Descubrimiento de nuevos fármacos contra la enfermedad del Alzheimer

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS CONTRA LA ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER 2016/2017 FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE SEVILLA María Jesús Tenor Tenor “Cuando recordar no pueda, ¿Dónde mi recuerdo irá? Una cosa es el recuerdo Y otra cosa recordar” Proverbios y cantares. Antonio Machado (1912). 1 Grado en Farmacia Trabajo fin de grado Descubrimiento de nuevos fármacos contra la enfermedad del Alzheimer Nombre María Jesús Tenor Tenor Presentación y lugar 4 de Julio de 2017 Facultad de Farmacia Nombre del tutor José Ignacio Candela Lena Tipología del proyecto Revisión bibliográfica Departamento de química orgánica Facultad de farmacia 2016/2017 2 INDICE 1. Resumen 3 2. Palabras clave 3 3. Introducción 4 4. Materiales y métodos 8 5. Discusión 9 5.1. Hipótesis colinérgica 9 5.2. Hipótesis amiloidea 10 5.3. Hipótesis tau 11 5.4. Hipótesis excitotóxica 12 5.5. Estrategias terapéuticas 13 5.5.1. Estrategia anti-mieloidea 13 5.5.1.1. Inmunoterapia pasiva anti-amiloidea 13 -Ensayos preclínicos de la EA 15 * Ensayo A4 16 * Ensayo DIAN-TU 16 * Ensayo APIADAD 16 5.5.2. Estrategia noantimieloidea 17 5.5.2.1. Estrategias anti-Tau 17 5.5.2.2. Estrategias colinérgica 18 5.5.2.3. Otros mecanismos 19 5.5.2.4. Estrategias frente a la excitoxicidad 27 6. Conclusión 31 7. Glosario 34 8. Bibliografía 35 3 1. RESUMEN La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia en todo el mundo, y supone una enorme carga sobre los individuos, familias y la sociedad. El impacto global de la enfermedad del Alzheimer continúa aumentando, y se necesitan esfuerzos enfocados para abordar este inmenso desafío de salud pública. Los líderes nacionales se han fijado una meta para prevenir o tratar eficazmente la enfermedad de Alzheimer en 2025. La mejora de la comprensión mecanicista de la aparición de la enfermedad y su progresión es fundamental para un desarrollo más eficaz del fármaco y conducirá a mejores enfoques terapéuticos. Clínicamente, esta enfermedad se manifiesta por un deterioro progresivo de la memoria seguida de un descenso gradual de otras capacidades cognitivas que conduce a una dependencia funcional completa. En consecuencia, se está dedicando un tremendo esfuerzo al desarrollo de fármacos que prevengan o retrasen la neurodegeneración. Recientes estudios de biomarcadores indican que la enfermedad del Alzheimer se caracteriza por una fase asintomática larga, seguida del desarrollo de la patología que ocurre al menos una década antes de la aparición de cualquier síntoma. Los actuales tratamientos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) se dirigen a anormalidades neurotransmisoras asociadas con la enfermedad, pero no afectan a lo que se cree que es la etiología subyacente. Dichos tratamientos se están basando en el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros fármacos o terapias que están dirigidas hacia la patogénesis de la enfermedad. En esta revisión, vamos a desarrollar brevemente las estrategias terapéuticas más recientes que se están empleando en los ensayos clínicos de la enfermedad del Alzheimer, así como la justificación científica con la que se han desarrollado. 2. PALABRAS CLAVE Alzheimer´s disease, immunotherapy, pharmacotherapy, beta-amyloid, tau protein. 4 3. INTRODUCCION La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico que provoca la muerte de las células nerviosas del cerebro. Por lo general, la Enfermedad de Alzheimer comienza paulatinamente y sus primeros síntomas pueden atribuirse a la vejez o al olvido común. La enfermedad del Alzheimer presenta tres fases: la fase "preclínica o leve ", en la que los pacientes son completamente asintomáticos; la etapa "prodrómica o media", donde los pacientes tienen deterioro significativo en un único dominio cognitivo, típicamente la memoria episódica; y la etapa más familiar de "demencia o grave", en la que hay múltiples dominios cognitivos afectados con un déficit funcional, donde se altera la capacidad para tomar decisiones y llevar a cabo las tareas cotidianas. Esta última fase desencadena en la muerte. Desde principios de la década de los ochenta, cuando se empezó la investigación terapéutica para la enfermedad del Alzheimer, numerosos centros de investigación, públicos y privados han dedicado esfuerzos humanos y financieros importantes en la búsqueda de un fármaco eficaz para esta enfermedad neurodegenerativa. En general, hay dos aproximaciones diferentes cuando se busca una nueva terapia: un tratamiento paliativo de los síntomas de la enfermedad y un tratamiento modificador o corrector del proceso patológico. En la actualidad, se cuenta con fármacos paliativos del proceso, es decir, fármacos que mejoran la capacidad cognitiva del paciente ligeramente durante un cierto periodo de