Pré-codicionamento Isquémico Remoto do Miocárdio: Mecanismos Fisipatológicos e Implicações Clínicas

! José Filipe Dias da Costa Pré-condicionamento Isquémico Remoto do Miocárdio: Mecanismos Fisiopatológicos e Implicações Clínicas 2011/2012 março, 2012! ! ! José Filipe Dias da Costa Pré-condicionamento Isquémico Remoto do Miocárdio: Mecanismos Fisiopatológicos e Implicações Clínicas ! Mestrado Integrado em Medicina Área: Fisiologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor Adelino Leite-Moreira Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Cardiologia ! março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Índice #$%&'()*+'" ," -.%/&#.#0"/"-1%'('0" ," 2&134'$(#4#'$.-/$%'"#05)1-#4'"&/-'%'"('"-#'46&(#'" ," -/4.$#0-'0"7#0#'2.%'89:#4'0" ;" FASE PRECOCE 4 FASE TARDIA 7 #-28#4.*</0"48=$#4.0" >" 2/&02/%#?.0"7)%)&.0" !!" 4'$48)0+'" !," 4'$78#%'0"(/"#$%/&/00/"!," &/7/&@$4#.0"A#A8#':&67#4.0" !B" .$/C'0" ,," .2@$(#4/0" ,D" " !" Introdução O comprometimento da circulação coronária e das suas aferentes, devido à privação de oxigénio e nutrientes que acarreta, leva a deterioração da função cardíaca e morte celular. Devido ao curto período isquémico que o miocárdio suporta sem danos major, e por ser um órgão vital, é essencial a sua rápida reperfusão. O tamanho do enfarte provocado pela isquemia coronária é proporcional à duração desta(1), mas, paradoxalmente, mesmo a sua revascularização precoce causa lesão tecidular, com efeitos deletérios locais e sistémicos, fenómeno chamado de lesão de isquemia-reperfusão(2). Tal facto levou à procura de mecanismos citoprotetores que possam tornar o miocárdio menos sensível a esta lesão, não só em situações agudas, como na revascularização após enfarte agudo do miocárdio, mas também depois de procedimentos cirúrgicos que impliquem a interrupção temporária da circulação coronária, como na cirurgia coronária ou transplante cardíaco. Materiais e Métodos Foi realizada uma pesquisa online na base de dados Pubmed por artigos científicos publicados desde 1986, data da primeira descrição do pré-condicionamento isquémico(3), até janeiro de 2012, que contenham os termos “remote ischemic preconditioning” e “ischemic preconditioning at a distance”. Esta foi complementada por uma pesquisa adicional nas bases de dados Scopus e Cochrane. Os artigos considerados relevantes para a discussão, referenciados nos trabalhos obtidos pela pesquisa nas bases de dados eletrónicas, foram incluídos. Pré-condicionamento Isquémico Remoto do Miocárdio Em 1986, Murry et al(3) submeteram cães a quatro episódios de oclusão da artéria coronária circunflexa com cinco minutos de duração e cinco minutos de reperfusão entre estes, antes de ocluir a mesma artéria durante 40 minutos. Neste modelo canino de enfarte agudo do miocárdio (EAM), os animais sujeitos a curtos episódios de isquemia coronária antes da oclusão prolongada da mesma artéria demonstraram uma redução da extensão do enfarte em 75% em comparação com os controlos. Assim, a equipa colocou a hipótese de que breves períodos de isquemia não letal do miocárdio, seguidos de reperfusão, o poderiam proteger de episódios subsequentes de isquemia prolongada, fenómeno a que chamaram de pré-condicionamento isquémico do miocárdio (PIM). Estes achados foram replicados com #" sucesso por outros laboratórios(4, 5), o que motivou uma investigação mais aprofundada dos seus mecanismos. Przyklenk et al(6) fizeram evoluir este conceito ao provar que a oclusão breve e repetida de uma coronária protege não só o território que irriga, como sugerido por Murry, mas também o restante miocárdio, uma proteção intracardíaca, a que chamaram précondicionamento isquémico regional do miocárdio. Esta descoberta levou à realização de estudos para determinar se a citoproteção poderia ser induzida por órgãos à distância. Esta hipótese confirmou-se e o pré-condicionamento isquémico remoto do miocárdio (PIRM) foi subsequentemente descrito. Usando como estímulo a isquemia renal e mesentérica(7), obtevese uma redução da área de enfarte após interrupção do fluxo coronário. Apesar do interesse experimental desta descoberta, os rins e, em menor grau, o intestino, são vulneráveis mesmo a curtos períodos de isquemia(8), e não estão prontamente acessíveis em muitas situações clínicas, o que diminui a sua aplicabilidade prática. O grande avanço na investigação do PIRM deu-se com a utilização de músculo esquelético como território isquémico. Birbaum e col.