Sistema de liberación controlada de morfina y otros fármacos solubles en agua por complejación con sustancias poliméricas

k 19 OFICINA ESPA˜ NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA˜ NA k 11 N´ume o de publicaci´on: 2 097 087 k 21 N´ume o de solici ud: 9401748 k 51 In . Cl.6:A61K 47/48 A61K 47/30 A61K 31/485 A61K 9/22 k 12 PATENTEDEINVENCION B1 k 22 Fecha de p esen aci´on: 01.08.94 k 73 Ti ula /es: Uni e sidad de Se illa, Vice ec o ado de In es igaci´on y T ans e encia Tecnol´ogica. C/ Valpa aiso, 5 41013 Se illa, ES k 43 Fecha de publicaci´on de la solici ud: 16.03.97 Fecha de concesi´on: 17.11.97 k 72 In en o /es: Rabasco Al a ez, An onio Ma ´ıa; Fe n´andez A ´e alo, Me cedes; Al a ez Fuen es, Jose a; Hogaldo Villa ue e, Ma ´ıa Angeles y Ca aballo Rod ´ıguez, Isido o k 45 Fecha de anuncio de la concesi´on: 16.12.97 k 45 Fecha de publicaci´on del olle o de pa en e: 16.12.97 k 74 Agen e: No cons a k 54 T´ı ulo: Sis ema de libe aci´on con olada de mo ina y o os ´a macos solubles en agua po com- plejaci´on con sus ancias polim´e icas. k 57 Resumen: Sis ema de libe aci´on con olada de mo ina y o os ´a macos solubles en agua po complejaci´on con sus- ancias polim´e icas. M´e odo de ob enci´on de un sis ema de libe aci´on con olada de ´a macos de ele ada solubilidad acuosa po complejaci´on con sus ancias polim´e icas, con- sis en e en hace eacciona qu´ımicamen e una e- sina ac ´ılica, p.ej. Eud agi RL 30D, con la sal del ´a maco en cues i´on, p.ej. mo ina. P ime o se neu- aliza pa cialmen e un olumen de e minado de sus- pensi´on acuosa de Eud agi RL 6D, a la que pos e- io men e se le a˜nade la soluci´on acuosa de la sal del ´a maco a compleja , p oduci´endose la eacci´on en- e el ´a maco y la esina y se ob iene un p ecipi ado que, secado en es u a, da luga al complejo ´a maco- Eud agi . Es de aplicaci´on en la Indus ia Fa mac´eu ica pa a la ab icaci´on de o mas s´olidas de adminis aci´on o al que pe mi an alcanza ´apidamen e concen a- ciones plasm´a icas e ap´eu icas y man ene las, pos- e io men e, du an e un pe ´ıodo p olongado has a la o al libe aci´on del p incipio ac i o, op imizando as´ı la e apia medicamen osa. A iso: Se puede ealiza consul a p e is a po el a ◦37.3.8 LP. Ven ade asc´ıculos: O icina Espa˜nola de Pa en es y Ma cas. C/Panam´a, 1 – 28036 Mad id ES 2 097 087 B1 1ES 2 097 087 B1 2 DESCRIPCION Sis ema de libe aci´on con olada de mo ina y o os ´a macos solubles en agua po complejaci´on con sus ancias polim´e icas. Obje o de la in enci´on La p esen e in enci´on es ´a elacionada con un m´e odo de ob enci´on de un Sis ema de Libe- aci´on Con olada (S.L.C.) de ´a macos de ele- ada solubilidad acuosa, en base a la comple- jaci´on de ´es os con sus ancias polim´e icas, de aplicaci´on en la Indus ia Fa mac´eu ica pa a la ab icaci´on de c´apsulas y comp imidos de li- be aci´on con olada de ´a macos pe enecien es ag upos e ap´eu icos de g an in e ´es y u ili- zaci´on: β-bloquean es, an ihis am´ınicos, asodi- la ado es, an agonis as opi´aceos, an ihipe ensi- os, e c., siendo de pa icula in e ´es su aplicaci´on pa a la ob enci´on de S.L.C. de mo ina. Es ado de la ´ecnica Uno de los e os de la Indus ia Fa mac´eu ica ac ual se cen a en la p oblem´a ica que p e- sen an una se ie de ´a macos, de educida se- mi ida biol´ogica ( 1/2), cuando son adminis a- dos ´ıa o al bajo o mas de dosi icaci´on con en- cionales: despu´es de la adminis aci´on o al de una dosis simple se alcanza una concen aci´on plasm´a ica m´axima (cmax) a un iempo de e - minado ( max) pa a, pos e io men