tiempo, pero no contamos con fármacos que mejoren el proceso neurodegenerativo. Los primeros indicios sobre las bases moleculares del Alzheimer los tenemos de mediados de la década de los noventa, por lo que aún no ha habido tiempo suficiente para completar un desarrollo farmacéutico adecuado. Sin embargo en la actualidad existen diferentes estrategias terapéuticas, incluso algunas de ellas están avanzadas para poder tener una esperanza basada en el descubrimiento de un fármaco eficaz que evite el Alzheimer y haga que esta enfermedad se convierta en pandemia mundial los próximos años (Martinez, 2009). La causa más frecuente de la enfermedad de Alzheimer son los ovillos neuro-fibrilares intracelulares (NFT) y las placas seniles extracelulares. Los NFT están formados 5 principalmente por la proteína de unión a microtúbulos hiperfosforilados, la proteína tau, mientras que las placas seniles están compuestas por una proteína beta-amiloide que es escindida de la proteína precursora amiloide (APP) por las secretasas beta y gamma. Los NFT se forman a partir de filamentos helicoidales emparejados compuestos de neurofilamentos y proteínas tau hiperfosforiladas. Los filamentos helicoidales contienen componentes citoesqueléticos. Figura 1: comparación del cerebro de una persona con Alzheimer y una persona sin la enfermedad. Fuente: https://abelgalois.wordpress.com/2008/09/21/a-l-z-h-e-i-m-e-r/ A su vez, los núcleos de la placa se forman principalmente a partir de la deposición de péptido amiloide-β (Aβ) que resulta de la escisión de la proteína precursora Aβ (AβPP). Las células derivadas de monocitos transmitidas por la sangre desempeñan también un papel fundamental, inicialmente no reconocido, en la mayoría de los trastornos del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades inicialmente clasificadas como puramente neurodegenerativas (es decir, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica)). Su tráfico hacia el cerebro y la médula espinal ha sido ampliamente estudiado en trastornos neuroinflamatorios clásicos 6 como la esclerosis múltiple. Las células mieloides residentes en el sistema nervioso central están en el centro de atención de las investigaciones sobre trastornos neurológicos (Nigro y cols., 2016). La enfermedad del Alzheimer y su demencia relacionada, ha mostrado un aumento alarmante en la población mundial. Aunque se han hecho esfuerzos considerables para desarrollar agentes terapéuticos eficaces para la terapia de la enfermedad, el desarrollo de fármacos no ha alcanzado un éxito clínico significativo. Los actuales tratamientos aprobados por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se limitan al uso de inhibidores de la colinesterasa y a la memantina (antagonista del N-metil-Daspartato). Se están realizando considerables investigaciones para desarrollar nuevos agentes para el tratamiento de la enfermedad del Alzheimer. Dado que el péptido βamiloide ha sido implicado en la patogénesis de la enfermedad, se ha investigado el uso de inhibidores de β-secretasas así como la inmunoterapia contra Aβ. Además, se ha dedicado un esfuerzo considerable a investigar el potencial terapéutico de antioxidantes y agentes antiinflamatorios, varios productos naturales y de origen dietético, en el tratamiento del Alzheimer. A pesar de estos esfuerzos, el desarrollo de medicamentos para la enfermedad ha resultado extremadamente difícil y la mayoría de los ensayos clínicos han dado resultados decepcionantes. Como ya hemos mencionado anteriormente, la farmacoterapia del Alzheimer consiste en terapias sintomáticas y modificadoras de la enfermedad. Los agentes terapéuticos más utilizados son los fármacos nootrópicos apoyados por experiencias personales basadas en la evidencia. La terapia de vanguardia de la enfermedad en la actualidad es la inhibición de la enzima acetilcolina-esterasa (AChEI) con efectos principalmente sintomáticos y débiles modificadores de la enfermedad. Actúan principalmente en las etapas medias y moderadas de la enfermedad del Alzheimer, pero su efecto se demuestra en la etapa severa y son eficaces en el manejo de los síntomas neuropsiquiátricos también. La memantina se utiliza en las etapas media y grave de la enfermedad y se puede combinar efectivamente con AChEIs. La terapia futura de la enfermedad posiblemente será una terapia "causativa". Las direcciones más frecuentes son terapias destinadas a disminuir la producción o la deposición del péptido betaamiloide. 