Interés terapéutico de las estatinasen el tratamiento de la aterosclerosis

A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 217 INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS In e és e apéu ico de las es a inas en el a amien o de la a e oscle osis The apeu ical in e es o s a ins in he ea men o a he oscle osis ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E. Depa amen o de Fa macología. Facul ad de Fa macia. Uni e sidad de Se illa. C/ P o . Ga cía-González s7n. 41012 Se illa. España. E-mail: [email p o ec ed] RESUMEN Los inhibido es de la HMG-Co A educ asa o es a inas, son á macos muy u ilizados en el a amien o de la hipe coles e olemia, ya que consiguen disminui la concen ación plamá ica de lipop o eína de baja densidad (LDL) egulando la sín esis endógena de coles e ol y po an o, de ecep o es pa a LDL. Recien emen e se ha comp obado como el a amien o p olongado con es os á macos disminuyen la mo alidad y mo bilidad ca dio ascula . Es e enómeno puede explica se po los e ec os bene iciosos di ec os de las es a inas en el desa ollo de la placa de a e oma. Las es a inas disminuyen la p oli e ación y mig ación de células de muscula u a lisa ascula e inducen apop osis de es as células. También p e ienen la oxidación de LDL y la o mación de células espumosas, educen la espues a in lama o ia asociada a la a e oscle osis, no malizan los enómenos de coagulación y ib inolisis y po úl imo mejo an signi ica i amen e la unción endo elial. Todas es as p opiedades pa ecen es a mediadas compues os isop enoides in e media ios de la u a me abólica de la HMG-Co A educ asa, y son indepen- dien es de la concen ación de coles e ol en el medio. Po an o, las es a inas ambién pod ían se u ilizadas en en e medades asociadas a dis unción endo elial indepen- dien emen e de las ci as analí icas de LDL, al y como sucede en la hipe ensión. PALABRAS CLAVE: Es a inas. HMG-Co A educ asa. A e oscle osis. Óxido ní ico. LDL. Endo elio. ABSTRACT HMG-Co A educ ase inhibi o s o s a ins, a e widely used d ugs in he ea men o hype choles e olemia. They lowe plasma ic concen a ion o low densi y lipop o ein (LDL) by egula ing choles e ol syn hesis and consequen ly syn hesis o LDL ecep o s. Ch onic ea men wi h hese d ugs has ecen ly shown o be able o educe ca dio ascula - ela ed mo bidi y and mo ali y. This ac could be explained by a di ec bene ic e ec o s a ins in de elopmen o a he oscle o ic plaque. S a ins educe ascula smoo h muscle cell p oli e a ion and mig a ion , as well as hey induce apop osis o hese cells. They also p e en LDL oxida ion and oam cell o ma ion, educing in lamma o y esponse associa ed o a he oscle osis, no malising coagula ion and ib onolysis and imp o ing endo helial unc ion. All hese p ope ies seem o be media ed by in e media y isop enoid compounds om HMG-Co A educ ase me abolic pa hway and do no depend o choles e ol concen a ion in he medium. Thus, s a ins could also be used in he ea men o some diseases associa ed o endo helial dis unc ion, independen ly o analy ical LDL alues, like hype ension. KEY WORDS: S a ins. HMG-Co A educ ase. A he oscle osis. Ni ic oxide. LDL Endo helium. INTRODUCCIÓN La a e oscle osis es la p incipal causa de mo alidad y mo bilidad en la sociedad occiden- al, o iginando in a os de mioca dio y ce eb a- les, aneu isma aó ico y asculopa ía pe i é ica. Es causa del 50% de la mo alidad o al en Es- ados Unidos y Eu opa Occiden al, en con as e con el cance que o igina ap oximadamen e el 23% del o al de mue es (WHO 1994). 