Relatórios de Estágio e Monografia intitulada: "Cefiderocol: uma nova cefalosporina-siderófora contra bactérias Gram-negativo multirresistentes"

Relatórios de Estágio e Monografia intitulada “Cefiderocol: uma nova cefalosporina-siderófora contra bactérias Gram-negativo multirresistentes” referentes à Unidade Curricular “Estágio”, sob a orientação da Doutora Marília João Rocha, da Dra. Diana Carreira e da Professora Doutora Gabriela Jorge da Silva e apresentados à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, para apreciação na prestação de provas públicas de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas. Nélio Gaspar Cordeiro Julho de 2022 1 Nélio Gaspar Cordeiro Relatórios de Estágio e Monografia intitulada “Cefiderocol: uma nova cefalosporinasiderófora contra bactérias Gram-negativo multirresistentes” referentes à Unidade Curricular “Estágio”, sob a orientação da Doutora Marília João Rocha, da Dra. Diana Carreira e da Professora Doutora Gabriela Jorge da Silva e apresentados à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, para apreciação na prestação de provas públicas de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas. Julho de 2022 3 Agradecimentos À Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, a todos os docentes que, em algum momento, me acompanharam no meu percurso académico, e por isso contribuíram para que seja um melhor profissional de saúde, e a todo o pessoal não docente. Agradeço também a todos pela disponibilidade e simpatia que expressaram desde o início. À Doutora Marília João Rocha, do CHUC, que coordenou o meu estágio em farmácia hospitalar de forma excecional, e a todos os farmacêuticos que me acompanharam nesses dois meses, pela forma próxima e proativa com que me receberam, a mim e aos restantes estagiários, proporcionando uma experiência que superou largamente as minhas expetativas. À Dra. Diana Carreira, da Farmácia SOL, que coordenou o meu estágio em farmácia comunitária de forma irrepreensível e me introduziu ao mundo que é esta saída profissional, e a toda a restante equipa que me apoiou nesses quatro meses, todas acompanhando sempre a minha aprendizagem com a sua simpatia e disponibilidade. À Professora Doutora Gabriela Jorge da Silva, pela excelente orientação que me proporcionou e pelo apoio, disponibilidade e simpatia que mostrou durante o desenvolvimento da monografia, tornando esta etapa mais tranquila, eficiente e agradável. A todos os amigos que me acompanharam, acompanham e com quem partilhei esta jornada que é um curso superior, me proporcionando uma passagem por Coimbra muito mais agradável e memorável, nomeadamente, a Ana Margarida, a Carla, a Catarina, a Dania, a Daniela, a Eliana, o Gonçalo, a Hanadi, a Jéssica e a Joana. A todos um muito obrigado e que tenham um futuro brilhante pela frente. A todos os amigos que, em outras cidades e noutros cursos superiores, me apoiaram, ao partilharmos as nossas experiências mutuamente, quer relativas aos cursos, quer relativas ao contexto de um universitário deslocado, especialmente a Oriana, a Mariana e a Ana Laura. Finalmente, aos meus pais, Isilda e Carlos, que no fundo foram os grandes impulsionadores da minha entrada na universidade e particularmente na Universidade de Coimbra, e que me suportaram incondicionalmente nesta etapa da minha vida, sem o seu apoio emocional eu não estaria hoje a escrever estes agradecimentos nem a formar-me como farmacêutico. Espero um dia ser capaz de retribuir tamanha dedicação. A todos vós o meu sincero e especial Obrigado! 4 Índice PARTE I – Relatório de Estágio em Farmácia Hospitalar Lista de Abreviaturas . . . . . . . . 8 1. INTRODUÇÃO . . . . . . . 9 2. ANÁLISE SWOT . . . . . . . 10 2.1. Pontos Fortes . . . . . . . 10 a) Passagem por muitos setores . . . . . 10 b) Trabalhos realizados durante o estágio . . . . 13 c) Dimensão do CHUC . . . . . . 13 d) Colegas estagiários . . . . . . 13 2.2. Pontos Fracos . . . . . . . 14 a) Duração do estágio / estágio observacional . . . 14 b) Sistema informático (SGICM-LF): . . . . 14 c) Instalações subdimensionadas . . . . . 14 d) Carga de trabalho dos farmacêuticos . . . . 14 2.3. Oportunidades . . . . . . . 15 a) Residência farmacêutica . . . . . . 15 b) Residência universitária . . . . . . 15 2.4. Ameaças . . . . . . . . 15 a) Covid-19 . . . . . . . . 15 b) Plano curricular MICF . . . . . . 15 c) Personalidade própria . . . . . . 16 3. CONCLUSÃO . . . . . . . . 16 4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . . 17 5. ANEXOS . . . . . . . . 18 PARTE II – Relatório de Estágio em Farmácia Comunitária Lista de Abreviaturas . . . . . . . . 29 1. INTRODUÇÃO . . . . . . . 30 2. ANÁLISE SWOT . . . . . . . 31 2.1. Pontos Fortes . . . . . . . 31 a) Equipa da Farmácia . . . . . . 31 b) Participação em todas as atividades . . . . 32 c) Dimensão da Farmácia . . . . . . 33 d) Localização da Farmácia . . . . . . 34 e) Filosofia KAIZEN . . . . . . . 34 f) Grupo BIDS . . . . . . . 34 g) Farmácia EZFY . . . . . . . 34 h) Utentes . . . . . . . . 35 5 2.2. Pontos Fracos . . . . . . . 35 a) Dimensão Física da Farmácia . . . . . 35 b) Sistema informático duplo (SIFARMA® 2000 e SIFARMA® “novo”) 35 c) Horário de Funcionamento . . . . . 36 d) Comunicação entre a equipa . . . . . 36 2.3. Oportunidades . . . . . . . 36 a) Formações disponibilizadas pelos parceiros da Farmácia . 36 b) Prémios Quadrimestrais . . . . . . 37 c) Estágios IEFP . . . . . . . 37 2.4. Ameaças . . . . . . . . 37 a) Covid-19 . . . . . . . . 37 b) Posto Médico . . . . . . . 37 c) Plano curricular MICF . . . . . . 38 d) Personalidade própria . . . . . . 38 3. CASOS PRÁTICOS . . . . . . . 39 4. CONCLUSÃO . . . . . . . . 41 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . . 42 PARTE III – Monografia “Cefiderocol: uma nova cefalosporina-siderófora contra bactérias Gram-negativo multirresistentes” Índice de Figuras . . . . . . . . . 44 Lista de Abreviaturas . . . . . . . . 45 Abstract . . . . . . . . . . 46 Resumo . . . . . . . . . . 47 1. INTRODUÇÃO . . . . . . . . 48 2. ANTIBIÓTICOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA . . . 49 2.1. Vias de disseminação de resistências . . . . . . 49 2.2. Mecanismos de disseminação de resistências . . . . 50 2.3. Tipos de Antibióticos por mecanismo de ação . . . . 51 2.4. Mecanismos de Resistência Bacteriana . . . . . 53 3. BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES – “A PANDEMIA SILENCIOSA” 57 3.1. Importância do Surgimento de Antibióticos com Novo Mecanismo de Ação 57 3.1.1. Lista Prioritária de Bactérias Resistentes para I&D – OMS . . 58 3.1.1.1. Prioridade Crítica . . . . . . . 58 a. Acinetobacter baumannii . . . . . 58 b. Pseudomonas aeruginosa . . . . . 58 c. Enterobacteriaceae . . . . . . 59 3.1.1.2. Opções Terapêuticas de Última Linha Atuais . . . 59 a. Acinetobacter baumannii . . . . . 59 b. Pseudomonas aeruginosa . . . . . 60 c. Enterobacteriaceae . . . . . . 60 6 4. CEFIDEROCOL – “A CEFALOSPORINA INTELIGENTE/SIDERÓFORA” 61 4.1. Cefalosporinas . . . . . . . . 61 4.1.1. Categorias de Cefalosporinas . . . . . . 62 4.2. Principais Fatores de Virulência . . . . . . 63 4.2.1. Sideróforos e o Metabolismo Bacteriano do Ferro . . . 65 4.3. Caracterização Geral e Química do Cefiderocol . . . . 66 4.4. Mecanismo de Ação . . . . . . . . 68 4.4.1. Entrada no Periplasma – “A Inovação Férrica” . . . . 68 4.4.2. Bloqueio da Formação da Parede Celular . . . . 69 5. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS . . . . . . 70 6. RESISTÊNCIAS POTENCIAIS . . . . . . 71 7. FARMACOCINÉTICA . . . . . . . 72 8. SEGURANÇA . . . . . . . . . 73 9. CONCLUSÃO . . . . . . . . . 74 10. BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . 76 7 Parte I Relatório de Estágio em Farmácia Hospitalar Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra Estágio orientado pela Doutora Marília João Rocha 8 Lista de Abreviaturas CHUC - Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra HUC - Hospitais da Universidade de Coimbra MICF - Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas SFH - Serviços de Farmácia Hospitalar SGICM-LF - Sistema de Gestão Integrada do Circuito do Medicamento – Logística Farmacêutica SWOT - “Strengths, Weaknesses, Opportunities, Threats” UMIV - Unidade de Misturas Intravenosas UPC - Unidade de Preparação de Citotóxicos 15 2.3. Oportunidades a) Residência farmacêutica A Residência Farmacêutica é importantíssima para a valorização dos farmacêuticos hospitalares, ao regular o seu acesso à especialização, permitindo que tenham uma formação sólida, e o facto de esta estar em vias de ser posta em prática é uma oportunidade para os futuros farmacêuticos, como eu, que porventura considerem a opção de vir a trabalhar em farmácia hospitalar no futuro. (2) b) Residência universitária A oportunidade que tive de estar alojado na residência universitária do polo III, nas vizinhanças do HUC, durante o estágio nos SFH do CHUC, foi uma mais-valia importante para a logística do mesmo, permitindo-me deslocar a pé, de forma prática, para o estágio, minimizando o tempo gasto em deslocações. 2.4. Ameaças a) Covid-19 Uma ameaça que, apesar de indireta, ainda existiu, foi o impacto da Covid-19 no estágio. O facto de ser necessário o uso de máscara acabou por dificultar a interação com as restantes pessoas, especialmente no caso dos utentes, o que acabou por ser prejudicial para ambos. O receio de ser infetado e/ou isolado e de poder contaminar a família também foi uma preocupação extra que tive durante estes 2 meses, e que, mesmo tentando, afeta sempre a nossa interação interpessoal. b) Plano curricular MICF Uma das grandes ameaças deste estágio foi definitivamente o plano curricular do MICF, uma vez que uma vasta quantidade de medicamentos utilizados em farmácia hospitalar não foi abordada durante o curso. Este ponto causou grande impacto, já que gerou a sensação de ignorância maior do que estava à espera. Noto, contudo, que seria impossível incluir no MICF tamanha quantidade de fármacos, não impedindo, porém, que algumas classes principais fossem abordadas de forma mais abrangente. 