap o echa po p ime a ez el pode induc o qui al que 3 ES 2 130 917 B1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mani ies an los alcoholes de i ados de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-a iliden)-α-D-gluco u anosa en la eacci´on con clo u os de dialquil-(dia il y alquila il) os inilo ca alizando con aminas e cia ias, seg´un el esquema siguien e: A pa i del mismo alcohol se ob ienen po s´ın esis asim´e ica con buenos endimien os qu´ımicos, eligiendo adecuadamen e la base, los dos os ina os, con excesos enan iom´e icos que an de medios a excelen es. Finalmen e, es os os ina os de glucosilo se ans o man en ´oxidos de os ina o.a. po eacci´on con o ganome ´alicos. Las en ajas de la p esen e in enci´on, espec o a los m´e odos an e io es, son: 1) Es la p ime a ez que se desc ibe la u ilizaci´on de los dialquiliden y dia iliden de i ados de glucosa pa a o ma sus co espondien es os ina os. 2) Se u iliza como induc o qui al en la s´ın esis asim´e ica de i ados de la D-glucosa, que es un p oduc o na u al, abundan e y de muy bajo cos e. 3) Con un simple cambio de base podemos ob ene po sepa ado cada uno de los dias e e´ome os. 4) La eacci´on anscu e con al os endimien os qu´ımicos. 5) El p ocedimien o es bas an e gene al y pe mi e la s´ın esis de ´oxidos de os inas qui ales de al a pu eza enan iom´e ica. 6) El p ocedimien o de s´ın esis asim´e ica de los os ina os de glucosilo, obje o de es a pa en e, es mejo que el m´e odo del (-)-1,3-bu anodiol, e e ido en los an eceden es, po las siguien es azones: i) es un m´e odo m´as di ec o, ii) un ´unico alcohol conduce a los dos dia e e´ome os, iii) anscu e la eacci´on con al os endimien os qu´ımicos y i ) es un p ocedimien o mucho m´as econ´omico, po que pa e de p oduc os conside ablemen e m´as ba a os. Modo de ealizaci´on de la in enci´on El nue o p ocedimien o pa a la elabo aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales, aqu´ı p opues o, sigue un p oceso an´alogo a los desc i os en la bibliog a ´ıa, anscu iendo la eacci´on po in e si´on de la con igu aci´on del ´os o o: 4 ES 2 130 917 B1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 La no edad del p ocedimien o es la u ilizaci´on de una s´ın esis de os ina os de di-O-alquiliden y di-O- a iliden-α-D-gluco u anosilo. A con inuaci´on p esen amos a ios ejemplos de s´ın esis de os ina os, simplemen e a ´ı ulo ilus a i o que, en modo alguno, p e enden limi a el alcance de la in enci´on. Ejemplo 1 P epa aci´on de (-)-(S)- enilme i os ina o de diace on-D-glucosilo A una disoluci´on de diace on-D-glucosa (1,0 g, 3,85 mmoles) y ie ilamina (3,22 mL, 23,09 mmoles) en olueno (30 mL), bajo a m´os e a de a g´on y a 0◦C, se a˜nade go a a go a clo u o de enilme il os inilo (2,47 mL, 11,54 mmoles) y se con in´ua la agi aci´on du an e 24 ho as. La mezcla de eacci´on se diluye con agua (15 mL) y la ase acuosa se ex ae con clo u o de me ileno (4 x 200 mL). Los ex ac os o g´anicos se la an sucesi amen e con disoluci´on acuosa de ´acido clo h´ıd ico al 10 % (1 x 100mL), disoluci´on