Os mecanismos inflamatórios na rinossinusite crónica

Dissertação Mestrado Integrado em Medicina OS MECANISMOS INFLAMATÓRIOS NA RINOSSINUSITE CRÓNICA (Revisão Bibliográfica) Pedro Miguel Freitas Lino de Oliveira Vieira Orientador: Prof. João Pinto Ferreira Porto 2014 ii Dissertação Mestrado Integrado em Medicina OS MECANISMOS INFLAMATÓRIOS NA RINOSSINUSITE CRÓNICA (Revisão Bibliográfica) Pedro Miguel Freitas Lino de Oliveira Vieira Orientador: Prof. João Pinto Ferreira Porto 2014 iii Resumo A Rinossinusite Crónica é uma síndrome clínica caracterizada por inflamação persistente sintomática da mucosa nasal e dos seios paranasais. Pode ser classificada em Rinossinusite Crónica com ou sem Pólipos Nasais. A interação disfuncional ambiente-hospedeiro é atualmente considerada pela comunidade científica como o modelo que melhor explica a patogénese desta doença. É pois fundamental estudar o modo de atuação dos diferentes triggers inflamatórios – bactérias, fungos, vírus, alergénios e toxinas ambientais – e as principais vias inflamatórias nos quais estes atuam e que podem estar alteradas no hospedeiro, aumentando a suscetibilidade deste. Alterações da resposta imune inata podem predispor ao desenvolvimento de Rinossinusite Crónica, entre elas a diminuição da função de barreira e a diminuição da secreção antimicrobiana. Por outro lado, a expressão diferencial de citoquinas e quimiocinas pelas células residentes na mucosa pode desencadear respostas imunes adquiridas distintas, que podem condicionar perfis distintos de infiltração celular caraterísticos dos vários subgrupos de doença. Os mecanismos de remodelling da matriz extracelular, do tecido ósseo subjacente e as alterações da quantidade e viscosidade do muco podem também contribuir de forma significativa para a etiopatogénese de Rinossinusite Crónica. Finalmente, alterações da via dos eicosanóides podem ser responsáveis pela criação de um ambiente proinflamatório que potencia o desenvolvimento de Rinossinusite Crónica. A compreensão dos principais mecanismos subjacentes à Rinossinusite Crónica tem sido objeto de intensa investigação nos últimos anos. Palavras-chave: Rinossinusite, pólipos, triggers, epitélio, mucosa, imunidade, recetores, mediadores, remodelling, eicosanóides. iv Agradecimentos Em primeiro lugar, gostaria de agradecer ao Professor João Pinto Ferreira, pela orientação ao longo deste projeto, pelos conhecimentos transmitidos durante as aulas de Otorrinolaringologia que me inspiraram a realizar este trabalho e pela disponibilidade e apoio concedidos. Finalmente e não menos importante, gostaria de agradecer aos meus pais, pela paciência, pela insistência e pelo cuidado que tiveram comigo ao longo destes anos. Nunca desistiram e incentivaram-me sempre a continuar. v Abreviaturas ADN Ácido Desoxirribonucleico AMCase Enzima Ácido Quitinase de Mamíferos ARN Ácido Ribonucleico BAFF Fator Ativador das Células B CCL Ligando de quimiocina (família C-C) CLIs Células Linfóides Inatas em Circulação COX Cicloxigenase CpG Citosina-Guanina CTFR Regulador da Condutância Transmembranar da Fibrose Cística CYSLTR Recetor de Leucotrienos Cisteinílicos DP1 Recetor D-prostanóide DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica DSG2 Desmogleína-2 EMMPRIN Indutor de Metaloproteínases de Matriz Extracelular EP1 Recetor E-prostanóide FC Fibrose Cística FCDP Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas FCE Fator de Células Estaminais FCEV Fator de Crescimento Endotelial Vascular FIH-1α Fator Indutível de Hipóxia-1α GM-CSF Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos/Macrófagos IFN-γ Interferão gama Ig Imunoglobulina IL Interleucina iNOS Enzima Sintetase de Óxido Nítrico Indutível IRF-3 Fator Regulador de Interferão-3 KCN Pólipos Citoquina Chave Negativas kDa Quilodaltons LEKTI Inibidor Linfoepitelial Kazal-type relacionado LCTs Linfócitos Citotóxicos LL-37 Catelicidina MEC Matriz Extracelular vi MCP Proteína Quimiotáxica de Monócitos MHC Complexo Maior de Histocompatibilidade MMPs Metaloproteinases de Matriz MUC Mucina NLR Recetores do tipo Nod NF-kB Fator Nuclear kappa de cadeias leves Ativador de Células B NK Células Natural killer PAI-1 Inibidor de Ativador de Plasminogénio-1 PAR Recetores Ativados por Proteases PCE Proteína Catiónica