218 A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E. In es igaciones clínicas demues an que las lesiones a e oscle ó icas, de mane a simila a lo que sucede en animales de expe imen ación, pueden e e i clinicamen e si se a a de o ma ag esi a la hipe coles e olemia, po ejemplo, con inhibido es de la HMG-CoA educ asa. Sin em- ba go no se demues a comple amen e has a 1994, echa en la que la publicación del es udio 4S (Scandina ian Sim as a in Sus i al S udy), pone po p ime a ez de mani ies o que un a amien- o hipocoles e olémico aumen a la supe i en- cia. En és e, se e como el a amien o con si- m as a ina a la go plazo puede p e eni el 42% de las mue es po en e medad co ona ia y el 33% de los in a os espe ados. En el es udio compa a i o con o os á macos hipolipemian es se comp ueba que los inhibido es de la HMG- CoA educ asa son más ca os que los ib a os, pe o más e ec i os y mejo ole ados. Po o o lado, las esinas ienen un cos e muy ele ado po causa de las dosis an al as que son necesa- ias (Scandina ian Sim as a in Su i al S udy G oup 1994). O a de las en ajas de las es a inas en e al es o de los á macos hipocoles e olémicos, es que a ec an a p ocesos implicados en la a e oscle osis, como la espues a in lama o ia, la ib inolisis y coagulación, la p oli e ación celula y la unción endo elial. Es os e ec os son en gene al indepen- dien es de sus p opiedades hipocoles e olémicas. INTRODUCCIÓN A LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS A e oma y a e oscle osis de i an del g iego, a he e, que signi ica adhe i , oma, que signi ica masa y skle os, que quie e deci du o. Es os é - minos, desc iben muy bien la na u aleza de las lesiones que ca ac e izan es a pa ología degene- a i a de los asos sanguíneos. La a e oscle osis se de ine como la combinación en e di e sos g ados de al e aciones a e iales en su capa ín i- ma po acumulación local de lípidos, de los cons i uyen es sanguíneos y de ejido ib oso, acompañado po al e aciones de la capa media de la pa ed ascula . Dos de los ac o es más elacionados con la apa ición de a e oscle osis son, hipe lipidemia e hipe ensión a e ial. Así pues, es a pa ología a amen e a ec a a suje os cuyo coles e ol sé ico es á po debajo de los 4 mmol/L, ni ampoco a ec a a las enas, a menos que se las exponga a unos ni eles de p esión sanguínea simila es a los a e iales. O os de e minan es de la a e os- cle osis son la edad y el sexo, ya que ambién in luyen espec i amen e sob e la concen ación de coles e ol en plasma y sob e la elación de LDL (lipop o eína de baja densidad «low densi- y lipop o ein») y HDL (lipop o eína de al a densidad «high densi y lipop o ein»). Las pa ículas de HDL poseen la capacidad de cap a coles e ol lib e de o as lipop o eí- nas y de di e sos ejidos, incluyendo la pa ed a e ial. Es e coles e ol es es e i icado po acción de la leci ina-acil ans e asa (LCAT) y ans- po ado al o en e sanguíneo a a és de los asos lin á icos. Po an o, el lujo de coles e- ol hacia ue a y hacia den o de la pa ed a - e ial se e in luido po la p opo ción en e LDL y HDL en el luído in e s icial. Los ac- o es hemodinámicos ayudan a de e mina la localización de la a e oscle osis en de e mina- das zonas. El abaquismo es el e ce o de los ac o es de iesgo en impo ancia, p obablemen e eje ce sus p incipales e ec os sob e el componen e ombo- génico de la a e oscle osis, po un aumen o en los ni eles de ib inógeno. Eng osamien o de la capa ín ima e inicio de la a e oscle osis La lesión ca ac e ís ica de la a e oscle osis es la placa ib osa, que consis e en una cápsula de células muscula es y ejido ib oso cubie a po una capa de endo elio y una zona cen al que con iene ma e ial lipídico (Fig. 1). Se conside a que es a lesión su ge como espues a a una se ie de agen es noci os y se admi e que exis en a- ios mecanismos pa ogénicos que con ibuyen a la o mación de las placas (Ross 1986; S einbe g 1987), es la llamada hipó esis sob e la espues a a la ag esión. Es a hipó esis, es á basada en las p ime as eo ías de Vichow y ue o mulada po Ross y colabo ado es a mediados de los 70 y pos e io - men e e isada (Ross 1986). Pos ula, que los es- ímulos mecánicos, químicos, óxicos, í icos o inmunológicos p oducen una lesión endo elial, a A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 219 INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS