Adenocarcinomas precoces em pólipos: têm todos indicação cirúrgica?

2013/2014 Cláudia Vanessa Vieira de Oliveira Adenocarcinomas precoces em pólipos: têm todos indicação cirúrgica? março, 2014 Mestrado Integrado em Medicina Área: Cirurgia Geral Trabalho efetuado sob a Orientação de: Dra. Laura Elisabete Ribeiro Barbosa Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Coloproctologia Cláudia Vanessa Vieira de Oliveira Adenocarcinomas precoces em pólipos: têm todos indicação cirúrgica? março, 2014 Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Eu, Cláudia Vanessa Vieira de Oliveira, abaixo assinado, nº mecanográfico 200801168, estudante do 6º ano do Ciclo de Estudos Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção. Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/03/2014 Assinatura conforme cartão de identificação: ________________________________________________ Projecto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO NOME Cláudia Vanessa Vieira de Oliveira CARTÃO DE CIDADÃO OU PASSAPORTE (se estrangeiro) E-MAIL TELEFONE OU TELEMÓVEL 13771633 [email protected].pt 915552391 NÚMERO DE ESTUDANTE DATA DE CONCLUSÃO 200801168 Março de 2014 DESIGNAÇÃO DA ÁREA DO PROJECTO Cirurgia Geral TÍTULO DISSERTAÇÃO/MONOGRAFIA (riscar o que não interessa) Adenocarcinomas precoces em pólipos: têm todos indicação cirúrgica? ORIENTADOR Dra. Laura Elisabete Ribeiro Barbosa COORIENTADOR (se aplicável) É autorizada a reprodução integral desta Dissertação/Monografia (riscar o que não interessa) para efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projectos coordenados pela FMUP. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/03/2014 Assinatura conforme cartão de identificação: ______________________________________________ Adenocarcinomas precoces em pólipos: têm todos indicação cirúrgica? C. OLIVEIRA1, E. BARBOSA1,2 1Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; 2Serviço de Cirurgia Geral, Centro Hospitalar de São João Correspondência: Elisabete Barbosa – Departamento de Cirurgia Geral, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Alameda Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto ∙ E-mail: [email protected] 2 Resumo Introdução: A sequência adenoma-carcinoma em pólipos é responsável por 95% dos carcinomas colo-retais esporádicos. Uma análise histológica dos pólipos removidos permite identificar fatores associados a maior probabilidade de doença residual, facto relevante para a decisão terapêutica. Objetivos: O principal objetivo era encontrar critérios morfológicos e histológicos do pólipo que permitam uma maior acuidade na indicação cirúrgica. Material e Métodos: Foram obtidos, retrospetivamente, dados de 58 doentes, da consulta de grupo oncológico colo-retal do Centro Hospitalar São João, com diagnóstico de pólipo com adenocarcinoma, entre outubro de 2011 e setembro de 2013. Resultados: Quando comparados os casos submetidos a cirurgia com os casos que permaneceram em vigilância apenas a idade e a profundidade de invasão no pólipo foram significativas. Quando comparado o grupo sem tumor residual com o grupo com adenocarcinoma invasor detetaram-se diferenças significativas na profundidade de invasão, margem de exérese e método de diagnóstico. Nas restantes características avaliadas as diferenças não foram significativas. Conclusões: A polipectomia é o método diagnóstico e terapêutico mais eficaz nos pólipos com adenocarcinoma. A fragmentação, a invasão da margem, a não possibilidade de exérese completa endoscópica e a impossibilidade de avaliação do grau de penetração do tumor na parede são indicações absolutas para cirurgia. Abstract Introduction: More than 95% of colorectal carcinomas arise from the adenoma-carcinoma sequence. A histological analysis of endoscopically removed polyps allows to identify factors associated to a higher chance of residual tumour. Therefore, the treatment course partially depends on its information. Objectives: Our aim was detect histopathological criteria for polyps with adenocarcinoma which could improve the surgical indication. Material and Methods: Clinical data was collected retrospectively from 58 patients diagnosed with polyps with adenocarcinoma in the colorectal oncologic group of Centro Hospitalar São João between October 2011 and September 2013. Results: Comparing endoscopic with surgical management significant differences were found in age and depth of tumour invasion in the polyp. Comparing the group with residual adenocarcinoma to the group without residual tumour significant differences were found in depth of invasion, resection margin and diagnosis method. No significant differences were found in other characteristics. Conclusions: Polypectomy is the more effective way for diagnosing and treating polyps with adenocarcinoma. Tumour involvement of the margin, margin fragmentation, inability to completely remove the polyp and impossibility of evaluating the margin are absolute indications for surgery. 