Risco de fraturas ósseas por ingestão de leite de vaca

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA – TRABALHO FINAL MARIANA DE FREITAS DA CUNHA ROBALO CORDEIRO RISCO DE FRATURAS ÓSSEAS POR INGESTÃO DE LEITE DE VACA ARTIGO DE REVISÃO ÁREA CIENTÍFICA DE MEDICINA Trabalho realizado sob a orientação de: PROFESSORA DOUTORA LÈLITA DA CONCEIÇÃO DOS SANTOS DR. JOÃO FILIPE FERREIRA GOMES NOVEMBRO/2018 ii ÍNDICE RESUMO..................................................................................................................................iii ABSTRACT .............................................................................................................................iii 1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................................1 2. MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................................................2 3. RESULTADOS ....................................................................................................................3 3.1. OSSO ...............................................................................................................3 3.2. MÚSCULO ESQUELÉTICO .............................................................................7 3.3. VITAMINA D .....................................................................................................7 3.4. LEITE DE VACA ..............................................................................................8 3.5. LEITE E OSSO NO ADULTO ..........................................................................9 3.6. CONSUMO DE LEITE NO ADULTO .............................................................11 3.7. LEITE E RISCO DE FRATURAS ÓSSEAS NO ADULTO .............................11 4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO ..........................................................................................16 5. AGRADECIMENTOS ........................................................................................................18 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................19 iii RESUMO O envelhecimento da população faz com que as exigências referentes ao estudo de doenças crónicas sejam maiores. Estando o doente idoso mais suscetível a fraturas ósseas e à subnutrição, é fundamental avaliar o impacto da ingestão de leite de vaca nas fraturas. A pesquisa sistemática da literatura permitiu encontrar 50 artigos relevantes sobre o tema. Foi então feita uma revisão sobre a associação da ingestão de leite de vaca e o risco de fraturas ósseas no adulto. Os resultados obtidos são controversos, variando entre a evidência de uma associação benéfica, neutra e adversa. A investigação na área nutricional é sempre difícil pelo que, em particular neste tema, terão de se aguardar resultados de mais estudos para conclusões seguras. Palavras-Chave Adulto, Leite de Vaca, Fraturas Ósseas ABSTRACT Aging of the population requires more studies for chronic diseases. Since the elderly patient is more predisposed to bone fractures and malnutrition, it is essential to evaluate the impact of cow's milk intake on fractures. After a systematic search of the literature on the subject, 50 relevant articles were found. A review was made on the association of cow's milk intake and the risk of bone fractures in adults. The results obtained are controversial, ranging from evidence of a beneficial, neutral and adverse association. Research in nutrition is always difficult, therefore, particularly on this topic, results from more studies needed to be awaited so that conclusions can be reliable. Keywords Adult, Cow Milk, Bone Fractures 1 1. INTRODUÇÃO Vivemos num mundo globalizado, onde a integração económica, social, cultural e política propicia um desenvolvimento do conhecimento a um ritmo galopante. É inegável que ao longo dos tempos se tem verificado uma constante mudança e atualização do saber nas diversas áreas, em relação à qual a medicina não é exceção. Fruto de toda esta evolução, acompanhada da melhoria