Utilidad de la liofilización en la industria farmacéutica: estudio tecnofarmacéutico de los liofilizados orales comercializados en España

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia UTILIDAD DE LA LIOFILIZACIÓN EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA: ESTUDIO TECNOFARMACÉUTICO DE LOS LIOFILIZADOS ORALES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA ALBERTO AMOSCOTEGUI DE SAAVEDRA VELASCO FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA UTILIDAD DE LA LIOFILIZACIÓN EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA: ESTUDIO TECNOFARMACÉUTICO DE LOS LIOFILIZADOS ORALES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA ALBERTO AMOSCOTEGUI DE SAAVEDRA VELASCO JULIO DE 2021. FACULTAD DE FARMACIA, SEVILLA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA TUTOR: DR. JUAN MANUEL GINÉS DORADO TIPOLOGÍA DE PROYECTO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Índice de abreviaturas AC: Agente de carga AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AINE: Antiinflamatorio no esteroideo ANFC: Nanofibras de celulosa aniónica CIMA: Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS Cmax: Concentración plasmática máxima CR: Crioprotector HCl: Hidrocloruro MTC: Modificador de la temperatura de colapso PVC: Cloruro de polivinilo SEM: Microscopía electrónica de barrido Tg: Temperatura de transición vítrea, también llama temperatura de colapso tmax: Tiempo que tarda en alcanzarse la máxima concentración plasmática 4 RESUMEN La liofilización es una operación técnica de desecación ampliamente utilizada en la industria farmacéutica, que tiene una aplicación directa tanto en la mejora de la estabilidad del producto, como en la fabricación de medicamentos (liofilizados orales y polvos liofilizados). Consta de diversas tres etapas congelación, desecación primaria y desecación secundaria, y en ella tras congelar el producto por debajo de la temperatura de eutexia o temperatura de transición vítrea, se somete a vacío y calentamiento para provocar la sublimación del agua no ligada que ha pasado a estado sólido, mientras que la ligada, será elimina posteriormente en la desecación secundaria. Su realización es muy compleja, por lo además de un control estricto de las variables técicas del proceso, las formulaciones necesitan incluir excipientes que de forma genérica reciben el nombre de lioprotectores, con diversas funciones específicas (crioprotectores, modificadores de la temperatura de colapso, agentes de carga, o facilitadores del proceso de reconstitución). A menudo un mismo excipiente suele ejercer varias funciones simultáneamente. El estudio de los liofilizados orales, mostró que todos incluyen en su formulación gelatina y manitol, que puede actuar como modificador de la temperatura de colapso y agente de carga, y manitol que además de estas dos funciones ejerce una acción crioprotectora. Respecto a las tecnologías de fabricación, de las tres patentadas, Zydis®, es la más utilizada. Por último, se realizó un estudio comparativo de dichos liofilizados orales, cuyos resultaron mostraron que en algunas ocasiones su uso sólo estaba justificado por una mejor aceptación por parte del paciente, mientras que, en otras ocasiones, si existía una justificación farmacocinética (evitar el efecto de primer paso hepático o una disminución significativa en el tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas), respecto a los comprimidos convencionales. Palabras clave: Liofilización, Liofilizado oral, Forma Farmacéutica, Biodisponibilidad 5 ÍNDICE RESUMEN ...................................................................................................................................... 4 ÍNDICE ............................................................................................................................................ 5 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 6 1.1. Concepto de liofilización .................................................................................................. 6 1.2. Congelación ....................................................................................................................... 7 1.3. Desecación primaria ......................................................................................................... 9 1.4. Desecación secundaria ................................................................................................... 11 1.5. Transferencia de calor en el proceso de liofilización ................................................... 12 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN ..................................................................................................... 14 3. METODOLOGÍA ........................................................................................................................ 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................................... 16 4.1. Excipientes usados en la liofilización y características ............................................... 16 4.2. Liofilizados orales ........................................................................................................... 19 4.2.1. Concepto ................................................................................................................... 19 4.2.2. Ventajas e inconvenientes ......................................................................................... 19 4.2.3. Comparativa tecnofarmacéutica entre comprimido convencional / bucodispersable / liofilizado oral ..................................................................................................................... 20 4.2.4. Técnicas de fabricación de los liofilizados orales ..................................................... 