Neutropenia febril em doentes oncológicos

Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques PORTO 2013 Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina 2012/2013 NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS Isaura Marina Soares Venâncio Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina 2012/2013 NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS Isaura Marina Soares Venâncio1 1aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina, nº071001034. imarinavena[email protected] Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques2 2Professor Auxiliar Convidado do ICBAS Assistente Hospitalar Graduado do Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António PORTO 2013 “A força do querer não tem limites conhecidos. Não é previsível o que se consegue quando se quer atingir as coisas. O querer leva-nos até onde ninguém sabe, nem o próprio.” Professor Nuno Grande NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS Resumo A neutropenia é uma das complicações mais comuns decorrentes do uso de quimioterapia em doentes oncológicos. A ocorrência desta situação pode ter como consequência alterações no regime terapêutico preconizado, conduzir a redução de doses, levar ao atraso da administração de ciclos ou mesmo ao abandono da terapêutica inicialmente proposta com óbvias implicações nos resultados finais. O risco de neutropenia febril em doentes sob tratamento oncológico depende de múltiplos fatores como idade do doente, comorbilidades, tipo de tumor e regimes de quimioterapia utilizados. A estratificação dos doentes permite orientar a estratégia terapêutica de forma individualizada. Geralmente, os doentes de alto risco são internados para antibioterapia endovenosa e os de baixo risco são tratados em ambulatório com antibioterapia oral após um breve período de observação ou internamento curto. Tendo em conta que em situação de neutropenia as infeções se desenvolvem mais rapidamente, está preconizada a administração o mais precocemente possível de antibioterapia de largo espectro mesmo que estejam presentes outras possíveis causas para a febre, como a própria doença, fármacos e trombose venosa profunda. A profilaxia antibacteriana, anti-fúngica e anti-vírica está sobretudo indicada em doentes de alto risco. Perante infeções relacionadas com o cateter poderá estar indicada a sua remoção. Os fatores de crescimento granulocitários são frequentemente utilizados tanto no tratamento como na profilaxia. Estes fármacos aceleram a recuperação da mielossupressão induzida pela quimioterapia minimizando, deste modo, os efeitos tóxicos da mesma. Palavras chave: neutropenia, febre, cancro, quimioterapia, infeção, antibióticos, fatores crescimento. NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS Abstract: Neutropenia is one of the most common complications of the use of chemotherapy in cancer patients. This situation may result in changes in the recommended therapeutic regimen, dose reduction, delay of cycles administration or even abandonment of therapy originally proposed with obvious implications on outcomes. The risk of febrile neutropenia in patients receiving cancer treatment depends on multiple factors such as patient’s age, comorbidities, tumor type and chemotherapy regimens. Patient’s stratification allows guiding an individually therapeutic strategy. Generally, high-risk patients are admitted for intravenous antibiotic therapy and low-risk patients are treated as outpatients with oral antibiotics after a brief period of observation or short hospitalization. Given that infections develop faster in a neutropenic patient, it’s recommended the administration, as soon as possible, of broad-spectrum antibiotics even if other possible causes of fever are present, like the disease itself, drugs and deep vein thrombosis. Antibacterial, anti-fungal and antiviral prophylaxis are mainly indicated in high risk patients. In some catheter-related infections cateter removal may be indicated. Hematopoietic growth factors are also frequently used in treatment as well as in prophylaxis. These drugs accelerate recovery from chemotherapy-induced myelosuppression ando so they minimize toxic effects. Key-words: neutropenia, fewer, cancer, chemotherapy, infection, antibiotics, growth factors NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 1 Introdução Nas últimas décadas verificou-se um notável progresso ao nível da sobrevida dos doentes oncológicos essencialmente à custa de diagnósticos cada vez mais precoces e melhores opções de tratamento cirúrgico e médico. Não obstante os avanços na área do tratamento biológico, a quimioterapia (QT) continua a ocupar um papel central na abordagem adjuvante e paliativa destes doentes.1 A maioria dos protocolos