colágeno Células muscula es lisas C is ales de coles e ol Células espumosas la que sigue la elabo ación de ac o es que con- ducen a la mig ación y p oli e ación de células de músculo liso hacia la capa ín ima y a la se- c eción de componen es de ejido conjun i o, como el colágeno, los p o eoglicanos y el ejido elás- ico. La epe ición o c onicidad de la lesión, da luga a la apa ición de la placa a e oma osa ípi- ca. La hipe coles e olemia acen úa conside able- men e las lesiones al aumen a la in il ación de lípidos, eniendo en es e es adío la apa iencia de una línea g asa. Impo ancia de las LDL oxidadas en al desa o- llo de la a e oscle osis Es udios in i o han demos ado que las li- pop o eínas LDL, y en pa icula , sus de i ados oxidados, son lesi os pa a el endo elio y juegan un papel impo an e en la pa ogénesis de la a e- oscle osis y dis unción endo elial (S einbe g 1991; S einbe g 1995). Se ha comp obado el papel e iológico del in- c emen o de LDL en la a e oscle osis, ya que a o ecen la o mación de células espumosas, ca- ac e ís ica his ológica de es a en e medad. Aunque los monoci os poseen ecep o es pa a LDL, és- os su en una au o egulación an p on o como aumen a el con enido de coles e ol en la célula; de mane a que no es posible con e i los mono- ci os en células espumosas exponiéndolos sim- plemen e a LDL na i a in i o. Sin emba go, la LDL, puede su i un p oceso de oxidación an o en células endo eliales, muscula es lisas, como en mac ó agos, esul ando una lipop o eína lla- mada LDL oxidada (LDLox) que con iene modi- icaciones en la apolipop o eína B-100 y en el anillo de lisina, así como liso os a idilcolina en luga de os a idilcolina (Pa hasa a hy e al. 1985) (Fig. 2). La oxidación de las LDL pa ece se que se lle a a cabo en la pa ed a e ial, y más conc e- amen e en las que p esen an un p incipio de lesión a e oscle ó ica, ya que con ienen al os ni eles de iones de hie o y cob e (Cox y Cohen 1996). A pesa de que se han enunciado a ias hipó esis sob e el mecanismo de es a oxidación, és e no es á oda ía acla ado. Se han implicado en es a eacción al adical supe óxido a a és de la o mación de pe oxini i o (Ch is ien e al. 1994) y a la ac i idad os olipasa D de los mac ó agos que hace las LDL más sensibles a la acción oxidan e de los ca iones me álicos (A i am y Maho 1994). Es a LDLox, es cap ada po el ecep o sca- enge de los mac ó agos, acumulando es as células coles e ol es e i icado y con i iéndose en onces en células espumosas. Además, se o - man complejos inmunológicos en e LDLox y an icue pos an i-LDLox y se p oduce una dismi- nución en la sín esis de NO endo elial ( a o e- ciéndose la asocons icción y la ag egación plaque a ia). La LDLox ambién es capaz de a o ece la sín esis de ac o es de c ecimien o y moléculas de adhesión que a aen elemen os ci - culan es hacia la pa ed ascula (Hol oe y Co- FIGURA 1.- Diag ama que ep esen a una placa de a e oma, en la que se obse a la cápsula ex e na o mada po colágeno y células muscula es lisas y la zona cen al, que con iene células espumosas y c is ales de coles e ol ex ace- lula es. 220 A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E. COLESTEROL Dominio de unión del ecep o LDL Apo B-100 An ioxidan es lipo ílicos NH2 COOH Fos olipidos con liso os a idilcolina y es ingomielina OXICOLESTEROL COOH NH2 Cel. Endo elial Cel. Musc. Lisa ascula mac ó agos Cu2+ F agmen os de Apo B-100 Liso os a idilcolina LDL NATIVA LDL oxidada hen 1994), inc emen ándose la sín esis de ci o- quinas o moléculas in lama o ias (Bui e al. 1996). Po úl imo, la LDLox eje ce una acción quimio- ác ica sob e monoci os, a ayéndo más monoci- os a la placa a e oma osa. Todos es os e en os con ibuyen al desa ollo de la lesión (Fig. 3). Dis unción asomo o a asociada a la a e oscle osis En pacien es con a e oscle osis, se ha obse - ado la apa ición de dis unción asomo o a, aso- ciada p incipalmen