Eosinofílica PMADs Padrões Moleculares Associados ao Dano PMAPs Padrões Moleculares Associados ao Patogénio NO Óxido Nítrico PG Prostaglandina PGI2 Prostaciclina PGP N-Acetil-Gly-Pro PLUNC Proteína Clonal Epitelial Nasal Palato Pulmonar PRRs Recetores de Reconhecimento de Padrões RA Rinite Alérgica RANTES Regulado na Ativação, Células T Normais Expressas e Secretadas RNS Radicais de Nitrogénio ROS Radicais de Oxigénio RSA Rinossinusite Aguda RSC Rinossinusite Crónica RSCcPN Rinossinusite Crónica Com Pólipos Nasais RSCsPN Rinossinusite Crónica Sem Pólipos Nasais RSFA Rinossinusite Fúngica Alérgica RRP Recetor de Reconhecimento de Padrões RCT Recetor de Células T STAT Tradução e Transcrição de Sinal TC Tomografia Computorizada TGF-β Fator de Crescimento e Transformação Beta Th T helper TIMPs Inibidores Teciduais de Metaloproteinases TLR Recetores do tipo Toll vii TNF-α Fator de Necrose Tumoral Alfa TXA2 Tromboxano uPA Ativador de Plasminogénio Uroquinase VCAM-1 Proteína de Adesão Celular Vascular -1 viii Índice Resumo ......................................................................................................................................... iii Agradecimentos ............................................................................................................................iv Abreviaturas .................................................................................................................................. v Introdução ..................................................................................................................................... 1 1. O papel dos triggers inflamatórios ........................................................................................ 2 1.1. Bactérias ........................................................................................................................ 2 1.2. Fungos ........................................................................................................................... 3 1.3. Alergénios ...................................................................................................................... 4 1.4. Vírus............................................................................................................................... 5 1.5. Toxinas ambientais ........................................................................................................ 5 2. As vias inflamatórias do hospedeiro ..................................................................................... 6 2.1. Barreira mecânica ......................................................................................................... 6 2.2. As células epiteliais ....................................................................................................... 7 2.2.1. Recetores ............................................................................................................... 7 2.2.2. Moléculas de defesa das células epiteliais ............................................................ 7 2.2.3. Citoquinas e quimiocinas ...................................................................................... 8 2.2.4. Moléculas Co-estimulatórias ................................................................................. 8 2.2.5. Enzimas inflamatórias, ROS e RNS ........................................................................ 8 2.3. As células dendríticas .................................................................................................... 9 2.4. Macrófagos .................................................................................................................... 9 2.5. Eosinófilos ................................................................................................................... 10 2.6. Neutrófilos ................................................................................................................... 11 2.7. Mastócitos ................................................................................................................... 12 2.8. Linfócitos B, plasmócitos e imunoglobulinas .............................................................. 13 2.9. Linfóides T e padrões de citoquinas ............................................................................ 