e, p oduci se una ´apida ca´ıda en los ni eles plasm´a icos del ´a maco. S´olo con una nue a adminis aci´on se consegui ´a ele a los ni eles sangu´ıneos del p in- cipio ac i o. En base a lo an e io men e expues o, em- pleando o mas de dosi icaci´on con encionales pa a la adminis aci´on de ´a macos de educida 1/2, adicionalmen e, pueden es ablece se dos i- pos de e apia medicamen osa con obje o de man- ene el mayo iempo posible sus concen aciones plasm´a icas den o del in e alo e ap´eu ico. Una de la opciones consis e en la adminis aci´on e- cuen e de dosis educidas, ci cuns ancia que exige una adecuada colabo aci´on del pacien e pa a ase- gu a el ´exi o e ap´eu ico. U ilizando es a al e - na i a es ecuen e, unas eces po descuido y o as po comodidad, que el pacien e no cumpla co ec amen e la e apia es ablecida, con lo que ´es a deja de o ece plena e ec i idad. La segunda posibilidad consis e en la adminis aci´on de dosis m´as ele adas a in e alos de dosi icaci´on m´as p o- longados; en es e caso, las pe spec i as en cuan o a e icacia y segu idad no son su icien es, pudiendo apa ece impo an es e ec os secunda ios (Voig y Bo nschein, 1982; Longe y Robinson, 1987). Po odo ello, la In es igaci´on Fa mac´eu ica en omoaes os ´a macos de co a 1/2se es ue za en el desa ollo de o mas gal´enicas de adminis- aci´on que con olen, po s´ı solas, los pe iles de libe aci´on de los p incipios ac i os con enidos en ´ellas (Holgado e al., 1990; Rabasco e al., 1991). El p incipal in e ´es del dise˜no de odo S.L.C. adica, po an o, en p opo ciona una es- pues a e ap´eu ica ´apida, con inua y uni o me al pe mi i , g acias a la libe aci´on con olada del ´a maco, alcanza en b e e iempo concen- aciones plasm´a icas e ap´eu icas y man ene las, pos e io men e, du an e odo el iempo deseado (Voig y Bomschein, 1982). As´ı, y en unci´on de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 sus ca ac e ´ıs icas de libe aci´on, los S.L.C. o e- cen nue as pe spec i as en el campo a mac´eu ico en cuan o a un uso m´as acional del medicamen o, cons i uyendo as´ı una de las al e na i as pa a la op imizaci´on de la e apia medicamen osa (D¨a , 1981). En es e sen ido, desde hace ya algunos a˜nos es muy ecuen e el uso de sus ancias polim´e icas como ma e ial de ecub imien o de n´ucleos cons- i uidos po ´a macos de al a solubilidad acuosa, con el in de e asa su libe aci´on (Con ad y Robinson, 1982). El mecanismo de cesi´on del ´a maco desde es os sis emas se elaciona con las ca ac e ´ıs icas de solubilidad del pol´ıme o en unci´on del pH. As´ı, el ecub imien o impide la libe aci´on del ´a maco siemp e que las condicio- nes de pH del ac o gas oin es inal no sean las adecuadas pa a la solubilizaci´on de la pel´ıcula de ecub imien o. Po o o lado, cuando el pH del medio supe a el de solubilizaci´on de la esina, el sis ema deja de se una ba e a pa a la disoluci´on del ´a maco. Sep oduceen oncesloqueseco- noce, seg´un la F.D.A., como libe aci´on e a dada del ´a maco. Es os sis emas pues, p esen an dos g andes incon enien es: ∗po un lado, caso de p oduci se a iacio- nes no p e is as en el pH gas oin es inal, se puede p o oca una solubilizaci´on p ema- u a y b usca del ma e ial de ecub imien o, dando luga a una ele aci´on impo an e de la concen aci´on plasm´a ica del ´a maco y, po an o, e ec os ´oxicos ( en´omeno cono- cido como “dose-dumping”); ∗y po o o, al e asa simplemen e la libe- aci´on no p opo cionan con apidez ni eles plasm´a icos e ec i os po lo que no pueden se incluidos den o de los e dade os S.L.C. Es e iden e que, desde