e a daño en el endo elio. Así, se comp obó, que mien as la in usión de ace il- colina p oduce asodila ación a e iola en indi- iduos sanos, en pacien es con a e oscle osis, se p odujo una espues a con ác il (Ludme e al. 1986). De hecho, se sugie e que es a dis unción asomo o a es an e io a la apa ición de la le- sión a e oscle ó ica y es á di ec amen e elacio- nada con el inc emen o de los ni eles de LDLox en plasma (Cele maje e al. 1992). Es a dis un- ción apa ece ambién en lechos ascula es que no desa ollan lesiones a e oscle ó icas (Selke e al. 1991; Ande son e al. 1995a). T as una e a- pia que disminuyó la concen ación plasmá ica de lípidos sin educi la placa a e oma osa, co- menzó a obse a se una no malización de la unción asomo o a (T eassu e e al. 1995; An- de son e al. 1995b); es a mejo a ambién se pudo e en pacien es que habían es ado some idos a un a amien o con an ioxidan es du an e un la - go pe iodo de iempo (S ewa -Lee e al. 1994; Keaney e al. 1994) lo cual e i a ía el inc emen- o de LDLox que apa ece en la hipe coles e ole- mia. Recien emen e se ha comp obado que las LDLox no sólo es án implicadas en el o igen de los cambios mo ológicos que dan luga a la a e oscle osis, sino que ambién se encuen an in oluc adas en muchas al e aciones de la ac i- idad asomo o a que acompañan a es a en e - medad. Al expone a e ias aisladas a concen a- ciones pa ológicamen e ele an es de LDLox, se obse ó que la espues a a dis in os agonis as con acción mediada po el endo elio ascula , como ace ilcolina, se o onina y ombina, se eía se iamen e a ec ada (Tanne e al. 1991; Simon e al. 1990). Es e e ec o apa ecía cuando los asos sanguíneos e an expues os a LDLox, pe o nunca en p esencia de LDL na i a. Las elajaciones más a ec adas po LDLox, son aquellas que es án mediadas undamen almen e po la o mación de FIGURA 2.- Rep esen ación esquemá ica de la con e sión de la LDL na i a en LDL oxidada y los cambios ísicoquímicos que acompañan dicha oxidación. A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 221 INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS ↑ COLESTEROL ↑ ac o es de c ecimien o ⊕ RS LDL oxidación LDLOX ⊕ •• • Quimio axis monoci os LDLOX ↑ con ac ↓ elaj ↑ ag eg ↑ hipe ML ↓ L-A g/NO ↑ ET ⊕ RS mac o ago C É LULA ESPUMOSA PLACA ATEROMA Ampliación p oceso ⊕ Pa ed a e ial Endo elio NO. Pa a explica es e hecho, se han suge ido a ios mecanismos: — Inac i ación di ec a del NO libe ado po in e acción con LDLox (Chin e al. 1992). — Disminución de la bioac i idad del NO libe ado (Mye s e al. 1994). — Disminución de los ni eles de ARN men- saje o de NO sin asa, y como consecuen- cia, meno can idad de NO sin asa p o eí- na (Hi a a e al. 1995b). A pesa de no es a aún comple amen e escla- ecido el mecanismo po el cual LDLox es capaz de a ec a a las elajaciones mediadas po NO, se c ee que es án in oluc ados an o e ec os c ó- nicos como agudos de es a lipop o eína (Fig. 4). Las lipop o eínas LDLox, pod ían ambién es imula la libe ación de ac o es cons ic o es po pa e del endo elio. Se ha comp obado, que la es imulación con LDLox a o ece la exp e- sión de ARN mensaje o de endo elina-1 y su pos e io libe ación (Boulange e al. 1992). Pe o las LDLox no solamen e ienen e ec o sob e las células endo eliales, son ambién capaces de p o oca con acción en a e ia emo al de conejo independien emen e de la p esencia de endo elio (Galle e al. 1990), sugi iendo es e hecho, una in- e acción di ec a con la muscula u a lisa ascula . Es e pa ón de compo amien o obse ado en asos incubados en p esencia de LDLox, es el mismo que apa ece en los asos de animales y humanos con a e oscle osis. Así, en a e ias a e- oscle ó icas, se ha comp obado que exis e ma- yo sensibilidad a es ímulos con ác iles debidos an o a un e ec o di ec o sob e la mo ilización de Ca2+ en la célula muscula lisa (Miwa e al. 1994; Cox y Tulenko 1995) como a una dismi- nución en la sín esis y libe ación de NO (Lam- ping e al. 1994; Golino e al. 1991). FIGURA 3.