21 4.2.4.1. Estudio monográfico de los liofilizados orales comercializados en España ...... 25 4.2.4.2 Estudio comparativo ............................................................................................ 33 4.3. Polvos liofilizados ........................................................................................................... 35 5. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 36 6. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 37 6 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Concepto de liofilización La liofilización o criodesecación es un sistema de desecación que consiste en eliminar el agua contenida en un material por medio de la congelación y posterior sublimación del hielo formado para preservar sus características y propiedades y optimizar su posterior reconstitución (Martínez Pacheco R, 2016). Este método es ampliamente utilizado en la industria, especialmente en la alimentaria y farmacéutica. En la primera se emplea con la intención de ofrecer un producto de mayor calidad, que conserve sus propiedades nutricionales y organolépticas intactas. En la industria farmacéutica, además de como técnica para la conservación de activos, se utiliza para la preparación de dos tipos de formas farmacéuticas, los polvos para administración parenteral y liofilizados orales. En la figura 1 se muestra el esquema de un liofilizador. Consta de una cámara de liofilización, que puede ser estéril, con una serie de bandejas en las que se colocan los envases con el material que se desea liofilizar, una bomba de vacío, que permite bajar la presión en la cámara y un condensador, que al retirar el agua condensada mediante un desagüe evita que llegue al compresor. Figura 1. Esquema de un liofilizador (https://science.howstuffworks.com). En general, la liofilización es una técnica que consta de tres etapas, en la que se producen cambios de temperatura y presión en la cámara de liofilización tal y como se esquematizan en la figura 2, que pasamos a comentar. 7 Figura 2. Esquema del proceso de liofilización (Recent Development of Optimization of Lyophilization Process, Volume 2019). 1.2. Congelación Podemos diferenciar entre agua ligada o no congelable, es aquella que interacciona directamente con las moléculas del producto por medio de puentes de hidrógeno y el agua libre o congelable, que tiene movilidad y que afecta a las propiedades del producto. Esta última, debe pasar completamente a fase sólida (hielo), pues en caso contrario, al calentarse, en lugar de sublimar pasaría de estado líquido a vapor, entrando en ebullición. Para llevar a cabo esta etapa hay dos opciones, congelar el producto en de las bandejas del liofilizador, que es lo más habitual, o hacerlo en un congelador independiente, que suelen tener mayor capacidad de congelación, pero corremos el riesgo de que se produzca una descongelación parcial antes de introducirlo en el liofilizador. En el caso de congelar suspensiones, su tamaño de partícula ideal debe ser menor de 50 μm, para evitar problemas de sedimentación, por lo que también es frecuente la adición de viscosizantes como gelatina, alginatos o gomas, que reducen la velocidad de sedimentación. Según la velocidad a la que transcurra el proceso de congelación, o composición tanto cuali como cuantitativa de la formulación, se obtendrán cristales de hielo de distinto tamaño, lo que influirá en el tamaño de poro obtenido, y por tanto en el grado de porosidad del producto final, llegando incluso a condicionar su integridad física. En la figura 3, se muestran tres imágenes tomadas por microscopía electrónica de barrido de cuatro hidrogeles, con diferente concentración de celulosa, incluyendo o no polietilenglicol 6000 y trehalosa al 1% p/v, respectivamente. En el caso de polvos, este hecho no tiene gran relevancia, pero si se trata de células y queremos mantener su estructura intacta, es necesario una congelación rápida, para que los cristales de hielo 8 sean pequeños y los poros obtenidos tras su sublimación también lo sean, y no se vea comprometida su estructura. Figura 3. Micrografías obtenidas por SEM de aerogeles liofilizados, compuestos de nanofibras de celulosa aniónica (ANFC), sin (izquierda) y con (derecha) excipientes (https://www.researchgate.net). El proceso se realiza llevando el material a una temperatura inferior a su punto de congelación, manteniéndola constante para que se produzca la nucleación del hielo (Superenfriamiento o Supercooling), una vez formados lo primeros cristales, la nucleación continúa y se produce el crecimiento cristalino. Como resultado, se produce un aumento de la concentración en soluto en el disolvente remanente, aún en estado líquido, pudiendo establecer su concentración en cada momento mediante la correspondiente curva de equilibrio de agua-soluto. Un factor crítico es alcanzar la temperatura de congelación adecuada para cada material, pero hemos de tener en cuenta que según la naturaleza del soluto o las condiciones en las que se produzca la congelación, el producto puede solidificar en una estructura amorfa, cristalina o mixta. Los sistemas cristalinos, solidifican cuando se enfrían por debajo de su temperatura de eutexia o punto eutéctico, en los amorfos, dado que no forman una estructura cristalina, esta temperatura recibe la denominación de temperatura de transición vítrea (Tg), al enfriarlos por debajo de ella, la viscosidad aumenta hasta un valor crítico, en el cual podemos considerar que el producto es sólido, y que se ha generado una formación vítrea. En conclusión, podemos definir el punto eutéctico como la temperatura mínima a la cual todos los componentes de una solución se congelan dando estructura ordenada o cristal, y temperatura de transición vítrea a aquella en la cual el material solidifica en una estructura desordenada o 9 amorfa. Cuando los productos a liofilizar congelan de forma mixta, con un cierto porcentaje de material cristalino y amorfo, la temperatura a la que aparecerá fase líquida es difícil de predecir. 