sa u ada de NaHCO3(1 x 100mL) y disoluci´on sa u ada de NaCl (1 x 100mL), se secan sob e Na2SO4anh. y se e apo an. El esiduo ob enido se il a a a ´es de una columna peque˜na de s´ılica gel, u ilizando hexano- ace a o de e ilo (4 : 6) como eluyen e, ob eni´endose el (-)-(S)- enilme il os ina o de diace on-D-glucosilo con un exceso dias e eom´e ico del 96 % y un endimien o qu´ımico del 80 %. Median e una simple ec is- alizaci´on en hexano ´ıo se ob iene el p oduc o como un ´unico dias e eois´ome o, p. . 102-104◦C. [α]D= - 54,5 (c. 0,8, ace ona). 1H RMN (200MHz, CDCl3)δ: 7.90-7.79 (m, 2H, a om.), 7,53-7,37 (m, 3H, a om), 5,90 (d, 1H, J=3,6 Hz, H-1), 5,01 (d, 1H, J=3,6 Hz, H-2), 4,35 (dd, 1H, J=0,4 y 2,7 Hz, H-4), 4,32-3,89 (m, 4H, H-3,H-5,H-6 yH-6’), 1,66 (d, 3H, J=14,6Hz, P(O)-CH3), 1,36 (s, 3H, Me2C), 1,28 (s, 3H, Me2C), 1,22 (s, 6H, Me2C). 13C RMN (50MHz, CDCl3)δ: 132,61, 132,22, 132,01, 130,59, 128,52, 128,26, 112,06, 109,07, 105,10, 83,64, 80,63, 80,46, 77,85, 77,72, 71,90, 67,43, 26,71, 26,56, 26,14, 25,34, 17,19, 15,11. IR(KB ) ν: 1221 (P = O), 1076 (P-O-C). HRMS calculado pa a C18H24O7P(M +-CH3): 383,1252; Encon ado: 383,1264 (1,1 ppm). Anal. elem. calculado pa a C19H27O7P: C, 57,26, H, 6,83; Encon ado: C, 57,20, H, 6,76. Ejemplo 2 P epa aci´on de (+)-(R)- enilme il os ina o de diace ´on-D-glucosilo A una disoluci´on de diace ´on-D-glucosa (1,26g, 4,84 mmoles) y pi idina (8,0 mL, 10,64 mmoles) en e ahid o u ano (35 mL), bajo a m´os e a de a g´on y a 0◦C, se a˜nade go a a go a clo u o de enilme il- os inilo (3,10 mL, 1,35 mmoles) y se con in´ua la agi aci´on du an e 18 ho as. La mezcla de eacci´on se diluye con agua (20 mL) y se sigue un a amien o id´en ico al indicado en el caso an e io . De es a o ma se ob iene mayo i a iamen e el (+)-(R)- enilme il os ina o de diace on-D-glucosilo (73 % de la mezcla de ambos dias e eois´ome os), con un endimien o qu´ımico del 85 %. 1H RMN (200 MHz, CDCl3)δ 7,80-7,60 (m, 2H, a om.), 7,50-7,20 (m, 3H, a om.), 5,82 (d, 1H, J=3,5Hz, H-1), 4,88 (dd, 1H, J=2,4 y 9,1 Hz, H-4), 4,65 (d, 1H, J=3,5 Hz, H-2), 4,25-3,85 (m, 4H, H-3,H-5,H-6 yH-6’), 1,75 (d, 3H, J=14,1 Hz, P(O)-CH3), 1,47 (s, 3H, Me2C), 1,43 (s, 3H, Me2C), 1,36 (s, 3H, Me2C), 1,22 (s, 3H, Me2C). El p ocedimien o pa a la ob enci´on de ´oxidos de os inas ´op icamen e pu as se sigue median e la eacci´on de los os ina os de glucosilo, con o ganome ´alicos. P esen a emos un ejemplo pa a la p epa- aci´on de (+)-(R)-´oxido de enilme il-n-p opil os ina a pa i de (-)-(S)- enilme il os ina o de diace ´on-D- glucosilo: A una disoluci´on de (-)-(S)- enilme il os ina o de diace ´on-D-glucosilo (164 mg, 0,33 mmoles) en olueno (10 mL), bajo a m´os e a de a g´on, se a˜nade una disoluci´on de b omu o de n-p opilmagnesio (1,32 mL de disoluci´on 2 M en ´e e ). T as des ila el ´e e , se agi a du an e 18 ho as calen ando a 80◦C. La mezcla de eacci´on se hid oliza con agua (10 mL) y se ex ae con clo u o de me ileno (3 x 40 mL). La ase o g´anica se seca sob e sul a o s´odico anhid o, se e apo a a sequedad y el c udo ob enido se pu i ica median e c oma og a ´ıa en columna de gel de s´ılice u ilizando como eluyen e una mezcla de ace a o de e ilo-hexano (1:1). Se ob iene as´ıel(+)-(R)-´oxido de enilme il-n-p opil os ina ´op icamen e pu o, [α]D= +16,6 (c. 0,9, ace ona). 