- Esquema del papel p incipal de la lipop o eína de baja densidad oxidada (LDLox) en la o mación de la placa de a e oma y su implicación en la dis unción endo elial asociada a la a e oscle osis. La oxidación de la lipop o eínas de baja densidad (LDL) se e a o ecida po el aumen o de coles e ol en las células endo eliales. Las LDLox, se unen al ecep o «sca enge » (RS) y se inco po an a la célula endo elial in e i iendo nega i amen e con la sín esis de óxido ní ico (NO) a pa i de L-A ginina (L-A g). Las LDLox ambién son un ac o quimio ác ico pa a los monoci os, que pasan a la pa ed a e ial, ya los mac ó agos, a o ecen la o mación de células espumosas al uni LDLox a su RS y ampli ican el p oceso ya que sin e izan g an can idad de LDLox. 222 A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E. LDL ox G Recep o acoplado a ac o es elajan es endo eiales EFECTOS CR Ó NICOS EFECTOS AGUDOS NOS L-a g inina L-ci ulina LPC ? PKC? NO O2- núcleo NF-kB Ci oquinas in lama o ias C É LULA ENDOTELIAL GUANILATO CICLASA GMPcRELAJACI Ó N INHIBICI Ó N DE LA CONTRACCI Ó N C É LULA MUSCULAR LISA VASCULAR IMPORTANCIA TERAPÉUTICA DE LAS ESTATINAS p olongada de es a inas, se comp obó una mejo espues a co ona ia a la ace ilcolina, un ma ca- do de la unción endo elial habi ualmen e u ili- zado (T eassu e e al. 1995; Ande son e al. 1995b; Hayoz e al. 1995) que pe sis ió más allá de la disminución de los ni eles de LDL (O´D iscoll e al. 1997), así como una disminución del nú- me o de a aques isquémicos (And ews e al. 1997) Se ha comp obado un e ec o bene icioso di- ec o de las es a inas en algunos de los p ocesos implicados en el desa ollo de la a e oscle osis, como la p oli e ación de las células de la mus- cula u a lisa ascula y la in il ación de mac ó- agos. Así mismo, exis en e idencias de mejo as de la unción endo elial an o en pa ologías y modelos expe imen ales a e ogénicos como no a e ogénicos. Disminución de la concen ación plasmá ica de LDL: mecanismo de acción de las es a inas. El hígado es el si io p incipal de sín esis de lipop o eínas y de ca abolismo de las LDL. Más FIGURA 4.- Mecanismo po encial agudo y c ónico de la dis unción endo elial p oducida po las LDL oxidadas. PKC: p o eína kinasa C, LPC: liso os a idilcolina, O2-: anión supe óxido, NOS: óxido ní ico sin asa endo elial, NO: óxido ní ico y GMPc: guanosin mono os a o cíclico. Los inhibido es de la 3-hid oxi-3-me ilglu a- il coenzima A (HMG-CoA) educ asa, o es a i- nas, se encuen an en e los agen es hipocoles e- olémicos más u ilizados ac ualmen e, ya que han demos ado su e icacia pa a educi el coles e ol sé ico sin e ec os cola e ales impo an es. Desde que en 1994 apa ece publicado el es- udio 4S (Scandina ian Sim as a in Su i al S udy G oup 1994), que demues a que un a amien o hipocoles e olémico p olongado educe la mo - bilidad y mo alidad po causa ca dio ascula , han apa ecido nume osas e idencias de que las es a inas son capaces de in e eni en los enó- menos que acompañan a la a e oscle osis, ayu- dando a explica las obse aciones clínicas de dicho es udio. Los bene icios del a amien o con inhibido es de la HMG-CoA educ asa, no po- dían se explicados po la eg esión de la lesión a e oma osa ni po la simple disminución de los ni eles plasmá icos de LDL, ya que cuando se conseguía po o os medios die é icos o a ma- cológicos, el aumen o de la supe i encia a ac- ciden es ca dio ascula es no e a signi ica i o (Holme 1993). Es más, as la adminis ación A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 223 INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS de las es cua as pa es del depósi o o al de coles e ol es o igen endógeno y de él, dos e - cios se p oducen en el hígado a pa i del me a- lona o (Fig. 5). En es a ía me abólica, la eac- ción de e minan e es á ca alizada po la 3-hid oxi- 3-me ilglu a il coenzima A (HMG-CoA) educ- asa. Po