Disfunción semántica y sintomatología negativa en la esquizofrenia
Abstract
Introducción: La presencia de una disfunción en la memoria semántica de las personas con esquizofrenia está ampliamente aceptada, pero el perfil de la misma ha sido definido de una forma muy desigual y sin un claro consenso sobre qué pruebas serían más eficientes utilizar en la práctica clínica diaria. De la misma manera, su asociación con la sintomatología negativa y sus diferentes aproximaciones dimensionales han sido descritas escasa y heterogéneamente. La participación de estos dos constructos sobre el funcionamiento social, aunque reconocida y mejor definida para la clínica negativa, no acaba de ser perfilada para la disfunción semántica. Los objetivos de esta tesis son identificar la prueba semántica más eficiente para discriminar entre sujetos sanos y pacientes, con y sin predominio de síntomas negativos, explorar la relación de la disfunción semántica con otras manifestaciones psicopatológicas, sobre todo con las dimensiones sintomáticas negativas, así como perfilar su impacto en el funcionamiento social. Materiales y Método: Se desarrolló un estudio observacional transversal, donde se reclutó una muestra de 30 personas con diagnóstico de esquizofrenia (según criterios DSM-IV-TR) y otra de controles sanos (n = 30). Todos los pacientes se encontraban en tratamiento y estabilizados clínicamente. Se diferenciaron en dos grupos: con predominio de síntomas negativos (n = 15) y sin predominio (n = 15), según su puntuación en la SANS. Se les administró una batería de pruebas semánticas, junto determinaciones de inteligencia premórbida, función ejecutiva y funcionamiento social. Se desarrollaron modelos de regresión y se calcularon curvas ROC y AUC, para determinar qué prueba semántica tenía mayor capacidad discriminativa. Tras determinar la mejor prueba, se amplió la muestra de pacientes (n =40) de acuerdo al calculo del tamaño muestral y se desarrollaron nuevos modelos de regresión para explorar las relaciones entre memoria semántica, síntomas negativos y funcionamiento social. Resultados: Se encontró un perfil de disfunción semántica diferencial en los pacientes, pero sólo en aquellos con predominio de sintomatología negativa. Los resultados mostraron que la prueba de asociación semántica era la mejor para detectar las alteraciones en la memoria semántica en pacientes con predominio de síntomas negativos y con una buena capacidad para discriminar predominio de los mismos (AUC =0.883, IC 95 % = 0.779−0.987). El modelo de regresión mostró que las alteraciones semánticas se relacionaban de forma independiente con un pobre ajuste premórbido (β = - 2.719; IC 95 % = - 4.594 −(-0.843); p = 0.006), la PANSS positiva (β = - 0.259; IC 95 % = - 0.419−(-0.1); p = 0.002) y la dimensión expresiva (β = - 0.179; IC 95 % = - 0.379−(-0.02); p = 0.076). El funcionamiento social presentaba asociaciones independientes con el género masculino (β = - 4.873; IC 95 % = - 8.297−(-1.449); p = 0.007), la función ejecutiva (β = - 0.023; IC 95 % = - 0.038−(-0.008); p = 0.004) y la dimensión experiencial (β = - 0.779; IC 95 % = - 1.359−(-0.194); p = 0.01). La correlación con la disfunción semántica sólo se encontró en el análisis univariante (ρ = 0.571; p < 0.001). Conclusiones: Los resultados de esta tesis muestran un perfil de disfunción semántica diferencial en las personas con esquizofrenia y predominio de síntomas negativos. El test de Pirámides y Palmeras demostró una buena capacidad discriminativa para identificar pacientes con predominio de síntomas negativos. Las asociaciones diferenciales encontradas entre los diferentes dominios de la sintomatología negativa, con la memoria semántica y el funcionamiento social, ayudan a perfilar mejor estos tres constructos, señalando su alta complejidad, su gran heterogeneidad, así como la necesidad de contar con más estudios que ayuden a una mejor definición y delimitación de los mismos.
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 Esta tesis doctoral está sujeta a la licencia CC BY-NC-ND 4.0. Para consultar una copia de esta licencia visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 3 DISFUNCIÓN SEMÁNTICA Y SINTOMATOLOGÍA NEGATIVA EN LA ESQUIZOFRENIA Memoria para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Sevilla presentada por Francisco Gotor Sánchez-Luengo Médico especialista en Psiquiatría Alumno del Programa de doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica de la Universidad de Sevilla Directores: Miguel Ruiz Veguilla Profesor Asociado CIS de la Universidad de Sevilla Doctor en Medicina, Especialista en Psiquiatría Instituto de Biomedicina de Sevilla Lucas Giner Jiménez Profesor Titular de la Universidad de Sevilla Doctor en Medicina, Especialista en Psiquiatría Tutor: Miguel Ruiz Veguilla
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 9 ÍNDICE DE CONTENIDOS LISTA DE ABREVIATURAS ........................................................................................................ 11 RESUMEN ................................................................................................................................... 13 ABSTRACT .................................................................................................................................. 15 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 17 1.1 El problema de la esquizofrenia ............................................................................... 17 1.2 La disfunción cognitiva en la esquizofrenia ............................................................ 25 1.3 La disfunción de la memoria semántica en la esquizofrenia .................................. 28 1.4 La sintomatología negativa en la esquizofrenia ...................................................... 35 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ........................................................................................... 45 3. MATERIALES Y MÉTODO .................................................................................................. 47 3.1 Población de estudio y criterios de inclusión/ exclusión ....................................... 47 3.2 Variables y métodos de medida ................................................................................ 50 3.3 Diseño del estudio ..................................................................................................... 57 4. RESULTADOS ..................................................................................................................... 61 4.1 Características sociodemográficas y clínicas de la muestra ................................... 61 4.2 Rendimientos de las pruebas semánticas y ejecutiva entre los diferentes grupos de la muestra .......................................................................................................................... 64 4.3 Modelos de regresión para cada prueba semántica................................................ 66 4.4 Análisis de regresión para explorar las variables que predicen la disfunción semántica en pacientes con esquizofrenia .......................................................................... 70 4.5 Análisis de regresión para explorar las variables que predicen el funcionamiento social en pacientes con esquizofrenia .................................................................................. 75 5. DISCUSIÓN ......................................................................................................................... 81 5.1 El perfil de disfunción semántica en la esquizofrenia ............................................ 84 5.2 Disfunción semántica, ajuste premórbido y sintomatología positiva y negativa en la esquizofrenia ...................................................................................................................... 87 5.3 Variables implicadas en el funcionamiento social de la esquizofrenia y el rol de la disfunción semántica y la sintomatología negativa ............................................................ 92 5.4 Limitaciones ............................................................................................................... 96 5.5 Aplicabilidad y líneas futuras ................................................................................... 99 6. CONCLUSIONES ............................................................................................................... 103