el pun o de is a de e i- cacia e ap´eu ica (alcanza p on o concen acio- nes plasm´a icas e ap´eu icas y man ene las cons- an es, e i ando luc uaciones, du an e el ma- yo iempo posible), es m´as in e esan e una li- be aci´on p og esi a y con olada del ´a maco que una cesi´on del mismo e asada en el iempo. Del es udio de las di e sas es a egias al e na- i as capaces de o igina o mas que con olen los pe iles de libe aci´on de ´a macos, en es a Memo- ia p esen amos un no edoso m´e odo basado en la ob enci´on de un sis ema cons i uido po ´a macos solubles complejados en es uc u as polim´e icas. De es a o ma, su ge el in e ´es de un nue o uso pa a las esinas ac ´ılicas ipo Eud agi R(Eud a- gi es una ma ca egis ada de Rohm Pha ma) empleadas no malmen e como ma e ial de ecu- b imien o: o maci´on de complejos ac ´ılicos en- e el Eud agi RL 30D, soluble a pH ≥5.5, y ´a macos con de e minadas ca ac e ´ıs icas isi- coqu´ımicas. El complejo o mado impide la inme- dia a disoluci´on del ´a maco en los luidos co po- ales. As´ı, la libe aci´on del p incipio ac i o desde es os sis emas se ´a unci´on an s´olo de la desapa- ici´on de la in e acci´on ´a maco - esina, siemp e que el pH sea in e io a 5.5 unidades. Po ello, se p oduci ´a una libe aci´on con olada en el luido gas oin es inal, siguiendo una cin´e ica de e mi- 2 3ES 2 097 087 B1 4 nada has a que se alcancen alo es de pH supe- io es a 5.5 unidades, momen o a pa i del cual se ga an iza la libe aci´on p og esi a y o al de la peque˜na can idad de sus ancia ac i a que a´un pe sis a en el sis ema ( ig. 2). Seg´un es o, de- bido a las p opias ca ac e ´ıs icas de libe aci´on de es e sis ema, se anula la posibilidad de p oduci se en´omenos de “dose-dumping” y se ga an iza, po o a pa e, el m´aximo endimien o de libe aci´on. La p opia desc ipci´on del sis ema a gumen a, po s´ı sola, las en ajas de ´es e en e a las o mas de ecub imien o polim´e ico. Adem´as de sa is ace los equisi os a maco- cin´e icos necesa ios pa a su empleo bajo S.L.C., exis en una se ie de equisi os isicoqu´ımicos que deben cumpli los p incipios ac i os pa a pode se incluidos en es e no edoso S.L.C. Pueden e- sumi se de o ma muy gene al: peso molecula supe io a 200, pKacomp endido en e 4 y 12 unidades y se insolubles en agua en o ma de base, pe o solubles como sal. Analizando las ca ac e ´ıs icas an e io men e ci adas, apa ece un g an n´ume o de agen es a - macol´ogicamen e ac i os suscep ibles de pode se empleados en el p oceso de complejaci´on: mo ina, di enhid amina, ca eolol, dex ome o - ano, buni olol, e c. En el caso de los ´a macos opi´aceos y de i- ados, ´es os han sido ampliamen e usados en la ac ualidad en el a amien o sin om´a ico de en- e mos con dolo es c ´onicos y se e os, y pa icu- la men e elacionados con en e medades e mina- les como el c´ance (di ec i as de la O.M.S., pu- blicadas en 1986). En es e sen ido exis en una se ie de abajos cuyos obje i os son el dise˜no de S.L.C. de mo ina de adminis aci´on o al ca- paces de sus i ui la adminis aci´on in amus- cula del ´a maco, an moles a en una e apia c ´onica. De hecho, algunos au o es a i man que la analgesia p oducida po o mas o ales de li- be aci´on sos enida de mo ina es compa able con la desa ollada as su adminis aci´on in amus- cula (Fell e al., 1982), conside ando iable el uso de dichos sis emas e incluso aconsej´andose su adminis aci´on dos eces al d´ıa (Yosselson- Supe s ine, 1985) en el a amien o de males se- e os. No obs an e, los sis emas pa en ados en la ac ualidad no son de libe aci´on con olada p