3 Introdução O cancro colo-retal (CCR) é uma das neoplasias mais prevalentes, sendo a segunda causa de morte por cancro na Europa1. A sequência adenoma-carcinoma é bem conhecida2 aceitando-se que mais de 95% dos carcinomas colo-retais esporádicos surjam de adenomas3. Pólipos adenomatosos são tumores do epitélio benignos, com potencial de malignização variável4,5. Os programas de rastreio levaram à generalização da realização de colonoscopia e polipectomia. Isto permitiu um aumento da identificação de pólipos com adenocarcinoma precoce: carcinoma intramucoso e adenocarcinoma invasor. Pólipos com carcinoma intramucoso caracterizam-se por terem invasão da lâmina própria e portanto não possuírem capacidade de metastização6. O pólipo com adenocarcinoma invasor é definido como um pólipo adenomatoso que contém um foco de carcinoma que invadiu a submucosa7. Nestes pólipos o risco de metastizar é superior, devido à presença de vasos sanguíneos e vasos linfáticos nessa camada4,8. Uma análise morfo-histológica dos pólipos removidos permite identificar alguns fatores associados a uma maior probabilidade de doença residual. Estas características histológicas são relevantes na decisão terapêutica subsequente. Convencionalmente, o tratamento adequado no carcinoma intramucoso é a polipectomia endoscópica com vigilância endoscópica posterior9. No entanto, no pólipo com adenocarcinoma invasor, devido ao maior risco de metastização, torna-se importante refletir acerca da necessidade de ressecção cirúrgica. De acordo com o Protocolo do Grupo Oncológico Colo-retal do Hospital de São João, publicado em 2009, o tratamento cirúrgico está indicado nos casos de pólipos sésseis e pediculados com adenocarcinoma com invasão do eixo, em que a margem de exérese está invadida ou foi impossível de avaliar, o carcinoma é mal diferenciado, houve fragmentação do pólipo ou há imagens de permeação linfática ou venosa. O estadiamento pós-operatório baseado no sistema TNM – tumor, nódulos linfáticos, metástases - é o principal fator de prognóstico, assim como uma informação importante para o plano terapêutico a implementar10. Um problema no estadiamento destes tumores reside no facto de algumas metástases 4 linfáticas não serem detetadas pelos métodos histopatológicos atuais11,12. Neste contexto surge o OSNA (One-step nucleid acid amplification), uma técnica inovadora de amplificação genética cujo uso diagnóstico começa agora a ser usado para a deteção de metástases colo-retais nos nódulos linfáticos12. Um outro problema consiste na existência de casos submetidos a cirurgia de ressecção em que não é encontrada lesão residual na análise histológica da peça operatória nem metástases nos gânglios linfáticos8,13. Esta realidade leva-nos a refletir se todos os pólipos têm indicação cirúrgica, especialmente considerando a taxa de morbi-mortalidade da cirurgia quando comparada com a do tratamento endoscópico8. Este estudo tem como principal objetivo encontrar critérios morfológicos e histológicos do pólipo que permitam uma maior acuidade na indicação cirúrgica. 5 Material e Métodos O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para a Saúde do Centro Hospitalar São João. Este estudo foi realizado retrospetivamente em 58 pacientes com diagnóstico endoscópico de pólipos com adenocarcinoma, tendo sido apresentados e definida a estratégia terapêutica na consulta de grupo oncológico colo-retal do Centro Hospitalar São João, no período compreendido entre outubro de 2011 e setembro de 2013. Todos os dados de pacientes foram obtidos através da análise dos processos clínicos de consulta e de internamento, assim como nos relatórios anatomopatológicos e de exames complementares de diagnóstico. Foram recolhidos dados relativos ao sexo, idade, método diagnóstico, características macro e microscópicas da lesão, tipo de tratamento, características macro e microscópicas da peça cirúrgica, invasão ganglionar e decisão do grupo oncológico. Foram excluídos pacientes com história prévia de adenocarcinoma do colón, doença inflamatória intestinal, outros carcinomas síncronos e doenças genéticas colo-retais. Análise estatística A análise estatística foi realizada no SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versão 22. Foi realizada uma análise descritiva de todas as variáveis. Para avaliar a distribuição das variáveis contínuas foi utilizado o teste de Kolmogorov-Smirnov, sendo que apenas a idade e o tamanho do maior eixo da neoplasia eram normalmente distribuídas. Para comparar variáveis categóricas foi usado o teste qui-quadrado. Para comparar variáveis contínuas foi usado o teste t Student’s para variáveis independentes e o teste MannWhitney U. Os resultados dos modelos de regressão logística foram apresentados como odds ratio (OR) com um intervalo de confiança de 95% (IC). 