14 2.9.1. Células Linfóides Inatas de Circulação ................................................................ 15 2.9.2. Linfócitos T citotóxicos ........................................................................................ 16 2.9.3. As células NKT ..................................................................................................... 16 2.9.4. Linfócitos T de memória ...................................................................................... 16 3. Remodelling ......................................................................................................................... 17 4. A via dos Eicosanoides e do Ácido Araquidónico ................................................................ 20 Conclusão .................................................................................................................................... 22 Bibliografia .................................................................................................................................. 24 1 Introdução A RSC é uma síndrome clínica caracterizada por inflamação persistente sintomática da mucosa nasal e dos seios perinasais. Como esta inflamação ocorre na interface com o ambiente externo, foi levantada a hipótese ainda não comprovada de que resulta de uma resposta imune inadequada ou excessiva a agentes estranhos provenientes das vias respiratórias ou nasofaringe com inflamação persistente da mucosa nasosinusal (Kern et al, 2008). Porém, numa pequena percentagem de casos de sinusite odontogénica ou iatrogénica, são processos dos seios perinasais que originam secundariamente a inflamação nasal. Raramente, pode desenvolver-se secundariamente a processos inflamatórios intrínsecos da mucosa (granulomatose de Wegener, sarcoidose). Finalmente, pode estar associada a fatores genéticos do hospedeiro (FC, por exemplo) ou imunodeficiência sistémica. Na esmagadora maioria dos casos, a etiologia e patogénese permanece obscura – RSC Idiopática. A RSC Idiopática tem sido dividida em RSC com ou sem pólipos nasais. A RSCsPN está mais associada à obstrução mecânica do complexo osteomeatal, enquanto a RSCcPN é geralmente atribuída a uma resposta mais difusa da mucosa (Leung et al, 2011). A investigação atual sugere processos inflamatórios separados, mas provavelmente mecanismos sobrepostos. Considera-se que a inflamação crónica da RSC resulta principalmente de uma interação ambiente-hospedeiro disfuncional. A identificação dos agentes que acionam os mecanismos inflamatórios secundários tem sido um importante foco de pesquisa desde há muitos anos. 8 Faltam evidências para perceber se esta diminuição da resposta imune inata é constitutiva ou induzida pela inflamação Th2. A citoquina IL-22, que se liga a IL-22R, ativando o fator de transcrição STAT3, regula a produção de moléculas de defesa pelas células epiteliais das vias aéreas, incluindo a família S100. Foi relatada diminuição de IL-22R em RSCcPN (Ramanathan et al, 2007), com possível compromisso local da via STAT3 (Peters et al, 2010). 2.2.3. Citoquinas e quimiocinas As células epiteliais das vias respiratórias produzem, tipicamente em resposta à estimulação dos recetores RRP e PAR, uma variedade de citoquinas e quimiocinas (Vroling et al, 2008) que promovem a inflamação, o recrutamento celular e a polarização de células dendríticas, moldando a natureza da resposta das células T aos antigénios (Hammad et al, 2008). Estudos demonstram que os corticosteroides atuam fazendo upregulation da secreção de agentes antimicrobianos e downregulation da secreção de citoquinas pelas células epiteliais. Este efeito bimodal pode ser responsável pela sua eficácia clínica na RSC (Watanabe et al, 2004). 2.2.4. Moléculas Co-estimulatórias A expressão de homólogos da família de moléculas co-estimulatórias B7, que fazem downregulation das células T, está aumentada em doentes com RSC (Kim et al, 2005) e é induzida por TNF-α, IFN-γ e infeção viral (Heinecke et al, 2008), porém a sua relevância para as exacerbações virais de RSC não é clara. 