Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade?

2013/2014 Luísa Gomes da Costa Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade? março, 2014 Mestrado Integrado em Medicina Área: Pediatria Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutora Carla Rêgo Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: ARQUIVOS DE MEDICINA Luísa Gomes da Costa Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade? março, 2014 Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Eu, Luísa Gomes da Costa, abaixo assinado, nº mecanográfico 080801150, estudante do 6º ano do Ciclo de Estudos Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção. Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica. Projecto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO NOME Luísa Gomes da Costa CARTÃO DE CIDADÃO OU PASSAPORTE (se estrangeiro) E-MAIL TELEFONE OU TELEMÓVEL 13716967 [email protected] 916205031 NÚMERO DE ESTUDANTE DATA DE CONCLUSÃO 080801150 03/03/2014 DESIGNAÇÃO DA ÁREA DO PROJECTO Pediatria TÍTULO DISSERTAÇÃO/MONOGRAFIA (riscar o que não interessa) Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade? ORIENTADOR Doutora Carla Rêgo COORIENTADOR (se aplicável) É autorizada a reprodução integral desta Dissertação/Monografia (riscar o que não interessa) para efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projectos coordenados pela FMUP. Dedico esta tese Aos meus pais, à minha orientadora, aos meus amigos pelo apoio, incentivo, companheirismo e carinho. Sem os quais, esta tese não seria possível. ! 1! Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade? Luísa Costa Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Rua Maria Feliciana 17, 2ºG 4465-280 São Mamede de Infesta 916205031 [email protected] Doutora Carla Rêgo Resumo em português: 208 Resumo em inglês: 210 Texto principal: 4061 ! 2! Resumo É amplamente aceite que o risco de obesidade na vida adulta é influenciado por exposições in utero, nomeadamente malnutrição e diabetes mellitus durante a gravidez, que condicionam alterações a longo-prazo nos tecidos em desenvolvimento. Estes efeitos, que alteram o normal desenvolvimento das vias metabólicas, denominam-se por programação ou imprinting metabólico. Vários estudos epidemiológicos que apontam para a associação entre nutrição e diabetes materna com obesidade na descendência, levaram à constatação de que fatores maternos influenciam o desenvolvimento metabólico e o risco de obesidade e de outras comorbilidades na vida adulta. Além disso, estudos experimentais em animais permitiram adquirir conhecimento sobre os mecanismos de programming, fornecendo ainda mais evidências que reiteram a importância da nutrição precoce na expressão futura de doença. A programação fetal metabólica pela obesidade, subnutrição e diabetes materna pode ter efeitos transgeracionais e, deste modo, contribuir para as proporções epidémicas da obesidade. Muito provavelmente, intervenções pré-conceção e durante a gestação conseguem alterar a programação no feto e são de capital importância na prevenção do risco cardiometabólico na descendência. Para além disso, poderão descontinuar o ciclo vicioso de propagação transgeracional da obesidade. A autora pretende efetuar uma revisão sobre o tema, suportada por ensaios clínicos, revisões, revisões sistemáticas e meta-análises desde 2008 até janeiro de 2014. Palavras-chave: Programação pré-natal; Diabetes mellitus gestacional; Nutrição na gestação; Descendência adulta; Obesidade ! 3! Abstract It is widely recognized that the risk of adult obesity is undoubtedly influenced by environment exposures in utero, particularly under or over nutrition and diabetes mellitus during pregnancy, which exert long-lasting effects upon developing tissues. These effects that disturb metabolic pathways during development are called metabolic imprinting or programming. The epidemiological studies describing associations between maternal nutrition and diabetes with obesity in offspring, led to the statement that maternal factors influence the metabolic development and risk of obesity and other metabolic comorbidities in adulthood. In addition, experimental studies in animals have provided knowledge about the programming mechanisms, giving further compelling evidence for a role of early-life nutrition in setting the risk of those conditions. Fetal programming of metabolic function induced by obesity, subnutrion and diabetes may have intergenerational effect and thus, contribute to the epidemic proportions of obesity. Possibly, periconceptional and gestational interventions may have the capability to reverse the programming on fetus and are of huge importance for the prevention of future cardiometabolic risk in the offspring. Beyond that, they may be the best approach to disrupt the vicious loop of intergenerational propagation of obesity. The author pretends to do a review about the theme using clinical trials, reviews, systematic reviews and meta-analysis from 2008 through January 2014. Key-words: Prenatal programming; Gestational diabetes mellitus; Pregnancy nutrition; Adult Offspring; Obesity ! 4! Índice I. Introdução II. Estado de nutrição materna e obesidade nos descendentes 1. Obesidade materna 1.1 Modelos animais de obesidade materna 1.