12 encontravam na submucosa, com 25,0% dos casos a invadir a mucosa e os restantes sem profundidade determinada. Estes resultados surgem como uma contradição ao facto aceite de que os carcinomas com invasão da submucosa terão uma maior probabilidade de ter doença residual. Avaliando o fluxograma (Figura 1), dos carcinomas submucosos operados que não tiveram tumor residual, 91,7% tinham sido diagnosticados por polipectomia, reforçando o facto da polipectomia ser o método diagnóstico e terapêutico ideal para pólipos com adenocarcinoma13,18. Por outro lado, dos carcinomas submucosos operados que tiveram adenocarcinoma invasor na peça apenas 33,3% tinham sido diagnosticados por polipectomia. Dos restantes, 33,3% foram diagnosticados por polipectomia em piece meal, método pouco fiável para a remoção de pólipos4,19, e os outros 33,3% por biópsia, cuja utilidade é apenas diagnóstica, sendo indicada quando a remoção endoscópica do pólipo não é possível, como acontece com pólipos de maiores dimensões. É importante ressalvar que todos os casos em que não foi possível avaliar a profundidade de invasão na análise histopatológica do pólipo (10,7%) tiveram adenocarcinoma invasor na peça operatória. Nestes, em 33,3% o método diagnóstico utilizado foi a polipectomia em piece meal e em 66,6% foi a biópsia, não tendo havido nenhum pólipo diagnosticado por polipectomia em que não tenha sido possível avaliar esse parâmetro. A existência de dois casos com metástases ganglionares, sem evidência de tumor na peça operatória, leva-nos a refletir acerca da necessidade de avaliar o risco cirúrgico vs. o risco de deixar nódulos linfáticos positivos, nos casos em que se opta pela vigilância endoscópica. Num desses casos a margem era fragmentada tendo o pólipo sido diagnosticado por polipectomia em piece meal, com evidência de invasão vascular. No outro caso, apesar de as margens de exérese da polipectomia estarem livres, documentou-se invasão ganglionar, o que levanta a hipótese de haver metastização ganglionar mesmo que a polipectomia tenha margens adequadas. A linfadenectomia é imprescindível no estadiamento patológico dos tumores bem como na necessidade ou não de terapêutica adjuvante destes casos10,20. No entanto, a indicação para ressecção mínima de 12 gânglios estipulada no protocolo deste hospital para poder classificar o tumor como N0, não se verificou na maioria dos casos, visto a mediana do número de gânglios ressecados, neste estudo, 13 ser de 10. Esta poderá ser uma questão pertinente para esclarecer num estudo futuro. É ainda necessário ter em consideração a sensibilidade da análise histopatológica na deteção de metástases ganglionares. Este fator é apoiado pelo facto de existirem pacientes sem tumor residual na peça operatória e que possam estar subestadiados, existindo na verdade mais casos com metastização ganglionar não detetada. Uma abordagem que poderia diminuir esta possibilidade seria a utilização do OSNA, método que aumenta a deteção de células malignas, através de estudos genéticos, que os métodos convencionais não conseguem identificar21. Este método começa agora a ser estudado na abordagem ao cancro colo-retal11,12 podendo a sua aplicação vir a ser importante nos casos aparentemente sem tumor residual. Outro caso importante é aquele em que após a cirurgia a peça operatória tinha a margem invadida (R1). Isto mostra a importância da tatuagem do pólipo de modo ao cirurgião poder operar com certeza da sua localização e, desse modo, não o intersetar durante o procedimento22,23. No entanto, como neste caso o pólipo se localizava no reto, a tatuagem não seria tão eficaz podendo assim justificar a presença da margem invadida. As principais limitações deste estudo decorrem da sua natureza retrospetiva, tornando o acesso às informações necessárias dependentes do seu registo no processo clínico, assim como da inexistência de um período de follow-up dos casos estudados. Outra