(9) associaram a obstrução parcial do fluxo da artéria femoral à estimulação elétrica do músculo gastrocnémio. Ao provocar um desequilíbrio entre o suprimento sanguíneo e as necessidades energéticas músculoesqueléticas, seguindo-se a oclusão da artéria circunflexa, obteve-se uma diminuição da área de enfarte de 65%, comparável à alcançada com o PIM clássico. Foi possível uma simplificação deste protocolo experimental quando se demonstrou ser igualmente eficaz a aplicação de isquemia muscular esquelética através de um garrote ou braçal insuflado no membro inferior(10). Isto permitiu a aplicação do PIRM sem a necessidade de procedimentos invasivos ou de impedir o suprimento sanguíneo a órgãos vitais. Assim, o pré-condicionamento isquémico remoto do miocárdio é um mecanismo através do qual a isquemia transitória de territórios vasculares à distância aumenta a resistência dos cardiomiócitos à necrose que sucede à isquemia/reperfusão do coração. Este fenómeno foi reproduzido por vários laboratórios e parece constante em diferentes espécies animais(11). Visto a utilização dos membros ser a alternativa com maior potencial para uma aplicação clínica alargada no futuro, uma vez que o músculo esquelético está facilmente acessível e tem $" uma resistência prolongada à isquemia(12), será ao PIRM usando a isquemia dos membros superiores ou inferiores como estímulo remoto que esta monografia vai dar mais relevância. Em paralelismo com o pré-condicionamento clássico(13), o pré-condicionamento remoto gera duas fases de proteção miocárdica: a fase precoce ou imediata, que dura cerca de quatro horas, à qual se segue uma fase tardia, que surge 24 horas depois do início da isquemia e dura pelo menos 48 horas(14). A fase precoce leva a alterações imediatas no miocárdio. Observa-se aumento do fluxo diastólico(15) e vasodilatação da artéria coronária descendente anterior(16). Além da redução da área de enfarte, a isquemia transitória de um membro diminui o risco de arritmias aquando da reperfusão(10), tais como extrassístoles, fibrilação e taquicardias ventriculares(17), e preserva a função ventricular esquerda(18, 19). A segunda janela de proteção, ao contrário da precoce, é dependente da síntese de proteínas e é consistente com a alteração da expressão génica que se observa nos cardiomiócitos(20) e leucócitos(21) no período que se segue à isquemia miocárdica, como será explicado em seguida. Mecanismos fisiopatológicos Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos no PIRM ainda não são totalmente compreendidos mas podem ser divididos em 3 etapas: o efetor ou efetores produzidos ou libertados no tecido isquémico, a comunicação entre o território remoto e o miocárdio e, aí, a indução de uma resposta protetora. Fase Precoce Primeiro, em resposta à isquemia transitória, são libertadas e/ou produzidas substâncias pelo tecido isquémico. Diversos fatores foram implicados (Tabela I em apêndice), não havendo ainda consenso quanto à importância relativa de cada um. É importante referir que, dependendo do local onde se origina o estímulo (renal, mesentérico ou esquelético) podem estar envolvidos mecanismos de proteção diferentes, o que impede a extrapolação dos dados obtidos com um determinado protocolo experimental para os restantes(22). Um exemplo deste facto é o hexametónio, um antagonista colinérgico que, apesar de anular o efeito da isquemia mesentérica(7), não altera o pré-condicionamento renal(7) ou esquelético(23). **" PIRM? De facto, o uso destes fármacos está associado a maior mortalidade após EAM(60), que pode ser decorrente da interrupção do efeito do pré-condicionamento nos cardiomiócitos(61) que, como referido anteriormente, envolve a abertura dos mesmos canais. As novas sulfonilureias, como a gliclazida, mais específicas para as células " pancreáticas, parecem não causar alterações da mortalidade cardiovascular(62). Uma área aliciante para o uso de PIRM é a transplantação cardíaca. Antes do transplante, o orgão em causa está sujeito a períodos variáveis de isquemia e, consequentemente, há lesão de isquemia-reperfusão no recetor(63). Apesar de, pelo menos no caso do PIM clássico, o précondicionamento ser anulado após morte-cerebral(64), sabe-se que este é transferido para o coração se for efetuado no recetor mesmo antes de o coração ser transplantado(27), o que oferece uma janela de oportunidade para intervir. Perspetivas Futuras Na última década, estudos em relação às características temporais do PIRM permitiram a descrição de dois novos fenómenos: per-condicionamento e pós-condicionamento isquémico remoto do miocárdio. O pós-condicionamento envolve a aplicação dos ciclos de isquemia no membro logo após o início da reperfusão do miocárdio e parece ter um efeito citoprotetor semelhante ao PIRM(65). O per-condicionamento consiste na imposição do estímulo isquémico remoto durante a isquemia do miocárdio, antes da reperfusão(66). Apresenta implicações clínicas aliciantes, pois, ao excluir a necessidade de prever a isquemia coronária, possibilita a sua aplicação em situações agudas, como no EAM. Um ensaio clínico publicado em 2010 na Lancet(67) colocou esta possibilidade em prática. Cerca de 330 doentes com EAMSST foram randomizados em dois grupos, num dos quais se aplicou PIRM através da insuflação de um braçal no membro superior durante quatro ciclos de cinco minutos com cinco minutos de reperfusão entre eles. Este protocolo foi realizado na viatura de emergência médica durante o transporte para a unidade de cuidados de saúde, onde foi depois realizada ICP para revascularização. Trinta dias após o evento, o volume de miocárdio viável, quando comparado com a área em risco de necrose, estava aumentado no grupo intervencionado. A proteção da lesão de isquemia-reperfusão pelo pré-condicionamento não se limita ao miocárdio. Os últimos anos têm visto um crescimento exponencial na investigação deste !"