16 Sugeria também que a unidade curricular de Farmácia Hospitalar introduzisse de forma mais especifica as atividades realizadas em cada setor de uns SFH, já que considero que a abordagem mais geral da farmácia hospitalar que nos foi dada não nos permitiu “visualizar” o dia-a-dia de um farmacêutico hospitalar. c) Personalidade própria A minha personalidade, de certa forma, também influenciou o estágio. Sendo eu uma pessoa ligeiramente introvertida e conjugando isso ao facto de que em 2 meses contactei com mais uma dezena de farmacêuticos, considero que foi um pouco desafiante, apesar de também positivo para o meu desenvolvimento pessoal. Noto que todos com quem estive foram simpáticos e prestativos, o que contribuiu para a minha agradável experiência neste estágio. 3. Conclusão O MICF é um curso extremamente diverso e apresenta-nos um vasto leque de saídas profissionais, mais ou menos prováveis, que vão sendo abordadas através das diversas unidades curriculares do seu plano de estudos. No entanto, uma das grandes lacunas é, de facto, a vertente hospitalar da profissão farmacêutica, que relativamente a outras saídas profissionais é muito menos trabalhada. Este facto suscitou-me curiosidade acerca das funções do farmacêutico na farmácia hospitalar e levou-me a decidir a realização deste estágio. Realizando um balanço final destes 2 meses, estou muito satisfeito com a minha escolha, uma vez que, através de todos os farmacêuticos que me acompanharam nesta jornada, cumpri grande parte dos objetivos que trazia em mente, especialmente o de conhecer, em toda a sua abrangência, as competências e funções concretas desempenhadas pelos SFH em geral, e pelos farmacêuticos em particular, de um centro hospitalar como o CHUC, contactando com a dinâmica pessoal e funcional destes. Atingi ainda o objetivo de apreender muita da informação que me foi sendo fornecida sobre cada um dos setores e cada uma das respetivas funções desempenhadas nestes. Em suma, considero que esta experiência foi, de longe, uma grande mais-valia, quer para a minha formação académica, colmatando lacunas do MICF que até aqui eram evidentes, quer para a minha formação e futuro profissionais, já que a maioria do conhecimento adquirido será, certamente, muito útil em várias outras atividades da profissão farmacêutica. 17 4. Referência Bibliográficas 1. Dias, J. (2021, September 16). Residência Farmacêutica no horizonte. Netfarma. (Acedido dia 09 de março de 2022). https://www.netfarma.pt/residencia-farmaceutica-nohorizonte/ 2. Queensland Government. (2017, July 18). SWOT analysis. Queensland Government. (Acedido dia 09 de março de 2022). https://www.business.qld.gov.au/startingbusiness/planning/market-customer-research/swot-analysis 18 5. Anexos Anexo 1 – Distribuição da passagem pelos vários setores dos SFH dos HUC 19 Anexo 2 – Excerto do registo de inutilização de psicotrópicos e estupefacientes 20 Anexo 3 – Excerto do registo de dados sobre o uso da associação piperacilina/tazobactam 21 Anexo 4 – Caso clínico e respetiva análise 22 23 Anexo 5 – Excertos do Caderno de Estagiário 24 31 2. ANÁLISE SWOT A análise SWOT é uma estratégia relativamente simples que nos permite sistematizar e trabalhar os fatores internos e externos que interagem com uma dada instituição, ou neste caso, aplicando a análise ao estágio, que influenciaram o decorrer do mesmo, sendo uma das ferramentas mais usadas como base para a tomada de decisões e para retratar, de forma geral, determinada empresa ou evento, fixando objetivos à partida. Esta análise procura ajudar na construção dos pontos fortes (S), na minimização dos pontos fracos (W), no aproveitamento das oportunidades (O) e na reação às ameaças (T). (1) TABELA 1: Análise SWOT Pontos Fortes Pontos Fracos ▪ Equipa da Farmácia ▪ Participação em todas as atividades ▪ Dimensão da Farmácia ▪ Localização da Farmácia ▪ Filosofia KAIZEN ▪ Grupo BIDS ▪ Farmácia EZFY ▪ Utentes ▪ Dimensão Física da Farmácia ▪ Sistema informático duplo (SIFARMA® 2000 e SIFARMA® “novo”) ▪ Horário de Funcionamento ▪ Comunicação entre a equipa Oportunidades Ameaças ▪ Formações disponibilizadas pelos parceiros da Farmácia ▪ Prémios Quadrimestrais ▪ Estágios IEFP ▪ Covid-19 ▪ Posto Médico ▪ Plano curricular do MICF ▪ Personalidade própria 2.1. Pontos Fortes a) Equipa da Farmácia A equipa da Farmácia SOL é de longe o maior ponto forte deste estágio, e apesar da minha timidez inicial, aos poucos fui conhecendo-a melhor e ganhando um maior “à vontade” durante estes quatro meses. O ambiente laboral é excecionalmente agradável e todas as integrantes foram, desde o início, simpáticas, prestativas e compreensivas, esclarecendo quaisquer dúvidas que eu tivesse e apoiando a minha aprendizagem em todas as tarefas e funções existentes na farmácia. 32 b) Participação em todas as funções Durante este estágio, como referido, participei na maioria das funções desempenhas em farmácia comunitária, nomeadamente em: ✓ Arrumação de Medicamentos e outros Produtos de Saúde: Nos primeiros dias de estágio iniciei a minha formação na arrumação da farmácia, que mesmo parecendo uma tarefa de menor importância, é na verdade essencial para um funcionamento eficiente da farmácia. Esta aprendizagem foi importante para me familiarizar com os procedimentos de arrumação da farmácia, localizar mais rapidamente os produtos necessários e contactar com os nomes comerciais das substâncias ativas que conhecia a partir do MICF. ✓ Receção e Conferência de Encomendas: De seguida, com a receção de encomendas, tive o meu primeiro contacto neste estágio com o sistema informático SIFARMA®, e foi-me ensinado o procedimento a realizar aquando da chegada de encomendas, sejam estas provenientes dos três armazenistas principais (Alliance Healthcare, Empifarma e Plural) ou de outros fornecedores a quem a farmácia faz encomendas diretas, nomeadamente laboratórios de dermocosmética, de genéricos ou armazéns de produtos de uso veterinário, por exemplo. ✓ Atendimento: Após aproximadamente três semanas do início do estágio iniciei o atendimento ao balcão, onde pude se facto perceber o funcionamento do SIFARMA, e, especialmente, onde aprendi os princípios do aconselhamento e dispensa de medicação aos utentes, contactando com as suas patologias e medicação associada, várias vezes minha desconhecida, e inteirando-me da oferta terapêutica não sujeita a receita médica, das suas indicações e posologias. A interação com o utente foi um ponto chave nesta aprendizagem, que gradualmente fui praticando e melhorando. O contacto com as áreas de dermocosmética e veterinária foi feito essencialmente através do atendimento e, mesmo sendo áreas complexas e de grande variedade, considero que também tive alguma evolução nestas vertentes, suportada igualmente por várias formações realizadas. ✓ PIM: A realização de PIM foi um serviço que realizei com regularidade neste estágio e que considero muito importante ser disponibilizado em farmácias comunitárias, uma vez que muitos dos utentes, principalmente os mais idosos, têm dificuldades em cumprir corretamente as diferentes posologias dos muitos medicamentos que tomam, e o farmacêutico, com este serviço, além de facilitar esta tarefa, promovendo fortemente a 33 adesão à terapêutica, tem ainda a oportunidade de acompanhar de perto as terapêuticas do utente, estando atento a eventuais interações ou efeitos adversos, que podem influenciar significativamente o estado de saúde do utente. ✓ Outros serviços: Além do serviço de PIM, a farmácia SOL disponibiliza muitos outros, que pude realizar durante o estágio, nomeadamente: medição de parâmetros bioquímicos nos capilares sanguíneos (colesterol total, glicémia e uricémia); medição de sinais vitais, como a pressão arterial e as pulsações; serviço de MAPA de 48h, que ao medir a pressão arterial noturna durante duas noites consecutivas permite um diagnóstico muito mais preciso da hipertensão ou da ausência de doença; administração de injetáveis, onde participei administrando um injetável de autoadministração subcutânea, entre outros. ✓ Testes de Antigénio SARS-Cov2: A realização destes testes de antigénio também tem lugar na farmácia SOL, e mesmo não tendo participado neste serviço durante a maioria do estágio, nas últimas semanas comecei a efetuar alguns testes, que se mostraram mais simples de realizar do que eu pensava, pelo que passei a integrar a escala deste serviço. ✓ Prazos de validade: A gestão dos prazos de validade é uma tarefa importante, especialmente num estabelecimento como a farmácia, pelo que me foi também ensinado o procedimento associado, fazendo um controlo mensal das listagens de produtos com até dois meses de validade, com seis meses de validade e com validades intermédias, gerindo juntamente os stocks, campanhas de escoamento e devoluções aos fabricantes. ✓ Encomendas e Reclamações/Devoluções: Durante o estágio, mesmo que de forma menos aprofundada, aprendi também o básico sobre a realização de encomendas, sejam aos fornecedores principais, sejam diretas aos laboratórios e armazéns, tendo em conta os stocks da farmácia, o volume de vendas, e eventuais campanhas ou benefícios comerciais. No entanto, é comum as encomendas chegarem com erros de faturação, de quantidades ou