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos 1.3 Separar os efeitos da programação in utero de fatores genéticos/ambientais 1.4 Implicações clínicas 2. Subnutrição materna 2.1 Modelos animais de subnutrição materna 2.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos 2.3 Implicações clínicas III. Diabetes materna e obesidade nos descendentes 1. Modelos animais de diabetes materna 2. Evidência a partir de estudos epidemiológicos 3. Implicações clínicas IV. Relação entre Obesidade materna e Diabetes gestacional V. Conclusão ! 11! alterado o estilo de vida do recém-nascido no período pós-cirurgia e, deste modo, contribuído para níveis de obesidade distintos (2, 4). Pode pois concluir-se que a programação metabólica da obesidade estará sobre a influência direta de genes que predispõem à obesidade e indireta do ambiente in utero, sendo este último determinado pelo estilo de vida e pela dieta materna. Estes efeitos combinados manipulam a composição corporal, o metabolismo neonatal e a expressão genética, tendo a longo prazo consequências como a obesidade e a resistência aumentada à insulina, a diabetes tipo 2 e a doenças cardiovasculares (Figura 2) (9). 1.4 Implicações clínicas Dada a forte relação entre obesidade materna e resultados adversos para a descendência, todas as intervenções que visem a perda de peso da progenitora terão necessariamente um impacto positivo a nível de saúde pública. Deste modo, é recomendado que mulheres com excesso de peso/obesidade sejam orientadas na perda de peso pré-conceção e na manutenção de um estilo de vida saudável durante a gravidez. Ou seja, preconiza-se uma atitude preventiva, com intervenção dietética em consulta de nutrição acrescida da promoção da prática regular de exercício físico de elevada intensidade e frequência (7 a 13 horas por semana) antes da conceção e de moderada intensidade com uma frequência de 3 a 6 horas por semana, durante a gravidez, visando o controlo de peso (5, 8, 12). Como a programação metabólica fetal fomenta um ciclo vicioso de obesidade transgeracional, a melhor forma de o quebrar será a sensibilização da população para as implicações nefastas na saúde da descendência (2, 12, 18). 2. Subnutrição Materna Fetos expostos a um ambiente in utero adverso, consequente a subnutrição materna, desenvolvem adaptações permanentes para maximizar as hipóteses de sobrevivência. Estas adaptações incluem alteração da estrutura, fisiologia e eixos hormonais, com compromisso do desenvolvimento de vários órgãos para preservar o crescimento do cérebro, mesmo resultando em baixo peso ao ! 12! nascimento. No ambiente pós-natal e vida adulta, perante a abundância de alimentos, a programação torna-se deletéria, conduzindo a obesidade, ao síndroma metabólico e a diabetes tipo 2 (4, 7, 9, 11). Crianças PIG que no período pós-natal evidenciam um rápido crescimento de recuperação, definido por uma velocidade de crescimento superior à média para determinada idade cronológica e sexo, apresentam um risco aumentado de obesidade e síndroma metabólico. De facto, vários estudos demonstram que recém-nascidos pequenos e que permanecem pequenos, têm menor risco das comorbilidades referidas, em relação àqueles que recuperam e excedem o peso considerado adequado durante a infância e início da adolescência. De referir ainda que, para um mesmo estado nutricional, indivíduos com rápido crescimento de recuperação registam uma composição corporal caracterizada por maior massa gorda total e intra-abdominal (7, 18, 22). 2.1 Modelos animais da subnutrição materna Um dos modelos de estudo utilizados para caracterizar a subnutrição pré-natal inclui um grupo de ratos fêmea sujeito a uma dieta isocalórica pobre em proteínas e outro, sujeito a uma restrição alimentar global. Ambas condicionam baixo peso à nascença na descendência e início de obesidade na vida adulta, com hiperinsulinemia, hiperleptinemia associadas a hiperfagia e hipoatividade (10, 14). Tal como para o verificado nos descendentes de mães obesas, os filhos de mães subnutridas também têm alterações na regulação do apetite a nível do hipotálamo, traduzida por uma expressão aumentada de peptídeos orexigénicos (NPY) e uma diminuição do POMC, predispondo assim à hiperfagia e ao aumento do risco de obesidade enquanto adultos, particularmente quando alimentados com dietas hipercalóricas (14). Além disso, a restrição alimentar materna em ratos, durante a gestação, altera a capacidade de secreção de insulina consequente a uma redução na proliferação de células β pancreáticas. Na vida adulta, os ratos apresentam hiperglicemia marcada, associada a resistência à insulina periférica (23). Também se verifica aumento da resistência à insulina e à leptina a nível central, o que condiciona sobreregulação das vias orexigénicas, apesar dos elevados níveis de leptina plasmáticos (7, 11, 14). A subnutrição materna, tal como o observado na sobrenutrição, induz alterações na programação do desenvolvimento do tecido adiposo, com aumento do número e tamanho dos ! 