2.2.5. Enzimas inflamatórias, ROS e RNS As enzimas envolvidas na produção de ROS são importantes na produção de mucina, reparação epitelial, imunidade inata e resposta a toxinas ambientais. Produzem também uma molécula antimicrobiana seletiva – hipotiacianito – cuja via está defeituosa na FC (Avila et al, 2005). As ROS são neutralizadas por enzimas scavenger e antioxidantes das células epiteliais. Se estes mecanismos estão sobrecarregados, ocorre síntese de citoquinas proinflamatórias; stress oxidativo adicional pode levar à morte celular (Seshadri et al, 2009). As RNS podem interagir com ROS para causar dano tecidual. O NO induzido, produzido pelas sintetases iNOS presentes em células epiteliais e macrófagos em resposta a estímulos endógenos e exógenos, tem efeitos proinflamatórios e antimicrobianos, podendo regular a apoptose e a frequência de batimento ciliar (Lindberg et al, 1997 Set). 9 Os seios perinasais produzem quantidades muito elevadas de NO que podem limitar a colonização bacteriana (Lundberg et al, 1995), inibindo o crescimento de biofilmes de Staphyloccus aureus (Jardeleza et al, 2011); porém, estes níveis podem promover o crescimento de outras bactérias. Estudos indicam baixos níveis de NO nasal na RSCsPN (Lindberg et al, 1997 Jan) e níveis muito baixos na RSCcPN (Colantonio et al, 2002), sugerindo nesta última um possível defeito das vias metabólicas de produção de NO (Cannady et al, 2007) Porém, a cirurgia endoscópica sinusal reduz a concentração de NO nos seios operados (Kirihene et al, 2002). Além disso, uma crítica fundamental sobre estes estudos incide sobre a medição ocorrer no lúmen e não na superfície da mucosa ou no muco onde as defesas inatas atuam (Phillips et al, 2011). 2.3. As células dendríticas As células dendríticas ativam a imunidade inata e adquirida, capturando e apresentando antigénios e secretando mediadores inflamatórios solúveis (Hammad et al, 2011). As células dendríticas mieloides podem estar diminuídas na RSCcPN e isso explicaria o enviesamento Th2 observado (Kirsche et al, 2010). Outros estudos demonstraram aumento de células dendríticas e de CCL2 e CCL20 – quimiocinas que atuam sobre células dendríticas imaturas – na RSCcPN, comparativamente com RSCsPN e controlos (Ayers et al, 2011). Baixos níveis de vitamina D3, molécula com efeitos imunorreguladores sobre as células dendríticas, foram encontrados na RSCcPN, sugerindo um papel potencial como terapia de reposição (Mulligan et al, 2011). 2.4. Macrófagos Macrófagos, presumivelmente M1, estão aumentados em doentes com FC em comparação com controlos e RSC. (Sobol et al, 2002). Já os macrófagos M2, que expressam níveis elevados de recetor de manose de macrófagos, estão presentes em grande número na RSCcPN em comparação com RSCsPN, FC ou controlos (Martinez et al, 2008). Na RSCcPN, o recrutamento de macrófagos pode ocorrer por ação dos eosinófilos, que secretam CCL23 (Poposki et al, 2011). Seguidamente, são ativados pela via alternativa no meio de citoquinas Th2, convertendo-se para o tipo M2 (Martinez et al, 2008). Estes macrófagos M2 parecem ter uma capacidade diminuída de fagocitar Staphylococcus aureus (Krysko et al, 2011), e secretam elevados níveis de CCL18, uma quimiocina para células dendríticas, células T naïve e todas as células Th2 (Peterson et al, 2011). 10 2.5. Eosinófilos A eosinofilia tecidual é muito maior na RSCcPN, independentemente da atopia (Van Zele et al, 2006), sugerindo que os eosinófilos podem ser críticos para a formação de pólipos. Porém, esta relação não é mantida em pólipos asiáticos, com menos de 50% com eosinofilia acima dos controlos (Zhang et al, 2006), e em 20% dos pólipos caucasianos (Payne et al, 2011). A RSCsPN parece ser globalmente não-eosinofílica, pelo menos em comparação com pólipos caucasianos (Cao et al, 2009). Os eosinófilos não são portanto absolutamente necessários para os pólipos nasais estarem presentes. Embora isto possa parecer diminuir a sua importância, um estudo longitudinal recente demonstrou que a eosinofilia tecidual está diretamente correlacionada com a necessidade de cirurgia de revisão (Matsuwaki et al, 2008). Os eosinófilos podem ser biomarcadores para doença severa e recalcitrante pelo menos em caucasianos, e podem ser a célula que determina pior prognóstico (Schleimer et al, 2012). O recrutamento dos eosinófilos é mediado por quimiocinas secretadas pelas células epiteliais, nomeadamente RANTES, eotaxinas 1-3 e MCP 1-4 (Beck et al, 1994). A