o- piamen e dicha, sino que se basan en n´ucleos de mo ina ecubie os con di e sos ma e iales po- lim´e icos, que como an e io men e hemos comen- ado, p opo cionan, mas bien, una cesi´on e a - dada del ´a maco (po ejemplo, EP-A-0 377 518 A2 (F.H. FAULDING & Co. LIMITED) y EP-A- 0 502 642 A1 (RECKITT AND COLMAN PRO- DUCTS LIMITED)). En cuan o a la p epa aci´on conocida como MST con inusR(MST con inus es una ma ca egis ada de Sa ge ), la combinaci´on de los da os a macocin´e icos y a macodin´amicos exis en es, sugie e que se a a de un p oduc o de cesi´on e a dada con algunas ca ac e ´ıs icas de li- be aci´on con olada. En i ud de odo lo an e io men e expues o, el empleo del sis ema p opues o pa a el dise˜no de un S.L.C. de mo ina, ha ´ıa de ´es e el ´unico exis- en e en el me cado capaz de p opo ciona la li- be aci´on con olada p opiamen e dicha de la mo - inaapa i deunsis emaabasedepol´ıme os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ac ´ılicos. De o ma esumida, la mo ina se en- con a ´ıa inse a en la es uc u a polim´e ica del Eud agi RL 30D con lo que el p oduc o esul- an e es capaz de con ola , po s´ımismo,la cesi´on del ´a maco en ´el incluido. Pos e io men e, as el p ocesamien o de los complejos hacia o - mas s´olidas de adminis aci´on o al (c´apsulas o comp imidos), se log an cin´e icas de libe aci´on con olada en un amplio in e alo de elocidades, que p e iamen e pueden se seleccionadas. Seg´un los es udios de libe aci´on ealizados, en medio g´as ico a i icial con condiciones de g a- dien e de pH, se demues a po un lado la cesi´on alen izada del ´a maco desde el p oduc o de com- plejaci´on, y po o o, una al a e icacia de cesi´on del mismo debida a la solubilizaci´on del pol´ıme o en la ase inal del p oceso ( ig. 2). Adem´as de es a en aja, de g an ascenden- cia e ap´eu ica, es necesa io con empla su in e ´es desde el pun o de is a econ´omico. Po un lado, debido a la acilidad de la ´ecnica de complejaci´on p opues a, se ob iene un ele ado endimien o en los p ocesos de p oducci´on. Po o a pa e, es in e esan e se˜nala la no able mejo ´ıa expe imen- ada en las ca ac e ´ıs icas eol´ogicas de los pol os some idos al p oceso de complejaci´on: es a ci - cuns ancia se aduce en un subs ancial aumen o en las p opiedades de luidez de los p oduc os, po lo que la p oducci´on a g an escala de las c´apsulas y comp imidos inales se lle a ´aacabode o ma m´as e icaz y, po an o, m´as econ´omica. Desc ipci´on gene al de la in enci´on Como se ha comen ado an e io men e, asi- mismo pueden se u ilizados bajo es a ´ecnica o os ´a macos pe enecien es a g upos e- ap´eu icos de g an in e ´es y u ilizaci´on: β- bloquean es, an ihis am´ınicos, asodila ado es, an agonis as opi´aceos, an ihipe ensi os, e c. En cualquie caso, la ´ecnica de o maci´on de comple- jos pa a cada uno de los ´a macos seleccionados, se basa en la eacci´on qu´ımica que iene luga en- e la esina ac ´ılica Eud agi RL 30D y la sal del ´a maco en cues i´on. De o ma gene al, el p ime paso en la ´ecnica es neu aliza pa cialmen e un olumen de e minado de una suspensi´on acuosa de Eud agi L 6D, soluci´onalaquepos e io - men eselea˜nadi ´alasoluci´on acuosa de la sal del ´a maco a compleja . De es a o ma se p o- duce la eacci´on en e el ´a maco y la esina y se ob iene un p ecipi ado que, as se secado en es u a, da luga al complejo ´a maco-Eud agi . Desc ipci´on de allada A con inuaci´on se de alla la secuencia desc i a p e iamen e pa a el caso de la mo ina y a ´ı ulo de ejemplo, que debe en ende se no iene ca ´ac e limi a i o de la in