das condições e qualidade de vida dos indivíduos, surge um aumento significativo da idade média da população mundial. Esta questão do envelhecimento da população, faz com que surjam novas exigências relativas à abordagem do doente idoso, sobretudo no que concerne a doenças crónicas. O doente idoso encontra-se mais predisposto a fraturas ósseas, em grande parte devido à inexorável redução da força e da massa ósseas, assim como da musculatura esquelética. A aquisição e a manutenção das massas óssea e esquelética são influenciadas por fatores ambientais, dentro dos quais o fator nutricional desempenha um papel fundamental. Sabese que os nutrientes que têm um maior impacto fisiológico nas estruturas músculoesqueléticas, através de mecanismos bem definidos, são o cálcio (Ca), a vitamina D, o fosfato inorgânico (Pi) e a proteína, sendo estes constituintes do leite. Desta forma, torna-se vital ter conhecimento do impacto da ingestão de leite na nossa saúde, sobretudo em face do aumento da sua produção e consumo ao longo dos últimos anos.(1, 2) Por outro lado, uma grave consequência da baixa densidade mineral óssea é a fratura da anca, na medida em que exige intervenções cirúrgicas de elevado custo e longos períodos de reabilitação, o que condiciona um aumento do risco de mortalidade.(3) Meta-análises sobre a associação entre a ingestão de leite e o risco de fraturas ósseas não revelam um padrão de risco claro, assim como não existem evidências relativas a este padrão baseadas em ensaios clínicos randomizados.(1) Surge, assim, a necessidade e interesse em realizar um estudo de revisão sistemática acerca da literatura existente relativa a esta temática. O principal objetivo deste estudo é avaliar o risco de fraturas ósseas no adulto por ingestão de leite de vaca. 2 2. MATERIAIS E MÉTODOS Foi realizada uma revisão da literatura relacionada com o tema ingestão de leite e o risco de fraturas ósseas. Procedeu-se a uma pesquisa de referências bibliográficas nas bases de dados PubMed e Embase publicadas entre o período de janeiro de 2008 e junho de 2018, tendo sido privilegiados os artigos escritos em língua portuguesa, inglesa e espanhola. Recorrendo aos termos Medical Subject Headings (MESH), foi utilizada a seguinte equação na PubMed: "Milk" AND "Bone Density" OR "Milk” AND "Fractures, Bone" AND "Risk”, obtendo 29 referências, e a seguinte equação na Embase: 'milk' AND 'fracture' AND 'risk' AND ‘humans’ OR 'milk' AND 'fracture' AND 'risk' AND ‘humans’ OR 'milk’ AND 'bone density' AND AND ‘humans’, obtendo 203 referências, o que resultou num total de 232 referências, sendo que 14 eram duplicadas, o que culminou em 218 referências. Após a leitura do título e do resumo destas 218 referências, foram eliminados 173 artigos recorrendo aos seguintes critérios de exclusão: (i) não referência à ingestão de leite, (ii) não referência ao risco de fraturas ósseas, (iii) referência ao aleitamento materno, (iv) participantes dos estudos com idade infantil e (v) casos clínicos. Com esta exclusão foram selecionadas 45 referências. Por fim, as listas de referência dos estudos selecionados foram manualmente pesquisadas, a fim de detetar quaisquer estudos relevantes adicionais, tendo sido adicionadas 5 referências para avaliar a sua eligibilidade. No total, foram avaliadas 50 referências na sua íntegra, das quais se incluíram 26 na revisão para a extração de conclusões relevantes para o tema em causa. 3 3. RESULTADOS 3.1. OSSO O osso é essencialmente composto por minerais (60%), uma matriz orgânica (30%) e água (10%). Os principais componentes dos cristais minerais ósseos são o Ca e o Pi, enquanto que a matriz orgânica é essencialmente formada por proteínas de colagénio.(4) A reabsorção e a formação óssea ocorrem continuamente através de um processo de remodelação durante a vida adulta. (Figura 1) Este é controlado por três tipos de células ósseas: os osteoblastos, responsáveis pela formação da matriz orgânica e a deposição de Ca e Pi nas fibras de colagénio, os osteoclastos, responsáveis pela reabsorção da matriz orgânica e dos minerais, e os osteócitos, responsáveis pela formação de uma rede sincicial extensa que interage tanto com os osteoblastos como com os osteoclastos.