analogía es uc u al con el sus a o de es a eacción, las es a inas, son e icaces inhibi- do es compe i i os y e e sibles de dicha enzi- ma. En consecuencia, es os á macos educen la biosín esis in acelula hepá ica de coles e ol y disminuyen su depósi o celula (Albe s 1988). Pues o que la can idad in acelula de coles- e ol gua da una elación in e sa con la eloci- dad de sín esis de ecep o es celula es pa a las LDL, cuando se educe la concen ación in ace- lula de coles e ol, p o oca la es imulación de la sín esis de ecep o es de LDL y su exp esión en la supe icie de los hepa oci os (Golds ein y B own 1990). Es os ecep o es cumplen la unción de cap a no sólo a las LDL, sino ambién a sus p ecu so es, VLDL y sus emanen es VLDL cuya hid ólisis p oducen LDL. Cuan as más VLDL y emanen es sean cap ados, meno núme o de LDL se o ma á; po an o, el aumen o de ecep o es LDL inducido po las es a inas, a a consegui po un mecanismo indi ec o, el aumen o del ca abolismo de las VLDL y sus emanen es, e- duciendo el núme o de moléculas que se con e - i án en LDL. Es a acción sob e las VLDL, ex- plica po qué las es a inas ambién son capaces de educi , aunque de una mane a más incons- an e y en meno g ado, las concen aciones plas- má icas de iglicé idos (B own y Golds ein 1986). Impo ancia biológica de la ía del me alona o El hígado es el ó gano diana po excelencia de las es a inas, pe o la enzima HMG-CoA e- duc asa, se encuen a ambién localizada en cé- lulas ex ahepá icas. Es más, median e es a ía me abólica, además de coles e ol, se sin e izan una se ie de compues os impo an es en biología celula (Fig. 5). En e ellos se encuen a el iso- pen il-pi o os a o, p ecu so de la isopen ilade- nina, que in e iene en la sín esis de ARN de ans e encia (Golds ein y B own 1990). O o p oduc o de la ía del me alona o es el a nesilpi o os a o, que da luga al ge anil- ge anilpi o os a o, implicado en la sín esis de ubiquinona o coenzima Q10, an ioxidan e en- HMG Co A HMG Co A educ asa SIMVASTATINA Me alona o Ge anil PP p o eínas ge anilge aniladas P o . G Bajo P Fa nesil PP p o eínas a nesiladas Escualeno ecep o LDL COLESTEROL LDL plasmá ica FIGURA 5.- Vía me abólica del me alona o en las células animales. A pa i de es e compues o y po acción de 3-hid oxi- 3-me ilglu a il coenzima A (HMG-CoA) educ asa, se sin e iza de mane a endógena coles e ol. A su ez, el coles e ol ambién puede p o eni del inge ido en la die a, que es anspo ado po las LDL e inco po ado a la célula a a es del ecep o de LDL. 224 A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 ÁLVAREZ DE SOTOMAYOR, M.; HERRERA, M. D.; PÉREZ-GUERRERO, C. Y MARHUENDA, E. dógeno que in e iene en la cadena de ans- po e elec ónico mi ocond ial (G anle e al. 1994). El ge anilge anilpi o os a o se u iliza ambién en la modi icación pos asduccional de p o eínas celula es p eniladas, como las p o eínas G de pequeño peso molecula (p o- eínas Rho), en e las que se encuen an p o- eínas necesa ias pa a la ansducción de la señal desde múl iples ecep o es celula es impo an- es en la isiología ascula , como los ecep o- es de ombina, endo elina y angio ensina II (Sinensky y Lu z 1992). El a nesilpi o os a o es a su ez esponsable de la p enilación de las p o eínas p21-Ras, c ucia- les en la señalización celula a pa i de los ecep- o es i osina kinasa de los ac o es de c ecimien- o, como es el de i ado de plaque as (PDGF). Po úl imo, el ge anilge anilpi o os a o ambién es el p ecu so del dolicol, un isop enoide de cadena la ga u ilizado como lanzade a en el p oceso de glucosilación de p o eínas (G anle e al. 1994). A a és del ago amien o de isop enoides, las es a inas pod ían ene , po an o, una a iedad de e ec os celula es, que no es a ían elaciona- dos con su e ec o hipocoles e olémico, ni con el ago amien o de es e oles, ya que el apo e de és os, necesa io pa a la sín esis de ho monas, i amina D y ácidos bilia es, se consigue me- dian