1.3. Desecación primaria Esta etapa consiste en la sublimación del hielo obtenido en la etapa anterior, a partir del agua no ligada. La sublimación es el cambio de fase de una sustancia de sólido a gas sin pasar por el estado líquido, en el caso del agua, esto sucede a una presión inferior a la del punto triple, que es donde coexisten las fases sólido, líquido y gas (figura 4). Figura 4. Diagrama de fases del agua (Casas Delgado M, 2021). Como ya hemos comentado, si hubiera agua sin congelar, podría evaporarse de forma explosiva, por lo que se ha de proceder con precaución. Cuando el calor de la bandeja calefactora pasa al producto, la sublimación se produce de forma gradual, comenzando por el hielo de la parte superior. A la parte del producto que se está secando, y que va descendiendo conforme el proceso de liofilización avanza, se le domina frente de liofilización, como se muestra en la figura 5 (Enric Jo, 2016). Figura 5. Frente de liofilización (Enric Jo, 2016). 16 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Excipientes usados en la liofilización y características Como indicamos anteriormente, uno de los objetivos de este trabajo es el estudio de los medicamentos que utilizan la liofilización para su fabricación, por ello resulta imprescindible, a la hora de poder justificar sus formulaciones, conocer los excipientes más comunes empleados en el proceso, su función y mecanismos de acción. En las formulaciones de los medicamentos obtenidos por liofilización, se pueden encontrar los excipientes comunes al resto de medicamentos (solubilizantes, humectantes, modificadores de pH, antioxidantes, conservantes, viscosizantes, isotonizantes, etc.) y otros que son propios de los productos liofilizados, que ayudan a mantener las características del producto durante el proceso de obtención y/o almacenamiento, y que reciben de forma genérica, el nombre de lioprotectores, pudiendo diferenciar entre crioprotectores, modificadores de la temperatura de eutexia o de la temperatura de colapso, agentes de carga o facilitadores de la reconstitución (Rey et al., 2016). Crioprotectores En el caso de que un medicamento necesite congelarse durante su fabricación o almacenamiento, requieren incluir en su formulación los denominados agentes criporotectores, para proteger al principio activo durante este proceso, por lo que, en el caso de los productos liofilizados, serían un tipo de lioprotector. En el caso de cultivos celulares, donde es vital mantener su viabilidad debido a la formación de cristales de hielo, pueden dividirse según sus características de permeabilidad en: Permeables, como el glicerol, aminoácidos de bajo peso molecular, dimetilsulfóxido o 1,2propanodiol, que son capaces de atravesar libremente la membrana citoplasmática y se distribuyen en igual concentración en el espacio intracelular y extracelular, por lo que no provocan la salida de agua por efecto osmótico, sin embargo al aumentar su concentración disuelta en el interior de la célula, disminuyen la temperatura a la que empezarían a formarse los cristales de hielo, reduciendo su tamaño en caso de formarse. Con su empleo, siempre existe el riesgo de toxicidad, debido al aumento en la concentración de los solutos que experimenta la célula. Por otro lado, existen los crioprotectores no permeables que por su tamaño molecular no pueden acceder al citoplasma celular, o semipermeables, capaces de atravesar la pared celular pero no su membrana plasmática, como ocurre en el caso de bacterias o células vegetales. Si son de naturaleza soluble, provocan un aumento de la presión osmótica en el espacio extracelular, favoreciendo la deshidratación, y evitando así la formación de cristales de hielo, que podrían dañar el citoplasma, aunque su empleo de forma aislada puede conducir a una pérdida de turgencia 17 o plasmólisis, proceso que suele ser reversible. Un ejemplo de este tipo de crioprotectores son la sacarosa o la trealosa (Grauer et al., 2015; Sieme et al., 2016). Por este motivo se les suele combinar con criprotectores no permeables de naturaleza insoluble como las proteínas, que se adsorben en la superficie de la célula formando una capa viscosa, que retarda la salida de agua y, por lo tanto, reduce el daño celular causado por la deshidratación. Cuando el principio activo es de naturaleza proteica, algunos autores han puesto en evidencia mediante espectrofotometría infrarroja que los crioprotectores pueden interactuar con ellas mediante puentes de hidrógeno, en sustitución de las moléculas de agua, por lo que ayudan a mantener su estructura lo más inalterada posible (López Hernández et al., 2010). Otros autores, explican la estabilización de las proteínas en solución mediante un mecanismo de exclusión preferencial, según el cual les permitía mantenerse hidratadas sin que los aditivos que las rodeaban interaccionasen directamente con ellas. Al rehidratarse, la proteína mantiene su estabilidad conformacional, pero esta vez unida a moléculas de agua. Los azúcares, polioles y sobre todo aminoácidos, son los más utilizados como agentes crioprotectores proteicos. También se ha descrito la utilización de cationes divalentes como el Zn, muy empleado en la formulación de insulinas. En el caso de fármacos de estructura molecular simple, como ocurre en la mayoría de los liofilizados orales, los crioprotectores pueden actuar favoreciendo la solidificación del agua en forma amorfa, evitando por tanto la formación de cristales hielo, o en caso de formarse que estos sean de pequeño tamaño. El más utilizado es el manitol, que aparece en la totalidad de los liofilizados orales comercializados