7 También es posible inhibir la agregación del péptido beta-amiloide con fragmentos peptídicos o con quelantes de iones Cu (II) y Zn (II). Una dirección prometedora es la inhibición de las enzimas responsables de la producción del péptido beta-amiloide: para ello se desarrollan inhibidores de la beta-secretasa con bajo peso molecular y permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica mientras que los inhibidores de la gamma-secretasa (algunos de ellos son los derivados del fármaco antiinflamatorio no esteroide ibuprofeno) se ensayan en ensayos de fase III. La inhibición de la formación de NFT puede ser prometedora también y los inhibidores de las enzimas responsables de la hiperfosforilación de la proteína tau (como la glucógeno sintasa quinasa-3) están en desarrollo. Se están estudiando otros métodos terapéuticos como, los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y las estatinas que son útiles en la prevención de la enfermedad, pero fracasan en el tratamiento sintomático. Existen estudios prometedores en pocos pacientes que usan terapia de factor de crecimiento nervioso y algunos estudios demostraron que el agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR), la rosiglitazona (que se usa para tratar la diabetes mellitus) es eficaz en la enfermedad. Las intervenciones terapéuticas actualmente modestas de la enfermedad del Alzheimer explotarán en un futuro próximo y junto con el diagnóstico mejorado de la enfermedad producirá una mayor especialización debido al aumento del tratamiento y los costos del cuidado por el número cada vez mayor de pacientes. Esto significa que la EA es y será una de las enfermedades más importantes para los sistemas de salud (Galdenhuys, Darvesh, 2015). Existen varias teorías sobre la etiología de la enfermedad: La teoría de la cascada amiloide y la tauopatía se han propuesto como la causa de la enfermedad basada en dos características patológicas (NFT y Aβ). En consecuencia, el desarrollo de fármacos se ha centrado en la eliminación de Aβ y NFT del cerebro. Sin embargo, actualmente se están desarrollando muchos fármacos basados en otras teorías. Los tratamientos modificadores de la enfermedad son altamente deseables, pero hasta ahora no han tenido éxito. La falta de eficacia de los ensayos clínicos multicéntricos recientes podría deberse a errores sistemáticos y aleatorios de medición, así como al diseño, seguimiento, análisis e interpretación inadecuados. Sin embargo, varios de los compuestos actualmente en desarrollo podrían convertirse en fármacos con 8 innovaciones técnicas adicionales y mejoras metodológicas para ensayos clínicos (Becker, Greig, 2008). El objetivo de este trabajo es proporcionar un breve resumen sobre el desarrollo actual de los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer y ofrecer algunos comentarios prospectivos. 4. MATERIALES Y METODOS Esta revisión bibliográfica se ha elaborado a partir de páginas web oficiales, como la de bmcmedicine, así como en base de datos internacionales (Pubmed, SciFinder) y se ha obtenido información acerca de los medicamentos que señalamos en la web de la Agencia Española del medicamento y productos sanitarios (AEMPS). Se ha tratado de elaborar una estrategia de búsqueda amplia de información relacionada con la enfermedad tratada en este tema, el Alzheimer, así como hacer especialmente hincapié en la búsqueda de nuevos fármacos que se están estudiando para la curación y prevención de dicha enfermedad. La búsqueda bibliográfica ha comenzado a principios de Febrero del 2016 y ha finalizado a finales de Abril del mismo año. La principal fuente de información ha sido PubMed, en la que se puso como condición que los artículos o revisiones tuviesen menos de 10 años, con el fin de filtrar datos poco relevantes y encontrar la información más actual. También se ha usado en la búsqueda de las estructuras químicas de los compuestos, el programa informático ChemBioDraw, a partir del cual, escribiendo el nombre del compuesto que buscábamos, hemos obtenido su estructura química. Las palabras clave que se utilizaron para la búsqueda ha sido: Alzheimer’s disease, antiinflammatory agents, antioxidants, dementia, immunotherapy, memantine, multitargeted drugs, natural products, pharmacotherapy. Se ha realizado casi en su totalidad en inglés, por ser en el idioma que más información se ha encontrado sobre este tema. Además de bases de datos y web, se ha recopilado información del capítulo 10 del libro “¿Qué sabemos del Alzheimer?”. 15 Crenezumab es un anticuerpo monoclonal. Se une a todas las formas de Aβ, incluyendo oligómeros y fibrillas. En el estudio ABBY, 122 pacientes con Alzheimer de leve a moderado fueron asignados al azar a recibir 300 mg de Crenezumab inyectado por vía subcutánea cada 2 semanas, mientras que 62 voluntarios recibieron placebo. Además, 163 pacientes fueron tratados con Crenezumab por vía intravenosa cada 4 semanas y 84 recibieron placebo. No se observó ninguna diferencia global entre el placebo y los grupos con el tratamiento. En el análisis de pacientes con una puntuación de MiniMental State Examination (método muy utilizado para detectar el deterioro cognitivo y vigilar su evolución en pacientes con alteraciones neurológicas) 20 a 26, es decir, el subgrupo