de QT promove supressão da imunidade inata e/ou adquirida. A neutropenia, em particular, constitui uma consequência importante desta imunossupressão e representa um dos principais fatores de risco para infeção nos doentes oncológicos.2 A neutropenia febril (NF) surge como uma possível complicação da neutropenia induzida pela QT e é definida pelo aumento de um valor isolado da temperatura axilar superior a 38,3˚C ou valores sustentados superiores a 38,0˚C durante mais de uma hora, associado a uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 0,5×109/L ou inferior a 1,0×109/L, com provável diminuição para valores inferiores a 0,5×109/L num curto espaço de tempo (menos de 48 h).3 Na América, anualmente são internados 60.000 doentes oncológicos por NF e infeção associada. A taxa de mortalidade ronda os 6,8%.3 A ocorrência desta situação, além de poder pôr em perigo a vida do doente, pode ter como consequência alterações no regime terapêutico preconizado, conduzir a redução de doses, levar a adiamento do ciclo ou mesmo ao abandono da terapêutica inicialmente proposta com óbvias implicações nos resultados finais. Evolução histórica Em 1966, Bodey e seus colaboradores descreveram a NF como uma “síndrome iatrogénica e autolimitada decorrente de terapêutica citotóxica” e demonstraram que o risco de infeção bacteriana e fúngica aumentava à medida que diminuía a contagem de neutrófilos e aumentava o período de tempo em que o doente se encontrava neutropénico.4 Estes autores verificaram que nos doentes com contagem de neutrófilos inferior a 1000/mm3 o risco de infeção era de 14% e aumentava para próximo de 100% quando a contagem se tornava inferior a 100/mm3. Em situações em que a neutropenia persistia por 3 semanas, o risco de infeção rondava os 60%. No início da década de 70, era comum iniciar o tratamento dos doentes com neutropenia febril (NF) apenas após o isolamento do agente microbiano ou melhor definição do foco infeccioso. Atualmente sabe-se que a febre pode ser NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 2 o único sinal de infeção no doente neutropénico.4 Ao verificar que a taxa de mortalidade variava entre os 50% e 80% nas primeiras 72h nestes doentes e que, na maioria dos casos não era possível identificar um foco e que as culturas eram negativas, Shimpff e os seus colaboradores propuseram, em 1971, o uso imediato de antibioterapia empírica de largo espectro, independentemente de existir ou não isolamento microbiano prévio.5 A taxa de mortalidade associada a NF diminuiu assim para 10% a 40%.5,6 Os protocolos iniciais utilizavam geralmente cefalosporinas de primeira geração ou penicilina associada ou não a aminoglicosídeos. Ao longo de várias décadas o tratamento de eleição para a NF baseouse na administração de antibioterapia de largo espectro a todos os doentes. Atualmente sabe-se que os doentes com NF constituem uma população muito heterogénea e que apenas uma minoria desenvolve complicações sérias.8 Neste contexto, foram desenvolvidos esforços no sentido da uniformização de linhas orientadoras de identificação e estratificação/classificação de risco de complicações decorrentes que permitam uma abordagem mais personalizada e objetiva a cada doente. Etiologia A ausência ou diminuição marcada de granulócitos, a diminuição de acção de barreiras mucosas e mucociliares e a alteração da flora microbiana (decorrente de doença grave) predispõe o doente neutropénico para potencial infecção e sépsis.9 Inicialmente os principais agentes isolados eram gram-negativos, destacando-se a E.coli, Klebesiella sp e Pseudomonas aeruginosa. Contudo, ao longo do tempo, estes agentes microbianos da flora endógena tornaramse menos evidentes e, a partir de 1980, verificou-se um aumento da taxa de infeção por bactérias gram-positivas, como Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus e Corynebacterium sp. Uma das principais causas desta alteração deveu-se ao uso crescente de cateteres venosos centrais (CVC), inibidores da bomba de protões e profilaxia com quinolonas.10 Avaliação do doente A avaliação inicial deve focar-se na pesquisa de potenciais focos e organismos causadores de infeção assim como na estratificação do risco de complicações decorrentes da NF com vista à melhor orientação terapêutica de cada doente.4 NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 3 A colheita de uma história clínica completa tem importância fulcral. É fundamental prestar particular atenção ao tipo e data do último protocolo de QT administrado, às comorbilidades, antibioterapia prévia, corticoterapia ou outros imunossupressores, história de infeção recente, procedimentos cirúrgicos recentes e alergias medicamentosas.11 Os sinais e sintomas de infeção podem ser mínimos ou