en España, y es muy utilizado por ser un lioprotector y agente de carga no cariogénico que produce un efecto refrescante en la boca. Otros sistemas farmacéuticos como los liposomas, nanopartículas o micropartículas, se suelen liofilizar para incrementar su estabilidad durante su almacenamiento, ya que son estructuras muy sensibles cuyos parámetros fácilmente pueden verse modificados, alterando sus propiedades. Pero también existe el inconveniente de que durante su congelación se formen cristales de hielo que pueden ejercer un estrés mecánico, aspectos que se minimiza al emplear crioprotectores en la formulación (Abdelwahed et al., 2006). Agentes de carga Los agentes de carga más usados son manitol y glicina, seguidos por glucosa, sacarosa, lactosa, trehalosa y dextrano. Su función es incrementar el contenido de sólido total en la formulación consiguiendo de esta forma una matriz de estructura firme a la vez que brindan un mejor aspecto al producto final. Son necesarios cuando el fármaco no tiene el volumen necesario para aportar 18 dicha estructura, lo que ocurre especialmente cuando su contenido en la formulación es inferior al 2% p/p. (Moreira et al., 1993). Por otra parte, mejoran el rendimiento de la producción, ya que como hemos comentado durante la desecación primaria, es necesario aplicar un fuerte vacío en la cámara de liofilización, lo que puede provocar pérdidas por arrastre de producto. El empleo de agentes de carga en la formulación minimiza dichas pérdidas. Los agentes de carga más utilizados son los aminoácidos y los azúcares, siendo el más utilizado con gran diferencia el manitol, ya que tiene como ventaja respecto a otros azúcares, no ser cariogénico ni higroscópico, por lo que permite que el agua sea eliminada más fácilmente. Pero hemos de tener en cuenta que al cristalizar puede hacerlo en diversas formas polimórficas con diferentes propiedades, por lo que es necesario un control adecuado del proceso para favorecer la más adecuada. Así, el manitol cristalino puede presentarse de cuatro maneras: la forma hemidrato y tres polimorfos: α, β (más estable), y δ. El hemidrato claramente debe quedar descartado, porque retendríamos agua en la formulación, cuando lo que queremos es eliminarla (Baheti et al., 2010). Modificadores de la temperatura de colapso De forma ideal, durante el proceso de desecación, el producto va adquiriendo una estructura porosa formada por canales por los que puede fluir el agua desde el interior hacia el exterior, lo que facilita tanto el proceso de desecación, como la reconstitución final del producto, ya que el agua penetra más fácilmente si existen dichos canales, pero para ello el calentamiento debe ser muy lento. Existen excipientes que pueden actuar como verdaderos reguladores del proceso, permitiendo el aumento de la temperatura a la cual se produce, acelerándolo. Pero hemos de tener en cuenta que, al aumentar dicha temperatura, existe un valor crítico por encima del cual se produce el hundimiento de la estructura del material o colapso, caracterizado por la interrupción de la sublimación, pérdida de rigidez, pudiendo apreciarse a veces procesos de Puffing, ya que el agua ha pasado a estado líquido, y en las condiciones de presión y temperatura en lugar de sublimar, ebulle. Este fenómeno supone no solo una mala apariencia del producto final, sino también la interrupción del proceso de deshidratación llegando incluso a provocar en algunas ocasiones una pérdida de actividad del fármaco. Existen diversas teorías para explicar este colapso, las más aceptadas están relacionadas con las modificaciones estructurales que sufre un producto cristalino al superar su temperatura eutéctica, que implican su fusión al menos parcial, o su Tg, si se trata de un sólido amorfo, que al pasar a un estado gomoso implica una disminución de su viscosidad. Dicha temperatura se puede poner 19 de manifiesto mediante cambios en la velocidad de sublimación observando el proceso mediante microscopía, o mediante la observación física del liofilizado obtenido. También se ha asociado las ventajas que aportan este tipo de excipientes, a que su utilización aporta rigidez a los canalículos formados tras la sublimación del agua, mejorando así la consistencia del producto (Moreira et al., 1993). Facilitadores de la reconstitución, dispersión o solubilización El mecanismo de acción de este tipo de excipiente está relacionado con su capacidad de humectación, facilitando la penetración del medio líquido en la estructura porosa del producto, acelerando el proceso de reconstitución si se trata de un polvo liofilizado, o de su solubilización o dispersión si es un liofilizado oral. En principio se podría emplear cualquier tipo de humectantes con un tamaño molecular adecuado, pero en la práctica en el caso de los liofilizados orales es el manitol el empleado en exclusividad (Kulkarni et al., 2018). 4.2. Liofilizados orales 4.2.1. Concepto A la hora de situar esta forma farmacéutica dentro de las formas sólidas de administración oral, es necesario tener en cuenta tres definiciones recogidas en la Real Farmacopea Española. Los comprimidos se definen como “preparaciones sólidas que contienen una dosis unitaria de uno o más principios activos obtenidos por compresión de volúmenes uniformes de partículas o por otra técnica de fabricación adecuada, tal como la extrusión, el moldeo o la criodesecación”, por lo que los liofilizados orales o liotabs, podrían recibir la denominación de comprimidos, aunque claro está no se elaboran por compresión. Además, existen los comprimidos bucodispersables, que se definen como “comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca, donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados”, por lo que según esta definición los liofilizados orales serían un tipo de bucodispersable. Por último, la Real Farmacopea Española los define de forma específica como “preparaciones sólidas destinadas a ser colocadas en la boca o a ser dispersadas (o disueltas) en agua antes de su administración”, matizando el hecho de que su administración puede no ser bucal, (Real Farmacopea Española, 2015). 