(4, 5) Figura 1. Remodelação óssea. O crescimento ósseo inicia-se com o desenvolvimento do esqueleto durante a vida fetal e continua até ao final da segunda década de vida, quando o processo de maturação está completo e o pico de massa ósseo é atingido. Na vida adulta, a densidade mineral óssea (DMO) é determinada pelo pico de massa óssea e pela quantidade de osso perdida subsequentemente.(6) A genética representa o determinante major do atingimento do pico de massa óssea. Ainda assim, a nutrição é considerada um fator ambiental fundamental para este processo.(6) Formação da matriz óssea Reabsorção Osteoclasto Percursor do osteoblasto Osteoblasto maduro Novo osso 4 A integridade estrutural e a composição do tecido ósseo são claramente dependentes do aporte nutricional de Ca, Pi e proteínas. A carência do aporte de um dos três nutrientes referidos, mesmo com níveis normais dos restantes, resulta numa severa deficiência da estrutura óssea associada à perda de força óssea. Para além disso, estes nutrientes necessitam de um status normal de vitamina D para desempenharem a sua função na estrutura óssea.(4) A proteína proveniente da dieta fornece ao organismo aminoácidos essenciais para a formação da matriz óssea. O aminoácido arginina é capaz de estimular a produção do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I) pelas células osteoblásticas. Esta hormona tem um efeito anabólico no osso, promovendo a proliferação das células osteoblásticas e a síntese de colagénio, sendo um fator essencial para o crescimento longitudinal do osso.(4,6) Por outro lado, o aumento de IGF-I circulante estimula a produção renal de 1,25(OH)D, que, consequentemente, estimula a absorção intestinal de Ca e Pi. Além disso, o IGF-I vai aumentar a reabsorção renal de Pi. Desta forma, o IGF-I influencia positivamente o processo de mineralização óssea.(4) A DMO e o conteúdo mineral ósseo (CMO) são marcadores substitutivos para a força óssea, enquanto que a incidência de fratura é a principal medida funcional.(6) FRATURAS ÓSSEAS O local mais frequente das fraturas ósseas apresenta uma variabilidade grande consoante a faixa etária considerada.(7) As fraturas da anca, da extremidade proximal do úmero e as vertebrais são as de maior incidência na população mais idosa.(7,8) As fraturas da anca são as mais comuns em idades superiores ou iguais a 80 anos.(7) Cerca de 50% das fraturas da anca resultam em incapacidade funcional permanente e em aproximadamente 20% dos casos verifica-se evolução letal.(9) Os homens têm maior risco de fraturar a anca do que as mulheres.(3) O risco de fratura óssea é determinado pela massa, geometria e microestrutura ósseas, que resultam do pico de massa óssea e da quantidade de osso perdida subsequentemente.(6) Os fatores de risco para as fraturas ósseas variam conforme o local da fratura em causa, sendo as fraturas da anca o local melhor estudado em relação aos seus fatores de risco.(7) Existem fatores de risco da anca modificáveis e outros não modificáveis.(7,8) Na Tabela 1 encontram-se resumidos os principais fatores de risco. 5 Tabela 1. Fatores de risco para a fratura da anca. Adaptado de LeBlanc et al.(8) Não modificáveis Modificáveis Idade > 65 anos Baixa DMO (osteoporose) História familiar de fratura da anca Quedas Sexo feminino Reduzida atividade física Baixo nível socioeconómico Deficiência em Vitamina D História de fratura da anca Medicação crónica: Levotiroxina, diuréticos da ansa, inibidores da bomba de protões e ISRS DMO = densidade mineral óssea ISRS = inibidores seletivos da recaptação de serotonina OSTEOPOROSE A osteoporose é uma doença definida por uma baixa DMO, com score T ≤ -2,5, acompanhada pela deterioração da qualidade do tecido ósseo, o que leva a uma redução da força mecânica do osso e, por isso, a um risco aumentado de fratura.