ausentes, pelo que um alto índice de suspeição se torna essencial.4 A febre, embora inespecífica, continua a ser um sinal precoce de infeção e está presente em cerca de 60% dos doentes. Contudo, em doentes idosos e a realizar corticoterapia concomitante, este sinal poderá também estar ausente.12,13 A diminuição ou até a ausência de resposta inflamatória pode tornar extremamente difícil a deteção de infeção pelo que é imprescindível a realização de um exame físico dirigido a sinais e sintomas mais subtis. Este deve focar-se na avaliação cuidadosa dos sistemas respiratório, gastrintestinal, génitourinário, pele, orofaringe e sistema nervoso central, assim como verificar a presença de cateteres, cicatrizes cirúrgicas e locais de biópsias.4 É fundamental que na abordagem inicial sejam despistados critérios de SIRS (Síndrome de resposta inflamatória sistémica), sepsis (SIRS com evidência de foco infeccioso), sepsis severa (sepsis com nova disfunção orgânica tal como alteração do estado mental, hipoperfusão, hipoxia ou oligúria) e choque sético (sepsis severa com hipotensão refratária a fluidoterapia adequada). Todos os doentes submetidos a QT nas últimas 6 semanas e que se apresentam com SIRS devem ser tratados como portadores de uma síndrome de sepsis neutropénica até prova em contrário.13 A avaliação laboratorial inicial deve incluir hemograma completo com contagem diferencial leucocitária, função renal (creatinina, ureia) e hepática (transaminases, bilirrubina total, albumina), ionograma, estudo de coagulação e PCR.4,15 Na interpretação dos resultados laboratoriais nestes doentes é de extrema importância relembrar que a ausência de achados analíticos típicos de infeção não serve como critério de exclusão de um processo infecioso em curso.4 É recomendado a realização de duas hemoculturas podendo estas ser obtidas de três formas: uma de sangue de veia periférica e outra do CVC, ambas de sangue de veia periférica ou ambas de sangue do CVC. As duas hemoculturas devem ser repetidas diariamente em doentes com febre persistente ou arrepios de frio, pelo menos nos primeiros dois NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 4 dias após o início de antibioterapia empírica.4,15 A cultura obtida a partir do cateter central apresenta menor valor preditivo positivo que a cultura periférica. A obtenção de sangue para hemocultura do cateter central e de veia periférica pode ajudar a determinar se o cateter central é a origem da infeção sanguínea baseada nos diferentes tempos para positividade. Em doentes com diarreia deve ser investigada a presença de Clostridium difficile e de outros agentes patogénicos entéricos, incluindo o rotavirus e norovirus, sobretudo nos meses de inverno e perante surtos.13 Na presença de sinais e sintomas urinários está indicada a realização de urina tipo II e Urocultura.11 A radiografia de tórax deve ser realizada em todos os doentes de baixo risco com sinais e sintomas respiratórios. Nos doentes de alto risco, deve realizar-se uma TC de tórax.11 Contudo, deve sempre ter-se em conta que os achados radiológicos podem não estar presentes em doentes neutropénicos com infeção respiratória.4 A gasimetria de sangue arterial também pode estar indicada nestas situações. Outros exames (punção lombar, biópsia) podem ter indicação dependendo do estado clinico do doente. A tabela 1 resume os aspetos essenciais da avaliação inicial. Tabela 1: Avaliação inicial do doente com NF Pesquisa de sinais e sintomas ao nível do sistema respiratório, trato gastrintestinal, génitourinário, região perineal, pele, orofaringe, sistema nervoso central Verificar a presença de cateteres Verificar nos registos se existem microbiologias prévias Investigação - Hemograma completo e bioquímica para avaliar função renal, hepática e resposta medular - Estudo da coagulação -PCR, VS -Hemoculturas -Urina tipo II e Urocultura -Microscopia e cultura de expetoração -Microscopia e cultura de fezes -Aspiração/biópsia/zaragatoa de lesões cutâneas - Radiografia de tórax Investigação adicional (se neutropenia profunda/prolongada) - TC tórax (se persistência de febre apesar de 72h de antibioterapia apropriada) - Lavado bronco-alveolar Adaptado de “Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines”15 NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 11 ou endovenosa está recomendado após um breve período de admissão hospitalar durante o qual se inicia terapêutica empírica, procede à exclusão de infeção grave, avalia a estabilidade hemodinâmica do doente, classifica o risco e se avalia o suporte familiar.34 O tratamento oral em ambulatório em doentes de baixo risco é bem-sucedido em cerca de 80% dos casos, sendo necessário o internamento nos restantes 20% por febre persistente ou