expressão destas quimiocinas é regulada por IL-4 e IL-13 através das vias STAT6 e NFκB (Matsukura et al, 1999). Este processo é ampliado pela ação dos próprios eosinófilos que também secretam eotaxina 1-3 e RANTES (Yao et al, 2009). Níveis aumentados de GM-CSF (Hamilos et al, 1998), IL-5 (Bachert et al, 1997) e VCAM1 (Beck et al, 1996) foram detetados em RSCcPN comparativamente com RSCsPN e controlos. Os níveis de IL-5 são independentes do estado atópico e os de VCAM-1 correlacionam-se com o risco de recorrência pós-cirúrgico (Eweiss et al, 2009). Figura 1 - Recrutamento de Eosinófilos na RSCcPN (adaptado de Valera et al, 2012). - 11 Adicionalmente, a molécula de adesão P-selectina pode regular a eosinofilia tecidual na RSCcPN (Symon et al, 1994), enquanto a L-selectina parece regular a eosinofilia na RSCsPN (Toppila-Salmi et al, 2005). Uma vez presentes e ativados, os eosinófilos desgranulam e libertam mediadores tóxicos que danificam a mucosa epitelial, com descamação e edema tecidual. Adicionalmente, os eosinófilos de pólipos nasais expressam CCL23 (Poposki et al, 2011), quimiocina que recruta macrófagos e monócitos, cujos produtos contribuem para a inflamação crónica. O mecanismo de desgranulação dos eosinófilos em RSC não é claro, mas dados de outros tecidos sugerem que a ligação cruzada dos recetores de IgA é um trigger importante (AbuGhazaleh et al, 1989). Porém, os efeitos nos eosinófilos por IgA podem ocorrer mesmo na ausência de ligação de antigénio (Bartemes et al, 2005). Finalmente, foi proposto que a barreira epitelial em RSC está previamente enfraquecida (Kern et al, 1998), pelo que a desgranulação dos eosinófilos só acentua o processo. Os eosinófilos podem contribuir para o remodelling de RSC, secretando FCDP (Ohno et al, 1995) bem como TGFα e β-1 (Elovic et al, 1994). Estudos ultraestruturais de pólipos nasais tratados com anti-IL-5 serão necessários para perceber definitivamente o seu papel neste processo. A associação de eosinofilia com doença refratária torna-a num alvo terapêutico importante. Os glicocorticóides inibem o recrutamento, sobrevivência e ativação de eosinófilos em RSC, reduzindo os níveis de IL-5 e PCE em secreções nasais (Van Zele et al, 2010). As terapias-alvo com anti-IL-5 em RSCcPN são prometedoras. Os ensaios clínicos já realizados demonstraram redução da eosinofilia, bem como eficácia clínica (Gevaert et al, 2011). 2.6. Neutrófilos Os neutrófilos eram tradicionalmente considerados células de resposta aguda, com semivida relativamente curta; por conseguinte, as razões para a sua acumulação não são totalmente claras. Estudos recentes expandiram o papel dos neutrófilos com base no reportório diversificado de moléculas efetoras que podem expressar com estimulação adequada (Mantovani et al, 2011). Os pólipos mais neutrofílicos são os de FC (Sobol et al, 2002). Para as outras formas de RSC, as diferenças variam por etnia, presença ou ausência de pólipos nasais. Os neutrófilos não substituem os eosinófilos, mas sobrepõem-se ao processo. Em caucasianos, a infiltração de neutrófilos é ligeiramente menor na RSCsPN comparativamente à RSCcPN. Porém, como a infiltração de eosinófilos na RSCsPN é substancialmente inferior, existe 12 uma neutrofilia relativa (Polzehl et al, 2006). Foi, portanto, sugerido como corolário que RSCsPN era neutrofílica e RSCcPN mais eosinofílica. Na RSCcPN asiática, as infiltrações eosinofílica e neutrofílica são significativamente inferiores à RSCcPN caucasiana, mas como a infilitração eosinofílica é substancialmente menor, ocorre neutrofilia relativa. A RSCsPN asiática é muito mais neutrofílica do que a RSCcPN asiática (Zhang et al, 2008). Os neutrófilos podem desempenhar um papel importante na resolução da inflamação, bem como no estado inflamatório crónico. A inflamação crónica neutrofílica é observada na DPOC e na FC, mediando dano tecidual extenso e disfunção orgânica (Mantovani et al, 2011). O recrutamento dos neutrófilos ocorre por ação de IL-8, citoquina que está aumentada na RSCcPN e RSCsPN (Van Zele et al, 2006) e é libertada em parte pelas células epiteliais nasais em resposta a PAR-2 (Rudack et al, 2007). Os neutrófilos secretam enzimas proteolíticas que podem alterar o equilíbrio proteaseantiprotease provocando dano e remodelling. A acumulação excessiva de neutrófilos pode dever-se ao metabolismo inadequado de PGP, que resulta da quebra da MEC (Weathington et al, 2006). O fumo do tabaco pode interferir com o metabolismo de PGP, originando a infiltração neutrofílica da DPOC. Na FC foi proposto que baixos níveis de cloreto extracelular diminuem a quebra fisiológica de PGP nas vias aéreas inferiores (Snelgrove et al, 2010). Porém, desconhece-se se este processo ocorre em pólipos de FC ou de RSC em geral. 