limitação prende-se ao facto da análise histopatológica do pólipo ter sido efetuada por diferentes patologistas, em diferentes instituições. Estas limitações permitem concluir que seria necessária uma maior precisão nos registos clínicos de modo a ter uma melhor uniformização dos resultados. Também é de ressalvar o pequeno tamanho da amostra estudada para fins de tratamento estatístico, uma vez que alguns dos resultados se aproximaram da significância estatística. Seria também importante a existência de um protocolo de anatomia patológica que fornecesse todas as informações necessárias para uma melhor estratificação na terapêutica destes doentes, já que houve doentes que foram subestadiados e outros sobretratados. Informações como o grau de diferenciação, profundidade de invasão do tumor e a existência ou não de 14 permeação linfática, venosa e perineural deveriam, deste modo, estar sempre presentes no processo clínico do doente. Deste estudo retiramos também que a polipectomia é mais eficaz que a biópsia e a polipectomia em piece meal no diagnóstico e tratamento de pólipos com adenocarcinoma. Isto pode levar a diferentes indicações terapêuticas conforme o método utilizado. Os dados obtidos neste estudo apoiam que a fragmentação, a invasão da margem, a não possibilidade de exérese completa endoscópica e a impossibilidade de avaliação do grau de penetração do tumor na parede são indicações absolutas para cirurgia e reforçam a necessidade de uma discussão multidisciplinar destes casos. 15 Referências Bibliográficas 1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. European journal of cancer 2013;49:1374-403. 2. Morson B. President's address. The polyp-cancer sequence in the large bowel. Proceedings of the Royal Society of Medicine 1974;67:451-7. 3. Bond JH. Polyp guideline: diagnosis, treatment, and surveillance for patients with colorectal polyps. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. 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Gastrointestinal endoscopy 2003;57:735-7. 17 Legendas 1 - Figura 1 Fluxograma: Grau de invasão; Plano terapêutico; Resultado anatomopatológico definitivo. 18 Figuras Figura 2 Fluxograma: Grau de invasão; Plano terapêutico; Resultado anatomopatológico definitivo. 19 Quadros Quadro I Comparação do grupo submetido a cirurgia com o grupo que permaneceu em vigilância endoscópica. Cirurgia (n=43) Vigilância (n=15) p Idade - média ± DP (anos) 63,79±9,67 71,87±10,53 0,009 Profundidade da invasão (%) 0,007 Mucosa 11,9% (5) 50,0% (7) Submucosa 73,8% (31) 50,0% (7) Impossível de avaliar 14,3% (6) 0% Apenas estão representados valores com significância estatística. DP, desvio-padrão. Estatisticamente significativo para p<0,05. 20 Quadro II Comparação do grupo sem tumor residual com o grupo com adenocarcinoma invasor. Sem sinais de malignidade (n = 26) Adenocarcinoma invasor (n = 17) p Idade - média ± DP (anos) 63,08±9,24 64,88±10,48 0,556 Género (%) 0,925 Masculino 69,2 %(18) 70,6% (12) Feminino 30,8 %(8) 29,4% (5) Nº de Pólipos – mediana (min-máx) 2 (1-20) 1 (1-7) 0,307 Localização (%) 0,300 Cólon sigmoide 73,1% (19) 58,8% (10) Reto 19,2% (5) 17,6% (3) Cólon ascendente 0% 11,8% (2) Cólon descendente 7,7% (2) 5,9% (1) Cólon transverso 0% 5,9% (1) Tamanho (mm) – mediana (min-máx) 20,0 (5,0-50,0) 30,0 (10,0-45,0) 0,101 Morfologia (%) 0,726 Pediculado 65,2% (15) 75,0% (12) Séssil 34,8% (8) 25,0% (4) Arquitetura (%) 1,000 Viloso 29,4% (5) 37,5% (3) Tubulo-viloso 70,6% (12) 62,5% (5) Tubular 0% 0% Diferenciação (%) 0,086 Bem diferenciado 53,3% (8) 12,5% (1) Moderadamente diferenciado 46,7% (7) 87,5% (7) Mal diferenciado 0% 0% Profundidade da invasão (%) <0,001 Mucosa 3,8% (1) 25,0% (4) Submucosa 96,2% (25) 37,5% (6) Impossível de avaliar 0% 37,5% (6) Margem de exérese (%) 0,032 Livre 63,6% (14) 16,7% (1) Invadida 22,7% (5) 16,7% (1) Fragmentada 13,6% (3) 66,7% (4) Invasão Venosa (%) 0,520 Presente 80,0% (8) 50,0% (2) Ausente 20,0% (2) 50,0% (2) Invasão Linfática (%) 0,505 Presente 90,0% (9) 75,0% (3) Ausente 10,0% (1) 25,0% (1) Diagnóstico (%) <0,001 Polipectomia 88,0% (22) 17,6% (3) Polipectomia em piece meal 12,0% (3) 23,5% (4) Biópsia 0% 58,8% (10) DP, desvio-padrão. Estatisticamente significativo para p<0,05. Agradecimentos À Dra. Elisabete Barbosa, pela orientação, disponibilidade e ajuda imprescindível à conclusão deste estudo. Ao Dr. Hugo Santos Sousa e à Dra. Ana Beatriz Almeida, do Serviço de Cirurgia Geral, pela colaboração na análise estatística. À Dra. Orquídea Ribeiro pela orientação e apoio na interpretação da análise estatística.