complicações. No caso de se optar pelo tratamento em ambulatório é imprescindível garantir o acesso imediato do doente (em menos de uma hora) aos serviços médicos sete dias por semana, 24 horas por dia.4,15,24 Igualmente importante é alertar o doente e seus cuidadores para sinais de alarme que o devem conduzir ao hospital para reavaliação e modificação do esquema terapêutico, como febre persistente e novos sinais de infeção.35 Para muitos doentes e várias instituições, o difícil acesso aos cuidados de saúde é um entrave à implementação do tratamento em ambulatório.29,32 1.1 Prevenção em doentes de baixo risco As estratégias de prevenção em doentes de baixo risco devem ter em conta os agentes infeciosos mais comuns, nomeadamente bactérias, vírus e fungos. 1.1.1 Profilaxia antibacteriana Apesar de vários estudos randomizados terem demonstrado algum efeito protetor da profilaxia antibacteriana, verificou-se que o número de doentes de baixo risco a precisar de tratamento para prevenir uma única infeção era elevado.36 Tendo em conta os custos elevados, efeitos adversos associados, aumento da suscetibilidade a super-infeções (como Clostridium Difficile) e desenvolvimento de resistências37, a profilaxia antibacteriana não está recomendada em doentes de baixo risco.24 1.1.2 Profilaxia anti-fúngica O risco de infeção fúngica invasiva por agentes oportunistas, como Candida spp ou Aspergillus spp é muito baixo entre estes doentes. Não está recomendada a profilaxia anti-fúngica em doentes de baixo risco com tumores sólidos ou linfoma a realizar QT com ou sem imunoterapia concomitante. 1.1.3 Profilaxia anti-virica As medidas globais de prevenção de transmissão da infeção, nomeadamente lavar das mãos e proteger de espirros ou tosse com o cotovelo ou lenço, continuam a ser os métodos mais importantes para impedir a transmissão de vírus NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 12 respiratórios. A profilaxia do vírus Herpes Simplex e Varicela Zoster não está indicada por rotina, o contrário se passa com a profilaxia do vírus Influenza. A imunização anual com vacina inativada trivalente está recomendada a todos os doentes com neoplasia. Embora a altura ideal para fazer a imunização ainda não esteja bem estabelecida, a vacina é geralmente administrada cerca de 2 semanas antes do início da QT ou, se as circunstâncias o exigirem, entre os ciclos de QT e idealmente até sete dias após o último ciclo.4 Está indicada também a imunização anual de familiares e contactos próximos.24 Os doentes com tumores sólidos e linfomas a fazer QT e com história de infeção prévia por vírus da hepatite B apresentam risco de reativação com possível evolução para falência hepática. Os doentes com elevação dos níveis circulantes de HBsAg ou de DNA do vírus, assim como aqueles que desenvolveram anticorpos anti-HBc, apresentam risco particularmente alto. Nestes doentes em risco de reativação está recomendada a profilaxia que deve ser mantida, pelo menos, durante 6 meses após terminar a QT.38 Esta estratégia permite uma redução do risco de 24 a 53% para 0 a 5%. O uso de fatores de estimulação de crescimento dos granulócitos em doentes de baixo risco é discutido adiante. 2 Tratamento da Neutropenia febril em doentes de alto risco Doentes de alto risco implicam o internamento para administração de antibioterapia de largo espectro pela via endovenosa que cubra a P. Aeruginosa e outros agentes gram-negativos potencialmente fatais. A IDSA recomenda, como tratamento de primeira linha, o uso empírico de um betalactâmico com atividade antipseudomonas em monoterapia, nomeadamente cefepime, meropenem, imipenem/cilastatina ou piperacilinatazobactam (tabela 4). Uma meta-análise recente mostrou vantagem significativa do uso de um agente beta-lactâmico em monoterapia em comparação com a sua associação a um aminoglicosídeo, pois mostrou a mesma eficácia e menos efeitos adversos e morbilidade.39 As taxas de sobrevivência foram sobreponíveis. A ceftazidima em monoterapia, também se mostrou efetiva e continua a ser usada em algumas instituições. Porém, a diminuição da sua eficácia contra agentes gram-negativos por aumento da resistência, aliada à limitada atividade contra as bactérias gram-positivas, nomeadamente Streptococcus, conduziu à sua menor utilização em detrimento de NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 13 alternativas mais efetivas.40 Não está recomendada a monoterapia com aminoglicosídeos devido ao rápido desenvolvimento de resistências contra esta classe de antibióticos. A utilização da monoterapia com cefepime tem levantado bastante discussão na comunidade científica. Uma meta-análise levada a cabo por Yahav e seus colaboradores, que envolveu 19 estudos randomizados, demonstrou um aumento da