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 19 el uso de mediciones y diseños retrospectivos podría estar sobrevalorando el impacto de este factor de riesgo (Matheson et al., 2013). d) Uso de sustancias. El consumo de cannabis en la adolescencia se ha asociado igualmente con un aumento en la incidencia de padecer esta enfermedad, encontrándose un efecto dosis dependiente. En un amplio estudio multicéntrico se encontró que el consumo esporádico de cannabis se asociaba con un riesgo modesto (OR: 1.3), mientras que un consumo diario aumentaba el riesgo significativamente (OR: 3.2). Cuando el consumo diario era a expensas de cannabis con alto contenido en tetrahidrocannabinol, el riesgo se incrementaba de forma aún más notable (OR: 4.8) (Di Forti et al., 2019). La mayor parte de factores de riesgo estudiados oscilan en valores de OR de entre 1 y 3, pero debemos de ser cautos a la hora de inferir causalidad, debido al carácter observacional de muchos estudios, la dificultad para controlar los factores de confusión, la pleiotropía y la causalidad inversa de muchos de estos factores. Las bases neurobiológicas de la esquizofrenia aún están pobremente definidas, fruto de una etiopatogenia muy compleja. Aunque el modelo etiopatogénico que entiende la enfermedad como una alteración en el neurodesarrollo sigue siendo el dominante (Rapoport et al., 2012), aún existen aspectos que no se resuelven con este modelo explicativo, como el envejecimiento acelerado, que se observa en las fases avanzadas de la enfermedad, y que señalaría la posible participación de procesos neurodegenerativos (Cropley et al., 2017; Kirkpatrick et al., 2008; Stone et al., 2022). La heredabilidad familiar de la esquizofrenia se estima entre un 80% y un 85%. Existe un importante papel de los factores genéticos en la etiología de la esquizofrenia, pero a través de un complejo modelo poligénico. Los datos acumulados en los diferentes estudios de asociación del genoma completo (GWAS) realizados han identificado cerca de 150 locus genéticos, polimorfismos de
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 21 mecanismos inflamatorios y por estrés oxidativo (ambos se influencian: estrés oxidativo provoca inflamación y viceversa), provoca la hiperpolarización de las mismas, haciéndolas menos sensibles al glutamato ambiental y bloqueando su inhibición sobre las neuronas piramidales. Esto provocaría una alteración de la sincronía de determinadas áreas cerebrales, que provocarían los síntomas psicóticos, sobre todo los negativos y cognitivos (Barron et al., 2017; Owen et al., 2016). (Fig. 1) Figura 1. Modelo etiopatogénico de la esquizofrenia (adaptado de Owen et al., 2016). El curso de la esquizofrenia es muy variable. Aproximadamente, un 73% de los casos presentarán síntomas prodrómicos (Häfner et al., 1998), con una duración media de alrededor de 12 meses. Este periodo prodrómico se caracteriza por un deterioro de las capacidades sociales y cognitivas, síntomas psicóticos atenuados y manifestaciones no psicóticas como depresión, ansiedad y consumo de sustancias (Dondé et al., 2021; Yung et al., 2005). Este periodo prodrómico, denominado "alto riesgo clínico de psicosis" (Clinical High Risk for psychosis), se divide en una fase temprana y otra tardía. La fase temprana se define por los "síntomas básicos", que son alteraciones sensitivo-cognitivas subjetivas, discretas y fluctuantes
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 (Klosterkötter et al., 2001; Schultze-Lutter et al., 2012). La fase tardía denominada “Riesgo ultra alto de psicosis” (Ultra High Risk for Psychosis) se caracteriza por síntomas psicóticos que no son suficientemente graves, persistentes o frecuentes como para cumplir los criterios de una psicosis franca (McGorry et al., 2003). En esta fase podemos encontrar las siguientes presentaciones sindrómicas: “Síntomas psicóticos atenuados” (Attenuated Psychotic Symptoms), “síntomas psicóticos intermitentes breves y limitados” (Brief Limited Intermittent Psychotic Symptoms), “Riesgo genético” o trastorno esquizotípico asociado a una alteración funcional (Fusar-Poli et al., 2016). Aproximadamente entre un 20% y un 30% de las personas con alto riesgo clínico de psicosis desarrollaran una psicosis entre los 6 meses y los 3 años desde la aparición de este pródromo (Salazar de Pablo et al., 2021; SchultzeLutter et al., 2015). Cuando los síntomas psicóticos francos aparecen, estos suelen ser episódicos, para posteriormente cursar de forma persistente o continuar en brotes. Entre un 40% y un 42% de los pacientes muestran buenos resultados a largo plazo (Menezes et al., 2006), pero sólo una minoría (13,5%) logrará una recuperación completa (Jääskeläinen et al., 2013). La patoplastia de la esquizofrenia es muy variable, pero en líneas generales podemos encontrar tres grupos de síntomas: a) Síntomas positivos. Se refiere a las ideas delirantes, las alucinaciones y las alteraciones formales del pensamiento. Dentro de ellos podemos encontrar los llamado síntomas de primer rango, que fueron definidos por Kurt Schneider como patognomónicos de la esquizofrenia (Schneider, 1997). Estos son la percepción delirante, los fenómenos de robo, inserción y trasmisión del pensamiento, las alucinaciones auditivas en forma de voces dialogantes o comentadoras de la actividad, así como las vivencias de influencia. Hoy en día se sabe que no son específicos de la esquizofrenia, sin embargo, en una revisión Cochrane de 2015 se encontró que su presencia
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 23 permitía diagnosticar la enfermedad en un 75−95% de las ocasiones (SoaresWeiser et al., 2015). b) Síntomas negativos. Inicialmente definidos como un grupo heterogéneo de síntomas (abulia/apatía, anhedonia, alogia, aislamiento social, y embotamiento afectivo), con muchos solapamientos con alteraciones afectivas, alteraciones cognitivas y efectos secundarios de la medicación antipsicótica. Recientemente, mediante una aproximación dimensional, se han podido definir dos factores: experiencial/motivacional (abulia/apatía, anhedonia y aislamiento social) y expresivo (embotamiento afectivo y alogia), que sí presentan una mayor estabilidad, una mayor resistencia a los diferentes abordajes terapéuticos y una mayor correlación con alteraciones en el funcionamiento psicosocial (Galderisi et al., 2013a). c) Síntomas cognitivos. Las personas con esquizofrenia presentan un deterioro cognitivo que oscila entre 1 y 2.5 desviaciones estándar por debajo del registrado en la población general (Keefe, 2014). Un amplio abanico de alteraciones cognitivas ha sido definido en la esquizofrenia, fundamentalmente alteraciones en la función ejecutiva, en la memoria a largo plazo y en la atención sostenida (Palmer et al., 2009; Schaefer et al., 2013). Existen importantes variaciones individuales en su presentación y curso. Podemos encontrar personas mínimamente afectadas en esta área, así como otras con un llamativo deterioro. Estos déficits suelen ser relativamente estables, aunque existe un grupo de pacientes, que a partir de los 65 años desarrollan alteraciones cognitivas graves en mayor proporción que la población general (Stroup et al., 2021). La catatonía, tan paradigmática de la esquizofrenia en siglos pasados, es ahora sólo identificable en un 10% de los casos (Solmi et al., 2018), siendo objetivada también en los trastornos afectivos mayores, el autismo y en determinadas enfermedades médicas y neurológicas.