de referências, tendo sido algumas vezes responsável pela realização de reclamações/devoluções aos fornecedores. c) Dimensão da Farmácia Neste tópico, refiro-me à “dimensão” da farmácia num sentido não físico, ou seja, tratase de uma farmácia com uma equipa grande e diversa, que disponibiliza uma grande quantidade de serviços à população além da dispensa de medicamentos e que responde às necessidades 34 de inúmeros utentes de várias faixas etárias e condições socioeconómicas, o que permitiu uma experiência de estágio muito mais enriquecedora. d) Localização da Farmácia A localização da farmácia também pode ser considerada um ponto forte, uma vez que se situa na sede de freguesia, junto ao posto médico e a consultórios privados (medicina humana e veterinária), numa zona com vários estabelecimentos comerciais e de restauração, com uma filial bancária, entre outros. Está também localizada junto da EN 109, uma estrada com bastante tráfego, e nas imediações de um mercado semanal e uma feira mensal. Isto permite uma gama de utentes diversificada, desde clientes fidelizados, habituais ou de passagem. e) Filosofia KAIZEN A filosofia KAIZEN, praticada nesta farmácia, tem como objetivo principal a melhoria continua, e para alcançá-la serve-se de várias ferramentas e práticas para aumentar a eficiência, permitir uma boa organização e possibilitar um acompanhamento adequado do desempenho da farmácia como um todo e da equipa em particular. Uma das práticas desta filosofia é a realização de uma reunião diária (mas sucinta) entre os membros da equipa, o que me pareceu muito útil para melhorar a comunicação entre colaboradores, discutir sugestões para o dia-adia da farmácia e seguir de perto os resultados das ações realizadas na farmácia. f) Grupo BIDS A farmácia SOL pertence ao grupo de farmácias BIDS, que lhe proporciona algumas vantagens financeiras na compra de medicamentos e outros produtos de saúde, apesar de também tornar um pouco mais complexa a tarefa de realizar encomendas e rececioná-las posteriormente. Este grupo oferece também algumas formações uteis sobre diversos temas da área da saúde, que achei interessantes e inovadoras. g) Farmácia EZFY O facto da farmácia SOL ser um ponto EZFY mostrou-se também um ponto forte deste estágio. Através desta iniciativa a farmácia é remunerada pela prestação de acompanhamento aos utentes em diversas situações, desde na medição da glicémia no domicílio, em diabéticos, ao início de terapêutica para doenças cronicas, até ao esclarecimento e referenciação de utentes com excesso de peso, entre outros. Isto estimula a equipa a acompanhar de forma mais próxima os utentes da farmácia, quer na primeira avaliação presencial, quer posteriormente ligando aos mesmos para aferir o impacto da intervenção 35 terapêutica ou não terapêutica realizada. Este serviço é muito valorizado pelos utentes, especialmente por aqueles que se encontram mais isolados e que tendo alguém a quem podem recorrer na gestão da sua saúde se sentem muito melhor. h) Utentes Neste ponto refiro-me ao ligeiro receio que tinha de que os utentes da farmácia tivessem reticentes em relação a serem atendidos por um estagiário. Esta situação, felizmente, não se verificou na esmagadora maioria dos atendimentos, o que considero importante para um normal decorrer de um estágio curricular. 2.2. Pontos Fracos a) Dimensão Física da Farmácia Esta farmácia é já muito antiga, e mesmo tendo mudado de proprietário, e de designação para farmácia SOL, há relativamente poucos anos, mantém a sua localização no edifício original, que como é de prever, além de já não apresentar as melhores condições para este tipo de instituição, possui também uma área reduzida, que limita consideravelmente o funcionamento da farmácia. Somando a este facto uma equipa de nove pessoas e um fluxo de utentes muitas vezes elevado, é premente a necessidade de transferência da farmácia para um outro edifício com melhores condições e maior área de utilização. b) Sistema informático duplo (SIFARMA® 2000 e SIFARMA® “novo”) Este é um ponto fraco transversal às farmácias e que torna mais complexa a utilização do sistema informático SIFARMA®, nomeadamente para estagiários. Por si só, o facto de ser necessário utilizar o SIFARMA® 2000 em conjunto com o SIFARMA® “novo” é um fator de complexidade, o que adicionando as desvantagens de cada um deles é amplificado. Considero que o SIFARMA® “novo” é intuitivo na maioria das funcionalidades e apresenta uma estética agradável, no entanto, são comuns os erros de conexão e várias funções não estão ainda disponíveis. O SIFARMA® 2000 colmata as funções em falta no SIFARMA® “novo”, principalmente no “backoffice”, mas por sua vez apresenta como desvantagens a menor rapidez, uma estética pouco amiga do utilizador e uma lógica de utilização diferente e contraintuitiva. Isto reflete-se no facto de, mesmo já estando à vontade com o SIFARMA® “novo”, ainda ter pouca agilidade com o SIFARMA® 2000. Note-se que nem tudo são desvantagens, e que, para atendimentos padrão, o SIFARMA® “novo” é ágil e funcional, com uma interligação com os armazenistas muito útil. 36 c) Horário de Funcionamento Mesmo tendo realizado o estágio quase na totalidade no horário semanal das 9h às 18h, tive também a oportunidade de realizar o horário semanal das 14h às 21h, e o horário de sábados, domingos e feriados, das 9h às 13h e das 15h às 19h. Apesar de considerar positiva esta experiência, uma vez que a tipologia de utentes e as atividades a realizar (ex. fecho da farmácia) diferem consoante o horário, considero que é um ponto fraco, uma vez que obriga à existência de horários instáveis com trabalho aos fins-de-semana intercalado, o que inevitavelmente leva a um desgaste maior em comparação com outros horários de funcionamento mais “agradáveis”. d) Comunicação entre a equipa Sendo a equipa desta farmácia relativamente numerosa, com nove elementos, eu incluído, a comunicação entre colaboradores é por si só uma tarefa complexa. Em adição, os horários instáveis referidos acima, a existência de folgas consecutivas de diversos colaboradores, referentes ao trabalho aos fins-de-semana, e os períodos de férias intercalados, implicam que seja muito rara a presença de toda a equipa em simultâneo na farmácia. Consequentemente, a transmissão de informação torna-se difícil, e mesmo realizando a reunião diária, que considero muito importante neste contexto, continua a existir a necessidade de “andar de recado em recado” para divulgar a informação a todos. A criação de um grupo nas redes sociais compensa um pouco este ponto fraco, mas infelizmente não é suficiente. 2.3. Oportunidades a) Formações disponibilizadas pelos parceiros da Farmácia Durante este estágio foram inúmeras a formações que os parceiros da farmácia SOL (laboratórios, revendedores, entre outras instituições) disponibilizaram à equipa, tendo eu assistido a muitas delas. Considero que são uma grande mais-valia para o aconselhamento ao balcão de uma farmácia, especialmente em áreas onde os cursos superiores não dão resposta adequada, nomeadamente, na veterinária, dermocosmética, suplementação alimentar, entre outros. Estas formações, sendo também mais direcionadas para a utilização, na prática, dos produtos, e não tanto na base científica subjacente, facilitam também a assimilação de conhecimento, que pode depois ser aprofundado ou não consoante a utilidade do mesmo e vontade de cada um. 37 b) Prémios Quadrimestrais Os prémios quadrimestrais praticados nesta farmácia são também uma oportunidade, principalmente num contexto de emprego futuro, uma vez que motivam os colaboradores a obter melhores resultados, económicos, para a farmácia, e os recompensam pelo atingir de objetivos pré-definidos. Apesar da definição de farmácia como um espaço de apoio à saúde da comunidade, a verdade é que uma boa gestão financeira é essencial para o seu bom funcionamento, e desta forma estimula-se também essa vertente de forma construtiva. c) Estágios IEFP Outra oportunidade são os estágios IEFP, que considero muito importantes no ingresso de recém-formados no mercado de trabalho, nomeadamente farmacêuticos. Colocando-me no lugar de um proprietário de uma farmácia, e tendo a necessidade de preencher uma vaga para um farmacêutico, a verdade é que são poucas as vantagens em contratar um recém-formado em comparação com um farmacêutico já no ativo, a não ser que haja escassez de mão-de-obra, já que um recém-formado tem muito menos experiência e conhecimento necessários para o exercer da profissão. Os estágios IEFP fornecem por isso uma alavanca essencial para a entrada no mercado de trabalho, incentivando os proprietários a contratar recém-formados com a ajuda de apoios financeiros, enquanto proporcionam aos últimos a oportunidade de ganhar experiência em contexto de trabalho. 