e el coles e ol inge ido con la die a. E ec o an ia e oscle ó ico di ec o de las es a inas En la génesis de la lesión a e oscle ó ica in- e ienen ac i amen e las células de la muscula- u a lisa ascula que p oli e an pa a o ma la placa de a e oma. También, las células espumo- sas, p o enien es de los mac ó agos que mig a- on a la pa ed ascula y pos e io men e se ans- o ma on po acción de la LDLox, así como las plaque as, elacionadas con los enómenos om- bó icos que acompañan a la a e oscle osis. A con inuación se analizan los e ec os de las es a inas sob e es os p ocesos. E ec o an ip oli e a i o sob e las células de muscula u a lisa ascula La p oli e ación de las células de la muscula- u a lisa ascula es uno de los p incipales p o- cesos implicados en el desa ollo de la a e os- cle osis, de mane a que odos los ac o es que a ec an a la p oli e ación, con olan a su ez el desa ollo de la lesión a e oscle ó ica. En es e p oceso, se equie en a ios p oduc os de i ados de la ía me abólica del me alona o. Uno de ellos es el mismo coles e ol, que p o iene an o de la sín esis endógena, como del apo e exógeno; encon ándose ambas ías ac i adas en las célu- las en c ecimien o (Ross 1991). Po o o lado los isop enoides de i ados del me alona o, es án implicados en la egulación de la sín esis de ADN, y po an o en la egulación del c ecimien o ce- lula (Habenich e al. 1980). Es lógico pensa que la inhibición de la HMG- CoA educ asa, y po an o el ago amien o de p oduc os de i ados del me alona o, sea capaz de in e eni en la p oli e ación celula . El a- amien o con á macos de es e g upo, como son sim as a ina y lu as a ina, consiguió inhibi la p oli e ación de mioci os de ao a (Co sini e al. 1991; Co sini e al. 1993). Es e e ec o es e e - ido o almen e po la p esencia de me alona o, y pa cialmen e po ge aniol, a nesol y ge anil- ge aniol, odos ellos me aboli os in e media ios en la sín esis biológica del coles e ol (Co sini e al. 1993). Del mismo modo, el a amien o con es os á macos log a inhibi la mig ación (Co - sini e al. 1995), así como la hipe o ia de las células de la muscula u a lisa ascula (Nishio e al. 1998). Es as p opiedades de las es a inas es independien e de su capacidad hipolipemian e (Co sini e al. 1995). Pa ece se que los isop enoides juegan un papel undamen al en los p ocesos de p oli e ación y mig ación de es as células, ya que el apo e de coles e ol necesa io pa a la sín esis de las mem- b anas de nue as células se ob iene po ía exó- gena (Rai e i e al. 1997). De los di e en es de- i ados de la ía del me alona o, pod ían es a implicados an o el dolicol y sus de i ados gli- cosilados (Doyle e al. 1993) como las p o eínas p eniladas (Casey e al. 1994; Rai e i e al. 1997). O o de los mecanismos de señalización celu- la a ec ado po la inhibición de la HMG-CoA educ asa, y más conc e amen e po sim as a i- na, es la concen ación de Ca2+ in acelula . En es e sen ido, se ha comp obado que la incuba- ción de células de muscula u a lisa ascula con sim as a ina ue capaz de disminui la libe a- ción de Ca2+ en espues a a asop esina (Ng e al. 1994) y angio ensina II (Escobales e al. 1996), agonis as que p o ocan la es imulación, an o de la p oli e ación, como de la mig ación de célu- A s Pha maceu ica, 40:4; 217-231, 1999 225 INTERÉS TERAPÉUTICO DE LAS ESTATINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS las de músculo liso ascula . Es a señal cálcica, es á a su ez con olada po p o eína G de bajo peso molecula que su en el p oceso de p enila- ción pa a su co ec o uncionamien o (Golds ein y B own 1990). La espues a mi ogénica de las células de muscula u a lisa ascula ambién es á mediada po la p o eína kinasa C (Nishizuka 1992). Exis- en da os que con i man que la inhibición de la HMG-CoA educ asa, es capaz de es imula la ac i idad p o eína kinasa C, segu amen e po la inhibición de la os a asa esponsable de su de- os o ilación. És e pod ía se