(9,10) Esta doença tem sido descrita como a “doença pediátrica com consequências geriátricas”, na medida em que uma baixa ingestão de leite e, consequentemente, baixa ingestão de minerais durante a infância e a adolescência está associada a um risco aumentado de fraturas osteoporóticos em idades mais avançadas, sobretudo nas mulheres.(6) Os principais fatores de risco para osteoporose e fraturas de fragilidade são: mulher pósmenopáusica, menopausa precoce, menarca tardia, baixo peso e estatura, corticoterapia prolongada, sedentarismo acentuado, ingestão escassa de lacticínios e de proteínas, história familiar de osteoporose ou fraturas e doenças causadoras de osteoporose (malabsorção, hipogonadismo primário ou secundário, gastrectomia, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, alcoolismo crónico).(4,11) Este artigo de revisão não visa abordar a relação da ingestão de leite com as fraturas ósseas em indivíduos com osteoporose, uma vez que esta patologia altera a relação em causa.(1,3,9,12,13) 6 SUBNUTRIÇÃO NO IDOSO E O OSSO A subnutrição é frequentemente observada na população idosa. Os idosos têm uma ingestão diminuída de vitamina D, cálcio e proteína, que está associada a uma redução da massa mineral óssea e a um aumento das fraturas por fragilidade.(4) Uma outra consequência desta situação é a diminuição da absorção de Ca e Pi intestinais, o que leva a um excesso de produção da hormona paratiroide, que, por sua vez, aumenta a reabsorção óssea.(4)(Diagrama 1) A deficiência no aporte de vitamina D, cálcio e Pi condiciona um defeito na deposição mineral óssea, conhecido como osteomalacia, ou a total perda da matriz orgânica mineralizada, que é uma das características da osteoporose.(4,14) Diagrama 1. Subnutrição e patogénese do risco de fratura da anca. Adaptado de Bonjour et al.(4) A diminuição da ingestão de proteínas leva a uma diminuição dos níveis circulantes do fator IGF-I, para além da diminuição natural deste fator que acontece com a idade. Desta forma, a subnutrição proteica explica, em parte, o declínio da formação óssea.(4) Insuficiente aporte de Ca, Pi, vitamina D e proteína Formação e mineralização ósseas Reabsorção óssea Força e massa muscular Equilíbrio Força e massa ósseas Risco de queda Risco de fratura da anca 13 Uma redução de 40% do risco de fratura da anca foi observada em mulheres e homens idosos da coorte original de Framingham que consumiam mais do que 1 copo de leite por dia, em comparação com os que tinham ingestões mais baixas.(9) Sahni et al. observou que os participantes com elevada ingestão de leite (≥7 copos de leite/semana) tinham menos 43% de risco de fratura da anca comparativamente com os que ingeriam ≤1 copos de leite por semana e menos 39% se comparados com ingestões >1 e <7 copos de leite por semana. No entanto, estas associações não são estatisticamente significativas.(9) Os resultados de um estudo prospetivo usando dados da Coorte Original de Framingham revelaram diferenças quando a variável ingestão de leite foi tratada como contínua versus categorizada. Estas diferenças sugerem que a relação entre o decréscimo do risco de fratura da anca com o aumento da ingestão de leite não é linear. De facto, parece existir um limiar a partir do qual o risco de fratura é reduzido: ≥1 copo de leite por semana.(9) BischoffFerrari et al. não excluem um efeito benéfico entre o consumo de leite e o risco de fratura da anca nos homens.(16) Tabela 4. Comparação dos estudos: ingestão de leite e o risco de fraturas. Autor Associação do leite com fraturas ósseas Michaelsson et al.(22) Risco aumentado para as mulheres Kanis et al.(13) Sem risco aumentado para ambos os sexos Bischoff-Ferrari et al.(16) Sem associação para as mulheres Possível associação benéfica para os homens Feskanich et al.(3) Risco diminuído para ambos os sexos Sahni et al.(9) Risco diminuído para ambos os sexos Para avaliar a relação entre o leite e as fraturas ósseas, os autores dos estudos fizeram a separação entre a ingestão de leite e os restantes lacticínios, na medida em que estes apresentam características e efeitos diferentes no organismo.