más suave, la dosis intravenosa más alta produjo una disminución cognitiva, pero los resultados no tuvieron suficiente importancia. En el estudio BLAZE , que incluía a personas con un biomarcador amiloide positivo, el tratamiento con Crenezumab intravenoso también se asoció con una tendencia general hacia la disminución cognitiva en aquellos con enfermedad leve, aunque este no fue el criterio principal de valoración del estudio (Cummings y cols., 2014). Ensayos preclínicos de la EA Como se mencionó anteriormente, se ha demostrado que las concentraciones de Aβ en el LCR disminuyen en la fase preclínica, lo que indica la deposición del péptido Aβ en el cerebro; y 15 años antes de que los síntomas clínicos sean notables estas placas Aβ son visibles en PET amiloide. Por lo tanto, la intervención tiene probabilidades de comenzar mucho antes y en pacientes que todavía no muestran síntomas de la enfermedad. El diseño y la realización de los ensayos preclínicos de la enfermedad requieren comprender los cambios en los biomarcadores, que sirven como indicadores de la patología de la enfermedad. Además, es necesario que haya una traducción de los cambios en la señal del biomarcador en una señal de eficacia. Actualmente hay cuatro ensayos clínicos en curso o que pronto se lanzarán para la prevención secundaria de la demencia del Alzheimer en la fase asintomática de la enfermedad. Estos son: i) Fármacos anti-amiloides en la enfermedad de Alzheimer asintomática (ensayo A4) ii) Unidad de Terapia de Red de Alzheimer dominada por herederos (DIAN-TU) iii) Iniciativa de prevención de la enfermedad de Alzheimer - Enfermedad de Alzheimer autosómica dominante - (API-ADAD) 16 iv) El ensayo ApoE4 de la Iniciativa de Prevención de Alzheimer (API). El ensayo A4 es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que compara la administración de 400 mg de solanezumab con placebo administrado como infusiones una vez cada 4 semanas durante 3 años en aproximadamente 1.000 sujetos con EA preclínica. Estos pacientes presentan patología amiloide cerebral antes de la etapa de deterioro cognitivo clínicamente evidente. El ensayo DIAN-TU incluirá a 160 portadores de mutaciones en sus unidades 30s, 40s o 50s, que van desde 15 años antes hasta 10 años después del inicio esperado de los síntomas. Los portadores de mutación serán asignados aleatoriamente para recibir uno de los tres fármacos en investigación o placebo; gantenerumab, solanezumab y un inhibidor de BACE (inhibidor oral de la enzima -secretasa, enzima responsable de iniciar la generación de Aβ) aún no seleccionado, mientras que los no portadores recibirán un placebo. Algunos inhibidores BACE son: CTS-21166, LY2811376. Figura 6. Estructura química de CTS-21166 (6) y LY2811376 (7). El ensayo API ADAD está estudiando crenezumab versus placebo en portadores de mutación PSEN1 E280A preclínicos (asintomáticos). El ensayo API APOE4 probará dos fármacos, una inmunoterapia activa y un inhibidor BACE oral, e implicará a más de 1.300 adultos mayores cognitivamente sanos, de 60 a 75 años, con alto riesgo de desarrollar síntomas de Alzheimer porque son homocigotos para la apolipoproteína E4. Los participantes del ensayo recibirán la inmunoterapia activa, la medicación oral o un placebo (Baterman y cols., 2012). 6 7 17 5.5.2 Estrategias no anti-amiloides Estas estrategias están destinadas principalmente a actuar sobre la proteína tau, y sobre la degeneración de las vías colinérgicas. 5.5.2.1.Estrategias Anti-tau La comprensión actual de la función y la disfunción de la proteína tau se ha visto favorecida por el descubrimiento de mutaciones en el gen tau que son responsables de una serie de trastornos neurodegenerativos colectivamente denominados tauopatías, ya que se caracterizan por la presencia de depósitos agregados de proteína tau. La atrofia regional cerebral resultante ayuda a definir la sintomatología clínica observada en cada forma de tauopatía. En la enfermedad del Alzheimer hay una atrofia medial temporal. A pesar de su papel crítico en la enfermedad neurodegenerativa, las terapias dirigidas a la proteína tau no han progresado tan rápidamente como las que apuntan hacia el péptido Aβ, probablemente porque los agregados de la proteína tau se encuentran intraneuronales, lo que complica el objetivo (Sigurdsson, 2009). Recientemente se ha aprovechado la inmunoterapia para dirigirla hacia la proteína tau en modelos de ratón con resultados prometedores. Otro reto en la investigación terapéutica basada en tau es la falta de comprensión de qué formas de proteína tau son neurotóxicas. Las inmunizaciones pasivas y activas frente a la proteína tau se han analizado usando varias cepas de ratón diferentes. En los resultados del primer informe realizado con un péptido tau fosforilado de 30 aminoácidos, un efecto sobre las proporciones de proteína tau soluble e insoluble, es una reducción de la formación de los filamentos helicoidales, así como beneficios funcionales en las pruebas de comportamiento para esos ratones. Curiosamente, más de una docena de proteínas quinasas pueden fosforilar tau in vitro y en las neuronas. El desequilibrio entre las actividades de quinasas y fosfatasas también puede contribuir a la hiperfosforilación de la proteína, observada en tauopatías. Por lo tanto, un enfoque terapéutico podría ser inhibir las proteínas tau quinasas, la prevención de fosforilación tau independientemente de la etiología subyacente. 