mortalidade nos primeiros 30 dias com o uso de cefepime em comparação com outros betalactâmicos.41 Esta preocupação levou a FDA a realizar uma segunda meta-análise onde foram incluídos cerca de 50 estudos que utilizaram cefepime no tratamento de doentes com NF, incluindo estudos não usados na meta-análise de Yahav. Esta investigação não demonstrou aumento estatisticamente significativo nas taxas de mortalidade aos 30 dias associada a utilização do fármaco.42,43 Neste contexto, cefepime continua a ser uma opção de primeira linha tão válida quanto as outras. No que se refere à combinação de antibióticos, nenhum dos estudos realizados mostrou eficácia superior à monoterapia. Uma meta-análise com 8 estudos controlados e randomizados comparou as combinações ciprofloxacina/beta-lactâmico com aminoglicosídeo/beta-lactâmico e demonstrou resultados similares em termos de taxas de cura e de mortalidade.44 A associação de dois betalactâmicos não está indicada pela toxicidade excessiva. Uma das principais preocupações associadas à monoterapia prende-se com o aumento das taxas de resistência aos antibióticos.4 É de importância fulcral estar atento à possível emergência de resistências que podem levar à necessidade de alterar os esquemas antibióticos. Neste contexto, está recomendado usar vancomicina, linezolida ou daptomicina em doentes com infeção por Staphylococcus aureus Tabela 4: Posologias recomendadas Cefepime 2g, ev, q8h Meropenem 1-2g, ev, q8h Imipenem/cilastatina 500mg, ev, q6h Piperacilina/tazobactam 4,5g, ev, q6h Ceftazidima 2g, ev, q8h Vancomicina 1g, ev, q12h Linezolida 600mg, ev, q12h Daptomicina 6mg/kg/dia, ev, se bacteriemia 4mg/kg/dia, ev, se infeção da pele ou tecidos moles Tigeciclina Dose de carga de100mg, seguida de 50 mg, q12h Colistina 0,625mg-1,25mg/kg, ev, q6h NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 14 resistente à meticilina (MRSA), linezolida ou daptomicina em casos de infeção por Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), um carbapenemo na infeção por microrganismos produtores de beta-lactamases e tigeciclina ou colistina em infeções por bactérias produtoras de carbapenemases, incluindo Klebesiella pneumoniae carbapenemase (KPC).24 A Vancomicina não faz parte do tratamento inicial recomendado para estes doentes. Apesar do predomínio de agentes gram-positivos como principais causas de bacteriemia, estudos randomizados que compararam esquemas empíricos iniciais com e sem vancomicina não demonstraram redução significativa na duração da febre ou mortalidade global.39,45 Este fármaco (ou outro agente com atividade contra grampositivos) apenas está indicado em situações específicas, designadamente doentes com suspeita de infeção associada ao cateter, infeção da pele ou tecidos moles, pneumonia, colonização por MRSA, culturas positivas para bactérias gram-positivas enquanto se aguarda o resultado dos testes de suscetibilidade ou instabilidade hemodinâmica.24 Os doentes com mucosite severa que realizaram profilaxia com fluoroquinolona ou a fazer ceftazidima como terapêutica empírica também fazem parte deste grupo especifico. A administração de vancomicina nestes casos justifica-se pelo risco acrescido de infeção pelo Streptococcus viridans, podendo resultar em sepsis e ARDS (síndrome de dificuldade respiratória aguda).24 No caso de a vancomicina ser associada ao esquema inicial, deve-se proceder à sua descontinuação 2 a 3 dias depois se não houver evidência de infeção por bactérias gram-positivas. Um estudo multicêntrico randomizado, envolvendo 611 doentes com NF, comparou a eficácia e segurança de vancomicina e linezolida em doentes com infeção documentada ou suspeita por agentes gram-positivos durante 10 a 28 dias. Verificou-se que as taxas de sucesso e de mortalidade aos 7 e 16 dias, após a cessação da terapêutica, foram similares.46 A daptomicina, outra alternativa à vancomicina, não deve ser utilizada em doentes com infeção pulmonar pois é inativada pelo surfactante.47 Muitos doentes com alergia à penicilina mostram-se tolerantes às cefalosporinas, mas aqueles com história de reações de hipersensibilidade imediata não devem receber cefalosporinas nem carbapenemos. Os esquemas empíricos alternativos para estes doentes incluem ciprofloxacina e clindamicina ou NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 15 aztreonam e vancomicina.24 Também doentes de alto risco que fizeram previamente profilaxia com fluoroquinolonas não devem incluir este fármaco no esquema terapêutico. Devem ser consideradas modificações ao esquema antibiótico habitual em doentes com risco de infeção por agentes resistentes, clinicamente instáveis ou com hemoculturas sugestivas de infeção por microrganismos resistentes.11,24 Infeções conhecidas devem ser