2.7. Mastócitos Os mastócitos são células residentes que atuam na imunidade inata e cicatrização da mucosa. Após ativação parcialmente através de RRP, libertam grânulos pré-formados contendo histamina, serotonina, proteoglicanos e serina-proteases e secretam de novo eicosanoides, quimiocinas e citoquinas (Stone et al, 2010). Estes mediadores promovem o edema tecidual, enquanto as serina-proteases atuam nos recetores PAR, degradam a MEC e diminuem a integridade da barreira (Pawankar et al, 2007). Prostaglandinas derivadas de mastócitos podem recrutar e ativar diretamente os linfócitos Th2 em pólipos nasais, independentemente da ativação de RCTs (Xue et al, 2005). A desgranulação de mastócitos tem sido mais frequentemente implicada na RA, sendo impulsionada pela ligação cruzada de IgE a antigénios. A desgranulação de mastócitos pode ser desencadeada diretamente pela proteína estafilocócica A (Patou et al, 2008). 13 O FCE pode ser importante no recrutamento de mastócitos em RSCcPN (Kowalski et al, 2005). Estudos funcionais sugerem que os mastócitos na RSCcPN são mais ativos e podem ser mais sensíveis a estímulos externos in vivo (Patou et al, 2009). Porém, a importância relativa dos mastócitos na RSCcPN permanece obscura. Medicamentos específicos destinados a inibir a atividade de mastócitos a montante são uma área de pesquisa ativa que pode ajudar a elucidar a sua importância. 2.8. Linfócitos B, plasmócitos e imunoglobulinas Aumento dos níveis de células B e plasmócitos (Polzehl et al, 2006), bem como centros germinativos semelhantes a folículos (Gevaert et al, 2005) foram detetados em RSCcPN, sugerindo uma desregulação da imunidade humoral. Níveis aumentados de IgA, IgE e IgG estão também presentes em homogeneizados de pólipos sem correlação com níveis plasmáticos, sugerindo que a síntese significativa ocorre localmente (Van Zele et al, 2006). A secreção tónica de sIgA por plasmócitos e células foliculares atua conjuntamente com outros fatores de proteção inata e o fluxo mucociliar, limitando a colonização da mucosa sem inflamação e dano tecidual (Cerutti et al, 2011). Geralmente são de afinidade relativamente baixa e T-dependentes. A citoquina BAFF, que favorece a proliferação destas células e a mudança de classe das imunoglobulinas, está presente em maior quantidade na RSCcPN e os seus níveis correlacionamse com o número de células B (Kato et al, 2009). Camundongos transgénicos para o gene BAFF desenvolveram doenças autoimunes (Mackay et al, 1999); estudos em pólipos homogeneizados demonstram aumento da produção de anticorpos antinucleares IgA e IgG na ausência de auto-imunidade sistémica (Tan et al, 2011). Estes autoanticorpos foram detetados mais no subconjunto de doentes com doença refratária, submetidos a múltiplas cirurgias de revisão. A IgD está presente em quantidades significativas na mucosa (Chen et al, 2010). Pensa-se que exerce efeitos protetores ligando-se aos antigénios e dotando os basófilos com imunoglobulinas altamente reativas contra bactérias respiratórias (Chen et al, 2009). Os basófilos podem atuar como células apresentadoras de antigénios, migrando para os linfonodos para iniciar respostas B e Th2 (Karasuyama et al, 2009). Níveis elevados de IgE estão presentes na RSCcPN, independentes da atopia sistémica e correlacionam-se com a presença de IgE a superantigénios Staphilococcus (Bachert et al, 2001), elevados níveis de PCE e asma comórbida (Bachert et al, 2010). O meio de citoquinas Th2, além de efeitos pró-eosinofílicos, pode favorecer indiretamente a produção de IgE desencadeando a troca de classe de células B. Além disso, a proteína SpA 14 promove diretamente a proliferação de células B in vitro, conduzindo possivelmente o processo de IgE nos pólipos nasais (Bachert et al, 2008). 