18 5.5.2.2.Estrategias colinérgica La hipótesis de disfunción colinérgica asociada al envejecimiento cerebral, podría asociarse también a la degeneración de las vías colinérgicas, por lo que rápidamente se elaboraron estrategias de terapias de compensación. Los primeros intentos realizados con la administración de colina o lecitina fueron decepcionantes, al no asegurar un aumento significativo y prolongado de los niveles de acetilcolina (AC). Disponemos de información científica suficiente sobre la función que ejerce la acetilcolina como neurotransmisor implicado en los procesos de la memoria, vinculándose su disfunción a la enfermedad. Figura 7. Estructura química de la colina (8) y lecitina (9). Una baja concentración de acetilcolina en las áreas del hipocampo, córtex cerebral y en otras áreas del SNC, así como a la disminución de receptores colinérgicos están relacionados con el aumento de las placas seniles en las áreas corticales y con la gravedad de la demencia Estos hallazgos apoyan la hipótesis terapéutica de que el aumento y la restauración de dicha actividad podría mejorar significativamente el déficit de memoria y de otras funciones cognitivas moduladas por el proceso amnésico. Las estrategias para mejorar el déficit colinérgico se basan en la interacción directa con la vía colinérgica, mediante inhibidores de la AC y con agonistas muscarínicos o nicotínicos; en estimular la función colinérgica con precursores y moduladores de la liberación y almacenamiento de AC, y proteger la neurona colinérgica con neuropéptidos y factores tróficos (factores de crecimiento). Cabe considerar el empleo de compuestos que solos o en combinación con inhibidores de la ACE o fármacos agonistas selectivos sean capaces de aumentar la neurotransmisión colinérgica. 8 9 19 Una de las alternativas que más se ha investigado es la utilización de inhibidores de las enzimas acetilcolinesterasa (ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE) capaces de aumentar la concentración de AC. No obstante, las futuras propuestas farmacológicas en la enfermedad no se focalizan en la acción sobre un solo neurotransmisor, si no en la modificación de varios neurotransmisores y otros agentes implicados en su etiopatogenia, ampliando y abriendo nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas a la estabilización del flujo sanguíneo cerebral y del consumo energético neuronal, así como frenar, reducir o revertir el acúmulo del péptido beta-amiloide y las alteraciones estructurales. Otros componentes de acción colinérgica han aparecido en el escenario terapéutico de la enfermedad del Alzheimer. Esta segunda generación de anticolinesterásicos, de la que el donepezilo marcará el perfil terapéutico, son la rivastigmina y el metrifonato. En España ya están autorizados y comercializados tacrina, donepezilo y rivastigmina (Schneider, 2001). Figura 8. Estructura química de la tacrina (10) y metrifonato (11). 5.5.2.3.Otros mecanismos CERE-110 es un producto de terapia génica diseñado para administrar el factor de crecimiento nervioso (NGF). Se compone de un vector viral adeno-asociado que porta el gen para el NGF y se inyecta neuroquirúrgicamente. NGF es una proteína neurotrófica que puede mejorar la función de las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert (NBM), prevenir su muerte, y aumentar la producción de acetilcolina (Hefti, 1986). 10 11 20 Por otro lado, el receptor de los productos finales de glicación avanzada (RAGE) está implicado en la patogénesis de la enfermedad; y la interacción sostenida de Aβ con RAGE en la barrera hematoencefálica, o en células neuronales o microgliales, es un elemento importante de la formación de la placa amiloide y la disfunción neuronal crónica. TTP488 es un nuevo antagonista, de pequeño tamaño, de RAGE por vía oral. El ADCS llevó a cabo un ensayo de Fase II de 18 meses con 399 sujetos que presentaban la enfermedad de leve a moderada. En un análisis provisional, cuando el 50% de los sujetos habían completado la visita de 6 meses, una dosis alta (20 mg) se asoció con confusión, caídas y una mayor disminución de ADAS-cog, y se interrumpió. Un segundo análisis comparó grupos a dosis bajas (5 mg) y un placebo aproximadamente 12 meses después de que todos los sujetos fuesen asignados al azar. Figura 9. Bioactividad