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 25 1.2 La disfunción cognitiva en la esquizofrenia Tanto Eugen Bleuler primero como Emil Kraepelin posteriormente, en sus obras capitales sobre la esquizofrenia: “Dementia Praecox oder Gruppe der Schizophrenien” (Bleuler, 1911) y “Demetia Praecox and Paraphrenia” (Kraepelin, 1919), señalaron los problemas cognitivos de las personas con esquizofrenia, aunque no llegaron a enfatizar su importancia como elementos nucleares de esta patología. El estudio de dichas alteraciones no se sistematizó hasta mediados del siglo XX, cuando diversos autores empezaron a profundizar en el estudio de esta disfunción (Braff, 1993; Cancro et al., 1971; Goldberg et al., 1987; Nuechterlein et al., 1994; Nuechterlein and Dawson, 1984; Rodnick and Shakow, 1940; Sutton et al., 1965; Zubin, 1950). Es a partir de mediados de la década de los setenta del pasado siglo, cuando los estudios de las alteraciones cognitivas en la esquizofrenia se vieron impulsados por los avances en las técnicas neurofisiológicas y de neuroimagen (Andreasen et al., 1992; Berman et al., 1986; Gur and Pearlson, 1993; Johnstone et al., 1976; Raz and Raz, 1990; Weinberger et al., 1986, 1979). Sobre la base de este desarrollo, es hoy ampliamente aceptada la existencia de una disfunción cognitiva generalizada que, en comparación con los controles sanos, se caracteriza por déficits significativos en dominios como la atención, la velocidad de procesamiento, la memoria, el funcionamiento ejecutivo, la resolución de problemas, la memoria de trabajo y el lenguaje (Fioravanti et al., 2012; Heinrichs and Zakzanis, 1998; Palmer et al., 2009; Schaefer et al., 2013; Sheffield et al., 2018). Estas alteraciones estarían presentes ya en el inicio de la enfermedad, incluso en el estadio premórbido de “alto riesgo clínico de psicosis” (Catalan et al., 2021; Fioravanti et al., 2012; Tschentscher et al., 2023). Estos déficits cognitivos son relativamente estables en el tiempo, aunque algunas dimensiones sintomáticas parecen mejorar (Fioravanti et al., 2012; Mesholam-Gately et al., 2009; Tschentscher et al., 2023). A pesar de esta relativa estabilidad, sí es cierto que se pueden objetivar pequeñas variaciones en el perfil
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 También se han llegado a identificar alteraciones semánticas de diferente grado en población no esquizofrénica, pero con alto grado de esquizotipia (Minor et al., 2011; Neill et al., 2014b; Tan and Rossell, 2017a), aunque en otros estudios no se han replicado estos hallazgos (Rodríguez-Ferreiro et al., 2020; Tan et al., 2020). La disfunción semántica en la esquizofrenia también se ha explorado con aproximaciones neurofisiológicas como el componente N400, que es un potencial relacionado con eventos de voltaje negativo. Éste se provoca por palabras, imágenes u otros estímulos significativos, que transgreden el contexto semántico. Estímulos verbales que han sido facilitados en un contexto coherente previo provocan un componente N400 reducido (menos negativo), lo cual se conoce como “efecto N400”. Este fenómeno se ha atribuido a la activación de redes semánticas relacionadas con el contexto del estímulo facilitador (Lau et al., 2008). Los pacientes con psicosis presentan una amplitud del componente N400 reducida ante palabras semánticamente incongruentes, en comparación con los controles, así como efectos de facilitación más pequeños. También se encontraron déficits similares en el componente N400 en individuos con “alto riesgo clínico de psicosis”, pero no en familiares no afectados de pacientes, lo que indica que el “efecto N400” podría ser un marcador de estado de la psicosis en lugar de un endofenotipo de predisposición genética (Wang et al., 2022). Existen diferentes pruebas para explorar la memoria semántica como son los tests de denominación, los de asociación, los de emparejamiento palabraimagen, los de fluencia verbal, los de categorización y los de facilitación (priming) semántica. Todos ellos dependen, en mayor o menor grado, de proceso tales como el procesamiento general de la información, el funcionamiento ejecutivo, los procesos visoperceptivos y fonológicos, etc. En este sentido, en la realización de los test de fluencia verbal hay una mayor participación de las funciones ejecutivas (Price, 1998; Vinogradov et al., 2003), mientras que en las pruebas de nominación existe una mayor implicación de los procesos fonológicos (Price, 1998). En un metaanálisis ya clásico, Doughty y Done (2009) observaron que los mayores tamaños del efecto se obtenían en las pruebas de nominación y fluencia verbal,
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 33 tamaños de efecto medianos para los test de emparejamiento palabra-imagen y los de asociación, y pequeños para los de categorización y priming. Ya se señala en este trabajo la importancia de controlar en las valoraciones de la memoria semántica de las personas con esquizofrenia el coeficiente intelectual, tanto el actual como el premórbido, pues en muchas de las pruebas semánticas se incluyen mediciones de vocabulario (Doughty and Done, 2009). Las relaciones de las alteraciones en la memoria semántica, con otras manifestaciones psicopatológicas presentes en la esquizofrenia han sido exploradas en diferentes trabajos; sobre todo en referencia a los trastornos formales del pensamiento (TFP) (Barrera et al., 2005; Bora et al., 2019; Cavelti et al., 2018; Doughty and Done, 2009; Horn et al., 2012; Little et al., 2019; Matsumoto et al., 2023; Pomarol-Clotet et al., 2008; Stirling et al., 2006; Tan and Rossell, 2017b, 2014), los delirios (Rossell et al., 1999), las alucinaciones auditivas (DeFreitas et al., 2009; Spironelli et al., 2023) y los síntomas negativos (Allen et al., 1993; Docherty et al., 2011; Egeland et al., 2018; Joyce et al., 1996; Laws and Al-Uzri, 2012; Sumiyoshi et al., 2005). Aunque el mayor número de estudios que muestran una relación significativa son los que se relacionaban con la presencia de TFP moderados o graves, esta relación parece estar condicionada por el tipo de prueba realizada para explorar la memoria semántica (Doughty and Done, 2009; Tan and Rossell, 2017b). El impacto de la memoria semántica sobre la funcionalidad de las personas con esquizofrenia ha sido estudiado de forma muy heterogénea e irregular. Estudios previos encontraron un impacto de las alteraciones de varias áreas del dominio neurocognitivo (memoria, atención, función ejecutiva y velocidad de procesamiento) en la funcionalidad (Bowie and Harvey, 2006; Green, 2006; Milev et al., 2005). Por el contrario, en otros trabajos no se objetivó este impacto sobre la funcionalidad social, atribuyendo un papel mucho mayor sobre los resultados funcionales a la sintomatología; sobre todo a los síntomas negativos y a la desorganización (Ertuğrul and Uluğ, 2002; Harvey et al., 2019; Norman et al., 1999; Tominaga et al., 2018; Ventura et al., 2013) e incluso a la cognición social (Fett et al., 2011). Trabajos recientes han vuelto nuevamente a señalar la influencia de
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 partir de ese momento comienzan a surgir múltiples trabajos que tratan de desarrollar diferentes modelos de clasificación y que giran en torno a la distinción entre lo negativo y lo positivo. Nancy Andreasen desarrolla en 1981 dos escalas para el diagnóstico de síntomas negativos y positivos en la esquizofrenia: la SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms) y la SAPS (Scale for Assessment of Positive Symptoms), respectivamente. En relación con ellas establece tres subtipos de esquizofrenia: la esquizofrenia positiva (alucinaciones, delirios, trastornos formales positivos del pensamiento, como incoherencia, tangencialidad o incomprensibilidad, y conductas extrañas o desorganizadas), esquizofrenia negativa (aplanamiento afectivo, pobreza del discurso, anhedonia, retraimiento social, apatía y disminución de la atención) y mixta (cumplen ambos criterios o no cumplen ninguno). Señala que los pacientes con esquizofrenia negativa presentan un peor ajuste premórbido, menor nivel educativo, menores tasas de empleo y peor funcionamiento global (Andreasen, 1989, 1982). William T. Carpenter en 1988 analizó en profundidad los síntomas negativos y propuso la necesidad de establecer una distinción entre los auténticos síntomas negativos de la enfermedad o primarios y los secundarios a otros factores: la sintomatología extrapiramidal, la sedación farmacológica, la presencia de síntomas depresivos, el aislamiento consecuencia de síntomas positivos como, por ejemplo, un delirio de perjuicio; y la hipoestimulación ambiental, resultante de la estigmatización social o de la institucionalización. Estos síntomas secundarios se caracterizarían por ser menos persistentes y responder mejor a la modificación de los factores que los condicionan. De esta manera, identificaría a los síntomas negativos primarios como aquellos causados por la fisiopatología de la esquizofrenia. En base a estos síntomas “carenciales originales”, propuso una nueva dicotomización en la esquizofrenia, definiendo una forma deficitaria, donde predominarían los síntomas negativos primarios y otra no deficitaria, en la que estos no estarían presentes o lo harían sólo mínimamente (Carpenter et al., 1988). Sin embargo, en la práctica esta diferenciación puede ser difícil de realizar, pues
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 39 negativos primarios y duraderos (López-Díaz et al., 2018), siendo los predictores de esta presentación una gravedad moderada de los mismos, la presencia de síntomas de desorganización al inicio de la enfermedad, el diagnóstico de esquizofrenia, el sexo masculino y un mal ajuste premórbido (Austin et al., 2015; Evensen et al., 2012). Las bases fisiopatológicas de la sintomatología negativa son complejas y aún no se ha podido ofrecer una visión unificada de las mismas. Según la clásica hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia, la sintomatología positiva se relacionaría con una hiperactividad de la neurotransmisión dopaminérgica en las vías mesolímbicas, mientras que los síntomas negativos y cognitivos sería secundarios a una hipoactividad de la misma a nivel del lóbulo frontal y algunas zonas mesolímbicas. Estudios recientes tienden a localizar las disfunciones dopaminérgicas más bien en el estriado dorsal que en el estriado límbico, donde tradicionalmente se habían localizado (McCutcheon et al., 2019). Existen evidencias que sugieren la existencia de una importante interacción entre los receptores de dopamina y los receptores NMDA de regiones críticas, como el hipocampo, y entre los aferentes glutamatérgicos y los núcleos dopaminérgicos subcorticales. Además, en la esquizofrenia se ha planteado la hipótesis de una relación entre una deficiencia cortical de glutamato/NMDA y la hiperactividad dopaminérgica subcortical, sobre todo en la vía mesolímbica (Correll and Schooler, 2020). La presencia de estos hallazgos, muchas veces contradictorios, no nos habla sólo de una heterogeneidad entre los diferentes estudios (diseños, muestras, instrumentos de medida, etc.), sino de los propios síntomas negativos en sí mismos. Es por ello, por lo que varios estudios han abordado este problema desde la perspectiva dimensional antes referida (Galderisi et al., 2018; Mørch-Johnsen et al., 2018; Takeda et al., 2018). En este sentido, el dominio motivacional/experiencial se ha relacionado con déficits en la anticipación del placer, de la valoración y predicción de la recompensa, en el cálculo del esfuerzo y en los procesos cognitivos implicados en la toma de decisiones que subyacen en las personas con esquizofrenia (Bègue et al., 2020; Kaiser et al., 2017; Kring and Barch, 2014; Strauss et al., 2014).