2.4. Ameaças a) Covid-19 Uma ameaça que, apesar de diminuída, ainda existiu, foi o impacto da Covid-19 no estágio. O facto de ser necessário o uso de máscara acabou por dificultar a interação com os utentes, especialmente no caso dos mais idosos que já têm alguma dificuldade auditiva, o que acabou por ser prejudicial para ambos, principalmente no início do estágio, quando ainda estavam aplicados os acrílicos de proteção nos balcões. Sensivelmente a meio do estágio fui também infetado com o SARS-Cov2, junto com algumas colegas, o que, no entanto, não afetou significativamente o decorrer do estágio, uma vez que cumpri isolamento durante o fim-desemana. b) Posto médico O facto de existir falta de médicos e de consultas no Centro de Saúde de Monte Redondo, queixa que vários utentes fazem todos os dias, foi também uma ameaça ao estágio, já que muitas vezes os utentes precisam de ser acompanhados pelo médico de família para 38 avaliar um problema de saúde ou precisam de novas receitas de medicação crónica, e não conseguem resposta num tempo útil, pondo em risco a boa gestão da sua saúde. c) Plano curricular MICF Uma das grandes ameaças deste estágio foi definitivamente o plano curricular do MICF, uma vez que, mesmo tratando-se de farmácia comunitária, vários dos medicamentos disponíveis na farmácia e dispensados ao balcão não foram abordados durante o curso. Este ponto causou algum impacto, uma vez que, tratando-se de farmácia comunitária, supus que a maioria dos medicamentos tivessem sido abordados no curso, o que não foi o caso. Isto gerou uma sensação de ignorância maior do que estava à espera. Noto, contudo, que seria impossível incluir no MICF tamanha quantidade de fármacos, não impedindo, porém, que alguns deles pudessem ser abordados de forma mais sucinta. Sugeria também que as unidades curriculares de “Dermofarmácia e Cosmética” e “Preparações de Uso Veterinário” abordassem de forma mais prática e aplicada ao aconselhamento na farmácia, os produtos disponíveis, já que considero que a abordagem mais científica destas áreas que nos foi dada não nos permite ser capazes de efetuar esse aconselhamento, mesmo que de forma mais básica. Contudo, este ponto foi compensado em parte com as formações disponibilizadas pelos parceiros da farmácia durante o estágio. d) Personalidade própria A minha personalidade, de certa forma, também influenciou o estágio. Sendo eu uma pessoa ligeiramente introvertida e conjugando isso ao facto de que a equipa da farmácia ainda é grande, considero que foi um pouco desafiante no início, apesar de também positivo para o meu desenvolvimento pessoal. Todas as que me acompanharam neste estágio foram excecionalmente simpáticas e prestativas, o que contribuiu para que esta tenha sido uma surpreendente agradável experiência de estágio. 39 3. CASOS PRÁTICOS Caso I Um senhor na casa dos 40 anos dirige-se à farmácia, pedindo inicialmente a dispensa de alguns medicamentos para doenças crónicas que já toma habitualmente, mas quando se aproxima o fim do atendimento refere que tem um problema num dedo do pé e pede-me para examiná-lo. Como vinha de sandálias visualizei facilmente o dedo em questão e notei a unha com uma tonalidade amarelada e aspeto rugoso, enquanto a pele em volta notava-se avermelhada. Referi ao senhor que provavelmente seria uma infeção fúngica e por isso recomendei aplicar um verniz antifúngico de amorolfina uma vez ao dia na unha e um creme antifúngico de cotrimazol (Canesten® Creme) duas vezes ao dia na pele em volta da unha. Sugeri também que, todas as manhãs, quando calçar sapatos fechados e caso transpire muitos dos pés, aplicar nas meias um pó absorvente (Akileïne® Pó), para reduzir a humidade no pé, que favorece o desenvolvimento de infeções fúngicas, seja nas unhas ou nos espaços interdigitais. Avisei que o tratamento deve ser prolongado durante alguns meses até não haver quaisquer vestígios de infeção, mas que se não notasse melhoras passado duas a três semanas deveria se dirigir ao seu médico de família. O senhor aceitou as minhas recomendações. (2, 3) Caso II Uma senhora dirige-se à farmácia numa quinta-feira, e quando chega a sua vez de ser atendida, refere-me que o seu filho, já adolescente, está com alguma tosse desde o início da semana e que queria alguma coisa que pudesse ajudá-lo. Eu pergunto que tipo de tosse é que ele apresenta, seca ou com expetoração (“impressão na garganta que quer sair”), e ela responde que tem expetoração, confessando também que até já comprou um xarope para o efeito (Bisolvon® Linctus Adulto), mas que ele não notou melhoras. No seguimento deste pedido eu aconselho à senhora comprimidos efervescestes de acetilcisteína (Zentorant®) e explico que vão fluidificar a expetoração para que ele a consiga expulsar e assim melhorar a sua condição. Informo que deve tomar um comprimido por dia à noite e aviso que se não notar melhoras em dois/três dias deve dirigir-se a um médico para avaliar a situação. (4,5) Caso III Uma senhora na casa dos 70 anos dirige-se à farmácia com uma receita do médico de família. Ao iniciar o atendimento ela informa que necessita de toda a medicação que está na receita, nomeadamente, medicação crónica para o colesterol, hipertensão e uma “bomba” 40 para os pulmões. Eu atendo a requisição da senhora indo buscar as embalagens ao armazém da farmácia e ao chegar confirmo se as marcas comerciais dos medicamentos são as que a senhora gasta, perguntando também se vai fazer a “bomba” pela primeira vez. Ela diz que sim e eu pergunto se ela a sabe utilizar, ao que ela responde negativamente, pelo que eu me disponibilizo para abrir a embalagem e explicar o funcionamento do inalador. O medicamento em causa era o Symbicort® Turbohaler 160 microgramas/4,5 microgramas/inalação, Pó para Inalação budesonida/fumarato de formoterol di-hidratado. Expliquei a forma de realizar a inalação, segundo a descrição presente no folheto informativo e enquanto mostrava o inalador à senhora. No final aconselhei-a a, após realizar as inalações, bochechar sempre a boca com água, para retirar vestígios de medicação que possam ter ficado retidos na boca, em especial o corticosteroide (budenosida), que pode originar candidíases bucais se permanecer na mesma. (6) Caso IV Um senhor na casa dos 30 anos chega à farmácia ao final do dia e queixa-se que a esposa está com muitas cólicas abdominais e alguma diarreia, mas que não apresenta febre nem outros sintomas associados, pedindo alguma coisa que pudesse aliviar as dores. Perguntei se a senhora estava gravida ou a amamentar, ao que ele me respondeu negativamente, pelo que sugeri o Buscopan® Compositum N (paracetamol+butilescopolamina) que atua na dor e inibe os espasmos do sistema digestivo, reduzindo as cólicas. Recomendei também Biofast®, composto por diversas estirpes bacterianas, com a função de normalizar a flora bacteriana e o transito intestinal da esposa, já que esta apresentava diarreia. Por último alertei para a necessidade de prevenir a desidratação decorrente da diarreia, utilizando um soro de reidratação em pó, mas neste caso o senhor não acolheu a sugestão, dizendo que se fosse necessário voltaria à farmácia. Na despedida, informei que se os sintomas não melhorassem em três dias deveria se deslocar ao médico para ser avaliada a situação. (7) Caso V Uma senhora na casa dos 40 anos dirige-se à farmácia queixando-se de hemorroidas e pedindo alguma coisa que o efeito. Quando questionada se as hemorroidas eram visíveis no exterior ela diz que sim, mas apenas ao defecar, e que sai algum sangue vivo no processo, tendo piorado nos últimos dias. No seguimento, recomendei Flabien® 1000mg na posologia de três comprimidos por dia durante três dias, dois mais três dias e um de forma continuada. Sugeri também que usasse neoFitoroid® Creme, de aplicação retal, duas vezes por dia após 47 RESUMO As bactérias estão em constante evolução e desenvolvem continuamente novas resistências aos fármacos antibacterianos desenvolvidos pelo ser humano. Esta capacidade bacteriana tem tornado obsoletos muitos dos antibióticos que antes eram excecionalmente eficazes no combate de muitas infeções, agravado pelo uso muitas vezes não racional dos mesmos. Torna-se, por isso, essencial investir na investigação e desenvolvimento de novos fármacos eficazes contra as estirpes resistentes. Dentro da categoria das cefalosporinas, para responder a essa necessidade, surge o cefiderocol, um fármaco sideróforo com um mecanismo de ação único que vem colmatar a falta de alternativas terapêuticas contra bactérias Gramnegativas resistentes, dando uma nova arma à medicina para o tratamento destas infeções. Palavras-chave: Resistência bacteriana; Antibiótico, Cefalosporina; Cefiderocol; cUTI; Sideróforo; Bactérias Gram-negativas. 48 1. INTRODUÇÃO A descoberta de antibióticos no século 20 foi um marco na história da medicina, revolucionando por completo o tratamento de diversas doenças infeciosas e diminuindo drasticamente a mortalidade materna e associada a cirurgias. No entanto, as bactérias estão em constante evolução, e acompanharam a descoberta de antibióticos pelo ser humano com o desenvolvimento de mecanismos de resistência contra os mesmos. Este problema foi sendo mitigado recorrendo ao desenvolvimento constante de novos antibióticos a um ritmo maior do que as bactérias conseguiam responder, mas não foi possível manter esse ritmo e nas últimas décadas foram significativamente poucos os novos antibióticos descobertos, o que a par com o aumento do uso destes, muitas vezes de forma irresponsável, tem levado a resistência bacteriana a atingir níveis recordes nos últimos anos. Isto acontece também com outros microrganismos e classes de fármacos respetivos, apesar do maior foco nos antibióticos. (1) As resistências a estes fármacos ameaçam gravemente a saúde pública, e infeções que antes eram de fácil resolução, hoje vêm as suas taxas de mortalidade aumentar junto com a prevalência de estirpes bacterianas multirresistentes. Só no ano de 2019, estima-se que tenham falecido mais de 1 milhão e 200 mil pessoas em consequência de infeções causadas por estirpes bacterianas resistentes a antibióticos, valor provavelmente subestimado e que mesmo assim ultrapassa os números de mortes devido ao vírus HIV ou à malária, evidenciando a urgência deste tema. Importa, por isso, além de promover o uso racional, apostar na investigação e desenvolvimento de novos fármacos eficazes contra estas estirpes e seguros para uso humano, de forma a criar alternativas terapêuticas