de CERE-110 en neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal NBM en una rata envejecida. (A) células inmunoestimuladas ChAT positivas en el NBM donde se inyectó el tampón control (FB) y CERE-110 inyectado en cerebro de rata envejecido. La inyección de FB o CERE-110 se realizó en el lado derecho, mientras que el lado izquierdo se mantuvo sin inyectar a efectos de comparación. (B) El número de neuronas NBM de ratas maduras positivamente teñidas para ChAT está significativamente aumentado en cerebros donde se inyectó CERE-110 en comparación con los controles inyectados con FB. (C) El área de células de neuronas inmunotransferentes NBM ChAT de edad madura aumentó significativamente en cerebros inyectados con CERE-110 en comparación con los controles inyectados con FB. Las barras de error representan el error estándar de la media (SEM). ⁎ p b 0,05. Barra de escala = 100 μ m. Vg = genomas vectoriales. Fuente: Hefti F. Nerve growth factor promotes survival of septal cholinergic neurons after fimbrial transections. J Neurosci. 1986; 6: 2155–62. 21 Figura 10. Estructura química del TTP488 (12). Los resultados del análisis no fueron de gran transcendencia y el tratamiento se interrumpió. Sin embargo, el examen de seguimiento realizado después de suspender el tratamiento sugirió un posible beneficio clínico para la dosis baja .Se está considerando un ensayo de Fase III que usa la dosis de 5 mg en EA leve. El clorhidrato de enceniclina es un agonista selectivo parcial del receptor de acetilcolina α-7 nicotínico (α7-nAChR) (Prickaerts y cols., 2012). La función colinérgica disminuye en la enfermedad de Alzheimer y las terapias con inhibidores de la acetilcolinesterasa aprobadas actualmente mejoran modestamente los déficits cognitivos en los pacientes con Alzheimer por medio de impulsar la transmisión colinérgica. El EVP-6124 (clorhidrato de enceniclina) se trasladó a la Fase III para el Alzheimer. En octubre de 2013, se iniciaron dos ensayos de Fase III donde participaron 790 pacientes en cada ensayo con demencia de leve a moderada y que ya tomaban un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Los ensayos compararon dos dosis fijas, no reveladas, de EVP-6124. Figura 11. Estructura química del clorhidrato de enceniclina (EVP-6124) (13). Dado que los pacientes con EA muestran una reducción de la señalización de insulina en el cerebro y la diabetes aumenta el riesgo de desarrollar demencia, existen muchos enfoques para aumentar la insulina en el cerebro. Recientemente, un estudio en fase II de cuatro meses donde se administraba de forma intranasal insulina en pacientes con principio de la EA mostró mejoría de la función 12 13 22 cognitiva. El factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) también se considera un tratamiento para trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, MK-677 (mesilato de ibutamoren) (figura 12)), un potente inductor de la secreción de IGF-1, no benefició a los pacientes con EA. Se está llevando a cabo un ensayo clínico para evaluar la relación entre los niveles de IGF-1 y el estado cognitivo en pacientes con EA. Los fármacos que modulan la señalización de insulina también han sido estudiados, sin embargo, la rosiglitazona y la pioglitazona, ambos agonistas del receptor-γ activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ), no mostraron beneficios significativos en pacientes con EA leve a moderada (Strobel, 2006). Figura 13. Estructura química de la pioglitazona (15). Figura 14. Estructura química de la rosiglitazona (16). En agosto de 2013, Takeda y Zinfandel Pharmaceuticals comenzaron 'Mañana', un ensayo de Fase III en el que participaron 5.800 pacientes cognitivamente normales y que se probó durante 4 años. El estudio tiene dos metas diferenciadas. Una es evaluar Figura 12. Estructura química del mesilato de ibutamoren (14). 14 15 16 23 con exactitud un diagnóstico basado en los genes ApoE y TOMM40, desarrollado por Zinfandel, donde se predice el riesgo de una persona de desarrollar un deterioro cognitivo leve debido a la demencia en un plazo de 5 años. La otra es evaluar la capacidad de la pioglitazona para retrasar este diagnóstico en personas consideradas de alto riesgo. El ensayo se está desarrollando conjuntamente como un diagnóstico complementario para el tratamiento preventivo. Los participantes con alto riesgo de desarrollar un deterioro cognitivo leve debido a la EA son asignados al azar para ser tratados con pioglitazona o placebo y los participantes de bajo riesgo reciben placebo. Además de las terapias vistas anteriormente, existen otras basadas en otras teorías. Dimebon, que se desarrolló como un antihistamínico no selectivo, inhibe débilmente la acetilcolinesterasa. También inhibe los receptores de NMDA y los canales de calcio controlados por voltaje, pero su actividad neuroprotectora deriva principalmente debido a la mejora de la función mitocondrial. Un ensayo en fase II en 2007 mostró esta clara mejoría. Figura 15. Estructura química del Dimebon (17). El ginkgo biloba es una hierba ampliamente utilizada para prevenir y tratar trastornos en el envejecimiento de las personas. Sin embargo, los ensayos realizados durante seis Figura 16. Otros fármacos usados en otras teorías. Fuente: Kivipelto M, Solomon A. Cholesterol as a risk factor for Alzheimer's disease - epidemiological evidence. Acta Neurol Scand Suppl. 