tratadas com antibioterapia dirigida, tendo em conta o resultado dos testes de suscetibilidade. Os fatores de risco para infeção por agentes resistentes incluem infeção prévia ou colonização por microrganismo resistentes e tratamento num hospital com altas taxas de resistência. É aconselhada a cobertura de agentes anaeróbios se houver evidência de mucosite ou sinusite necrotizante, celulite periodontal ou perirectal, infeção intra-abdominal, infeção pélvica ou bacteriémia por anaeróbios.4 O tempo médio para a resolução da febre em doentes de alto risco, incluindo recetores de transplante de células hematopoéticas, é de cerca de 5 dias, em contraste com 2 dias no caso de doentes de baixo risco.11,15 A persistência da febre, por si só, não é razão suficiente para alterar o esquema terapêutico. Um estudo prospetivo randomizado, em que se procedeu à administração de vancomicina ou placebo ao esquema inicial com piperacilina/tazobactam ao fim de 60-72horas de febre persistente, mostrou não existirem diferenças no tempo de resolução da febre entre os dois grupos.48 Febre persistente por mais de 3 dias, apesar da administração adequada do tratamento empírico, deve incitar uma nova investigação minuciosa em busca de outras fontes infeciosas e realização de novas hemoculturas e outros meios de diagnósticos considerados adequados.4,15,24 Diarreia provocada por Clostridium difficile, infeção associada ao cateter e bacteriemias não são incomuns devendo estas hipóteses ser tidas em consideração. Igualmente importantes e que não devem ser esquecidas são as causas não infeciosas, como febre relacionada com o fármaco, tromboflebites e a própria neoplasia. Na maioria dos casos nenhuma causa é encontrada para a febre e, mesmo assim, verifica-se resolução do quadro febril quando a contagem absoluta de neutrófilos é ≥0,5×109/l.11 Nos doentes com persistência da febre e que se encontram com instabilidade hemodinâmica é prudente alterar o esquema terapêutico de forma a expandir o espectro de ação e cobrir NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 16 bactérias gram-positivas, gram-negativas, anaeróbios e fungos.14 Está recomendada a substituição da cefalosporina inicial por um carbapenemo com ação antipseudomonas, tal como imipenem ou meropenem, associada a um aminoglicosídeo, ciprofloxacina ou aztreonan e vancomicina. A adição de fluconazol ou outro agente com atividade contra fungos (Candida albicans), também é prudente em doentes com SIRS.24 2.1 Tratamento de infeções conhecidas A identificação clínica ou microbiológica de um foco infecioso é indicação para alterações no esquema terapêutico de acordo com o agente identificado ou suspeito e as taxas de suscetibilidade e resistência locais. Bacteriemias provocadas por agentes gram-negativos devem ser inicialmente tratadas com um beta-lactâmico ou carbapenemo em combinação com um aminglicosídeo ou uma fluoroquinolona.49 Um estudo recente demonstrou que um atraso na utilização de um agente com atividade antipseudomonas durante 2 ou mais dias está associada a uma duplicação das taxas de mortalidade a 30 dias em doentes não neutropénicos.50 Logo que o doente estabilize e as taxas de suscetibilidade sejam conhecidas, o tratamento antibiótico pode ser reduzido a monoterapia adequada à situação clínica.24 As pneumonias em doentes neutropénicos devem ser tratadas como infeção nosocomial. Doentes imunossuprimidos, recentemente hospitalizados ou que realizaram antibioterapia nos 90 dias precedentes são considerados de alto risco para o desenvolvimento de pneumonia com agentes multirresistentes. Nestes doentes está indicada o uso do mesmo esquema antibiótico recomendado para as bacteriemias por gram-negativos. Em casos graves, com hipóxia, infiltrados extensos ou na suspeita de colonização por MRSA, recomenda-se a adição de vancomicina ou linezolida. A realização de um esquema inadequado constitui um fator de risco major para aumento da mortalidade e prolongamento do tempo de internamento.51 A presença de úlceras orais ou sintomas de esofagite podem representar infeção pelo vírus Herpes simplex ou por Candida albicans, pelo que a adição empírica de aciclovir ou fluconazol é apropriada (tabela 5).4 NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 17 A instalação súbita de dor abdominal, tipicamente no quadrante superior direito, é sugestiva de enterocolite neutropénica (também designada tifilite), devendo nestes casos ser obtida uma TC para investigação.14 Estes doentes devem ser tratados com antibioterapia de largo espectro, contudo as recomendações ainda não são unânimes e o esquema mais eficiente ainda permanece desconhecido. Como os microrganismos predominantemente envolvidos são anaeróbios e gramnegativos, esquemas como