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 Alteraciones tanto neuroanatómicas como funcionales han sido descritas en las diferentes áreas que componen el sistema de recompensa de pacientes con predominio de abulia/apatía (Bègue et al., 2020; Harvey et al., 2010; Kring and Barch, 2014; Mørch-Johnsen et al., 2015; Roth et al., 2004; Strauss et al., 2014; Takeda et al., 2018; Walton et al., 2018). Los sustratos neuronales subyacentes a la dimensión expresiva han sido menos estudiados. El embotamiento emocional se ha asociado tanto a reducciones volumétricas como a una disfunción de la amígdala, al igual que a alteraciones de la corteza cingulada anterior, corteza prefrontal ventro-medial y regiones corticales temporales (Bègue et al., 2020; Lepage et al., 2011; Lindner et al., 2016; Rahm et al., 2015). Peralta et al. (2014) en una muestra de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia deficitaria, naïve para el tratamiento con antipsicóticos, encontraron una asociación entre los déficits expresivos y la presencia de signos neurológicos menores, lo cual apuntaría hacia una relación de este dominio con anomalías sutiles, pero difusas del neurodesarrollo (Peralta et al., 2014), y apoyaría la hipótesis de un perfil neurocognitivo diferente para esta dimensión (Kirkpatrick and Fischer, 2006). En un reciente trabajo Canal-Rivero et al. (2023) estudiaron la trayectoria a 10 años de un grupo de 357 personas con un primer episodio psicótico. Realizaron un análisis de modelado mixto de curvas latentes de crecimiento, que permitió identificar las trayectorias evolutivas del grosor cortical en relación a tres dimensiones de la escala SANS (expresiva, experiencial y atencional). Identificaron que aquellas personas con una mayor carga sintomática de la dimensión expresiva presentaban un mayor adelgazamiento cortical a partir del tercer año del inicio del trastorno psicótico. Este cambio se objetivó en cuatro regiones concretas del lóbulo frontal (giro frontal medio caudal, pars triangularis, giro frontal medio rostral y giro frontal superior). Adicionalmente, en estas áreas detectaron una menor densidad receptorial (dopamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina, glutamato, GABA, histamina, cannabinoide y opioide) (Canal-Rivero et al., 2023).
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 41 Varios estudios han señalado la relación de los síntomas negativos con la alteración en diferentes áreas cognitivas: función ejecutiva, fluencia verbal, aprendizaje y memorial verbal, atención/ vigilancia, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento (Austin et al., 2015; Giordano et al., 2022; Krukow et al., 2017; Rek-Owodziń et al., 2022). De una forma más específica, el dominio experiencial ha sido relacionado con disfunciones en la memoria de trabajo, la fluencia verbal y el aprendizaje y la memoria, tanto visual como verbal (Faerden et al., 2009; Konstantakopoulos et al., 2011). El dominio expresivo, en cambio, se ha correlacionado con la función ejecutiva, fluencia verbal, memoria y la codificación de símbolos (Chang et al., 2014; Roth et al., 2004). En un reciente trabajo, Paul et al. (2023) encontraron que las dos dimensiones se correlacionaban negativamente con la velocidad de procesamiento, la atención, la memoria de trabajo, la cognición social y la puntuación total de la MCCB. Dichas correlaciones se mantenían al deconstruir los dos factores en los cinco de primer orden. Sin embargo, al realizar la transformación Z de Fisher, las magnitudes de estas correlaciones variaban, encontrando que la atención se correlacionaba más intensamente con el embotamiento afectivo que con la alogia (Paul et al., 2023). En el último metaanálisis realizado hasta la fecha sobre la correlación entre neurocognición y sintomatología negativa, que incluyó el trabajo anterior, Au-Yeung et al. (2023) detectaron correlaciones significativas entre los diferentes dominios de la MCCB y la sintomatología negativa, aunque con un pequeño tamaño del efecto. La dimensión expresiva presentó en dicho trabajo correlaciones cuantitativamente más intensas con todos los dominios de la MCCB que la experiencial/motivacional. Sin embargo, los autores advierten que no se cuantificaron en diferentes trabajos analizados los procesos cognitivos implicados en el sistema de recompensa (AuYeung et al., 2023). Melillo et al. (2023) realizaron una revisión sistemática de trabajos en los que se estudiaban estas correlaciones, tanto en pacientes con un primer episodio psicótico como en personas con “alto riesgo clínico de psicosis”. En primeros episodios encontraron una correlación con alteraciones en la función ejecutiva y en
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 general de la Asociación Médica Mundial de octubre de 2016, sobre las consideraciones éticas de las bases de datos de salud y los biobancos. Se notificó su realización a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), para su clasificación (según la Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre), siendo aprobado posteriormente por el Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur del Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme el 29 de enero de 2013. a) Criterios de inclusión - Pacientes con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, con diagnóstico de esquizofrenia, siguiendo los criterios del DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000). Este diagnóstico fue realizado por un psiquiatra con más de diez años de experiencia clínica en Sistema Sanitario Público de Andalucía. Todos los pacientes estaban en tratamiento con antipsicóticos atípicos y no podían haber presentado cambios significativos en su pauta antipsicótica en los tres meses anteriores a su inclusión en el estudio. Todos se encontraban estabilizados clínicamente. La estabilidad clínica fue definida por la ausencia de una recaída grave (un cambio de ≥ 25% de la puntuación total de la PANSS) en los tres meses anteriores a la entrada en el estudio. b) Criterios de exclusión - Presencia de enfermedades neurológicas o de otras enfermedades que pudiesen afectar a la función cerebral. - Presencia de dependencia o abuso de alcohol u otras sustancias (excluidas nicotina y cafeína) en los últimos doce meses anteriores a su inclusión en el estudio.