enci´on pues, ob iamen e, la ´ecnica puede se ilus ada con cualquie ´a maco que cumpla las condiciones an e io men e comen- adas de peso molecula , cons an e de disociaci´on y solubilidad. En p ime luga , pa iendo de la suspensi´on come cial de Eud agi RL 30D, se p epa a o a al 6 % p/ de iqueza en esiduo seco. A es a sus- pensi´on as´ı p epa ada se le a˜nade c.s. de soluci´on de hid ´oxido s´odico 1 N, en unci´on del ´ındice de acidez del pol´ıme o (315 mg KOH/g) pa a neu a- liza pa cialmen e la esina. En cualquie caso, el 3 5ES 2 097 087 B1 6 po cen aje de neu alizaci´on empleado se ´aaquel que pe mi a el m´aximo endimien o de la ´ecnica: en el caso de la mo ina, el 40 %. El olumen de soluci´on alcalina se a˜nade len- amen e, a empe a u a ambien e y bajo agi- aci´on, man eniendo el sis ema en es as condicio- nes du an e 15 minu os, anscu idos los cuales se deja en eposo du an e 24 ho as. A la soluci´on as´ıob enidaselea˜nade la can idad de ´a maco que sea suscep ible de eacciona con la esina; dicha can idad se ´a calculada equi alen e a equi- alen e. En el caso de la mo ina son 5.6 meq de clo hid a o de mo ina po g amo de esina, que as su solubilizaci´on en c.s. de agua, se a˜naden a la esina neu alizada bajo ue e agi aci´on, man- eni´endose ´es a pos e io men e du an e 30 minu- os y siemp e a empe a u a ambien e. La eacci´on en e el Eud agi RLylamo ina anscu e muy ´apidamen e. Pasado el iempo de agi aci´on, se deja un d´ıa en eposo pa a que sedimen e el s´olido o mado. Pos e io men e, se sepa a dicho sedimen o po il aci´on y se deseca en es u a a 35 - 40◦C du an e 2 d´ıas; el p oduc o esul an e se pul e iza y la a con agua desioni- zada, pa a ob ene de nue o, po il aci´on, un esiduo que se deseca en es u a en id´en icas con- diciones, ob eni´endose po ´ul imo, as pul e i- zaci´on, el complejo Eud agi RL - mo ina. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 El ensayo de libe aci´on, an o pa a el ´a maco como pa a el complejo, se lle a a cabo u ilizando el apa a o 1 de disoluci´on Tu u G au, mod. D- 6 de comp imidos y c´apsulas (USP XXII) ajus- adoa37±0.5◦C y a 50 .p.m. Se emplea una ´ecnica de g adien e de pH (Mangues e al., 1984; Ma ´ın e al., 1985), con un olumen ecep o ini- cial de 700 mL de medio g´as ico a i icial sin en- zimas. El ensayo se ealiza du an e un pe ´ıodo de 8 ho as. Du an e la p ime a, se man iene el pH del medio ecep o a 1.2; anscu ida ´es a, se adiciona un olumen de e minado de soluci´on de NaOH 4 N has a alcanza un pH de 1.9; es a ope aci´on se epi e a pa i de la segunda y e - ce a ho as pa a consegui unos pHs de 5.8 y 6.8 unidades, espec i amen e ( ig. 1). Explicaci´on de las igu as: Figu a 1: E oluci´on del pH pa a los ensayos de libe aci´on. En ho izon al se ep esen a el iempo en ho as, y en e ical las unidades de pH. Figu a 2: Ensayos de libe aci´on pa a la mo ina y el complejo polim´e ico de mo ina. Se ep esen a el po cen aje de ´a maco libe ado (o denadas) en e al iempo en minu os (absci- sas). M = mo ina, C = complejo Eud agi RL- mo ina, 50 % = iempo pa a una libe aci´on del 50% de ´a maco. 4 7ES 2 097 087 B1 8 REIVINDICACIONES 1. M´e odo de ob enci´on de un sis ema de li- be aci´on con olada de ´a macos de ele ada so- lubilidad acuosa po complejaci´on con sus an- cias polim´e icas, consis en e en hace eacciona qu´ımicamen e una esina ac ´ılica con la sal del ´a maco en cues i´on, de aplicaci´on en la Indus- ia Fa mac´eu ica pa a la ab icaci´on de o mas s´olidas de adminis aci´on o al que pe mi an al- canza ´apidamen e concen aciones plasm´a