5 ES 2 130 917 B1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES 1. El p ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales ca ac e izado po la u ilizaci´on de cada uno de los dos os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden(y di-O-a iliden)-α-D- gluco u anosilodias e eois´ome os. 2. S´ın esis de cada uno de los dias e eois´ome os de os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O- a iliden)-α-D-gluco u anosilo, u ilizadas en el p ocedimien o seg´un ei indicaci´on 1, ca ac e izadas po su es uc u a Donde R1=Me,Ph,-(CH 2)5-; R2yR 3(en cada caso di e en es en e s´ı)= n-CnH2n+1 (n=1-8), i-P , i-Bu, -Bu, PhCH2, ciclo-C6H11, ciclo-C5H9,Ph,o-(m-yp-) X-C6H4-(X= Me, E , -Bu, CH3O, E O, P O, NH2, MeNH, Me2N, E NH, E 2N, n-P NH, i-P NH), α-(y β)Na ilo. 3. S´ın esis de cada uno de los dias e eois´ome os de ´os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O- a iliden)-α-D-gluco u anosilo, seg´un ei indicaci´on 2, ca ac e izados po que en su p epa aci´on se pue- den u iliza como ca alizado es aminas ali ´a icas e cia ias (R1R2R3N, siendo R1,R 2yR 3=Me,E , n-P , i-P ) o aminas a om´a icas (dime ilanilina, die ilanilina, dime il oluidina, pi idina, 2-, 3- y 4- me ilpi idina). 4. S´ın esis de cada uno de los dias e eois´ome os de os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O- a iliden)-α-D-gluco u anosilo, seg´un ei indicaciones 2 y 3, ca ac e izadas po que se pueden u iliza en la p epa aci´on de o os os ina os qui ales. 6 OFICINA ESPA˜ NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA˜ NA k 11 ES 2 130 917 k 21 N.◦solici ud: 9600573 k 22 Fecha de p esen aci´on de la solici ud: 05.03.96 k 32 Fecha de p io idad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 51 In . Cl.6:C07F 9/50, 9/53, 9/32 DOCUMENTOS RELEVANTES Ca ego ´ıa Documen os ci ados Rei indicaciones a ec adas ATe ahed on, Vol. 46, n◦13-14, p´aginas 4877-4886, 1990. 1 J.M. BROWN e al. ”The nucleophilic displacemen ou e o Homochi al A ylphosphine Oxides”. AChemis y Le e s, 1983, p´aginas 913-916. The Chemical Socie y 2 o Japan. M. SEGI e al. ”P epa a ion o op ically ac i e phosphine oxides by egioselec i e clea age o cyclic phenylphosphoni e wi h alkyl halides”. Ca ego ´ıa de los documen os ci ados X: Y: A: de pa icula ele ancia de pa icula ele ancia combinado con o o/s de la misma ca ego ´ıa e leja el es ado de la ´ecnica O: P: E: e e ido a di ulgaci´on no esc i a publicado en e la echa de p io idad y la de p esen aci´on de la solici ud documen o an e io , pe o publicado despu´es de la echa de p esen aci´on de la solici ud El p esen e in o me ha sido ealizado ×pa a odas las ei indicaciones pa a las ei indicaciones n◦: Fecha de ealizaci´on del in o me Examinado P´agina 26.04.99 P. Fe n´andez Fe n´andez 1/1