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 67 IC 95 % = 0.390−1.659; p = 0.002) y el TMT-B (β = - 0.101; IC 95 % = -0.133-(-0.069); p < 0.001) (ver Tabla 4). Tabla 4. Modelo de regresión considerando el Test de vocabulario en imágenes Peabody (PPVT) como variable dependiente. β β estand p -valor IC 95% VIF Edad 0.352 0.177 0.015 0.070−0.633 1.119 Educación formal 1.393 0.246 0.008 0.378−2.407 1.794 WAT 1.024 0.294 0.002 0.390−1.659 1.858 TMT-B -0.101 -0.525 < 0.001 -0.133-(-0.069) 1.563 Medida de bondad de ajuste: (R2 ajustado = 0.738; F = 42.48; p < 0.001) β = coeficiente de regresión lineal no estandarizado. β estand = coeficiente de regresión lineal estandarizado. IC 95% = intervalo de confianza al 95 %. VIF = factor de inflación de la varianza. El siguiente modelo de regresión fue diseñado con la puntuación total del PPT, volviendo a utilizar las covariables ya definidas para los anteriores modelos. En este caso encontramos asociaciones lineales e independientes con el WAT (β = 0.129; IC 95 % = 0.015−0.243; p = 0.027) y con la variable “dummy” Esq CONpsn (β = - 3.788; IC 95 % = -5.328-(-2.247); p < 0.001) (ver Tabla 5).
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 4.4 Análisis de regresión para explorar las variables que predicen la disfunción semántica en pacientes con esquizofrenia Para este segundo análisis, utilizamos como variable dependiente la puntuación total del PPT, una vez comprobada en el análisis anterior que era el test que mejor discriminaba las alteraciones semánticas entre controles y pacientes y entre ambos grupos de personas con esquizofrenia. Como escala ejecutiva seguimos manteniendo el TMT-B, pero ya no se dividió la muestra según su predominio o no de sintomatología negativa. Las variables independientes que se examinaron: edad, género, años de educación formal, inteligencia premórbida (WAT), función ejecutiva (TMT-B), ajuste premórbido (pobre vs bueno), edad al inicio de la enfermedad, años desde el primer contacto con Salud Mental, tipo de esquizofrenia (paranoide vs no paranoide), CPZeq, uso de medicación antiAch, puntuación de la subescala positiva de la PANSS, de la subescala negativa de la PANSS y la subescala de psicopatología general de las PANSS. Aquellas que mostraron asociación en el cribado univariante fueron las que se incluyeron en el modelo de predicción. Las características sociodemográficas, clínicas y psicopatológicas pueden encontrarse en la Tabla 6. Salvo la edad, todas las variables cuantitativas presentaban una distribución no paramétrica. El cribado univariante inicial (ρ = coeficiente de correlación de Spearman) mostró correlaciones significativas entre el número de aciertos del PPT y el género (ρ = - 0.422; p = 0.007), los años de educación formal (ρ = 0.502; p < 0.001), el ajuste premórbido (ρ = - 0.514; p < 0.001), los CPZeq (ρ = - 0.385; p = 0.014), la PANSS positiva (ρ = - 0.368; p < 0.019), la PANSS negativa (ρ = - 0.592; p < 0.001), la PANSS psicopatología general (ρ = - 0.425; p = 0.006) y el TMT-B (ρ = - 0.603; p < 0.001) (ver Tabla 7).
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 73 En el análisis de regresión múltiple, una vez introducidas las variables que mostraron correlación significativa con la puntuación total del PPT, se obtuvo un modelo de regresión en el que se detectaron asociaciones lineales e independientes con el ajuste premórbido (β = - 3.163; IC 95 % = - 5.067−(-1.259); p = 0.002), la puntuación de la PANSS positiva (β = - 0.264; IC 95 % = - 0.443−(-0.084); p = 0.005), de la PANSS negativa (β = - 0.198; IC 95 % = - 0.341−(-0.056); p = 0.008) y el TMT-B (β = 0.01; IC 95 % = 0.000−0.02; p = 0.052). Este modelo explicaba alrededor de un 55% de la varianza del resultado del PPT en nuestra muestra. No se encontró colinealidad entre la puntuación del PPT con el resto de variables explicativas del modelo (ver Tabla 8). Tabla 8. Modelo de regresión considerando el Test de Pirámides y Palmeras (PPT) como variable dependiente. β β estand p -valor IC 95% VIF Ajuste premórbido - 3.163 - 0.434 0.002 - 5.067-(-1.259) 1.428 PANSS positiva - 0.264 - 0.399 0.005 - 0.443-(-0.084) 1.542 PANSS negativa - 0.198 - 0.445 0.008 - 0.341-(-0.056) 2.145 TMT-B 0.01 0.355 0.052 0.000−0.020 2.530 Medida de bondad de ajuste: (R2 ajustado = 0.548; F = 12.81; p < 0.001) β = coeficiente de regresión lineal no estandarizado. β estand = coeficiente de regresión lineal estandarizado. IC 95% = intervalo de confianza al 95 %. VIF = factor de inflación de la varianza. De esta manera encontramos inicialmente que, en nuestra muestra, un peor rendimiento en la PPT se asociaba con un pobre ajuste premórbido, una mayor gravedad en la clínica positiva y negativa medida por la PANSS y un peor funcionamiento ejecutivo medido por el TMT-B. Ninguna de las otras variables
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 83 Con respecto al funcionamiento social, en el análisis univariante inicial encontramos correlaciones de intensidad moderada con el género masculino (ρ = - 0.415; p = 0.008), directas y moderadas con la puntuación total del PPT (ρ = 0.571; p < 0.001) e inversas y moderadas con la puntuación total de la PANSS negativa (ρ = - 0.599; p < 0.001), la PANSS psicopatología general (ρ = - 0.421; p = 0.007) y el tiempo de ejecución del TMT-B (ρ = - 0.592; p < 0.001). La correlación con un pobre ajuste premórbido fue débil-moderada (ρ = - 0.339; p = 0.033) y con los años de educación formal fue directa, pero igualmente de intensidad débil-moderada (ρ = 0.357; p = 0.024). En el modelo de regresión sólo se mantuvo la independencia de la asociación con el género masculino género (β = - 4.873; IC 95 % = - 8.297−(-1.449); p = 0.007), un peor rendimiento ejecutivo (TMT-B) (β = - 0.019; IC 95 % = - 0.039−0.000; p = 0.049) y una mayor gravedad clínica en la sintomatología negativa (β = - 0.318; IC 95 % = - 0.621−(-0.014); p = 0.041). Al explorar qué dimensión tenía mayor impacto en el funcionamiento social de nuestra muestra, sólo encontramos una asociación independiente con la dimensión experiencial/motivacional de la sintomatología negativa (β = - 0.779; IC 95 % = - 1.359−(-0.194); p = 0.01). La correlación encontrada entre el funcionamiento social con la disfunción semántica en el análisis univariante, no se observó en el modelo de regresión multivariante, no pudiendo establecerse una asociación independiente entre las mismas.