4.2.2. Ventajas e inconvenientes Su alta porosidad es la causa de su rápida disgregación, ya que permite que la saliva penetre rápidamente y se disuelvan los excipientes liberando las partículas del fármaco dando lugar a una disolución o suspensión en la boca, que se traga y el fármaco se absorbe de forma convencional, 20 lo que le confiere evidentes ventajas, como son el hecho de que, pueden dirigirse a personas con dificultad de deglución, o la elevada aceptación que tienen por parte de los pacientes, ya que por se pueden ingerir discretamente, en cualquier entorno pues no precisan agua, y por otro lado la fácil deglución, con un gusto agradable una vez el comprimido se ha disgregado, con la posibilidad de añadir distintos sabores. Todo ello puede suponer una mayor adhesión de éste al tratamiento y, por lo tanto, una mejora en el cumplimiento terapéutico lo que repercute positivamente en la eficacia del mismo (Fernandes Tavares et al., 2009). Pero también pueden suponer en algunos casos una mejora de la biodisponibilidad del principio activo respecto a su administración en forma de comprimidos y cápsulas convencionales, ya que logran una más rápida absorción de ciertos principios activos, ofreciendo una mayor biodisponibilidad que, ya que además de absorción gastrointestinal se produce también absorción bucofaríngea, que en caso de producirse supone además evitar el primer paso hepático, alcanzándose de este modo mayores concentraciones plasmáticas de principio activo (Kulkarni et al., 2002). Por último, aunque su utilización suele estar relacionada con en el desarrollo de formulaciones de medicamentos libres de patentes, su empleo en algunas ocasiones puede suponer una opción para la industria farmacéutica para intentar prolongar las que aún están en vigor, o esquivar las que ya existen. También permiten una ampliación en la cuota de mercado de ciertos productos debido a las ventajas ya comentadas previamente, que suponen una novedad tecnológica y de aceptación del paciente frente al medicamento ya comercializado. Dentro de sus inconvenientes destacan además de que el proceso de elaboración es costoso y por tanto se encarece el precio del medicamento, el poco conocimiento por parte del paciente para su correcta administración, su baja resistencia mecánica que requiere un blíster especial de aluminio laminado para su envasado, su mayor susceptibilidad a la degradación por temperatura y humedad, que hace que los pacientes deban tomarlos inmediatamente después de sacarlo de su blíster, la falta a veces de bioequivalencia con las formulaciones convencionales, y la dificultad de obtener liberaciones prolongadas o retardadas (Fernandes Tavares et al., 2009). 4.2.3. Comparativa tecnofarmacéutica entre comprimido convencional / bucodispersable / liofilizado oral Como formas sólidas que son, las tres necesitan liberar el fármaco que llevan en su formulación, la diferencia entre ellos reside en el tiempo que dura dicho proceso. Así, mientras un comprimido convencional supera el ensayo de disgregación si lo hace en un tiempo es inferior a 30 minutos, los comprimidos bucodispersables, entre los que se incluyen los liofilizados orales, este tiempo debe de ser inferior a 3 minutos. Esta diferencia temporal es vital en principio para la eficacia del producto, así los liofilizados orales al liberar antes el fármaco, se absorbe más rápido, por lo que 21 se alcanza antes la concentración máxima (Cmax), ejerciendo antes su efecto terapéutico (del Val Sabugo, 2019). Los liofilizados orales presentan un aspecto, dimensiones y peso característico que los diferencia del resto, ya que son de mayor tamaño, más ligeros y asimétricos, con una forma característica del blíster donde se obtienen (figura 8). Los blísters en los que se envasan, fabricados en PVC o aluminio, están diseñados para proteger el contenido de la humedad ambiental y disponen de una lengüeta de la que se tira para extraerlos (figura 8). Todos los liotabs utilizan este tipo de sistema, al igual que los bucodispersables de alta fragilidad. El resto, así como los comprimidos convencionales, se extraen por presión. Figura 8. a) Técnica de extracción de liofilizados orales (CIMA), b) imagen y c) estructura porosa de un liofilizado oral (Molina Molina, 2017). Respecto a sus formulaciones existen claras diferencias, así los comprimidos convencionales suelen requerir aglutinantes, excipientes de compresión directa, agentes antifricción, diluyentes, etc., y como el tiempo que están en la cavidad bucal es muy corto, no llevan incorporados en su formulación edulcorantes ni saborizantes. Los bucodispersables pueden presentar una formulación muy variable según su técnica de fabricación, así si se obtienen por compresión estos son similares a los de los comprimidos convencionales, incluyendo necesariamente superdisgregantes, para acelerar su disolución o dispersión en la boca, y suelen incorporar edulcorantes, aromatizantes y saborizantes. Si se obtienen por liofilización, los denominados liofilizados orales, normalmente llevan manitol y gelatina, cuyas funciones comentaremos en un apartado posterior. 