(1,3,9,13,16) As fraturas de baixo impacto relacionadas com a baixa DMO, assim como fraturas patológicas como consequência de tumores, não foram incluídas nos estudos realizados neste âmbito, de forma a não enviesar os resultados.(1,3,9,13,16) Para além disso, os modelos de estudo utilizados pelos diferentes autores para avaliar a relação da ingestão de 14 leite com o risco de fratura óssea, também foram ajustados para diferentes variáveis. (Tabela 3) De facto, os questionários baseados apenas no consumo de leite para aferir o risco de fratura óssea não devem ser considerados válidos se usados isoladamente.(1,3,9,13,16) Os resultados destes estudos não se aplicam a populações de etnias diferentes, a populações de elevada prevalência de intolerância à lactose, a crianças ou a adolescentes. (1,3,9,13,16) Tabela 5. Estudos sobre a ingestão de leite e o risco de fraturas. AUTOR TIPO DE ESTUDO DURAÇÃO DO ESTUDO POPULAÇÃO COORTES GÉNERO IDADE AVALIAÇÃO DA INGESTÃO DE LEITE AJUSTE DE VARIÁVEIS Kanis et al.(13) Meta-análise 3-8 anos 19 países UE EVOS/EPOS, CaMos, DOES, Estudo de Roterdão, Estudo de Sheffield, Coorte de Gotemburgo II M = 27298 H = 12265 21-103 anos Avaliação bruta com variável dicotómica: menos de um copo ou mais idade Feskanich et al.(3) Prospetivo 26 anos EUA Estudo da Saúde das Enfermeiras M = 74672 34-59 anos QFCA Atividades recreativas; IMC, tabaco, suplementação de Ca, suplementação de vitamina D, suplementação de retinol, vitamina K, álcool, cafeína e ingestão calórica; consumo de carne; uso de diuréticos tiazídicos, tratamentos hormonais de substituição; incidência do diagnóstico de osteoporose e cancro durante o estudo; atividade física na adolescência; IMC aos 18 anos; altura 15 BischoffFerrari et al.(16) Metaanálise 3-26 anos EUA, Europa, Canada, Austrália, Japão 7 estudos prospetivos M = 195102 H = 75149 47-71 anos Michaelsson et al.(22) Prospetivo 20 anos Suécia Coorte Sueca de Mamografia Coorte Sueca de Homens M = 61433 39-74 anos H = 45339 45-79 anos QFCA Idade, IMC, ingestão calórica, ingestão proteica, ingestão de retinol, consumo de carne, estado civil, nuliparidade, nível educacional Sahni et al.(9) Prospetivo EUA Coorte original de Framingha m M + H = 830 68-96 anos QFCA Idade, IMC, altura, peso, ingestão calórica, ingestão de Ca, ingestão de vitamina D, suplementação de Ca, ingestão de iogurte, ingestão queijo, ingestão de natas, suplementação de vitamina D, tabaco, uso de estrogénios, escala de atividade física para o idoso (PASE) M = mulheres; H = homens; IMC = índice de massa corporal; PASE = physical activity scale for elderly; QFCA = questionário de frequência de consumo alimentar. 16 4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO DISCUSSÃO Diversas razões podem ser evocadas para explicar as diferenças encontradas na relação entre o consumo de leite e o risco de fraturas ósseas. Comparações entre estudos observacionais e meta-análises na área da nutrição são problemáticas, sobretudo pelas diferentes definições de consumo, classes de exposição e grupos de referência. Por outro lado, em todos os estudos observacionais podem ocorrer confundidores residuais, apesar do rigoroso controlo de potenciais variáveis de confusão. O facto de as pessoas com maior predisposição para a osteoporose tenderem a aumentar o consumo de leite influencia os resultados.(1) É de notar que as concentrações dos diversos nutrientes do leite diferem com inúmeros fatores, o que afeta a generalização dos resultados.(1) O estudo de Michaelsson et al. não entrou em linha de conta com o status basal de vitamina D nem com a coexistência ou não de osteoporose das mulheres em estudo. Para além disso, o questionário utilizado, FFQ, tinha uma quantidade limitada de opções de alimentos e não foi validado para o leite. Assim, não devem ser tiradas conclusões relativas a medidas não validadas.(23,24) As disparidades que o estudo de Michaelsson et al. encontrou entre os dois sexos poderão ser explicadas pelas próprias características inerentes a cada sexo, mas também pelo facto de a coorte feminina do estudo ter realizado os questionários com maior frequência.