2006; 185:50–57. 17 24 años (2002-2008) demostraron que las dosis normalizadas diarias de extracto de hoja de ginkgo biloba no retrasaban el desarrollo de la EA en 1.545 personas mayores las cuales habían sido tratadas. Por otro lado, debemos saber que los niveles elevados de colesterol están asociados con el riesgo de padecer la EA (Kivipelto, Solomon, 2006) y se han sugerido estatinas reductoras del colesterol para reducir el riesgo de sufrir el Alzheimer. Se utilizó un modelo de ratón transgénico para demostrar que un alto nivel de colesterol aumenta la producción de Aβ. Sin embargo, los estudios clínicos sobre el tratamiento con estatinas en pacientes con demencia no han producido ningún efecto beneficioso hasta el momento. La atorvastatina no mostró ningún beneficio en los ensayos de fase III y los ensayos con pitavastatina o simvastatina para la prevención y tratamiento de la EA están en curso. Figura 17. Estructura química de la Atorvastatina (18); Pitavastatina (19); Simvastatina (20). Los datos epidemiológicos y un modelo de neuroinflamación de la EA sugieren que los AINE también pueden ser eficaces para el tratamiento y la prevención de la enfermedad. Para encontrar la relación entre los AINE y la EA se realizaron cuatro estudios clínicos prospectivos y mostraron un riesgo reducido de EA tras el tratamiento con AINE. Sin embargo, los ensayos aleatorios, doble ciego, con grupos placebo no demostraron que el uso de AINE sea un tratamiento efectivo para la prevención de la enfermedad. ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) fue un ensayo multicéntrico, financiado por el NIH (National Institutes of Health), de prevención primaria, aleatorizado, controlado con placebo que se diseñó para abordar la cuestión de si los AINE podrían prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad del Alzheimer, con los objetivos secundarios de determinar si los tratamientos del estudio podrían atenuar el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento. 18 19 20 31 se les trató con el placebo. Al final del estudio, se encontraron beneficios significativos en todas las medidas tanto en una valoración inicial como en una secundaria a favor de la combinación donepezilo / memantina versus donepezilo / placebo. La terapia combinada es una elección prometedora de terapia para pacientes con la enfermedad del Alzheimer de moderada a grave. Actualmente no está aprobado el uso de memantina para tratar la enfermedad en su fase más leve por lo que los ChEI son la elección principal para el tratamiento. Se ha demostrado que el cambio de un ChEI a la memantina es bien tolerado por parte del paciente, pero pueden lograrse mejores resultados en pacientes que reciben memantina combinada / ChEI, por lo que los médicos deben agregar memantina al plan de tratamiento del paciente sin acabar con el tratamiento de ChEI (Van Dyckm Schmitt, 2006). 6. CONCLUSIÓN Aunque los fracasos de los fármacos frente la enfermedad del Alzheimer son debidos posiblemente porque los fármacos probados carecían de un objetivo suficiente o había efectos tóxicos , los esfuerzos llevados a cabo para conseguir nuevos fármacos en el mercado se han visto obstaculizados por una falta de información sobre la patogénesis de enfermedad, la etiología multifactorial y la fisiopatología compleja de la enfermedad, la naturaleza lentamente progresiva de la EA , y el alto nivel de comorbilidad que hay en la población de edad avanzada. Existen otros desafíos en el entorno de los ensayos clínicos, debido a que los síntomas clínicos que se manifiestan no son evidentes hasta que se ha producido un daño considerable en el cerebro. Es difícil establecer y coordinar redes de ensayos clínicos a nivel global y la participación y la coordinación de los sujetos a la hora de ensayar las distintas estrategias, supone una complicación a la hora de realizar el ensayo (Andrieu y cols., 2015). Cuando se realiza un ensayo clínico con el agente de estudio, una vez que se lleva a cabo el desarrollo preclínico y la caracterización inicial del agente, la Fase 1 dura aproximadamente 13 meses, la Fase 2 aproximadamente 28 meses y la Fase 3 aproximadamente 51 meses, seguida de una revisión regulatoria de aproximadamente 18 meses. Incluyendo el desarrollo preclínico, el tiempo de desarrollo total llega a 160 meses (más de 9 años). El coste de desarrollar una terapia para la enfermedad, incluyendo el coste de los fracasos, se estima en $ 5.7 mil (Scott y cols., 2013). 