o o de los meca- nismos implicados en la inhibición de la p oli e- ación de células de muscula u a lisa ascula (La u e e al. 1995). En el desa ollo de la lesión a e oma osa, se ha implicado así mismo al p oceso de apop osis o mue e p og amada de las células, ya que es e p oceso pod ía de algún modo ayuda a con o- la el núme o de células de muscula u a lisa ascula en es a lesión de ca ác e p oli e a i o (Bocha on e al. 1995). Recien emen e se ha demos ado, que los in- hibido es de la HMG-CoA educ asa, además de a ec a a los p ocesos de mig ación y p oli e a- ción celula , son capaces de induci la apop osis de las células del músculo liso de la pa ed a e- ial en cul i o, elacionándose es e e ec o con la p enilación de p o eínas Rho (Guija o e al. 1998). Si las es a inas u ie an es e mismo e ec o in i o, su impo ancia clínica se ía con o e ida, ya que, po un lado, el inc emen o de apop osis puede con ibui a a enua el eng osamien o de la ín ima en una a e oscle osis emp ana (Libby y Ross 1996). Pe o, po o o lado, pod ía ag a- a la ines abilidad de la placa de a e oma y a o ece la apa ición de acciden es ascula es (Ross y Fus e 1996). E ec os sob e neu ó ilos, monoci os y mac ó agos Un pun o cla e en la pa ogénesis de la a e- oscle osis, lo cons i uye la ans o mación de los mac ó agos en células espumosas. Cuando los monoci os son a aídos al luga de la lesión endo elial (o igen de la pos e io lesión a e oma- osa), mig an a los ejidos y se con ie en en mac ó agos, que al inco po a g an can idad de LDLox, se ans o man en células espumosas. Se ha demos ado que an o sim as a ina, como lo as a ina, son capaces de inhibi la oxidación de LDL en monoci os, con ibuyendo es e e ec o an ioxidan e a la disminución de la o mación de células espumosas (A i am e al. 1992; Gi oux e al. 1993; Chen e al. 1997). Es a acción de las es a inas, al igual que o as an e io men e des- c i as es e e ida po una adición suplemen a ia de me alona o. El mecanismo po el cual se consigue la inhibición de la oxidación de LDL in i o, no pa ece, sin emba go, se indepen- dien e de la capacidad hipolipemian e de las es a inas, ya que al inc emen a es os á macos la sín esis de ecep o es de LDL, a o ece la e i ada de es as lipop o eínas del medio y así disminuye su oxidación (Ho man e al. 1992). Pe o es e enómeno ambién ocu e ex i o; pa a explica lo, se ha lanzado la eo ía de que las es a inas se uni ían a la acción os olipídica de las LDL, p o egiendo al co e de la lipop o eína de la acción oxidan e de adicales lib es (A i- am e al. 1998). Po o o lado, los inhibido es de la HMG- CoA, son capaces de inhibi la mig ación an- sendo elial de neu ó ilos, así como de al e a la capacidad quimio ác ica de los monoci os (Du- zendo e e al. 1997). Es e ipo de espues a inmunológica se ha is o implicada en pa olo- gías isquémicas, como la angina de pecho (Me- h a e al. 1989), que son una de las consecuen- cias de la a e oscle osis. Es a inhibición en la espues a inmuni a ia, puede con ibui a la dis- minución de la mo alidad y mo bilidad po cau- sa ca dio ascula obse ada en pacien es a a- dos con sim as a ina. Así mismo, el a amien o con a o as a ina, puede educi la espues a in lama o ia asocia- da a la lesión a e oscle ó ica al disminui an o la ac i ación del NF-(B, como la exp esión de la p o eína quimio ác ica de monoci os (MCP- 1) en células muscula es lisas en cul i o, pu- diendo con ibui es os e ec os a la es abiliza- ción de la placa de a e oma y po an o a la disminución de mani es aciones isquémicas (Bus os e al. 1998). O o de los e ec os obse ados as un a a- mien o con es a inas, conc e amen e sim as a i- na y a o as a ina, ue una egulación a e óg ada o «down egula ion» de la NO sin asa inducible (Al ón e al. 1999). La exp esión de es a enzima inducible ha sido asociada al desa ollo de p o- cesos a e oscle ó icos, p obablemen e p o ocan- do un aumen o de es és oxida i o (Böge e al. 1996).