icas e ap´eu icas y man ene las, pos e io men e, du- an e un pe ´ıodo p olongado has a la o al libe- aci´on del p incipio ac i o, op imizando as´ıla e- apia medicamen osa. 2. M´e odo de ob enci´on de un sis ema de libe aci´on con olada de ´a macos, seg´un ei in- dicaci´on 1, ca ac e izado po que los ´a macos suscep ibles de se empleados deben cumpli los siguien es equisi os isicoqu´ımicos: peso molecu- la supe io a 200, pKacomp endido en e 4 y 12 unidades, y se insolubles en agua en o ma de base, pe o solubles como sal. 3. M´e odo de ob enci´on de un sis ema de libe- aci´on con olada de ´a macos, seg´un ei indica- ciones 1 y 2, en el que el componen e polim´e ico es una esina ac ´ılica del ipo Eud agi Ryelp in- cipio ac i o pe enece a alguno de los siguien- es g upos e ap´eu icos: agonis as y an agonis as 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 opi´aceos, β-bloquean es, an ihis am´ınicos, aso- dila ado es y an ihipe ensi os. 4. M´e odo de ob enci´on de un sis ema de li- be aci´on con olada de ´a macos, seg´un ei indi- caciones 1 a 3, en el que el p incipio ac i o es mo ina o un de i ado m´o ico, di enhid amina, ca eolol, dex ome o ano o buni olol, y la e- sina ac ´ılica es Eud agi RL 30D. 5. M´e odo de ob enci´on de un sis ema de li- be aci´on con olada de mo ina, seg´un ei indi- caciones 1 a 4, consis en e en hace eacciona una suspensi´on al 6 % p/ de iqueza en esiduo seco, p epa ada a pa i de Eud agi RL 30D y pa cialmen e neu alizada al 40% con soluci´on de hid ´oxido s´odico 1N, con una soluci´on acuosa de clo hid a o de mo ina, en p opo ci´on 5.6 milie- qui alen es de ´a maco po g amo de esina. La mezcla se p oduce bajo ue e agi aci´on, que se man iene du an e 30 minu os y a empe a u a ambien e; pasado es e iempo se deja eposa du- an e 24 ho as pa a que sedimen e el s´olido o - mado, que se sepa a po il aci´on y se deseca en es u a a 35-40◦C du an e 48 ho as; el p oduc o esul an e se pul e iza y la a con agua desioni- zada, pa a ob ene de nue o, po il aci´on, un esiduo que se deseca en es u a en id´en icas con- diciones, ob eni´endose po ´ul imo, as pul e i- zaci´on, el complejo Eud agi RL -mo ina. 5 ES 2 097 087 B1 6 OFICINA ESPA˜ NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA˜ NA k 11 ES 2 097 087 k 21 N.◦solici ud: 9401748 k 22 Fecha de p esen aci´on de la solici ud: 01.08.94 k 32 Fecha de p io idad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 51 In . Cl.6:A61K 47/48, 47/30, 31/485, 9/22 DOCUMENTOS RELEVANTES Ca ego ´ıa Documen os ci ados Rei indicaciones a ec adas XUS-4539199-A (ORBAN e al.) 03.09.85 1-5 * Columna 4, l´ıneas 17-26,50,60-65; columna 5, l´ıneas 1-8 * XES-2016033-A (SOCIETE CORTIAL S.A.) 01.10.90 1-4 * Columna 1, l´ıneas 1-6; columna 3, l´ıneas 15-16,24-25; columna 4, l´ıneas 60-64 * XES-2033259-T (EURO-CELTIQUE S.A.) 16.03.93 1-4 *P´agina 4, l´ıneas 15-17,42-47 * XWO-9211038-A (RICHARDSON-VICKS INC) 09.07.92 1 *P´agina 1, l´ıneas 5-8,26-29; p´agina 7, l´ınea 10; esumen; ei indicaci´on 1 * Ca ego ´ıa de los documen os ci ados X: Y: A: de pa icula ele ancia de pa icula ele ancia combinado con o o/s de la misma ca ego ´ıa e leja el es ado de la ´ecnica O: P: E: e e ido a di ulgaci´on no esc i a publicado en e la echa de p io idad y la de p esen aci´on de la solici ud documen o an e io , pe o publicado despu´es de la echa de p esen aci´on de la solici ud El p esen e in o me ha sido ealizado ×pa a odas las ei indicaciones pa a las ei indicaciones n◦: Fecha de ealizaci´on del in o me Examinado P´agina 29.01.97 S. Gonz´alez Pe˜nalba 1/1