para as situações em que já não existem tratamentos viáveis disponíveis. (1, 2) No decorrer desta necessidade, será abordado nesta monografia um novo antibiótico, nomeadamente uma nova cefalosporina, o cefiderocol, que possuindo um mecanismo único, se mostra como uma opção terapêutica eficaz e segura contra estirpes bacterianas resistentes a outros antibióticos, incluindo outras cefalosporinas, dando esperança de tratamento a doentes que já não respondem aos tratamentos convencionais. (1) 49 2. ANTIBIÓTICOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA 2.1. Vias de disseminação de resistências As bactérias e o seu material genético disseminam-se por diferentes ambientes e espécies, pelo que é essencial, para promover o conceito da “uma só saúde” e abrandar a disseminação de estirpes resistentes, conhecer as vias de comunicação entre a microbiota humana, animal e ambiental. (3) Para começar, a resistência bacteriana aos antibióticos tem origem, quer em mutações espontâneas, quer adquirindo material genético horizontalmente, e é depois amplificada com o uso de antibióticos em humanos ou na veterinária, que exercem uma pressão seletiva intensa e promovem a multiplicação das estirpes resistentes. Mas se as microbiotas humana e animal são importantes neste contexto, a verdade é que, a transmissão horizontal de genes no meio ambiente é também um fator a considerar, já que a microbiota natural é excecionalmente diversa e constitui um “banco” de genes imenso, incomparável com as microbiotas humana e animal, que podem ser transmitidos a bactérias patogénicas e conceder-lhes novas resistências aos antibióticos, especialmente quando a contaminação do ambiente com resíduos de fármacos é uma realidade, criando condições ideais para a ocorrência destes processos devido à pressão seletiva que cria nos ecossistemas naturais. O facto de todos os antibióticos descobertos até aos dias de hoje terem associadas resistências por parte das bactérias alvo sugere até que no ambiente já existem fatores de resistência contra quaisquer novos antibióticos futuramente desenvolvidos, o que é mais um fator de preocupação para o controlo da contaminação ambiental. (3) Este controlo deve ter em conta as principais formas de contaminação, as excreções humanas e animais que chegam ao ecossistema sem tratamento adequado, como também a eliminação inapropriada de medicamentos inutilizados, além de outros responsáveis, como a aquacultura, a agricultura e a indústria produtora de antibióticos. (3) Neste contexto, as principais vias de transmissão de infeções, de forma geral, são entre humanos, entre animais ou eventualmente entre os dois, e podem ocorrer de forma direta entre os hospedeiros ou de forma indireta, utilizando como intermediário o meio ambiente, muitas vezes devido à referida presença fecal em águas e solos. Somando a presença transversal de antibióticos, decorrente do uso terapêutico e da contaminação, a probabilidade do surgimento de resistências e sua disseminação é significativa e está aumentada quando envolvidas vias indiretas. (3) 50 A disseminação de bactérias resistentes através de superfícies contaminadas, especialmente em unidades de saúde, e pelos alimentos, são também vias de transmissão importantes e devem ser tidas em conta. (3) 2.2. Mecanismos de disseminação de resistências Como é conhecido, as bactérias têm uma reprodução assexuada, e multiplicam-se por fissão binária produzindo cópias idênticas à bactéria “mãe”. No entanto, exceto pela ocorrência de mutações ocasionais durante a cópia do DNA, esta reprodução não contribui para a manutenção de uma diversidade genética, e por isso as bactérias desenvolveram formas de compensar esta desvantagem, as três formas de transmissão horizontal de genes (Fig. 1), que permite a variabilidade genética essencial para a sobrevivência de uma espécie. (4) 1Conjugação: DNA, na forma de plasmídeos, é transferido diretamente de uma bactéria para outra, através de uma estrutura chamada pilus, um pequeno “tubo” proteico que conecta as duas células e permite a passagem do material genético da célula doadora para a recetora, que muitas vezes contem genes de resistência a antibióticos. (4) 2Transformação: A bactéria integra DNA livre presente no ambiente, proveniente da lise de outras bactérias, na forma de plasmídeos ou de DNA cromossómico, passando a manifestar as características decorrentes desses genes. A bactéria recetora tem que ser naturalmente competente. (4) 3Transdução: Quando vírus que infetam bactérias, os bacteriófagos, são produzidos no interior das células hospedeira, partes do DNA da bactéria são incluídos dentro do vírus e posteriormente transportado por este quando libertado pela lise celular. No momento em que inserir o seu material genético noutra bactéria, junto segue também o DNA bacteriano, que pode ser incorporado no material genético desta segunda bactéria e posteriormente transcrito e traduzido. (4) Fig. 1_Transmissão horizontal de genes bacterianos Adaptado de (5) – Disponível em https://mostowylab.com/news/bacterial-hgt-rate 51 2.3. Tipos de Antibióticos por mecanismo de ação Contextualizando, a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas têm diferenças estruturais na composição das suas paredes celulares. Enquanto as primeiras possuem uma espessa parede celular de peptidoglicano no exterior da membrana celular, as gram-negativas, especialmente importantes no âmbito das resistências bacterianas adquiridas, possuem uma camada de peptidoglicano extremamente fina, que é rodeada por uma segunda membrana, a membrana externa, inexistente nas Gram-positivas, e que dificulta a entrada de muitas moléculas na célula. O hiato entre a membrana interna ou citoplasmática e a externa é referido como periplasma. (6, 7) A ação dos antibióticos depende, em parte, da disrupção destas estruturas, seja pela destruição da membrana celular ou pela inibição da síntese da parede celular, mas também depende do bloqueio das vias de produção de ácidos nucleicos, da própria síntese proteica ou das vias metabólicas (Fig. 2), sendo que muitas vezes estes vários mecanismos podem ser usados em sinergia. Infelizmente, mesmo sendo essenciais na medicina humana e veterinária, o seu uso extensivo e pouco racional, junto com a disseminação desses fármacos no meio ambiente, culminou na propagação perigosa de resistências aos mesmos. (6, 7) Fig. 2_Antibióticos por mecanismo de ação Adaptado de (8) – Disponível em https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction 52 PAREDE CELULAR Ao contrário das células eucariotas vegetais, a parede celular das bactérias é constituída por peptidoglicano, um longo polímero de hidratos de carbono, molécula única na natureza. Este apresenta ligações cruzadas entre si através da ação das peptidoglicano transpeptidases ou proteínas de ligação à penicilina (PBP’s), que catalisam a ligação entre cadeias peptídicas presentes na estrutura do polímero e permitem a estabilidade do mesmo. (6) Todos os fármacos considerados β-lactâmicos, apesar de muito diferentes entre si, apresentam uma unidade em comum, o anel β-lactâmico, local ativo da molécula e que lhe proporciona a sua atividade antibiótica. Este anel, ao ter semelhanças com a porção terminal D-alanil-D-alanina dos peptídeos do peptidoglicano, substrato das PBP’s, vai permitir a sua ligação com as últimas, impedindo-as de realizar a sua função normal, finalizar a síntese do peptidoglicano, levando à fragilização da parede celular, e finalmente, à lise celular. Glicopeptídeos como a vancomicina também conduzem ao mesmo resultado prático, sendo o mecanismo ligeiramente diferente, uma vez que se ligam diretamente à porção final dos peptídeos alvo das PBP’s. (6) SÍNTESE PROTEICA Como sabemos, a síntese proteica, seja em células procariotas ou eucariotas, passa por uma estrutura especial, os ribossomas. Nas bactérias estes ribossomas são 70S, e são constituídos por duas subunidades menores, a 30S e 50S. Os fármacos inibidores da síntese proteica têm, por isso, um mecanismo de ação direcionado a estas duas estruturas, impedindo o seu normal funcionamento na célula. Nos inibidores da subunidade 30S incluem-se os aminoglicosídeos e as tetraciclinas, que se ligam a diferentes locais dessa subunidade, causando erros ou mesmo a falha na tradução do mRNA, ou impedindo a ligação do tRNA ao ribossoma, respetivamente. Pelo contrário, o cloranfenicol e os macrólidos atuam inibindo a subunidade 50S, levando, no primeiro, à não ligação do tRNA ao ribossoma, e nos segundos ao término antecipado da tradução. (6) REPLICAÇÃO DO DNA Este processo é o alvo das fluoroquinolonas. Em primeiro lugar, importa saber que, na replicação do DNA, uma das enzimas essenciais é a DNA girase, que estabiliza a dupla cadeia de DNA antes de ela ser aberta para replicação. Esta enzima possui quatro subunidades, duas A e duas B. Estes fármacos, ao ligarem-se à subunidade A, impedem a ação normal da enzima e consequentemente bloqueiam a replicação do DNA. (6) 53 METABOLISMO DO ÁCIDO FOLICO Nas bactérias, o ácido fólico, nomeadamente na forma de tetrahidrofolato, é essencial para a sua sobrevivência, uma vez que participa, por exemplo, na síntese dos nucleótidos necessários para os ácidos nucleicos, ou na formação de alguns aminoácidos. Para a produção desse tetrahidrofolato são necessários vários passos enzimáticos sucessivos, conduzidos pelas enzimas, dihidropteroato sintetase, dihidrofolato sintetase e dihidrofolato redutase, nesta ordem. As sulfonamidas atuam como inibidor da dihidropteroato sintetase, devido à sua alta afinidade para a mesma, impedindo-a de atuar no seu substrato natural, enquanto