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 5.1 El perfil de disfunción semántica en la esquizofrenia La presencia de un perfil de afectación semántica diferencial en las personas con diagnóstico de esquizofrenia ha sido ampliamente descrita (Doughty et al., 2008; Doughty and Done, 2009; Hui et al., 2012; Laws et al., 2000, 1998; Matsumoto et al., 2023; Paulsen et al., 1996; Rossell and David, 2006; Sklar et al., 2023; Tan et al., 2020), aunque de acuerdo con lo que ya señalaban Doughty y Done (2009) este perfil de afectación semántica sigue siendo descrito de una forma muy desigual en los diferentes estudios realizados (Doughty and Done, 2009). Debemos señalar que en nuestro trabajo sólo son los pacientes con predominio de síntomas negativos los que tienen rendimientos marcadamente peores que los controles y que sólo es el test de asociación el que diferencie ambos grupos de pacientes. En esta línea, Pomarol-Clotet et al. (2008) obtuvieron resultados parecidos, cuando realizaron un metaanálisis sobre las alteraciones de la facilitación (priming) semántica en pacientes con esquizofrenia, en donde encontraron que sólo aquéllos con trastornos formales del pensamiento presentaban un incremento en el priming semántico, pero sin hallar una alteración generalizada en este área en todos los pacientes (Pomarol-Clotet et al., 2008). Una explicación sobre estos hallazgos viene dada por el hecho de que sea precisamente en estas pruebas semánticas, las menos contaminadas por procesos ejecutivos y cuyo rendimiento está más influido por la desorganización en las representaciones semánticas y la atención (Doughty and Done, 2009; Price, 1998; Vinogradov et al., 2003), en las que se encuentren los peores resultados. Lawrence et al. (2007) estudiaron un grupo de pacientes con esquizofrenia, que fueron emparejados, en base al coeficiente intelectual y al grado de disfunción ejecutiva, con un grupo de pacientes con daño cerebral adquirido y deterioro ejecutivo. Encontraron que el grupo de pacientes con esquizofrenia tuvo peores rendimientos precisamente en las pruebas de asociación y de categorización semántica, pero no en otras. Curiosamente, en el grupo de pacientes neurológicos se obtuvieron puntuaciones máximas en todas las pruebas semánticas, a pesar de su disfunción
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 85 ejecutiva (Lawrence et al., 2007). Este dato, en línea con los hallazgos de este trabajo, donde los modelos de regresión mostraban asociaciones entre BNT y PPVT con el TMT-B, pero no con el PPT; posiciona a las pruebas de asociación como las pruebas semánticas en las que los procesos ejecutivos posiblemente tengan un menor papel para su desempeño y, por tanto, las que reflejen de una manera más depurada la desorganización del espacio semántico de las personas con diagnóstico de esquizofrenia. Hay que tener en cuenta que en los tests de asociación se desempeñan tareas de “orden superior”, donde no se mide el conocimiento léxico per se, es decir, el significado de las palabras, sino las asociaciones semánticas entre ellas. También es importante destacar que, tanto en las pruebas de denominación como en las de emparejamiento palabra-imagen y en las de asociación, el peso del vocabulario es muy grande y que es precisamente en la inteligencia premórbida medida por el WAT, donde en nuestro estudio diferían sólo controles y pacientes con predominio de síntomas negativos. La inteligencia premórbida y la memoria semántica participan del concepto global de “inteligencia cristalizada” (Kurtz et al., 2011), por tanto es coherente que el rendimiento de ambas pruebas corran paralelos y que a mayor nivel de inteligencia premórbida, mejor capacidad para la establecer asociaciones semánticas. Esta es la razón por la que encontramos que la puntuación del WAT es una variable explicativa significativa e independiente de la puntuación del PPT. En nuestro trabajo no encontramos diferencias entre los tres grupos con respecto a las pruebas de fluencia verbal, a pesar de haber depurado la mayor parte de la participación ejecutiva de esta tarea con el cálculo de la “eficiencia semántica” (Goldberg et al., 1998; Gourovitch et al., 1996). Stirling et al (2006) utilizaron la “eficiencia semántica”, junto otras con otras pruebas ejecutivas y semánticas, pero no encontraron diferencias significativas en su rendimiento entre controles y pacientes ni entre pacientes con y sin predominio de trastornos formales del pensamiento (Stirling et al., 2006). Otros trabajos sí detectaron alteraciones en la “eficiencia semántica”, pero asociadas las mismas a las alucinaciones auditivas (DeFreitas et al., 2009) y a los trastornos formales del pensamiento (Barrera et al.,
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 2005), sin poner el foco en distinguir grupos de pacientes con y sin predominio de síntomas negativos. Aunque aparentemente, sobre todo la prueba de fluencia categorial, es una prueba semántica (Neill et al., 2014a), la limitación temporal hace que otras habilidades cognitivas influyan más en su rendimiento que la propia memoria semántica. De hecho, la prueba de fluencia semántica es considerada en la batería MCCB como una prueba de velocidad de procesamiento (Nuechterlein et al., 2008). Posiblemente, la utilización de la “eficiencia semántica” habría podido restar a esta prueba de otros componentes cognitivos con los que se hubiesen podido encontrar diferencias entre los grupos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que lo limitado de la muestra también ha podido afectar a la potencia estadística de dicho test en nuestro estudio.
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 87 5.2 Disfunción semántica, ajuste premórbido y sintomatología positiva y negativa en la esquizofrenia Nuestro modelo predictivo mostró varias asociaciones que predecían un peor rendimiento semántico. Una de ellas fue la relación inversa con un pobre ajuste premórbido. El impacto de esta variable en la neurocognición ha sido descrito en varios estudios y para varias áreas de esta dimensión: memoria de trabajo (Bucci et al., 2018; Stefanatou et al., 2018), aprendizaje verbal, función ejecutiva (Stefanatou et al., 2018), memoria verbal (Addington and Addington, 2005; Setién-Suero et al., 2024) memoria visual, velocidad de procesamiento, destreza motora y atención (Setién-Suero et al., 2024). Sólo en un estudio se encontró relación con una prueba semántica, que en este caso fue la fluencia verbal categorial (Addington and Addington, 2005). En otros trabajos no se ha encontrado ninguna diferencia en el rendimiento cognitivo entre pacientes con pobre y buen ajuste premórbido (Norman et al., 2005). Con respecto al papel de la medicación en nuestro estudio debemos de señalar que, aunque no se encontró una asociación independiente en nuestra muestra con la disfunción semántica asociativa, el análisis univariante sí mostró una correlación inversa, pero débil, con la dosis de medicación antipsicótica. Este hallazgo sí va en la línea de la evidencia acumulada sobre el efecto de la misma en la neurocognición, tanto de pacientes con un primer episodio como de pacientes crónicos (Ballesteros et al., 2021, 2018; Cuesta et al., 2022; Haddad et al., 2023; Keefe et al., 2007). En un reciente estudio Frota et al. (2023) estudiaron las relaciones entre varias dimensiones neurocognitivas, la dosis de medicación antipsicótica y varios marcadores inflamatorios plasmáticos. Encontraron que una mayor dosis de medicación antipsicótica correlacionaba de una forma inversa con la memoria semántica y la memoria de trabajo, pero sólo en mujeres, donde también se encontraron más elevados los marcadores inflamatorios. Los autores señalan el impacto diferencial que las hormonas sexuales pueden tener, tanto en la fisiopatología de la esquizofrenia como en la modulación de los efectos de la
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 medicación (Frota et al., 2023). En este sentido, nuestra muestra ampliada tenía una baja proporción de mujeres (32.5 %) y las dosis de medicación antipsicótica no eran excesivamente altas (CPZeq = 631.56 mg/d), lo cual podría explicar el limitado impacto de la misma sobre la memoria semántica encontrado en nuestro estudio. Se objetivó también que la sintomatología positiva medida por la PANSS predecía un peor rendimiento en la tarea de asociación semántica. Sin embargo, no pudimos precisar qué elementos psicopatológicos medidos en esta subescala pudieron estar influyendo. Aunque era una muestra de pacientes estabilizados, no es descartable la presencia de ideación delirante y/o de alucinaciones en un segundo plano. Fenómenos ambos que han sido señalados como predictores de alteraciones en la memoria semántica (DeFreitas et al., 2009; Rossell et al., 1999; Spironelli et al., 2023). Igualmente, la presencia de trastornos formales del pensamiento, sobre todo positivos, que hubiesen podido ser recogidos en esta subescala, también podrían explicar este hallazgo, dada las abundantes referencias sobre el impacto de los mismos en la memoria semántica (Barrera et al., 2005; Bora et al., 2019; Cavelti et al., 2018; Doughty and Done, 2009; Horn et al., 2012; Little et al., 2019; Matsumoto et al., 2023; Pomarol-Clotet et al., 2008; Stirling et al., 2006; Tan and Rossell, 2017b, 2014). Otro dato que podría señalar la participación indirecta de elementos relativos a la desorganización formal del pensamiento viene derivado del trabajo de Egeland et al. (2018), quienes observaron que la puntuación en las dimensiones negativa y desorganizada se correlacionaba inversamente con el rendimiento en la prueba de fluencia verbal semántica. Sin embargo, cuando se controlaba la sintomatología desorganizada, la puntuación en la dimensión positiva de la PANSS correlacionaba positivamente con la puntuación de la fluencia verbal semántica (Egeland et al., 2018). Hay de añadir también la participación diferencial que el elemento alucinatorio, también es recogido por esta subescala de la PANSS, puede estar desempeñando en estos resultados. En este sentido, DeFreitas el al (2009) encontraron que las alucinaciones auditivas correlacionaban inversamente con las pruebas de fluencia verbal y que afectaban a su rendimiento más que los trastornos formales del pensamiento (DeFreitas et al., 2009).