4.2.4. Técnicas de fabricación de los liofilizados orales A nivel tecnológico, existen varias tecnologías patentadas de elaboración de comprimidos bucodispersables como se recoge de forma comparativa en la tabla 1. De ellas tres, Zydis® 22 (Catalent, Pfizer, Johnson & Johnson, Merck & Co.), Lyoc® (Farmalyoc, now Cephalon, Franzer, PA), y QuickSolv® (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica), son procesos de liofilización, por lo que permiten obtener liofilizados orales a nivel industrial. Tabla 1. Tecnologías de elaboración de bucodispersables (Fernandes Tavares et al., 2009). Tecnología Tiempos de disgregación (s) Resistencia Envase Dosis de principio activo (mg) DuraSolv® (CIMA labs) <30 Resistentes Blíster o bote <500 OraSolv® (CIMA labs) <30 Blandos y friables Blíster especial <750 FlashDose® (Biovail) 5-15 Blandos y friables Blíster especial <600 FlashTab® (Ethyfarm) 30-60 Relativamente resistentes Blíster <650 Wowtab® (Yamanouchi) <30 Relativamente resistentes Blíster <500 Zydis® (Scherer) 3-5 Muy blandos Blíster especial <400 Lyoc® (Cephalon) <10 Blandos y friables Blíster especial <1000 QuickSolv® (Janssen Pharm) <10 Frágiles Blíster <600 El procedimiento general consiste en liofilizar en los propios blisters de envasado, normalmente una solución o una suspensión acuosa del fármaco y el resto de los excipientes de la formulación (figura 9). Resultan más adecuados los principios activos insolubles en agua y con un tamaño de partícula <50 µm, para evitar problemas de sedimentación de los componentes de la suspensión, siendo frecuente también la incorporación de agentes viscosizantes (gelatinas, alginatos, gomas) puede reducir la velocidad de sedimentación. La liofilización de sustancias hidrosolubles supone un reto de formulación, pues al solidificar tienen tendencia a formar mezclas eutécticas de menor temperatura de congelación, con lo que se corre el riesgo como ya hemos comentado, de sufrir Puffing, durante el proceso de calentamiento, lo que puede conducir al colapso de la estructura. Esto suele evitarse mediante la adición de ciertas sustancias con un alto grado de cristalinidad como el manitol. 23 Figura 9. Esquema del proceso de liofilización y disolución de un liofilizado oral (Molina Molina, 2017). La dosis también puede ser un factor limitante, así con fármacos hidrosolubles no se suele sobrepasar los 400 mg, mientras que con los insolubles en agua se puede llegar harta 600 mg, ya que si se supera esto provoca un descenso de la porosidad del comprimido final y aumenta el tiempo de desintegración, aunque nunca llega a superar los 10 segundos. Por ello habitualmente, para aumentar la dosis en la formulación se selecciona la forma del principio activo menos soluble, en forma de ácido o base libre o usando excipientes modificadores del pH que minimicen la solubilidad o provocando la conversión in situ, durante el proceso de elaboración, a la forma menos soluble. Para que tras la sublimación del agua obtengamos una matriz porosa y no tan solo un polvo liofilizado, la formulación debe contener excipientes como la gelatina, dextranos o alginatos, cuyas mezclas tienen esta capacidad cohesiva. Dado que la concentración de agua final es tan baja que no permite el desarrollo microbiano y que el producto se disgrega en la boca en pocos segundos, no suelen requerir la presencia de conservantes, pero sí edulcorantes y aromatizantes para mejorar la aceptación por parte del paciente, imprescindibles en el caso de fármacos con sabor desagradable, a los que también se pueden microencapsular. El proceso, tal y como se esquematiza en la figura 10, consiste en el llenado de los blisters con la formulación, que seguidamente es congelada normalmente en un túnel con nitrógeno líquido, para pasar posteriormente al liofilizador, donde ocurre el proceso de sublimación, ya que así se incrementa el rendimiento del proceso. Seguidamente, tras el secado, el proceso termina con el termosellado de los blisters (Borges, 2016). 24 Figura 10. Proceso de liofilización Zydis® (https://www.catalent.com/). Tecnología Zydis® Es el método de elaboración de comprimidos liofilizados orales más utilizado, ya que fue patentado en 1986 y actualmente hay más de 30 productos comercializados por esta tecnología. Por lo general la formulación consta de un principio activo en baja dosificación (60 mg para los hidrosolubles y hasta 400 mg para los insolubles), que incluye gelatina, para dar consistencia a la matriz, y manitol, como modificador de la temperatura de colapso. Un punto crítico a la hora de realizar la producción industrial es mantener la estabilidad de la suspensión mientras se llenan los blísters, lo que se logró mediante el diseño de un sistema de recirculación con una apropiada hidrodinámica que mantiene una suspensión uniforme en la bomba de llenado. También fue necesario para hacer rentable el proceso, desarrollar un liofilizador de unos 100 m2, capaz de desecar 100.000 comprimidos por lote. Tecnología Lyoc® Este método presenta dos modalidades según sus respectivas patentes (Lafon, 1985; Erbeia, 1979). La primera consiste en la liofilización de una emulsión del tipo o/a, por este motivo la formulación contiene tensioactivos y viscosizantes, mientras que la segunda es una liofilización de una solución o suspensión del fármaco en disolventes apropiados, capaces de permitir la liofilización de asociaciones de productos incompatibles mediante otras técnicas. Tecnología QuickSolv® Esta tecnología es una técnica que pretende conseguir un producto parecido a los liofilizados orales, pero busca ser más económica, evitar la fractura o agrietamiento durante el proceso, 25 conseguir más resistencia mecánica, evitando a la vez los problemas de colapso del material en los procesos de liofilización convencionales (Gole et al., 1993). La tecnología QuickSolv® crea una matriz porosa sólida por congelación de una solución, suspensión, emulsión o incluso espuma en fase acuosa, de los componentes, pero la posterior eliminación del solvente no se realiza por sublimación sino mediante extracción con un disolvente volátil (etanol, metanol, acetona, isopropanol, etc.), en exceso, por lo que realmente no sería una técnica de liofilización. Como se recoge en la bibliografía, la matriz así obtenida presenta un equilibrio adecuado entre porosidad y firmeza, lo que reduce mucho la posibilidad de rotura (Gauri et al., 2012), pero presenta el inconveniente de que la dosis del principio activo debe ser muy reducida. 