# fenómeno e, atualmente, já estão descritos, entre outros, pré-condicionamento hepático por isquemia muscular esquelética(68) e pulmonar por isquemia intestinal transitória(69). Conclusão O pré-condicionamento isquémico remoto do miocárdio parece fazer parte de uma complexa rede de interações intra e inter-orgãos através da qual o organismo gera estímulos citoprotetores que aumentam a sua resistência à isquemia. No futuro, a melhor compreensão dos mecanismos subjacentes a este fenómeno poderá permitir tirar proveito dos seus efeitos e causar um impacto significativo na prática clínica. Conflitos de Interesse O autor declara não possuir conflitos de interesse relativamente ao presente artigo. !"# Referências Bibliográficas 1. De Luca G, Suryapranata H, Ottervanger JP, Antman EM. Time delay to treatment and mortality in primary angioplasty for acute myocardial infarction: every minute of delay counts. Circulation. 2004 Mar 16;109(10):1223-5. 2. Carden DL, Granger DN. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury. J Pathol. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.Review]. 2000 Feb;190(3):255-66. 3. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. 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As referências bibliográficas não incluem comunicações pessoais, manuscritos ou qualquer dado não publicado. Todavia podem estar incluídos, entre parêntesis, ao longo do texto. São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título. As revistas médicas são referenciadas com as abreviaturas utilizadas pelo Index Medicus: List of Journals Indexed, tal como se publicam no número de Janeiro de cada ano. Disponível em: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/citmatch_help.html#JournalLists. O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3. Revista médica: Lista de todos os autores. Se o número de autores for superior a três, incluem-se os três primeiros, seguidos da abreviatura latina et al. Exemplo: 17. Sousa PJ, Gonçalves PA, Marques H et al. Radiação na AngioTC cardíaca; preditores de maior dose utilizada e sua redução ao longo do tempo. Rev Port cardiol, 2010; 29:1655-65 Capítulo em livro: Autores, título do capítulo, editores, título do livro, cidade, editora e páginas. Exemplo: 23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene therapy for cardiovascular disease. En: Haber E, editor. Molecular cardiovascular medicine. New York: Scientific American 1995. P79-96. Livro: Cite as páginas específicas. Exemplo: 30. Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New Yo r k : M a n s e l D e k k e r ; 1 9 9 3 . P. 3 3 . Material electrónico: Artigo de revista em formato electrónico. Exemplo: Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts it an advisory role. Am J Nurs. [serie na internet.] 2002 Jun citado 12 Ago 2002:102(6): [aprox. 3] p. Disponível em: http:// www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm . A Bibliografia será enviada como texto regular, nunca como nota de rodapé. Não se aceitam códigos específicos dos programas de gestão bibliográfica. 1. Figuras As figuras correspondentes a gráficos e desenhos são enviadas no formato TIFF ou JPEG de preferência, com uma resolução nunca inferior a 300 dpi e utilizando o negro para linhas e texto. São alvo de numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto. r A grafia, símbolos, letras, etc, deverão ser enviados num tamanho que, ao ser reduzido, os mantenha claramente legíveis. Os detalhes especiais deverão ser assinalados com setas contrastantes com a figura. r As legendas das figuras devem ser incluídas numa folha aparte. No final devem ser identificadas as abreviaturas empregues por ordem alfabética. r As figuras não podem incluir dados que dêem a conhecer a proveniência do trabalho ou a identidade do paciente. As fotografias das pessoas devem ser feitas de maneira que estas não sejam identificadas ou incluir-se-á o consentimento por parte da pessoa fotografada. Tabelas São identificadas com numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto. Cada tabela será escrita a espaço duplo numa folha aparte. r Incluem um título na parte superior e na parte inferior são referidas as abreviaturas por ordem alfabética. r O seu conteúdo é auto-explicativo e os dados que incluem não figuram no texto nem nas figuras. 