13! adipócitos na descendência. A descendência de ratos dos modelos acima apresentados têm expressão aumentada do PPARγ, do SREBP e de outras enzimas envolvidas na síntese e armazenamento de lípidos resultando em hipertrofia marcada dos adipócitos (7). No período pós-natal, o crescimento de recuperação exacerba a acumulação de massa adiposa, enquanto por oposição, a sua prevenção nos ratos, evita o fenótipo obeso mais tarde (7, 14). 2.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos Barker enunciou a “Fetal origins hyphothesis” na qual postula que o metabolismo corporal é programado durante a vida fetal, bem como, a “thrifty phenotype hypothesis” que sugere que a subalimentação materna conduz a uma resposta adaptativa fetal no sentido de programação para um ambiente de escassez nutricional. Quando o ambiente nutricional pós-natal é mais abundante, observase um rápido aumento de peso e posteriormente obesidade. Estas hipóteses têm por base o estudo de populações de áreas pobres da Inglaterra e País de Gales, avaliadas entre 1968-1978, nas quais se verificou uma associação entre baixo peso à nascença (medição indireta do ambiente fetal) e um aumento do risco de desenvolvimento de doença cardiovascular, diabetes mellitus e hipertensão na idade adulta, num contexto de excesso nutricional (10, 11, 16). Ravelli et al., a partir de estudos sobre a “fome holandesa” no final da Segunda Guerra Mundial, período no qual o consumo energético da população diminuiu, revelou que a exposição in utero à fome, durante o início da gestação, resultou em maior suscetibilidade à hipertensão, enquanto a mesma exposição no final da gravidez aumentou o risco de obesidade na vida adulta (10, 11, 14, 16). Em países em desenvolvimento, como a Índia, verifica-se que apesar da elevada prevalência de PIG, as crianças em idade escolar apresentam uma magreza constitucional mas um aumento das pregas cutâneas, traduzindo uma percentagem relativa de gordura corporal elevada. Ou seja, depositam a massa gorda durante o desenvolvimento e retêm-na durante a infância e vida adulta, aumentando a suscetibilidade a desordens do espetro metabólico (11). De facto, com a transição socioeconómica nos países em desenvolvimento, observa-se uma ocidentalização nos hábitos alimentares e um excesso de consumo. Deste modo, indivíduos que experienciam restrição in utero, pela subnutrição materna, quando expostos a um ambiente obesogénico pós-natal, sofrem efeitos ! 14! deletérios na saúde a longo prazo, como a obesidade, a doença cardiovascular e a diabetes mellitus 2 (22). 2.3 Implicações clínicas O objectivo no tratamento de recém-nascidos PIG é atingir um equilíbrio saudável entre riscos e benefícios do rápido crescimento de recuperação. Por um lado, este rápido crescimento é benéfico na medida que diminui a prevalência de subnutrição e de nanismo, confere proteção contra infeções na infância e ainda atenua défices no desenvolvimento neurocognitivo (22). Por outro lado, como já exposto, está associado ao risco de comorbilidades metabólicas na vida adulta (7). Deste modo, surge o dilema se o rápido crescimento de recuperação deve ser promovido e em que dimensão (22). Das possíveis intervenções propostas para atingir um crescimento saudável podem citar-se a promoção do aleitamento materno exclusivo nos primeiros 6 meses de vida e o desencorajamento da alimentação excessiva, promotora do rápido cruzamento de percentis (22). III. Diabetes materna e obesidade nos descendentes Tanto a diabetes tipo 1 e 2 pré-conceção como a diabetes gestacional (DG) estão associadas a macrossomia ao nascimento e obesidade, resistência à insulina e diabetes durante a vida adulta, na descendência (2, 24). Recém-nascidos filhos de mães diabéticas podem ser PIG, GIG ou ter peso normal, dependendo do tipo e gravidade da diabetes, da presença de complicações e do controlo glicémico no decurso da gestação (1, 10). O controlo glicémico está associado a um adequado crescimento fetal, enquanto a diabetes grave, complicada por nefropatia, origina recém-nascidos PIG e a diabetes mal controlada, embora sem complicações, resulta em recém-nascidos GIG (1). Como referido na obesidade materna, a programação metabólica induzida pela diabetes materna apresenta uma expressão transgeracional, sendo assim um dos fatores responsáveis pela pandemia da obesidade (2). ! 15! 1. Modelos animais da diabetes materna Em modelos animais de diabetes materna, tem sido demonstrada a evidência que esta patologia aumenta a suscetibilidade da descendência tanto à obesidade como à diabetes. Em roedores, a injeção de várias doses baixas de toxina pancreática (estreptozotocina) induz diabetes tipo 1 nos progenitores, isto é, deficiência de insulina e hiperglicemia. Contudo, este modelo não é equivalente a humanos com DG, já que esta patologia se caracteriza por resistência à insulina (14, 24). Da observação deste modelo, resultou que a descendência de ratos diabéticos tinha peso corporal aumentado em relação aos descendentes do grupo controlo, e permaneciam mais pesados no decurso da vida adulta (10, 25). Além disso, estes ratos nascidos de mães diabéticas evidenciavam resistência central à leptina, que condicionou diminuição da densidade axonal das projeções entre o núcleo arqueado e outros núcleos hipotalámicos, levando à hiperfagia (14, 25). A insulina desempenha um papel tanto a nível central como na adipogénese. O feto, ao ser confrontado com um ambiente intrauterino hiperglicémico, tem hipertrofia das células β pancreáticas e, deste modo, hiperinsulinemia. Esta condiciona alterações no desenvolvimento do hipotálamo, ou seja, a diminuição da celularidade entre núcleos, a elevação do número de neurónios orexigénios NPY no núcleo arqueado e a redução da densidade de fibras α-MSH no núcleo paraventricular. Tudo isto conduz a hiperfagia, como verificado para a leptina. Conduz ainda ao aumento da lipogénese nos adipócitos maduros e, deste modo, ao aumento de peso (14, 24, 25). 