4.2.4.1. Estudio monográfico de los liofilizados orales comercializados en España El nombre del medicamento suele ir acompañado de la terminología Flas, que hace referencia a su rápido inicio del efecto, y sirve para diferenciarlos de los comprimidos convencionales (Molina Molina, 2017). Minurin Flas® 60, 120 y 240 microgramos liofilizado oral Este medicamento contiene desmopresina acetato como principio activo, que es un análogo estructural de origen sintético (https://www.aeped.es/) de la hormona hipofisaria ADH, también conocida como hormona antidiurética o vasopresina, pero que a diferencia de esta no actúa sobre los receptores V1, responsables de la acción vasoconstrictora, por tanto, su efecto sobre los vasos sanguíneos es prácticamente despreciable. Está indicado para el tratamiento de diabetes insípida central y enuresis primaria nocturna en pacientes mayores de 5 años, por lo que su presentación en forma de liofilizado oral evita el consumo de agua para su toma, ya que su posología es de 1-2 liofilizados orales administrados de forma sublingual antes de acostarse. El principio activo se formula en forma de éster con el ácido acético (figura 11), con el fin de reducir aún más su ya baja solubilidad acuosa, favoreciendo la obtención de una suspensión, lo que facilita así el proceso de liofilización, como ya se ha comentado. Su formulación es muy simple, con tan solo tres excipientes. Según aparece en la bibliografía (http://www.drugs.com), este medicamento se fabrica mediante la tecnología Zydis®. 32 Fortasec Flas® 2 mg liofilizado oral Excipientes Función Principio activo Gelatina Manitol Aspartamo Aroma de menta Hidrógeno carbonato de sodio MTC, AC CR, MTC, AC Edulcorante Saborizante Modificador del pH Loperamida hidrocloruro Solubilidad: 0.00086 mg/mL Figura 18. Formulación e imagen de Fortasec Flas® 10 mg liofilizado oral (CIMA). Sycrest® 5 y 10 mg comprimidos sublinguales Aunque aparece como un comprimido sublingual, su formulación, aspecto, forma de extracción del blíster y otras características coincide plenamente con los liofilizados orales, por lo que se ha incluido en nuestro estudio. Este medicamento contiene maleato de asenapina como principio activo, que pertenece al grupo farmacológico de psicolépticos o antipsicóticos. Se cree que su efecto se debe a la combinación de la actividad antagonista sobre los receptores D2 y 5‑HT2A. Está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos. Sus excipientes, como aparece en la figura 19, son gelatina y manitol. Dado su carácter básico, su baja solubilidad acuosa a pesar de estar formulada en forma de sal, la ausencia de modificador de pH, y puesto que se dosifica en 5 y 10 mg, el producto a liofilizar es tipo suspensión. Se ha usado la tecnología Zydis® para producir este medicamento según el informe de evaluación de Sycrest® por parte de la EMA. Sycrest® 5 y 10 mg comprimidos sublinguales Excipientes Función Principio activo Gelatina Manitol MTC, AC CR, MTC, AC Maleato de asenapina Solubilidad: 0.0312 mg/mL Figura 19. Formulación e imagen de Sycrest® 5 y 10 mg comprimidos sublinguales (CIMA) 33 4.2.4.2 Estudio comparativo Para finalizar la presente memoria, mostramos en la tabla 2 un estudio comparativo de los diferentes liofilizados orales, con las formas de administración convencionales, que en todos los casos son comprimidos salvo en el caso de Fortasec Flas®, que en nuestro país solo se comercializa en forma de cápsulas de gelatina duras. Tabla 2. Estudio comparativo de las ventajas de los liofilizados orales y las formas de administración convencional, en función de su coste y tmax (Bot plus web, CIMA). Medicamento Fármaco Acción farmacológica tmax (min) liofilizado Precio (€) tmax (min) forma convencional Precio (€) Ventajas específicas del liofilizado Ebastel Flas® Ebastina Antihistamínico 60-180 8,79 60-180 8,79 Evita la ingesta de agua Maxalt Max® Rizatriptán benzoato Antimigrañoso 95 26,40 60-90 26,40 No necesidad de deglución Bactil Flas® Ebastina Antihistamínico 156-240 10,95 156-240 8,79 No necesidad de deglución Fortasec Flas® Loperamida hidrocloruro Antidiarreico 150 9,95 150 6,51 No necesidad de deglución Minurin Flas® Desmopresina acetato Antidiurético 30-120 56,93 120 27,90 Evita la ingesta de agua Zofran Zydis® Ondansetrón HCl dihidrato Antiemético y antinauseoso 90 44,41 90 26,65 Evitar el vómito Feldene Flas® Piroxicam Antiinflamatorio no esteroideo 180-300 3,12 3,12 Evita efecto de 1ᵉʳ paso hepático Sycrest® Maleato de Asenapina Antipsicótico 30-90 156,32 - Evita efecto de 1ᵉʳ paso hepático Grazax® Extracto de Pleum Pratense Vacuna 106,84 - Vía alternativa a la subcutánea Acarizax® Extracto de Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae Vacuna 106,84 - Vía alternativa a la subcutánea 34 Los dos primeros medicamentos, Ebastel Flas® y Maxalt Max®, no muestran diferencias farmacocinéticas con los comprimidos convencionales, dado que su precio es similar, ambos están financiados por el Sistema Sanitario, por lo que es decisión del paciente la elección de uno u otro, en función de sus preferencias a la hora de su administración Bactil Flas® y Fortasec Flas®, se comercializan con un coste ligeramente superior al de las formas convencionales, sin suponer según nuestros datos una ventaja farmacocinética clara (CIMA), por lo que no entran dentro de las coberturas sanitarias, por lo que, si el paciente se decanta por la opción del liofilizado en base a su forma alternativa de administración, tendrá