piperacilina/tazobactam ou carbapenemos em monoterapia ou uma combinação de cefalosporina anti-pseudomonas com metronidazol constituem regimes apropriados. A adição de vancomicina ou de um anti-fúngico por rotina é mais controverso. É apropriado que estes doentes sejam observados por um cirurgião para avaliar a necessidade de proceder a resseção de partes ou de todo o intestino por sepsis, hemorragia ou isquemia.52 Tradicionalmente, o tratamento antibiótico é para manter pelo menos até 2 dias após o doente se tornar apirético e a contagem absoluta de neutrófilos se tornar igual ou superior a 0,5×109/L.24 A maioria das bacteriémias, infeções de tecidos moles e pneumonias necessitam de tratamento apropriado durante 10 a 14 dias, podendo ser mais prolongado dependendo da resolução da febre e da neutropenia.4 Na ausência de disfunção gastrintestinal significativa (intolerância oral, náuseas, vómitos, diarreia) é possível completar o esquema de antibioterapia pela via oral. Se o doente permanecer neutropénico após o término do esquema terapêutico e se se verificar resolução de todos os sinais e sintomas de uma infeção documentada, é seguro realizar profilaxia com fluoroquinolona até reconstituição medular. Em casos de febre inexplicada, deve ser continuado o tratamento até à reconstituição medular. 2.2 Profilaxia anti-bacteriana As guidelines atuais recomendam profilaxia antibiótica em doentes de alto risco nos quais se espera que ocorra neutropenia profunda e prolongada (contagem absoluta de neutrófilo igual ou inferior a 100 células/mm3 durante mais de sete dias).4,24,53 De entre as fluoroquinolonas, os estudos mostram que a levofloxcina e a Tabela 5: Posologias recomendadas Fluconazol 400mg, q24h, (po ou ev) Aciclovir 5-10 mg/kg, q8h, ev Metronidazol 500mg, q6-q8h, po NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 18 ciprofloxacina são de eficácia semelhante. Num estudo prospetivo, randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, levado a cabo exclusivamente em doentes em que se esperava uma contagem absoluta de neutrófilos igual ou inferior a 100 células/mm3, verificou-se que a profilaxia com levofloxacina estava associada a diminuição significativa dos episódios febris e de infeções, sobretudo por gramnegativos.54 A principal preocupação ligada à profilaxia com fluoroquinolonas é a resistência. A sua utilização tem vindo a ser associada a taxas mais elevadas de infeção por E.coli resistente e de enterocolite por C.difficile, contudo metaanálises recentes não corroboram esta afirmação.55,56 Agentes como Stafilococcus e Streptococcus do grupo viridans estão frequentemente presentes em doentes que receberam profilaxia com este fármaco pelo que várias instituições sugerem a administração concomitante no regime profilático de um antibiótico com atividade contra agentes gram-positivos, como uma penicilina ou um macrólido. Contudo, não se verifica alteração das taxas de mortalidade. Para além disso, o aumento das taxas de infeções resistentes por gram-positivos e as alterações gastrintestinais limitam este tipo de associação, pelo que atualmente não está recomendada a adição de um agente antigram-positivo.57 Ainda não há grande consenso relativamente ao momento ideal para a sua iniciação e término. Muitos clínicos optam por iniciar a profilaxia no primeiro dia do ciclo de QT ou no dia seguinte à administração da última dose, terminando quando o doente já não se apresentar neutropénico ou, se desenvolver febre, aquando o início da terapêutica antibiótica empírica.24 2.3 Profilaxia e tratamento antifúngico Os doentes de alto risco sujeitos a QT intensiva estão mais suscetíveis ao desenvolvimento de infeção fúngica invasiva. Esta manifesta-se tipicamente por febre persistente ou recorrente em doentes com neutropenia prolongada. Como a Candida albicans é um colonizador natural das superfícies mucosas, a rotura da sua integridade pode conduzir a uma bacteriémia. A profilaxia com o fluconazol, diminui significativamente a incidência deste tipo de infeções. Contudo, a falta de atividade contra leveduras (como aspergilose) limita a sua utilização. Na era prévia à profilaxia com fluconazol, a candidíase invasiva era a principal infeção fúngica documentada. Atualmente, a aspergilose invasiva, entre outras, são responsáveis NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 19 pela maioria das mortes por infeção fúngica nestes doentes.58 As manifestações clínicas são muitas vezes inespecíficas pelo que a infeção fúngica pode ser difícil de diagnosticar. Em doentes neutropénicos, com febre persistente ou recorrente por mais de 4 a 7 dias após o início da antibioterapia, e nos quais se presuma que a neutropenia persista, está recomendada a investigação de infecções fúngicas