32 Para saber si es posible tener una terapia para 2025, podemos trabajar hacia atrás a partir de 2025 (Figura 26). Si la línea del tiempo actual permanece sin cambios, la aprobación de una terapia para 2025 requiere que el agente esté bajo revisión regulatoria para 2023/2024. Por lo tanto, los estudios de la Fase 3 tendrán que comenzar antes de 2019 para tener tiempo suficiente para contratar y llevar a cabo el ensayo y el análisis, y la Fase 2 tendrá que comenzar en 2016/2017. Por lo tanto, para su aprobación para el 2025, los agentes de la terapia deben estar en la Fase 1 ahora, y la mayoría de los compuestos con una probabilidad de éxito para 2025 estarán actualmente en la Fase 2 o 3 (Henley y cols., 2014). Figura 26. Plazo actual para el desarrollo clínico de fármacos modificadores de la enfermedad para su aprobación en 2025. Fuente: Henley DB, Sundell KL, Sethuraman G, Dowsett SA, May PC. Safety profile of semagacestat, a gamm-secretase inhibitor: IDENTITY trial findings. Curr Med Res Opin. 2014; 10:2021–32. A medida que los esfuerzos continúan hacia la caracterización y diagnóstico de la enfermedad del Alzheimer en sus primeras etapas, existe una mayor confianza de que tendremos un fármaco modificador de la enfermedad que cumpla con el objetivo deseado. Se están llevando a cabo enormes esfuerzos para evaluar diferentes mecanismos de acción a lo largo de las distintas etapas de la enfermedad: fases preclínica, prodromal y de demencia (Figura 27). El progreso en la comprensión del desarrollo de las anormalidades de la proteína tau en relación con la deposición de Aβ y el poder detectar la aparición de los síntomas con nuevas técnicas de imagen ha abierto nuevas vías para la investigación terapéutica. Los nuevos compuestos dirigidos a la proteina tau, incluyendo inmunoterapias pasivas, están avanzando hacia estudios 33 clínicos humanos. En conjunto, estos esfuerzos ofrecen una mayor esperanza para tratar esta enfermedad neurodegenerativa implacable (Rafii, Aisen, 2015). Figura 27. Programas de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer Fuente: Rafii M, Aisen P. Advances in Alzheimer’s Disease Drug Development. BMC Medicine. 2015; 45:1416–2. 34 7. GLOSARIO - AC: Acetilcolina - AChEI: Enzima Acetilcolinesterasa - ADAPT : Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial - ADAS-Cof14 y ADAS-iADL: medidas de escala para la evaluación del grado de Alzheimer. - ADCS: Alzheimer Disease Cooperative Study - AEMPS: Agencia Española Del Medicamento Y Productos Sanitarios - AINE: Antiinflamatorios No Esteroides - API: Iniciativa De Prevención Del Alzheimer. - API-ADAD: Iniciativa de prevención de la enfermedad del AlzheimerEnfermedad del Alzheimer Autosomica Dominante. - APP: Proteína Precursora Amiloide - A: Péptido -Amiloide - BACE: Inhibidor Oral de la enzima -Secretasa. - DIAN-TU: Unidad de Terapia de Red de Alzheimer dominada por herederos - EA: Enfermedad del Alzheimer - ELA: Esclerosis Lateral Amiotrofica - EVP-6124: Clorhidrato De Enceniclina - FDA: Food and Drug Administration - IGF-1: Factor De Crecimiento similar a la Insulina-1. - LCR: Líquido Cefalorraquídeo - LTP: Potenciación a Largo Plazo. - MMSE: Mini-Mental State Examination - NFT: Ovillos Neurofribilares Intracelulares - NGF: Factor de Crecimiento Nervioso. - NIH: National Institutes of Health - NINCDS-ADRDA: Instituto Nacional De Trastornos Neurológicos Y Comunicativos Y Accidente Cerebral Y La Asociación De Enfermedades De Alzheimer Y Trastornos Relacionados. - NMB: Núcleo Basal De Meynert - NMDA: N-MetilDAspartato. - PET: Tomografía Por Emisión De Positrones - PPARProliferador de peroxisoma - RAGE: Receptor De Los Productos Finales De Glicación Avanzada - SIB: Batería de Deterioro Severo. 35 8. BIBLIOGRAFIA - Andrieu S, Coley N, Lovestone S, Aisen PS. Prevention of sporadic Alzheimer’s disease: lessons learned from clinical trials and future directions. Lancet Neurol. 2015; 14:926–44. - Ballatore C, Lee VM, Trojanowski JQ. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders. Nat Rev Neurosci. 2007; 8:663–72. - Bartus RT. On neurodegenerative diseases, models, and treatment strategies: lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis. Exp Neurol. 2000; 163:495–529. - Becker RE, Greig NH. Alzheime’s disease drug development: old problems require new priorities. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008; 7:499-511. - Bresink I, Benke TA, Collett VJ. Effects of memantine on recombinant rat NMDA receptors expressed in HEK 293 cells. Br J Pharmacol. 1996; 119:195– 204. - Chen HS, Lipton SA. Mechanism of memantine block of NMDA-activated channels in rat retinal ganglion cells. J Physiol. 1997; 499:27–49. - Cummings J, Cho W. 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