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 89 Finalmente, tras repetir el modelo de regresión, introduciendo las dimensiones experiencial y expresiva, en sustitución del factor negativo, observamos que sólo esta última dimensión predecía un peor rendimiento semántico. La mayor parte de trabajos que han explorado esta asociación ha sido precisamente con síntomas de la dimensión expresiva, concretamente con la alogia, aunque utilizando las pruebas de fluencia verbal (Docherty et al., 2011; Joyce et al., 1996; Sumiyoshi et al., 2005). A pesar de que el modelo neurobiológico de la dimensión expresiva no está tan desarrollado como el la experiencial/motivacional, los hallazgos actuales señalan la presencia de alteraciones en tres áreas principalmente: alteraciones en la expresión, alteración en la percepción de emociones, así como recursos cognitivos insuficientes para la producción del habla (Bègue et al., 2020). En esta última área se localizaría una posible explicación de la asociación entre las alteraciones semánticas con esta dimensión sintomática. Un puente neuroanatómico entre la memoria semántica y la sintomatología negativa podría venir también representado por las zonas de convergencia de alto nivel, como la corteza parietal inferior, implicada en el procesamiento semántico (Binder et al., 2009; Binder and Desai, 2011). En un reciente estudio FuentesClaramonte et al. (2022) estudiaron, mediante neuroimagen funcional, si una muestra de pacientes con alto predominio de síntomas negativos presentaba un patrón de activación cerebral diferente, con respecto a un grupo de pacientes sin síntomas negativos, durante el desempeño de una tarea de ejecutiva que medía el comportamiento volitivo. En contra de lo esperado, junto con una activación reducida de la corteza frontal anterior izquierda, encontraron una hipoactivación de ambas cortezas parietales inferiores (Fuentes-Claramonte et al., 2022). Aunque los autores integran estos resultados dentro de la hipótesis de la implicación de la red frontoparietal en el control ejecutivo y de su disfunción en diversos trastornos mentales, incluida la esquizofrenia (Marek and Dosenbach, 2018), estas áreas son posiblemente zonas multimodales de alto nivel, implicadas en el procesamiento de varios procesos cognitivos (Sherman et al., 2023; Tanguay et al., 2023) y cuya disfunción podría explicar por qué la clínica negativa está asociada a un rendimiento alterado en diferentes tareas cognitivas, entre ellas las semánticas.
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 5.4 Limitaciones Los resultados encontrados en la presente tesis doctoral deberían interpretarse a la luz de las siguientes limitaciones. En primer lugar, el reducido tamaño de nuestra muestra ha podido conllevar restricciones en el poder estadístico de nuestro estudio, así como dudas acerca del número de covariables que podrían admitir los diferentes modelos de regresión realizados sin comprometer su fiabilidad. El cálculo del tamaño muestral mínimo para encontrar diferencias, tanto en el análisis de la varianza como en las correlaciones se realizó mediante el programa G*Power versión 3.1.9.7 (Faul et al., 2007) y con un criterio de exigencia alto. Con respecto al número de covariables que podrían admitir los modelos, traemos a colación el trabajo de Austin y Steyerberg (2015), quienes demostraron que el número de sujetos necesarios a incluir en un análisis de regresión lineal múltiple, para permitir una adecuada precisión de los coeficientes de regresión obtenidos, era de sólo dos sujetos por variable introducida. Igualmente, recomiendan que cuando la muestra sea pequeña, se oriente la interpretación de los resultados en base al coeficiente de regresión ajustado. En dicho estudio encontraron que era necesario un número mucho mayor de sujetos por variable para minimizar el sesgo en la estimación de los coeficientes de regresión, aunque con la ratio de dos sujetos por variable las estimaciones de los coeficientes de regresión ajustados funcionaron bien (Austin and Steyerberg, 2015). En nuestro estudio la ratio de sujetos por variable superó esta recomendación y basamos la estimación de los modelos en el R2 ajustado. Segundo, la utilización en esta tesis de numerosas pruebas no paramétricas ha podido acarrear limitaciones adicionales en la potencia estadística. Tercero, el carácter transversal de nuestro estudio ha podido restar capacidad para detectar asociaciones, qué con un diseño longitudinal podrían haberse descubierto. Este diseño, por supuesto, también presenta las limitaciones referidas a cualquier atribución de causalidad. Cuarto, la muestra reclutada es relativamente heterogénea y eso puede limitar su validez externa. De la misma manera, la inclusión de pacientes estabilizados limita la aplicación de los resultados a pacientes en fase aguda. Quinto, para determinar el perfil de disfunción semántica no se utilizaron ni pruebas de priming ni de categorización semántica. A este
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 97 respecto es importante destacar que, para simplificar la extensa batería de pruebas psicométricas utilizadas, en aras de no fatigar a los participantes del estudio, la elección de las pruebas semánticas se basó en los hallazgos del metaanálisis de Doughty y Done (2009), donde los tests de categorización y facilitación (priming) semántica presentaron un pequeño tamaño del efecto para detectar alteraciones semánticas en este área (Doughty and Done, 2009). Sexto, la evaluación de los síntomas negativos descansó en pruebas de primera generación (PANSS, SANS), siendo las recomendaciones actuales la de utilizar pruebas de segunda generación: la Escala breve para síntomas negativos (BNSS) y la Entrevista de evaluación clínica para síntomas negativos (CAINS), así como escalas autoaplicadas, sobre todo en la evaluación de la dimensión experiencial, como el autoinforme sobre motivación y placer (MAP-SR) o la escala de evaluación de los síntomas negativos (SNS) (Galderisi et al., 2021). Aun así, las pruebas de primera generación siguen siendo ampliamente utilizadas (Au-Yeung et al., 2023) y presentan excelentes propiedades psicométricas. Además, nos ceñimos a las recomendaciones actuales para limitar el impacto que factores como la funcionalidad, la atención y otros aspectos cognitivos ajenos a la conceptualización actual de los síntomas negativos pueden ejercer al utilizar las escalas de primera generación (Galderisi et al., 2021). Séptimo, la diferenciación de síntomas negativos primarios y secundarios se pudo ver comprometida al no utilizar pruebas psicométricas estandarizadas para detectar clínica depresiva (Escala de depresión de Calgary, CDS) o sintomatología extrapiramidal (Escala de movimientos anormales, AIMS). Hay que señalar que los pacientes se encontraban todos estabilizados clínicamente y que la presencia tanto de sintomatología afectiva mayor como de sintomatología catatoniforme hubiese supuesto la exclusión del estudio. Con respecto al impacto de la clínica extrapiramidal, hay que resaltar que todos los pacientes estaban con antipsicóticos atípicos, que no habían sido modificados en los tres meses anteriores a su entrada en el estudio, que no estaban con dosis excesivamente altas (CPZeq = 631.56 mg/d) y que existía una baja utilización de medicación AntiAch (12.5%). Esto nos indica que era una muestra donde ni la clínica afectiva ni la extrapiramidal había impactado significativamente. Igualmente, y en línea con las indicaciones de la EPA (Galderisi et al., 2021), la presencia de una significativa sintomatología expresiva, así como el criterio de alta exigencia fijado para definir al grupo con predominio de
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 síntomas negativos, nos orienta hacia el carácter primario de la sintomatología negativa detectada. Octavo, nuestra evaluación de la función ejecutiva y del funcionamiento social distó de ser exhaustiva, pues intentando no fatigar excesivamente a los participantes, se simplificó lo más posible el protocolo psicométrico. Aun así, tanto la SFS como el TMT-B han sido ampliamente utilizados como pruebas de referencias para evaluar el funcionamiento social y la función ejecutiva, tanto de pacientes psicóticos como de personas en riesgo de psicosis (Fischer et al., 2020; Kuhney et al., 2022; Laere et al., 2018; Pedruzo et al., 2023; Vázquez Morejón et al., 2023).