invasivas e a administração empírica de um antifúngico. Se o doente se apresentar com instabilidade hemodinâmica ou se houver suspeita de infeção fúngica, o tratamento deve ser iniciado mais precocemente. Uma questão que se coloca é se todos os doentes de alto risco com febre persistente e sem infeção fúngica documentada devem realizar esta terapia empírica. Num estudo que envolveu a realização de autópsias em doentes que faleceram com NF prolongada entre 1966 e 1975, verificou-se que 69% tinham evidência de infeção fúngica invasiva.59 A escolha do antifúngico depende de vários fatores, nomeadamente dos fungos mais frequentes, dos perfis de toxicidade e dos custos. Nos doentes que não fizeram profilaxia com fluconazol, a candidíase é o agente mais frequente. Nos doentes que fizeram profilaxia, os agentes mais frequentes são as espécies de Candida resistentes ao fluconazol, como C. glabrata e C. krusei, assim como a aspergilose.14 Nos doentes que não fizeram profilaxia anti-fúngica e que não apresentam foco infeccioso suspeito, como nódulos pulmonares, está indicada a caspofungina (tabela 6). Nos doentes com febre persistente e nódulos ou infiltrados pulmonares deve-se suspeitar imediatamente de uma aspergilose e proceder à sua investigação, com broncoscopia e lavado bronco-alveolar para culturas e pesquisa do antigénio (galactomanana) do Aspergillus por ELISA, de forma a fazer o diagnóstico diferencial entre infeção bacteriana e fúngica. Em simultâneo está indicado iniciar terapia antibiótica e anti-fúngica, até que o agente específico seja identificado. Perante a suspeita de uma aspergilose, o voriconazol parece ser mais efetivo que a caspofungina, a qual apresenta altas taxas de insucesso na prevenção e tratamento da aspergilose invasiva. Se a suspeita recair mais sobre uma mucormicose, está recomendado uma das fórmulas de anfotericina B, já que o voriconazol se mostra inativo. Em doentes que receberam profilaxia com voriconazol ou posaconazol, deve-se optar pela anfotericina B (preferencialmente o complexo lipídico, uma vez que apresenta menor toxicidade que a anfotericina B desoxicolato).24 NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 20 Tabela 6: Posologias recomendadas Caspofungina Dose de carga de 70mg, ev, seguida de 50 mg, ev, q24h Voriconazol Dose de carga de 6mg/kg, q12h, ev, no primeiro dia, seguida de 4mg/kg ev, q12h Anfotericina B Complexo lipídico - 5mg/kg, q24h, ev; Fórmula lipossomal - 3 a 5mg/kg, q24h ev) 2.4 Profilaxia anti-vírica Doentes seropositivos para o vírus Herpes simplex e que vão ser sujeitos a transplante alogénico de células hematopoiéticas ou terapia de indução na leucemia, devem realizar profilaxia com aciclovir.24 A pesquisa de vírus respiratórios (influenza, vírus sincicial respiratório, adenovírus, parainfluenza e metapneumovírus) e a radiografia de tórax deverão ser feitos na presença de sintomas respiratórios superiores (ex. coriza) e/ou tosse. A vacinação anual da gripe (vacina inativada) deve ser realizada em todos os doentes sob tratamento anti-neoplásico.60 A infeção pelo vírus influenza poderá ser tratada com inibidores da neuraminidase (oseltamivir, zanamivir).14 Na exposição direta ao vírus ou em situações epidémicas, os doentes devem receber tratamento empírico. Nos doentes que se apresentam com infeção do trato respiratório superior pelo vírus sincicial respiratório não está recomendado o tratamento por rotina. Infeções relacionadas com o cateter As infeções do CVC são comuns em doentes com NF, sendo o lúmen do cateter o principal local de colonização.24 Se as hemoculturas colhidas pelo CVC se tornarem positivas 120 minutos antes das obtidas pela veia periférica, colhidas ao mesmo tempo, é muito provável que o ponto de partida da bacteriemia seja o CVC. Este facto baseia-se no pressuposto de que a concentração de patogenes é mais elevada no lúmen do cateter, pelo que o crescimento na hemocultura será mais rápido.61 A decisão de manter ou remover o cateter depende muito do tipo de microrganismos envolvidos e estado hemodinâmico do doente. A bacteriemia por Stafilococcus coagulase-negativo é relativamente comum em doentes neutropénicos, mas como este agente apresenta baixa virulência, geralmente não é necessário remover o cateter, procedendo-se apenas à infusão de vancomicina através do cateter infetado.24 Nas infeções do CVC causadas por S. aureus, bacilos gram-negativos (P. Aeruginosa), Candida ou micobactérias não tuberculosas, para além da NEUTROPENIA FEBRIL EM DOENTES ONCOLÓGICOS 27 4. Baden LR, Bensinger W, Angarone M, Casper C, Dubberke ER, Freifeld AG et al. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and treatment of cancerrelated infections. 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