Terapeutica Medicamentosa da Angina de Peito Estável - Impacto sobre a Mortalidade

2011/2012 Érico Rudi Moura Filipe Maia da Costa Terapêutica Medicamentosa da Angina de Peito Estável – Impacto sobre a mortalidade Março, 2012 Mestrado Integrado em Medicina Área: Medicina Trabalho efectuado sob a Orientação de: Prof. Doutor José Pedro Lopes Nunes Érico Rudi Moura Filipe Maia da Costa Terapêutica Medicamentosa da Angina de Peito Estável – Impacto sobre a mortalidade Março 2012 Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Eu, Érico Rudi Moura Filipe Maia da Costa, abaixo assinado, nº mecanográfico 06007, estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção. Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 17/03/2012 Assinatura: Projeto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO Nome: Érico Rudi Moura Filipe Maia da Costa Endereço eletrónico: [email protected] Telefone ou Telemóvel: 917434990 Número do Bilhete de Identidade: 13235379 Monografia (cortar o que não interessa): Terapêutica Medicamentosa da Angina de Peito Estável – Impacto sobre a mortalidade Orientador: Professor Doutor José Pedro Lopes Nunes Ano de conclusão: 2012 Designação da área do projeto: Medicina É autorizada a reprodução integral desta Monografia para efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projetos coordenados pela FMUP. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 17/03/2012 Assinatura: 1 RESUMO A angina de peito estável é um síndrome de elevada prevalência e incidência, sendo frequentemente a primeira manifestação de doença cardíaca. É, portanto, importante intervir nesta fase, atrasando a progressão da doença. Realizou-se uma revisão narrativa dos estudos disponíveis acerca do tratamento farmacológico desta patologia, com especial ênfase naqueles que relatam efeitos na sua mortalidade. Os dados comprovam que Bloqueadores Beta (BB) e Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) não diminuem a mortalidade, quando comparados ao placebo, nem quando comparados entre si. Nenhum estudo referente ao efeito dos nitratos na mortalidade foi encontrado, apenas ao seu efeito na sintomatologia. Estes estudos não foram incluídos. As estatinas são os únicos antidislipidémicos que comprovadamente diminuem a mortalidade da angina de peito, juntamente com os Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA), aspirina e clopidogrel. A Ivabradina, ranolazina e nicorandil são fármacos que não demonstraram diminuir a mortalidade, no entanto, mais estudos são necessários para o comprovar. Palavras-Chave: Anginade peito; Angina estável; tratamento medicamentoso; mortalidade. 2 ABSTRACT Angina pectoris is a syndrome with high prevalence and incidence and often the first manifestation of cardiac disease. It is, therefore, important to act on this phase, delaying the disease’s progression. The available studies about the pharmacologic treatment of this pathology were analyzed on this narrative review, giving special importance to those about mortality. The data indicates that Beta Blockers (BB) and Calcium Channel Antagonists (BCC) do not decrease the mortality when compared to placebo, nor when compared to each other. No study about nitrates’ effects on mortality was found, only articles referring to its effect on patient’s symptoms. These were not included. Statins are the only lipid lowering drug that decreases angina’s mortality, along with Angiotensin Conversion Enzyme Inhibitors (IECA), aspirin and clopidogrel. Ivabradin, ranolazin and nicorandil do not decrease mortality; however, further studies are required to corroborate this. Key words: Angina pectoris; Angina, stable; drug therapy; mortality. 3 INTRODUÇÃO A angina de peito estável é um síndrome que se apresenta, habitualmente, como desconforto na região retroesternal, com irradiação para a mandíbula, dorso ou membros superiores, despoletado por exercício físico e aliviado com repouso ou nitratos sublinguais. Apesar de ter sido descrita em 1772 por Heberden como extremamente rara, este facto está, actualmente, longe de ser verdade. [1] Os dados epidemiológicos mais recentes consideram-na a manifestação inicial de aproximadamente metade dos doentes com doença das artérias coronárias. [1] A sua prevalência nos países europeus é de cerca de 20,000 a 40,000 casos por milhão de habitantes e de 16,500,000 nos Estados Unidos. [2] Estes valores representam uma subestimativa da realidade, uma vez que reflectem apenas os doentes que procuram ajuda médica. [1, 2] O estudo Framingham reporta uma mortalidade, antes da implementação maciça de aspirina e BB, de aproximadamente 4% ao ano. Dados mais recentes apontam para uma incidência de 0.5% nas populações ocidentais com mais de 40 anos e uma mortalidade de 0.9% a 1.4% ao ano. [3] Este valor de mortalidade mantém-se elevado apesar dos tratamentos modernos. [4] Esta revisão narrativa apresenta os estudos mais importantes das principais classes farmacológicas para o tratamento da angina estável, focando-se nos aspectos relacionados com a mortalidade. Ao longo do trabalho, são abordadas classes como BB, BCC, IECA, antiplaquetários, antidislipidémicos, ranolazina, nicorandil, trimetazidina e ivabradina. A abordagem deste tema é dificultada pela falta de artigos direccionados especificamente para a angina de peito. As conclusões são, muitas vezes, extrapoladas de estudos que abordam outras patologias ou grupo de patologias nas quais a angina pode ser integrada (doença das artérias coronárias). Apesar das dificuldades supramencianadas, é extremamente importante procurar saber quais as intervenções farmacológicas correctas em cada fase da doença cardíaca. A angina apresenta-se numa das fases mais iniciais da doença cardíaca, onde a optimização do tratamento poderá ter uma função e um efeito mais preponderante. 