2. Evidência a partir de estudos epidemiológicos Estudos em índios Pima americanos sugerem que, crianças expostas a um ambiente intrauterino “diabético”, ou seja, excesso de glicose disponível para o feto, têm maior risco de ser obesas na vida adulta, mesmo na ausência de macrossomia ao nascimento (6). Ademais, o estudo de quinze famílias desta população, indica que a obesidade é mais comum em irmãos nascidos após o diagnóstico de diabetes materna, em relação àqueles nascidos antes do diagnóstico (9). ! 16! 3. Implicações clínicas Algumas intervenções na pré-conceção em mulheres com diabetes mellitus tipo 1 ou 2 e com DG poderão atenuar o impacto desta patologia nas gerações futuras. Desde logo, progenitoras com diabetes mellitus tipo 1 ou 2, devem atingir níveis de glicose e hemoglobina A1c mais próximos dos alvos recomendados pré-conceção, mesmo que isso implique início de insulinoterapia ou alteração do esquema habitual (Tabela 3). Por sua vez, grávidas com DG devem alcançar os alvos glicémicos preferencialmente com intervenções no estilo de vida: nutrição adequada, (contemplando a restrição da ingestão de carbohidratos para 35% a 45% do total de calorias, distribuídos por várias refeições), exercício físico e ganho ponderal adequado. Se os níveis glicémicos não forem conseguidos com estas intervenções, poderá ser iniciada insulinoterapia ou anti-glicémicos orais (2, 17). A nível nutricional, estudos clínicos e experimentais demonstram efeitos benéficos do consumo de ácidos gordos ómega-3 nas gestantes diabéticas, assim como suplementação dietética de vitaminas e minerais no sentido de atenuar a deterioração orgânica consequente ao stress oxidativo da diabetes (24). IV. Relação entre Obesidade materna e Diabetes gestacional A obesidade é o fator de risco mais fortemente associado ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 em mulheres não grávidas e à intolerância à glicose durante a gestação, isto é, à DG (5). De fato, o risco de DG é 2.14 vezes maior em mulheres grávidas com excesso de peso, 3.56 em mulheres grávidas obesas e 8.56 em grávidas obesas mórbidas, comparativamente a mulheres com peso normal (5, 24). Além disso, o ganho de peso excessivo durante a gravidez também aumenta o risco de desenvolver DG, mesmo em mulheres com peso adequado pré-conceção (2). O mecanismo subjacente à DG é a conjugação de resistência à insulina com deficiente secreção pancreática. Ou seja, durante uma gravidez normal ocorre uma diminuição de 50-60% da sensibilidade à insulina em relação ao estado pré-conceção. Esta resistência à insulina induz as células β do pâncreas a aumentarem a secreção, com o intuito de compensar a sua ação reduzida. Contudo, mulheres que não conseguem faze-lo desenvolvem progressivamente DG (2, 5). ! 17! Como a obesidade já é caracterizada por um estado subclínico de resistência à insulina, para as mulheres obesas a gravidez representa um estado de stress metabólico adicional, que ajuda na progressão para DG (5). Todavia, efeitos da diabetes materna são independentes dos da obesidade, apesar das consequências metabólicas serem semelhantes (4, 25). V. Conclusão Nesta revisão, através da análise de estudos experimentais e estudos epidemiológicos, são apresentadas evidências que suportam a influência do ambiente uterino adverso no desenvolvimento de obesidade nos descendentes, durante a vida adulta. De facto, a subnutrição, a obesidade e a diabetes materna durante a gestação são componentes major que, em associação ao estilo de vida, determinam comorbilidades cardiometabólicas a longo-prazo, com comprovada perpetuação transgeracional. Sendo assim, o reconhecimento que o estilo de vida e a saúde materna têm implicações na descendência, desde a pré-conceção, reforça a necessidade dos profissionais de saúde em esclarecer e aconselhar tanto as grávidas como as mulheres que planeiam uma gestação, relativamente à sua dieta e à prática de exercício físico saudáveis. O potencial impacto na saúde pública é enorme, uma vez que auxiliará na luta contra a pandemia da obesidade e diabetes mellitus tipo 2, com melhoria da qualidade e expectativa de vida das gerações futuras. ! 18! Referências 1. Ornoy A. Prenatal origin of obesity and their complications: Gestational diabetes, maternal overweight and the paradoxical effects of fetal growth restriction and macrosomia. Reproductive Toxicology. 2011;32(2):205-12. 2. Battista MC, Hivert MF, Duval K, Baillargeon JP. Intergenerational cycle of obesity and diabetes: how can we reduce the burdens of these conditions on the health of future generations? 