que sufragar el coste íntegro del medicamento. El precio de Minurin Flas® y Zofran Zydis®, aproximadamente es el doble que el de los comprimidos convencionales, sin embargo, están financiados en patologías concretas (tratamiento de la diabetes insípida central, náuseas y vómitos postoperatorios o por tratamiento oncológico respectivamente), pues tampoco aportan mejoras en su tmax respecto a las formas convencionales, por lo que su consumo por pacientes de otras patologías supondría asumir el coste completo. Feldene Flas® y Sycrest® son los siguientes medicamentos. Ambos son fármacos con un efecto de primer paso, especialmente Sycrest®. En el caso de este último, no existe otra vía de administración a la sublingual porque la biodisponibilidad oral es inferior al 2%, que mejora en forma de liofilizado. Feldene Flas® también sufre efecto de primer paso por ser un AINE, pero solo eso no justifica la decisión de elegir un liotab antes que una vía alternativa. Ambos medicamentos son financiados por la seguridad social, y en el caso de Feldene Flas® el precio del liofilizado y el comprimido convencional es el mismo. Queda en manos del paciente la elección. Los dos últimos medicamentos son vacunas orales. Sin duda una vacuna en forma de liotab aporta muchas ventajas al paciente, como no tener que desplazarse al centro de salud o recibir una inyección subcutánea. Esto lleva a una mejora de la adherencia y, por tanto, la eficacia del tratamiento. Sin embargo, Grazax® está financiado por la seguridad social, pero Acarizax® sólo lo está para determinadas indicaciones. Ya que son los medicamentos más caros de los que hemos estudiado, y es un desembolso importante, el paciente habrá de evaluar si prefiere la vía parenteral o la que ofrecen estos medicamentos. No debemos obviar que, aunque la mayoría de los medicamentos objeto de estudio son financiados por la seguridad social, el paciente suele tener que aportar un porcentaje del precio. Esto es especialmente importante en los medicamentos más caros, como las vacunas orales. En última instancia, un paciente informado elegirá la opción que más le convenga a su salud y su economía personal. 35 4.3. Polvos liofilizados Los polvos liofilizados se reconstituyen antes de ser administrados vía parenteral. Aunque una rápida y fácil reconstitución del producto siempre es positivo y deseable, en este caso el principal motivo para la liofilización es mantener en buenas condiciones el producto durante mucho tiempo, ya que suelen ser caros. Al ser administrado vía parenteral, la esterilidad del producto es esencial durante todo el proceso de fabricación. Como hemos comentado antes, se ha hecho un estudio en profundidad de los principios activos disponibles como liofilizados orales, pero también se buscó información acerca de los polvos liofilizados. El 100% de los liofilizados orales han sufrido el proceso de liofilización, eso es evidente. Pero, como se dijo previamente, también existen polvos liofilizados para administración extemporánea. No todos son polvos liofilizados, así que se realizó una búsqueda en CIMA para determinar cuántos, de todos los polvos y disolvente para solución inyectable, son liofilizados. El resultado de la búsqueda se puede ver en la figura 22. Figura 20. Proporción de polvos liofilizados y no liofilizados. Unos 87 de los 252 medicamentos que aparecen en los resultados de la búsqueda en CIMA tras buscar “Polvo y disolvente para solución inyectable” (el 34,52%) informan en su ficha técnica que son productos liofilizados. Podemos decir que, con seguridad, al menos 1/3 medicamentos con esta presentación, han sufrido un proceso de liofilización en su preparación. Esto nos da una idea de la importancia de las ventajas que otorga esta técnica. Resultados de búsqueda de "polvo y disolvente para solución inyectable" en CIMA Liofilizados No liofilizados 36 5. CONCLUSIONES 1. La técnica de liofilización es muy compleja, por lo que requiere el empleo de excipientes denominados de forma genérica lioprotectores, con diversas funciones específicas (crioprotectores, modificadores de la temperatura de colapso, agentes de carga, etc. 2. Esta técnica de criodesecación en el campo farmacéutico tiene una aplicación directa a la elaboración de medicamentos, los liofilizados orales y los polvos liofilizados sobre todo de administración parenteral. 3. En España el número de liofilizados orales es muy reducido, en concreto una decena, obteniéndose la mayoría por la técnología Zydis®, incluyendo todos en su formulación gelatina y manitol. 4. A pesar de no obtenerse por compresión, según la definición de la Real Farmacopea Española, es correcto denominarlos comprimidos, siendo por tanto un tipo de comprimido bucodispersable, que a veces incluso reciben el nombre de comprimidos sublinguales. 5. Los datos farmacocinéticos muestran que con su empleo no se consigue una mejora sustancial en la tmax, respecto a los comprimidos convencionales, por lo que el aumento de coste que supone su utilización debe justificarse en base a otras mejoras, específicas según el tipo de principio activo vehiculizado. 37 6. BIBLIOGRAFÍA Abdelwahed W, Degobert G, Stainmesse S, Fessi H. Freeze-drying of nanoparticles: Formulation, process and storage considerations. Advanced drug delivery reviews. 2006;58(15):1688–713. Ankit Baheti, Lokesh Kumar, Arvind Kumar Bansal. Excipients used in lyophilization of small molecules. Journal of excipients and food chemicals. 2010;1(1): 41–54. Badgujar BP., Mundada AS. “The technologies used for developing orally disintegrating tablets: a review”. Acta pharmaceutica (Zagreb, Croatia). 2011;61(2)117-139. Bot Plus Web [en línea] Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, Madrid. [consultado en mjunio 2021]. 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