2.9. Linfóides T e padrões de citoquinas Relativamente poucos estudos examinaram o papel das células T na mucosa nasal, tendo a maioria sido realizada in vitro, e os fatores in vivo que medeiam as respostas de células T continuam ainda por determinar. No que diz respeito a RSC, a ausência de um modelo animal amplamente aceite agrava o problema, portanto, muita da compreensão da atividade das células T na mucosa nasal é baseada na extrapolação (Fokkens et al, 2012). Depois de serem apresentados aos antigénios por células dendríticas e/ou basófilos, os linfócitos T CD4+ naïve diferenciam-se numa de várias linhagens de células T, determinando a natureza da resposta imune adaptativa. Foi proposto que as várias linhagens de células T efetoras originam fenótipos distintos de RSC (Zhu et al. 2010). Estabelecer o padrão efetor T predominante pode, portanto, ajudar a determinar fisiopatologia, orientar o tratamento ou até mesmo prever o prognóstico. Em caucasianos, os estudos indicam que a RSCsPN é um distúrbio Th1, com níveis relativamente mais elevados de IFN-γ e um infiltrado celular rico em macrófagos, enquanto a RSCcPN é um distúrbio Th2, com níveis relativamente elevados de IL-4, IL-5 e IL-13 e um infiltrado celular predominantemente eosinofílico (Sobol et al, 2002). T-bet RORc GATA-3 FOXP3 Figura 2 - Linhagens de células T, fatores de transcrição e padrões de citoquinas presentes em RSC (adaptado de Peterson, 2012) 15 Os pólipos nasais de doentes com FC são provavelmente um distúrbio Th17, embora isso não tenha sido diretamente avaliado (Dubin et al, 2011). Há evidências para um deficit relativo de função T reguladora baseado na diminuição da expressão de FOXP3 e de TGF-β (Van Bruaene et al, 2008). Esta diminuição parece ser consistente tanto em pólipos asiáticos e caucasianos apesar de diferenças claras na inflamação, sugerindo um papel fundamental para TGF-β na formação de pólipos (Zhang et al, 2008). A RSCsPN asiática é um distúrbio relativamente Th1, semelhante aos caucasianos, já a RSCcPN asiática demonstrou um enviesamento no sentido Th1/Th17, com menos IL-5 do que a RSCcPN caucasiana, o que está de acordo com um menor infiltrado eosinofílico e um maior infiltrado neutrofílico (Cao et al, 2009). Outros investigadores, porém, não encontraram diferenças entre pólipos asiáticos e caucasianos no que diz respeito à IL-5 ou à eosinofilia, provavelmente refletindo amplas variações de fatores ambientais e/ou genéticos no continente asiático (Li et al, 2011; Fan et al, 2011). Uma proporção substancial de pólipos chineses é negativa para as citoquinas-chave IFN-γ, IL-5 e IL-17, sendo denominados pólipos KCN (Bachert et al, 2010 Maio). Um estudo de followup associou os pólipos KCN a colonização bacteriana gram-negativa, e o subconjunto de pólipos chineses Th2 a bactérias gram-positivas (Ba et al, 2011). Contudo, não fica claro se os padrões de citoquinas podem prever fenótipo clínico ou resposta a terapêutica. Embora estes estudos representem agrupamentos de dados, valores atípicos de pacientes individuais estão presentes em cada grupo e continua por ser demonstrado se esses valores discrepantes são distintos em termos de etiologia e comportamento clínico (Fokkens et al, 2012). 2.9.1. Células Linfóides Inatas de Circulação As CLIs migram para o local de estimulação, libertando citoquinas que influenciam a polarização das células dendríticas e a formação e diferenciação de células T (Spits et al, 2011). Figura 3 - Respostas das CLIs na RSCcPN (adaptado de Barlow et al, 2012). As CLIs respondem a quimiocinas provenientes de células residentes, incluindo células endoteliais, e são células inatas, reconhecendo preferencialmente padrões moleculares de 16 células stressadas/infetadas via RRPs e provocando a lise celular. Estas células funcionam como células efetoras de transição, unindo imunidade inata e adaptativa (Fokkens et al, 2012). Na RSCcPN, as CLIs até agora identificadas são Th2, respondendo a citoquinas como IL-25, IL-33 e TSLP e produzindo IL-4, IL-5 e IL-13 (Allakhverdi et al, 2009; Hammad et al, 2011). Desconhece-se se desempenham algum papel na homeostasia, na RSCcPN asiática, em pólipos de FC ou na RSCsPN (Fokkens et al, 2012). 