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 99 5.5 Aplicabilidad y líneas futuras Los resultados de esta tesis doctoral, a pesar de las limitaciones anteriormente expuestas, creemos que presentan interesantes implicaciones. En primer lugar, clínicas, ya que los hallazgos encontrados en la memoria semántica de los participantes de nuestro estudio, permitirán definir mejor el patrón de disfunción cognitiva de las personas con esquizofrenia e identificar aquellos pacientes con mayor afectación en esta área, que en nuestra muestra resultaron ser aquellos con una sintomatología negativa más grave. Como se ha demostrado en este estudio, la puntuación total del PPT tiene una alta capacidad para discriminar a los pacientes con predominio de sintomatología negativa en muestras pequeñas de pacientes, que son precisamente las más representativas en el contexto de investigación clínica en entornos asistenciales. La accesibilidad y facilidad de aplicación de dicho test puede ser de gran ayuda para detectar una clínica, cuya presentación muchas veces es equívoca y esquiva. Especialmente importante es este punto, pues los pacientes que se detectarían más ágil y precozmente son los aquellos con clínica negativa en la que predominan los déficits expresivos, los que más riesgo de persistencia tienen y los que más se han vinculado con posibles alteraciones en el neurodesarrollo (Demjaha et al., 2012a; Ferraro et al., 2021; Peralta et al., 2014; Rund et al., 2004). En este sentido, una detección ágil y temprana de las alteraciones en la memoria semántica que, como función cognitiva relacionada con la “inteligencia cristalizada” (Kurtz et al., 2011), evoluciona continuamente a lo largo de la edad adulta y es más sensible a los procesos del envejecimiento normal (Hartshorne and Germine, 2015), podría ser utilidad de para identificar y monitorizar el envejecimiento acelerado que parece acaecer en la esquizofrenia (Cropley et al., 2017; Douaud et al., 2014; Kirkpatrick et al., 2008; Koutsouleris et al., 2014; Ohi et al., 2019; Stroup et al., 2021; Zanelli et al., 2019). A tenor de estos resultados, se podrían diseñar intervenciones psicosociales más específicas para abordar de forma conjunta áreas defectuales expresivas y
Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 semánticas. En esta misma línea, en el diseño de futuras intervenciones sobre el funcionamiento social se debería de tener en cuenta que, en aquellos pacientes con clínica negativa, las intervenciones podrían tener más impacto si se centrasen en mejorar los aspectos más experienciales/motivacionales, dentro de programas de entrenamiento en habilidades sociales individualizados, que parecen ser los que tienen un mayor impacto sobre la funcionalidad (Turner et al., 2014). En la línea de seguir desarrollando intervenciones más específicas y diferenciales, tienen sentido los hallazgos encontrados en un reciente metaanálisis que analizaba la efectividad de las intervenciones psicosociales sobre la sintomatología negativa. En dicho trabajo se objetivó que la terapia cognitivo-conductual fue más efectiva en la mejoría de los síntomas experienciales y que la rehabilitación cognitiva lo fue en la reducción de los síntomas expresivos (Riehle et al., 2020), lo cual apunta, una vez más, a la importancia de la asociación entre la neurocognición y la dimensión expresiva (Au-Yeung et al., 2023). Creemos que nuestros resultados también podrían ser interesantes en el diseño de protocolos específicos para intervenciones de neuromodulación no invasivas. Ya hay datos de la efectividad de la estimulación por corriente directa transcraneal (tDCS) en la mejoría de la cognición (Narita et al., 2020), incluso existe un ensayo clínico en el que se observa una mejoría en el rendimiento de la fluencia verbal semántica (Sumiyoshi et al., 2021). Las intervenciones con estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) se han centrado en sintomatología negativa, pero sin evaluar dimensionalmente esta clínica y centrándose en áreas prefrontales izquierdas (Jin et al., 2023; Lorentzen et al., 2022). Se podrían contemplar otras dianas, ya señaladas, como áreas neuroanatómicas relacionadas tanto con el procesamiento semántico como con los déficits expresivos (pars triangularis del Área de Broca o la corteza parietal inferior). Estas constituyen áreas estratégicas cuya neuromodulación podría conllevar cambios más significativos en estas dos dimensiones. Existen datos preclínicos que apuntan a que la neuromodulación centradas en estas áreas podrían mejorar aspectos semánticos y atencionales (Capotosto et al., 2023; Cattaneo et al., 2011). Futuros ensayos clínicos, en muestras bien categorizadas, serán necesarios para confirmar esta hipótesis.
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Código seguro de Verificación : GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 06/05/2024 08:06:02 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN REGAGE24e00032781393 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-07e5-d06e-1f16-61e6-d028-e4a6-8664-8cb7 137 clinical high-risk for psychosis: systematic review and meta-analysis. Br. J. Psychiatry 223, 282–294. https://doi.org/10.1192/bjp.2022.203 Salazar de Pablo, G., Radua, J., Pereira, J., Bonoldi, I., Arienti, V., Besana, F., Soardo, L., Cabras, A., Fortea, L., Catalan, A., Vaquerizo-Serrano, J., Coronelli, F., Kaur, S., Da Silva, J., Shin, J.I., Solmi, M., Brondino, N., Politi, P., McGuire, P., Fusar-Poli, P., 2021. Probability of Transition to Psychosis in Individuals at Clinical High Risk: An Updated Meta-analysis. JAMA Psychiatry 78, 970–978. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.0830 Santesteban-Echarri, O., Paino, M., Rice, S., González-Blanch, C., McGorry, P., Gleeson, J., Alvarez-Jimenez, M., 2017. Predictors of functional recovery in firstepisode psychosis: A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Clin. Psychol. Rev. 58, 59–75. https://doi.org/10.1016/j.cpr.2017.09.007 Schaefer, J., Giangrande, E., Weinberger, D.R., Dickinson, D., 2013. The global cognitive impairment in schizophrenia: Consistent over decades and around the world. Schizophr. Res. 150, 42–50. https://doi.org/10.1016/j.schres.2013.07.009 Schneider, K., 1997. Psicopatología clínica. Fundación Archivos de Neurobiología, Madrid. Schultze-Lutter, F., Michel, C., Schmidt, S.J., Schimmelmann, B.G., Maric, N.P., Salokangas, R.K.R., Riecher-Rössler, A., van der Gaag, M., Nordentoft, M., Raballo, A., Meneghelli, A., Marshall, M., Morrison, A., Ruhrmann, S., Klosterkötter, J., 2015. EPA guidance on the early detection of clinical high risk states of psychoses. Eur. Psychiatry J. Assoc. Eur. Psychiatr. 30, 405–416. https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2015.01.010 Schultze-Lutter, F., Ruhrmann, S., Fusar-Poli, P., Bechdolf, A., Schimmelmann, B.G., Klosterkötter, J., 2012. Basic symptoms and the prediction of first-episode psychosis. Curr. Pharm. Des. 18, 351–357. https://doi.org/10.2174/138161212799316064 Seeman, M.V., 2019. Does Gender Influence Outcome in Schizophrenia? Psychiatr. Q. 90, 173–184. https://doi.org/10.1007/s11126-018-9619-y Serper, M., Payne, E., Dill, C., Portillo, C., Taliercio, J., 2017. Allocating effort and anticipating pleasure in schizophrenia: Relationship with real world
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