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Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original. Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manuscritos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores. Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão. Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresentado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa. TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDICINA Artigos de investigação original Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências. Todos os artigos de investigação original devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Publicações breves Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática. Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. As revisões devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas. Comentários Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. Os comentários não devem apresentar resumos. Casos clínicos Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. Séries de casos Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diagnóstico, tratamento ou prognóstico. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Cartas ao editor Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Revisões de livros ou software Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet. O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão. As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos. FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justificado à esquerda. Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Courier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais. Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título. Instruções aos Autores Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional. ARQ MED 2010; 24(5):167-70 normas de publicação 168 Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés. Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra. Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustrações de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor. Unidades de medida Devem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Internacional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI. Abreviaturas Devem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida. Nomes de medicamentos Deve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis. Página do título Na primeira página do manuscrito deve constar: 1) o título (conciso e descritivo); 2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo espaços); 3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir graus académicos ou títulos honoríficos); 4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o trabalho foi realizado; 5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondência, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail; 6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria; 7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras). Autoria Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para: 1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; 2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual; 3) aprovação final da versão submetida para publicação. A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria. É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada. Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito. Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada. É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quaisquer modificações da autoria do artigo após a sua submissão. Agradecimentos Devem ser mencionados na secção de agradecimentos os colaboradores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo. Resumos Os resumos de artigos de investigação original, publicações breves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito. Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quantitativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados. Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo. Palavras-chave Devem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito. Introdução Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a sua realização. Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispensáveis para justificar os objectivos do estudo. Métodos Nesta secção devem descrever-se: 1) a amostra em estudo; 2) a localização do estudo no tempo e no espaço; 3) os métodos de recolha de dados; 4) análise dos dados. As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção. Análise dos dados Os métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados. Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das estimativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante. Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados. Considerações éticas e consentimento informado Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net). Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável. Resultados Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo uma sequência lógica. Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas tabelas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras. Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados. Apresentação de dados númericos A precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação. Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos. As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais. Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de correlação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais. Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em normas de publicação ARQ MED 2010; 4(5):167-70 169 que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar- -se como p<0,0001. Tabelas e figuras As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas. Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numeradas (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito. Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡. Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o título e as notas explicativas. Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais. As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente. As figuras devem incluir legendas. Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustrações. A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facilmente legíveis após redução. Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em formato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito. Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais. A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi. As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações. Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores. Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista. Discussão Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limitações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam. É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa. Referências As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências. Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos: 1. Artigo • Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3. 2. Artigo com Organização como Autor • The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4. 3. Artigo publicado em Volume com Suplemento • Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82. 4. Artigo publicado em Número com Suplemento payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97. 5. Livro Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996. 6. Livro (Editor(s) como Autor(es)) Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996. 7. Livro (Organização como Autor e Editor) Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992. 8. Capítulo de Livro Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78. 9. Artigo em Formato Electrónico Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/eid.htm Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov. Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais. Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentos originais. Anexos Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados. Conflitos de interesse Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência. Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite. Autorizações Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial: - consentimento informado de cada participante; - consentimento informado de cada indivíduo presente em fotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade; - transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações; - autorizações para utilização de material previamente publicado; - autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agradecimentos. SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação. ARQ MED 2010; 24(5):167-70 normas de publicação 170 Carta de apresentação Deve incluir a seguinte informação: 1) Título completo do manuscrito; 2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito; 3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável; 4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA; 5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas; 6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência; 7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na íntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista; 8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do manuscrito que está a ser submetida; 9) Assinatura de todos os autores. É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]). O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores. Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço: ARQUIVOS DE MEDICINA Faculdade de Medicina do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200 – 319 Porto, Portugal Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação. Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão. CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alterações fica condicionada à sua realização. A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados. Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirmação das alterações solicitadas. MANUSCRITOS ACEITES Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas. No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras. A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas. Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.