o trimetoprim inibe a dihidrofolato redutase, que participa no último passo para a produção da forma ativa do acido fólico. Decorrente destes mecanismos a combinação dos dois fármacos é eficaz na inibição da biossíntese do acido fólico e diminui a probabilidade de resistências. (6) MEMBRANA CELULAR As polimixinas são um grupo de compostos que inclui os antibióticos usados na clínica, polimixina B e polimixina E ou colistina. O seu mecanismo de ação compreende a ligação do fármaco aos lipopolissacarideos e fosfolípidos da membrana externa da bactérias Gramnegativas. Nesta ligação eles deslocam catiões divalentes associados a grupos fosfato de lípidos membranares, levando à rutura da membrana e posterior morte celular. (6, 9) 2.4. Mecanismos de Resistência Bacteriana Da mesma forma que o ser humano vai desenvolvendo diversos antibióticos com diferentes mecanismos de ação, as bactérias contra-atacam, e têm evoluído no sentido de se tornarem multirresistentes, utilizando várias das estratégias mencionadas de seguida (Fig. 3), desde a inativação por enzimas, à modificação do transporte transmembranar, até à mutação de proteínas alvo, muitas vezes usadas em sinergia. Fig. 3_Mecanismos de resistência bacteriana Adaptado de (10) – Disponível em https://www.reactgroup.org/toolbox/understand/antibiotic-resistance/resistance-mechanisms-in-bacteria/ 54 AÇÃO NO ANTIBIÓTICO Podemos destacar, de entre as enzimas com capacidade de inativação de antibióticos, três que são particularmente importantes em contexto clínico, as β-lactamases, as modificadoras de aminoglicosídeos e as cloranfenicol acetiltransferases. (6) β-lactamases As β-lactamases, que compreendem centenas de enzimas, têm a capacidade de hidrolisar a maioria dos fármacos β-lactâmicos, que incluem penicilinas, cefalosporinas, monobactamos e carbapenemos. Estruturalmente, podem ser classificadas, seguindo o método Ambler, em 4 classes: (6) - Classe A, ou penicilinases, que são suscetíveis ao ácido clavulânico e têm reduzida ação sobre as cefalosporinas. Posteriormente deram origem às β-lactamases de largo espectro (ESBL), que já têm a capacidade de inativar penicilinas e a cefalosporinas de 3ª geração, por exemplo, mas não metoxi-cefalosporinas, como cefamicinas, e carbapenemos, sendo inibidas pelo ácido clavulânico, sulbactam ou tazobactam. (6) - Classe B, ou metalo-β-lactamases, que têm como cofator o zinco ou metais pesados para a sua ação de inativação de antibióticos, consequentemente sendo inibidas por agentes com capacidade quelante. (6) - Classe C, ou cefalosporinases, que são produzidas por muitas das bactérias gramnegativas, inibem uma grande variedade de cefalosporinas, incluindo as de largo espectro, e não são bloqueadas pelo ácido clavulânico. Um exemplo destas enzimas é a Amp C. (6) - Classe D, ou enzimas oxacilina hidrolase, que são mais prevalentes na família Enterobacteriaceae e na Pseudomonas aeruginosa e permitem a resistência das bactérias à penicilina e meticilina, por exemplo. São significativamente resistentes ao ácido clavulânico, sendo, no entanto, inibidas pelo cloreto de sódio. (6) Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AME’s) Os aminoglicosídeos são alvo de diversas enzimas que alteram a sua estrutura e impedem a sua ação antibiótica diminuindo significativamente a afinidade destes ao seu alvo, o ribossoma. São encontradas em várias espécies, como Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, e Streptococcus pneumoniae, facultando-lhes resistência a grande parte dos aminoglicosídeos. (6) 55 Cloranfenicol-acetil-transferases Algumas estirpes bacterianas, gram-positivas e negativas, possuem uma enzima, a cloranfenicol trans-acetilase, que introduz grupos “-acetil” neste fármaco. Esta modificação bloqueia a ligação do cloranfenicol aos ribossomas (subunidade 50S) e torna a bactérias resistentes a este antibiótico. (6) ALTERAÇÃO DO TRANSPORTE Um método também muito utilizado pelas bactérias para diminuir a ação dos antibióticos é a alteração, nomeadamente diminuição, da concentração dos mesmos no interior da bactéria ou no periplasma, alcançando este objetivo através da modificação da permeabilidade da membrana externa, seja aumentando o efluxo ou diminuindo o influxo do fármaco por esta. Note-se que o transporte de moléculas através das membranas celulares bacterianas pode realizar-se de diferentes formas, por difusão mediada por porinas, difusão pela própria membrana ou transporte ativo. (6) Começando pelas porinas, localizadas na membrana externa das bactérias gramnegativas, elas permitem que β-lactâmicos e quinolonas (moléculas pequenas e hidrofílicas) atravessem a membrana passivamente e exerçam o seu efeito. Consequentemente, uma diminuição da presença destas proteínas transmembranares dificulta a entrada destes fármacos na célula e proporciona à célula resistência aos mesmos. Este método de resistência é particularmente crítico na P. aeruginosa. (6) Ao contrário das porinas, as bombas de efluxo são proteínas transmembranares que expelem ativamente fármacos para fora da célula, incluindo antibióticos, o que diminui as suas concentrações intracelulares, uma vez que à medida que o fármaco entra na célula é novamente expulso, sem oportunidade de exercer a sua ação. Estas bombas encontram-se na membrana interna, em oposição às porinas, e na maioria das vezes têm a capacidade de transportar uma grande gama de antibióticos, levando à emergência de multirresistências. (6) ADAPTAÇÃO DO ALVO Variações naturais ou induzidas dos alvos dos antibióticos são causas comuns de resistência, ao impedir a ligação do antibiótico ao seu alvo de forma eficaz, e podem até resultar de pequenas mutações espontâneas, que envolvendo a molécula alvo do antibiótico pode produzir grande repercussões na eficácia do mesmo. (6) 56 Ribossomas: Modificações em qualquer uma das subunidades dos ribossomas levam ao desenvolvimento de resistências, nomeadamente contra antibióticos que inibem a síntese proteica ao interagirem com os ribossomas, que já foram mencionados anteriormente, como os macrólidos, as tetraciclinas, os aminoglicosídeos ou o cloranfenicol. (6) PBP’s: A alteração conformacional destas enzimas é um método de resistência mais comum nas bactérias Gram-positivas, já que nas Gram-negativas é mais usual a produção de β-lactamases. Ambos têm como alvo os antibióticos β-lactâmicos, que na presença de mutações nas PBP’s têm a sua eficácia reduzida pela dificuldade de ligação às mesmas. (6) Parede celular: Nas bactérias gram-positivas também é comum a modificação dos terminais peptídicos do peptidoglicano D-alanil-D-alanina para D-alanil-D-lactato, que impedem a ação de antibióticos que se liguem diretamente a estes terminais, como a vancomicina, produzindo resistência aos mesmos. (6) DNA-girase: A ocorrência de modificações nesta proteína decorrentes de mutações nos genes respetivos, estando esta envolvida na síntese de ácidos nucleicos e sendo o alvo das fluoroquinolonas, tem como consequência a diminuição da afinidade destes fármacos à mesma, traduzindo-se no desenvolvimento de estirpes resistentes. (6) Proteção Ribossomal: Algumas estirpes de bactérias, gram-positivas e negativas, têm a capacidade de produzir proteínas de proteção ribossomal, que conferem resistência às tetraciclinas. Estas proteínas possuem afinidade aos ribossomas ligados às tetraciclinas, e ao interagirem com os mesmos deslocam o antibiótico, que se dissocia do ribossoma. Após dissociação do fármaco o ribossoma que antes estava inativado pode agora ligar os tRNA’s transportadores de aminoácidos e continuar a síntese de proteínas. (6, 11) 63 e família Enterobacteriaceae, comum à 3ª geração, também atua sobre bacilos Gram-negativos produtores de β-lactamases não-carbapenemases. Normalmente é guardada para o tratamento de infeções invasivas sistémicas que provavelmente sejam devidas a bactérias resistentes. (21) 5ª GERAÇÃO - Inclui principalmente a ceftarolina, que, tal como a cefepima, possui um largo espectro de ação e atua sobre bactérias Gram-positivas e negativas. Contudo, o seu grande fator diferenciador é a sua ação sobre S. aureus meticilina-resistente (MRSA). Note-se que esta cefalosporina não é ativa contra P. aeruginosa. (21) 4.2. Principais Fatores de Virulência Os fatores de virulência são estruturas ou moléculas, produzidas pelas bactérias, que promovem o desenvolvimento de doença no ser humano, e que podem ir desde toxinas expelidas até proteínas de superfície. Muitas vezes estes fatores são produzidos por estirpes especificas de uma determinada espécie, que ao facilitar a sua multiplicação e dificultar a respostas do sistema imune, tornam essas estirpes mais virulentas, e permitem-lhes ultrapassar a resistência do hospedeiro e causar infeção. (24) FATORES DE ADERÊNCIA E DE COLONIZAÇÃO Várias espécies de bactérias, antes de levarem a uma infeção propriamente dita, necessitam de aderir às superfícies mucosas do hospedeiro. No entanto, estas mucosas têm os seus sistemas de defesa inata, seja a produção de muco, o movimento da musculatura lisa, a ação de células ciliadas, ou a própria regeneração celular acelerada. Em resposta, as bactérias desenvolveram mecanismos de forma a ultrapassar essas barreiras. Temos como exemplo a existência de fimbrias (Fig. 6), que podem possuir estruturas que reconhecem e aderem às células epiteliais, facilitando o estabelecimento e desenvolvimento das bactérias e respetiva infeção. Estas características são por isso consideradas fatores de virulência. (24) Fig. 6_Bactéria patogénica com fimbrias em evidência Adaptado de (25) – Disponível em https://www.bumc.bu.edu/phys-biophys/profile/esther-bullitt/ 