2.9.2. Linfócitos T citotóxicos As células T CD8+ diferenciam-se e proliferam após exposição ao antigénio apresentado pelas células dendríticas. Este processo é ampliado por ação de células T CD4+, levando à formação de LCTs. Os LCTs reconhecem antigénios microbianos na superfície de células infetadas juntamente com moléculas MHC classe I, através de RCTs, libertando grânulos tóxicos que promovem a apoptose, eliminando patogénios intracelulares. Têm um reportório de resposta restrito, focado comummente em antígenios luminais (Fokkens et al, 2014). Existe um subgrupo de doentes de RSC com baixos níveis de T CD8+, no entanto, têm um perfil de doença notavelmente similar à RSC convencional, o que sugere que esta imunodeficiência, sistémica ou localmente mediada, é bem tolerada e pode estar presente noutras formas de RSC. Este subgrupo pode requerer possivelmente terapias antibacterianas como parte do tratamento (Gabra et al, 2014). 2.9.3. As células NKT As células NKT são uma população de linfócitos numericamente pequena que têm caraterísticas das células NK e das células T. Têm RCTs de variabilidade limitada, normalmente contra antígenios lipídicos. São também fonte de IFN-γ, citoquina que ativa macrófagos e promove a diferenciação Th1 (Fokkens et al, 2012). 2.9.4. Linfócitos T de memória Linfócitos T de memória são na realidade o subconjunto de linfócitos T mais predominante em RSCcPN (Sanchez-Segura et al, 1998). Estas células de memória respondem a uma exposição subsequente ao antigénio. 17 3. Remodelling O processo de remodelling tecidual está relacionado com a alteração da composição e organização estrutural dos tecidos relativamente ao normal, geralmente em resposta ao stress. Áreas de hiperplasia e descamação são aparentes no epitélio de RSCcPN (Saitoh et al, 1999). A diminuição da cicatrização epitelial, da função de barreira e da secreção antimicrobiana inata tornam o epitélio mais permissivo e vulnerável em RSCcPN, resultando em alterações secundárias na mucosa subjacente (Kern et al, 1998). Padrões de remodelling pouco distintos da MEC da lâmina própria têm sido associados com subconjuntos de doença. Na RSCcPN, a MEC é grosseiramente caracterizada por áreas de edema, enquanto a RSCsPN é caracterizada por áreas de fibrose (Berger et al, 1998). Os pólipos caucasianos e asiáticos exibem padrões de remodelling, edema e redução da deposição tecidual de colagénio semelhantes (Fokkens et al, 2012). A TGF-β, presente em baixos níveis na RSCcPN e em altos níveis na RSCsPN (Van Bruaene et al, 2008), pode modular a deposição de MEC (Halwani et al, 1998). Níveis baixos podem diminuir a reparação de tecidos e a formação de colagénio com deposição secundária de albumina e edema, enquanto níveis elevados provocam espessamento da membrana basal, deposição excessiva de colágenio e fibrose (Van Bruaene et al, 2009). Um estudo muito recente focado na RSCsPN em estádio inicial sugeriu que o aumento de TGF-β está presente antes do início da resposta inflamatória (Van Bruaene et al, 2011), tendo sido sugerida a hipótese de RSC ser principalmente uma doença de remodelling em vez de um distúrbio inflamatório crónico. O FCDP, implicado no remodelling da MEC das vias aéreas inferiores, pode desempenhar um papel no das vias aéreas superiores de RSC e Asma (Kouzaki et al, 2009). A MEC é dinâmica, refletindo o resultado global de síntese e degradação, sendo regulada parcialmente pelas ações das MMPs e TIMPs (Araujo et al, 2008). 24 Bibliografia Abu-Ghazaleh, R. I., Fujisawa, T., Mestecky, J., Kyle, R. A., & Gleich, G. J. (1989). IgA-induced eosinophil degranulation. J Immunol, 142(7), 2393-2400. Ahmed, S. K., Williams, J. L., Drake-Lee, A., & Egginton, S. (2008). No significant role for angiogenesis in nasal polyposis. Am J Rhinol, 22(1), 24-28. doi: 10.2500/ajr.2008.22.3124 Allakhverdi, Z., Comeau, M. R., Smith, D. E., Toy, D., Endam, L. M., Desrosiers, M., . . . Delespesse, G. (2009). CD34+ hemopoietic progenitor cells are potent effectors of allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol, 123(2), 472-478. doi: 10.1016/j.jaci.2008.10.022 Antunes, M. B., Gudis, D. A., & Cohen, N. A. (2009). Epithelium, cilia, and mucus: their importance in chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin North Am, 29(4), 631-643. doi: 10.1016/j.iac.2009.07.004 Araujo, B. 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