(1) A acrescentar a isto, a existência de um risco relativo maior nas mulheres do que nos homens não é sinónimo de que exista uma diferença significativa entre os dois sexos.(24) Na verdade, o risco relativo para os homens é demasiado pequeno para ser valorizado como um sinal, uma vez que facilmente pode ser causado por variáveis confundidoras. De facto, um denominador tão grande não pode ser considerado estatisticamente significativo. No caso das mulheres, o risco relativo é suficientemente grande para ser um verdadeiro sinal. (24,25) O estudo de Feskanich et al. não incluiu no seu modelo de multivariáveis o nível socioeconómico familiar nem o rendimento dos participantes, fatores que estão associados à frequência de fraturas ósseas.(26) Os dados relativos a fraturas da anca utilizados por Feskanich et al. foram dados pelo próprio participante a cada 2 anos ou através dos certificados de óbito. A perda de follow-up nos casos de auto-relato é muito provável, não só porque muitos participantes são institucionalizados em idades mais avançadas, mas também porque a mortalidade pós- 17 fratura da anca é muito elevada. Por outro lado, sendo a mortalidade pós-fratura da anca considerada muitas vezes uma comorbilidade, a incidência destas fraturas é subestimada.(26) Kanis et al. vêem os seus resultados enfraquecidos pelo facto de não terem ajustado o seu modelo de estudo em relação à suplementação de cálcio ingerida pelos participantes, assim como negligenciaram outras fontes de cálcio que não o leite. Saber o património genético dos participantes nestes estudos seria interessante, na medida em que o conhecimento da persistência ou não da enzima lactase minimizava o enviesamento dos resultados. No entanto, problemas éticos e de logística tornam estes dados difíceis de obter. CONCLUSÃO O envelhecimento da população tem colocado novos desafios à medicina. Sabe-se que a população mais velha apresenta uma maior predisposição para fraturas, sobretudo a fratura da anca, sendo fundamental avaliar a relação entre a ingestão de leite e o risco de fraturas ósseas no adulto. Os resultados obtidos para a população feminina sobre este tema são controversos: há dois (3,9) estudos que mostram uma relação protetora do leite com o risco de fraturas, outros dois(13,16) estudos revelam uma relação neutra e apenas um estudo(1) mostra uma relação prejudicial. Em relação à população masculina, não se pode excluir uma possível associação benéfica entre o leite e as fraturas, mas são precisos mais dados para se chegar a conclusões estatisticamente significativas. Pensa-se que devido a interações complexas entre os nutrientes constituintes do leite e a natureza multifatorial das fraturas ósseas não tenha sido fácil estabelecer uma relação clara entre a ingestão de leite e o risco de fraturas ósseas. Ainda assim, sugere-se existir uma relação entre a lactose do leite e o risco de fraturas. Finalmente, não podemos deixar de valorizar o facto de que a investigação na área nutricional é sempre difícil pelo que, em particular neste tema, terão de ser realizados mais estudos, bem controlados e com seguimento de grandes coortes populacionais para daí, eventualmente, retirarmos conclusões seguras. 18 5. AGRADECIMENTOS Agradeço à minha Orientadora, Professora Doutora Lèlita Santos, pela enorme ajuda permanente e pela total disponibilidade, que foram fundamentais para a realização deste trabalho. Agradeço ao meu Co-orientador, Dr. João Filipe Gomes, pela sua prestável contribuição para a construção deste trabalho. Agradeço à minha família, em especial aos meus pais e irmã, por todo o apoio incondicional. 19 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Michaelsson K, Wolk A, Langenskiold S, Basu S, Warensjo Lemming E, Melhus H, et al. Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies. Bmj. 2014;349:g6015. 2. Schooling CM. Milk and mortality. 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