64 CÁPSULA E COMPONENTES DE SUPERFICIE Além dos anteriores, as bactérias, ao longo dos milénios, desenvolveram uma miríade de fatores de virulência, estruturais e metabólicos, que lhes permitem uma maior sobrevivência no hospedeiro. A apresentação de uma cápsula já é há muito considerada um mecanismo de proteção da célula procariota. (24) Muitas espécies de bactérias possuem estirpes especificas encapsuladas, que são mais virulentas e têm maior resistência às defesas do hospedeiro, como a fagocitose e posterior morte dentro dos macrófagos. A resistência das bactérias às proteínas do complemento também pode ser relacionada com antigénios presentes na cápsula ou com a estrutura do lipopolissacarídeo constituinte da mesma. Á medida que as bactérias se veem a par com uma resposta imunológica do hospedeiro superior, tendem a desenvolver mutações nas proteínas de superfície, que funcionam como antigénios, o que permite às bactérias aumentar a sua virulência devido ao engano do sistema imunológico. (24) EXOTOXINAS Exotoxinas são proteínas excretadas por bactérias Gram-positivas ou negativas, e que produzem efeitos nefastos no organismo humano, A utilidade destas moléculas para o funcionamento celular das bactérias é desconhecida muitas vezes, já que as deleções dos genes respetivos normalmente não causam problemas no metabolismo da célula. Estas exotoxinas comumente têm efeitos tóxicos dirigidos a recetores ou células especificas. Como exemplos destas toxinas temos a toxina do tétano, a botulínica, ou a associada à cólera, entre outras. (24, 26) SIDERÓFOROS As bactérias, tal como o ser humano, precisam de ferro para o normal funcionamento do seu metabolismo e crescimento. Sendo este elemento um recurso relativamente limitado, é comum a competição entre o hospedeiro e o organismo patogénico pelo controlo do mesmo. Os animais em geral desenvolveram formas de realizar a retenção do ferro dos fluidos corporais, sendo alguns dos objetivos desta tarefa o impedimento do desenvolvimento bacteriano e a manutenção da homeostase do ferro. O sangue transporta por isso a maioria do ferro na forma de complexos, não estando acessível livremente às bactérias, mas sim, e principalmente, ligado à hemoglobina intracelular ou à transferrina plasmática. Como resposta, bactérias como a Neisseria spp., desenvolveram recetores para essas proteínas do hospedeiro, de forma a garantir a disponibilidade do ferro para o funcionamento da bactéria. (24) 65 No entanto, interessa focar num outro mecanismo que as bactérias criaram para obter o ferro necessário para os seus processos metabólicos, a extração do ferro das proteínas do hospedeiro, não através do reconhecimento direto destas, mas sim secretando proteínas bacterianas, os sideróforos, que ligam o ferro e são posteriormente reconhecidos por recetores da bactéria. 4.2.1. Sideróforos e o Metabolismo Bacteriano do Ferro Os sideróforos são um conjunto de moléculas produzidas pelas bactérias para “roubar” o ferro do hospedeiro (Fig. 7), mediante o estímulo da expressão dos genes respetivos aquando da existência de uma falta de ferro no ambiente. A capacidade de ligar o ferro dos sideróforos é extraordinária, e mesmo que o ferro esteja complexado com a transferrina, é deslocado para o sideróforo e internalizado pelas bactérias. Através de ensaios laboratoriais, foi comprovado que mutações que afetem a capacidade de as bactérias produzirem sideróforos levam a uma diminuição da virulência das mesmas. Isto mostra que a capacidade de produzir este tipo de moléculas é de facto um importante fator de virulência. (24) Fig. 7_Estruturas tridimensionais de sideróforos bacterianos Adaptado de (27) – Disponível em https://doi.org/10.1111/1751-7915.12117 66 Os sideróforos, mesmo sendo pequenas moléculas, têm alta afinidade para quelar o ião Fe3+, sendo produzidos por bactérias ou fungos. Têm um grande potencial para levar à descoberta de novos agentes antimicrobianos, através nomeadamente da conjugação de sideróforos com moléculas antimicrobianas. O facto de as bactérias reconhecerem os sideróforos específicos que utilizam também torna previsível que a ação destes compostos fosse dotada de uma alta seletividade. No entanto, o que em teoria seria promissor, na prática não estava a produzir os resultados esperados, não havendo a capacidade de desenvolver fármacos com eficácia suficiente para uma utilização vantajosa. (28) 4.3. Caracterização Geral e Química do Cefiderocol Felizmente, essa dificuldade foi ultrapassada com a descoberta do cefiderocol. Este fármaco é uma cefalosporina siderófora injetável com um substituinte catecol, que promove uma ação antibiótica significativa contra bactérias Gram-negativas, mesmo quando resistentes a carbapenemos. Esta ação é alcançada pela sua atuação como sideróforo (Fig. 8), quelando o ferro e utilizando o sistema de transporte de ferro da bactéria para penetrar a membrana externa da mesma. (28) Fig. 8_Estrutura química do cefiderocol Adaptado (29) – Disponível em https://www.fetroja.com/overcoming-carbapenem-resistance 67 O Cefiderocol, quimicamente, apresenta parecenças, quer com a cefepima, quer com a ceftazidima (Fig. 9), partilhando com a primeira um grupo pirrolidinio na cadeia lateral em C3, que promove a estabilidade da molécula perante a ação das β-lactamases, melhorando também a ação antibacteriana, enquanto com a segunda partilha um grupo carboxipropil-oxiimino na cadeia lateral em C7, que melhora o transporte pela membrana da bactéria. (30, 31, 32) Possui ainda, cumulativamente, no final da cadeia lateral em C3, um grupo clorocatecol, com a função de quelar o ião ferro, e sendo responsável pela função siderófora. A avaliação da relação estrutura-atividade (Fig. 10) demonstrou ainda que alterações nas cadeias laterais, quer em C3, quer em C7, têm o potencial de melhorar a eficácia do cefiderocol contra bactérias gram-negativas resistentes, estabilizando-o contra as β-lactamases e conservando afinidade às PBP’s. (30, 31, 32) Fig. 9_Cefiderocol vs. Ceftazidima/Cefepima Adaptado de (33) – Disponível em https://doi.org/10.1007/s40265-019-1055-2 Fig. 10_Relação estrutura-atividade do cefiderocol Adaptado de (34) – Disponível em https://doi.org/10.1093/cid/ciz826 68 4.4. Mecanismo de Ação Como referido, quer as células do hospedeiro, quer as bactérias, necessitam de ferro como catalisador e facilitador de diversas reações enzimáticas. Sendo a demanda de ferro no humano muito elevada, é baixa a presença de ferro livre nos tecidos e fluidos biológicos, estando a sua maioria ligado a proteínas transportadoras, como a transferrina. As bactérias desenvolveram por isso os sideróforos, proteínas que sequestram o ferro férrico em circulação no hospedeiro, tendo uma capacidade de quelação muito elevada, útil em ambientes com baixas concentrações de ferro. (32) 4.4.1. Entrada no Periplasma – “A Inovação Férrica” A combinação de sideróforos e antibióticos, como acontece no caso do cefiderocol, tem revelado ser uma promissora nova forma de tratamento de infeções bacterianas. O grupo catecol adicionado ao cefiderocol permite que este atravesse a membrana externa, utilizando os transportadores ativos de ferro presentes nesta membrana, de forma a alcançar o periplasma. Esta propriedade permite-lhe uma segunda passagem através da membrana externa, além do transporte passivo pelas porinas, tradicionalmente utilizado pelos βlactâmicos (Fig. 11). De seguida a molécula dissocia-se do ião ferro, tendo posteriormente a capacidade de se ligar às PBP’s. (32) Esta inovação no mecanismo de entrada na célula, com o antibiótico a passar despercebido junto do sideróforo, torna possível uma maior acumulação do cefiderocol no periplasma, sendo atingidas concentrações mais elevadas do mesmo, em comparação com o uso de cefepima ou ceftazidima, por exemplo. (32) Fig. 11_Entrada do cefiderocol no periplasma Adaptado de (29) - Disponível em https://www.fetroja.com/overcoming-carbapenemresistance 69 4.4.2. Bloqueio da Formação da Parede Celular Após a ligação às PBP’s, de forma em tudo semelhante a outras cefalosporinas, é capaz de levar à morte celular, devido a inibição da síntese de peptidoglicano. Estudos mostram que o cefiderocol provou ser um forte inibidor das PBP1, 2 e 3, presentes em diferentes espécies de bactérias, como a E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa e A. baumannii. (32) O peptidoglicano é um polímero presente na parede da célula bacteriana e que lhe proporciona uma maior estabilidade, uma vez que possui muitas ligações cruzadas na sua estrutura. Em bactérias Gram-positivas esta camada é volumosa, com uma grossura de dezenas de moléculas, enquanto nas Gram-negativas esta é de apenas uma ou duas moléculas. Este polímero é constituído por cadeias de glicano, construídas a partir de dois hidratos de carbono ligados de forma alternada, a N-acetilglucosamina e o ácido N-acetilmurâmico, cadeias estas que são posteriormente ligadas de forma cruzada por pequenas cadeias peptídicas. O início da formação do peptidoglicano ocorre no interior da célula, no citoplasma, sendo a etapa final a ligação cruzada entre as cadeias de glicano, a transpeptidação, que pelo contrário ocorre já no periplasma. Esta última etapa é onde atuam os antibióticos β-lactâmicos, introduzindo um grupo acilo na enzima transpeptidase através da quebra da ligação CO-N do anel β-lactâmico. Não se pense, no entanto, que este é o único alvo destes fármacos, uma vez que, mesmo sendo um dos mais importantes, existem outras proteínas que são alvos dos mesmos, e que no conjunto se designam PBP’s. A transpeptidase referida acima é uma das PBP’s existentes, mas existem outras proteínas, envolvidas, por exemplo, na divisão celular ou na estabilidade conformacional da célula, que influenciam também a ação do antibiótico. Notese que, em comparação com a ceftazidima, o cefiderocol mostrou-se capaz de atingir concentrações inibitórias mais baixas (IC50) em cada uma das PBP’s anteriores, o que pressupõe que tenha uma maior afinidade às mesmas, em relação a outras cefalosporinas semelhantes. (32, 35) 70 5. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Devido ao seu mecanismo de entrada na célula inovador e capacidade de ultrapassar algumas formas de resistência bacteriana, o cefiderocol é uma nova cefalosporina focada especialmente no tratamento de infeções por bactérias Gram-negativas multirresistentes. (31) Na União Europeia e no Reino Unido, as indicações terapêuticas estabelecidas para o cefiderocol pelas respetivas agências regulamentares, a EMA (European Medicines Agency) e a MHRA (Medicines & Healthcare products Regulatory Agency), são para o tratamento de infeções provocadas por organismos aeróbios Gram-negativos com alternativas terapêuticas limitadas, ocorrentes em adultos, tendo sempre em atenção as regras gerais de utilização racional de agentes antibacterianos. (36) No caso dos Estados Unidos da América, as indicações terapêuticas estabelecidas para o cefiderocol pelas respetivas agência regulamentar, a FDA (Food and Drugs Administration), são igualmente apenas aplicáveis a adultos com alternativas terapêuticas limitadas, sendo, no entanto, mais pormenorizadas, focando-se no tratamento de infeções do sistema urinário complicadas (cUTI), incluindo pielonefrites derivadas de infeções por bactérias Gram-negativas sensíveis, pneumonias bacterianas nosocomiais e pneumonias associadas a ventilação artificial, tendo sempre em atenção o uso racional de medicamentos antimicrobianos, sendo o uso do cefiderocol restrito a situações em que a infeção é de facto causada por bactérias. (7, 31) Contudo, no decorrer do conhecimento científico atual, é expectável que este fármaco seja utilizado para outras infeções por estirpes resistentes de forma “off-label”, especialmente devido à sua eficácia conjugada com um bom perfil de segurança e atual baixo potencial de resistência. A realização dos ensaios clínicos APEKS-cUTI, APEKS-NP e CREDIBLE-CR, além da análise de casos e séries de casos, contribui para este otimismo em redor do cefiderocol. No APEKS-NP demonstrou-se que o cefiderocol é comparável em eficácia ao meropenemo no tratamento de pneumonias nosocomiais, enquanto o APEKS-cUTI obteve resultado semelhante ao comparar o cefiderocol com a combinação imipenemo-cilastatina no tratamento de cUTI, além de várias análises de casos apontarem para a utilidade do cefiderocol em infeções por estirpes resistentes de bactérias Gram-negativas. O CREDIBLE-CR, apesar de, no tratamento de várias infeções invasivas por bactérias Gram-negativas resistentes a carbapenemos, mostrar uma maior taxa de mortalidade geral utilizando o cefiderocol, em comparação com as melhores alternativas terapêuticas atuais (BAT), não encontrou justificação associada e também calculou uma taxa de cura semelhante entre os fármacos. (31, 37) 71 O cefiderocol exibe também atividade contra Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemos (CRE) e P. aeruginosa resistente a carbapenemos (CR-PA), sendo que, inclusive, a Sociedade de Doenças Infeciosas da América publicou diretrizes, focadas especialmente em Enterobacteriaceae produtoras de ESBL, em CRE e CR-PA, recomendando que, em pielonefrites e cUTI por CRE ou CR-PA, se utilize o cefiderocol como tratamento preferencial a par com algumas novas combinações de β-lactâmicos e inibidores de β-lactamases. No entanto, em infeções fora do sistema urinário por CRE ou CR-PA, é recomendado guardar o cefiderocol para situações de resistência às restantes opções terapêuticas. (31) 6. RESISTÊNCIAS POTENCIAIS Resistência cruzada entre outros antibióticos e o cefiderocol não está ainda descrita de forma concreta, no entanto, nada invalida que estirpes resistentes a antibióticos existentes possam também possuir algum grau de resistência ao cefiderocol. (7) Os mecanismos de resistência bacteriana que podem resultar em resistência ao cefiderocol incluem PBP’s modificadas, enzimas do tipo β-lactamase com a capacidade de hidrolisar o cefiderocol, mutações que afetam a regulação da captação de ferro bacteriana, mutações em proteínas de transporte sideróforas e expressão excessiva de sideróforos bacterianos nativos. Contudo, a atividade antibacteriana in vitro do cefiderocol contra espécies normalmente suscetíveis não é afetado pela maioria das β-lactamases, incluindo metaloenzimas, uma das vantagens deste fármaco. Devido ao modo de entrada na célula mediado, quer por porinas, quer também por sideróforos, a atividade in vitro do cefiderocol é igualmente menos afetada pela diminuição da expressão de porinas ou pela resistência mediada por sobre-expressão de proteínas de efluxo comparativamente a muitos outros agentes βlactâmicos (Fig. 11). Note-se que o cefiderocol tem pouca ou nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas ou anaeróbias devido a resistência intrínseca. (7, 36, 38) Importa, ainda, salientar que o cefiderocol não provoca a indução da β-lactamase AmpC em P. aeruginosa, e que a frequência com que se detetou o desenvolvimento de resistências em bactérias Gram-negativas expostas a 10xCMI de cefiderocol foi muito baixa, o que é positivo. Eventuais aumentos da CMI podem, no entanto, ser associados, quer à presença e aumento de produção de β-lactamases, quer a mutações nas PBP’s ou em proteínas reguladoras que afetem a expressão de sideróforos ou bombas de efluxo. (7, 36, 38) 72 7. FARMACOCINÉTICA Foram realizados alguns estudos para avaliar a farmacocinética do cefiderocol, fator de relevância na ação de qualquer antibiótico. A ADME (absorção, distribuição, metabolismo e eliminação) do cefiderocol foram por isso caracterizados. Avaliando a concentração máxima e a curva AUC (área sob a curva), verificaram-se aumento proporcionais à dose administrada. O tempo de meia vida foi estimado entre 1,98 e 2,74h. O cefiderocol não mostrou variabilidade inter-individual elevada. (31) Foi também comparada a evolução da curva AUC e da clearance (CL) durante 10 dias de tratamento, não sendo observada mudança significativa dos parâmetros. A excreção do cefiderocol ocorre maioritariamente na forma original/inalterada, através da urina. Pode-se concluir que o cefiderocol apresenta uma farmacocinética linear. Considerando o facto da excreção do cefiderocol ser maioritariamente renal, foi ainda avaliada a farmacocinética em doentes insuficientes renais, com gravidade distinta, incluindo hemodialisados, tendo evidenciado que esta insuficiência afeta a curva AUC, a clearance e o tempo de meia vida, não influenciando significativamente a Cmáx. (31) Fig. 12_Mecanismos de resistência ultrapassados pelo cefiderocol Adaptado de (38) – Disponível em https://www.fetroja.com/mechanism-of-action 79 29. Fetroja—the world’s only siderophore cephalosporin—uses iron to actively enter bacterial cells, along with passive porin entry. (2022). Fetroja® (cefiderocol) | Official HCP Site. https://www.fetroja.com/overcoming-carbapenem-resistance (Consultado em 20 de junho de 2022) 30. Takafumi Sato, Kenji Yamawaki, (2019). Cefiderocol: Discovery, Chemistry, and In Vivo Profiles of a Novel Siderophore Cephalosporin, Clinical Infectious Diseases, Volume 69, Issue Supplement_7, Pages S538–S543, https://doi.org/10.1093/cid/ciz826 (Consultado em 20 de junho de 2022) 31. Parsels, K. A., Mastro, K. A., Steele, J. M., Thomas, S. J., & Kufel, W. D. (2021). Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 76(6), 1379–1391. https://doi.org/10.1093/jac/dkab015 (Consultado em 20 de junho de 2022) 32. Abdul-Mutakabbir, J.C., Alosaimy, S., Morrisette, T., Kebriaei, R. and Rybak, M.J. (2020), Cefiderocol: A Novel Siderophore Cephalosporin against Multidrug-Resistant GramNegative Pathogens. Pharmacotherapy, 40: 1228-1247. https://doi.org/10.1002 /phar.2476 (Consultado em 20 de junho de 2022) 33. Zhanel, G.G., Golden, A.R., Zelenitsky, S. et al. (2019).Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs 79, 271–289 https://doi.org/10.1007/s40265-019-1055-2 (Consultado em 20 de junho de 2022) 34. Sato, Takafumi & Yamawaki, Kenji. (2019). Cefiderocol: Discovery, Chemistry, and In Vivo Profiles of a Novel Siderophore Cephalosporin. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 69. S538-S543. https://doi.org/10.1093/cid/ciz826. (Consultado em 20 de junho de 2022) 35. Hilal-Dandan R, & Brunton L.L.(Eds.), (2016). Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2e. McGraw Hill. https://accesspharmacy.mhmedical .com/content.aspx?bookid=1810§ionid=123789184 (Consultado em 20 de junho de 2022) 36. Shionogi B.V. (2020). RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO - Fetcroja 1 g pó para concentrado para solução para perfusão. EMA. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fetcroja-eparproduct-information_pt.pdf (Consultado em 20 de junho de 2022) 80 37. Portsmouth, S., van Veenhuyzen, D., Echols, R., Machida, M., Ferreira, J., Ariyasu, M., Tenke, P., & Nagata, T. D. (2018). Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet. Infectious diseases, 18(12), 1319–1328. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)305541 (Consultado em 20 de junho de 2022) 38. Fetroja overcomes 3 major mechanisms of carbapenem resistance. (2022). Fetroja® (cefiderocol) | Official HCP Site. https://www.fetroja.com/mechanism-of-action (Consultado em 20 de junho de 2022)