2. Cartas ao Editor Devem ser enviadas sob esta rubrica e referem-se a artigos publicados na Revista. Serão somente consideradas as cartas recebidas no prazo de oito semanas após a publicação do artigo em questão. r Com espaço duplo, com margens de 2,5 cm. r O título (em português e em inglês), os autores (máximo quatro), proveniência, endereço e figuras devem ser especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais. r Não podem exceder as 800 palavras. r Podem incluir um número máximo de duas figuras. As tabelas estão excluídas. 3. Casos Clínicos Devem ser enviados sob esta rubrica. r A espaço duplo com margens de 2,5 cm. r O título (em português e em inglês) não deve exceder 10 palavras Os autores (máximo oito) proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais. O texto explicativo não pode exceder 3.000 palavras e contem informação de maior relevância. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto. Contêm um número máximo de 4 figuras e pode ser enviado material suplementar, como por exemplo vídeoclips. 4. Imagens em Cardiologia r A espaço duplo com margens de 2,5 cm. r O título (em português e em inglês) não deve exceder oito palavras r Os autores (máximo seis), proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais. r O texto explicativo não pode exceder as 250 palavras e contem informação de maior relevância, sem referências bibliográficas. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto. r Contêm um número máximo de quatro figuras. 5. Material adicional na WEB A Revista Portuguesa de Cardiologia aceita o envio de material electrónico adicional para apoiar e melhorar a apresentação da sua investigação científica. Contudo, unicamente se considerará para publicação o material electrónico adicional directamente relacionado com o conteúdo do artigo e a sua aceitação final dependerá do critério do Editor. O material adicional aceite não será traduzido e publicar-se-á electronicamente no formato da sua recepção. Para assegurar que o material tenha o formato apropriado recomendamos o seguinte: Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia ANEXO II Símbolos, abreviaturas de medidas ou estatística Formato Extensão Detalhes Texto Word .doc ou docx Tamanho máximo 300 Kb Imagem JPG .jpg Tamanho máximo 10MB Audio MP3 .mp3 Tamanho máximo 10MB Vídeo WMV .wmv Tamanho máximo 30MB Os autores deverão submeter o material no formato electrónico através do EES como arquivo multimédia juntamente com o artigo e conceber um título conciso e descritivo para cada arquivo. Do mesmo modo, este tipo de material deverá cumprir também todos os requisitos e responsabilidades éticas gerais descritas nessas normas. O Corpo Redactorial reserva-se o direito de recusar o material electrónico que não julgue apropriado. ANEXO I DECLARAÇÃO Declaro que autorizo a publicação do manuscrito: Ref.ª ........................................................................................ Título ........................................................................................... ........................................................................................................ ......................................................................................................... ........................................................................................................ do qual sou autor ou c/autor. Declaro ainda que presente manuscrito é original, não foi objecto de qualquer outro tipo de publicação e cedo a inteira propriedade à Revista Portuguesa de Cardiologia, ficando a sua reprodução, no todo ou em parte, dependente de prévia autorização dos editores. Nome dos autores: ............................................................................................. .................................................................................................. ......................................................................................................... Assinaturas: Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia Designação Ampere Ano Centímetro quadrado Contagens por minuto Contagens por segundo Curie Electrocardiograma Equivalente Grau Celsius Grama Hemoglobina Hertz Hora Joule Litro Metro Minuto Molar Mole Normal (concentração) Ohm Osmol Peso Pressão parcial de CO2 Pressão parcial de O2 Quilograma Segundo Semana Sistema nervoso central Unidade Internacional Volt Milivolt Volume Watts Estatística: Coeficiente de correlação Desvio padrão (standard) Erro padrão (standard) da média Graus de liberdade Média Não significativa Número de observações Probabilidade Teste «t» de Student Português A ano cm2 cpm cps Ci ECG Eq °C g Hb Hz h J L ou L m min M mol N Ω osmol peso pCO2 pO2 kg s Sem SNC UI V mV Vol W r DP EPM gl χ NS n p teste t Inglês A yr cm2 cpm cps Ci ECG Eq °C g Hb Hz h J I ou L m min M mol N Ω osmol WT pCO2 pO2 kg sec Wk CNS IU V mV Vol W r SD SEM df χ NS n p t test