4 RESULTADOS Bloqueadores Beta ASIST (1994) Neste estudo, o principal outcome estudado foi o tempo livre de eventos cardiovasculares. 306 pacientes com angina de peito estável (classe I e II da classificação da Sociedade Cardiovascular do Canadá) foram randomizados para receber 100 mg de atenolol ou placebo. A dose do fármaco poderia ser reduzida para metade se o doente apresentasse má tolerância. O tratamento com atenolol associou-se a um aumento do intervalo de tempo para o aparecimento do primeiro evento cardiovascular (120 vs 79, p<0.0066), a uma diminuição significativa de qualquer evento cardiovascular, com redução do risco (RR) de 56%, uma redução do agravamento da angina (RR 65%, p=0.003) e uma variação não significativa para mortalidade total, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, enfarto agudo do miocárdio (EAM) ou hospitalização (RR 45%, p=0.175).[5] Tabela I Outcomes do estudo ASIST EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; TV: Taquicardia Ventricular; FV: Fibrilhação Ventricular; RR: Redução do Risco Atenolol (N=152) Placebo (N=154) RR (%) P Eventos cardiovasculares (N) / (%) 17 39 56 0.001 Agravamento da angina (N) / (%) 9 26 65 0.003 Mortalidade total, TV, FV, EAM e hospitalização (N) / (%) 7 13 45 0.175 EAM não fatal (N) / (%) 2 3 ----------- ----------- Mortalidade total ou TV/FV resolvida (N) / (%) 1 4 ----------- ----------- 5 Bloqueadores dos canais de cálcio vs Bloqueadores beta A existência de ensaios clínicos que comparem estas duas classes, ao invés da comparação ao placebo, deve-se ao receio das consequências da retirada de um deles e do fenómeno de rebound. [6] APSIS (1996) Este estudo envolveu 809 pacientes com história de angina de peito estável (único critério de inclusão) e comparou 200 mg de metoprolol com 240 mg de verapamil. [7] Os investigadores referem não ter utilizado placebo, pois acabariam por ter que o substituir por um fármaco em modo open-label, em muitos dos casos. O estudo reporta 47 mortes, 22 no grupo com metoprolol e 25 no com verapamil (p=0.63). Das 47 mortes, 19 foram de causa cardiovascular (4.7%). Este estudo teve ainda uma extensão [8], cujo objectivo principal foi o de estudar o prognóstico de doentes com angina de peito estável. Tabela II Amlodipina vs Placebo no estudo APSIS RR: Redução do Risco TIBET (1996) O estudo TIBET [9] comparou os outcomes e alterações em HOLTER em 682 doentes, com idades compreendidas entre os 40 e 79 anos, com sintomas de angina de peito estável por um período mínimo de três meses e que não estavam a ser avaliados para bypass coronário. Estes doentes foram randomizados em grupos medicados com 50 mg de atenolol, duas vezes por dia; 20 a 40 mg de Metoprolol (N=406) Verapamil (N=403) RR (%) P Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 19 / 4.7 19 / 4.7 ----------- ----------- Eventos cardiovasculares não fatais (N) / (%) 106 / 26.1 98 / 24.3 -3 0.56 Mortalidade total (N) / (%) 22 / 5.4 25 / 6.2 13 0.63 12 Bloqueadores dos canais de cálcio ACTION (2004) Este estudo comparou os efeitos de 60 mg diários de nifedipina de acção longa vs placebo, em 7,665 doentes com angina de peito estável. Os doentes tinham mais de 35 anos, angina de peito estável há pelo menos um mês, necessidade de terapêutica oral ou transdérmica para tratar ou prevenir o aparecimento de sintomas e uma fracção de ejecção de pelo menos 40%. Não foram encontradas diferenças na mortalidade total (RR -0.7, p=0.41), cardiovascular ou desconhecida (RR - 1, p=0.93) ou no EAM. No entanto, o estudo concluiu que a nifedipina era segura e não estava associada a um aumento de eventos cardiovasculares, podendo ser utilizada para controlo da pressão arterial em doentes com angina. [14] Os autores postulam que a semelhança entre os grupos pode dever-se ao facto de os doentes já estarem medicados com fármacos que diminuam o risco cardiovascular, uma vez que 80% estavam medicados com BB e 68% com antidislipidémicos. Uma actualização [15] deste estudo comprovou a segurança da nifedipina de acção longa em doentes com doença das artérias coronárias. Tabela XII Outcomes do estudo ACTION EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do risco CAMELOT (2004) A amlodipina de acção longa (10 mg), o enalapril (20 mg) e placebo foram comparados entre si em 1,991 doentes com idade entre os 30 e 79 anos, com doença das artérias coronárias documentada em pelo menos uma artéria coronária, com estenose superior a 20% e pressão diastólica inferior a 100 Nifedipina (N=3,825) Placebo (N=3,840) RR (%) P EAM (N / %) 320 / 8.4 296 / 7.7 -4 0.62 Mortalidade cardiovascular ou desconhecida (N / %) 178 / 4.7 177 / 4.6 -1 0.93 Mortalidade total (N / %) 310 / 8.1 291/ 7.6 -7 0.41 13 mmHg. Foi pedido aos doentes para descontinuar o IECA (inibidor da enzima de conversão do angiotensina), ARA (antagonista dos receptores da angiotensina) e BCC durante duas a seis semanas antes do seu início e durante o período de follow-up. Na comparação da amlodipina ao placebo, o estudo encontrou uma variação no número de EAM não fatal (RR 27%, p=0.37), AVC (RR 50%, p=0.15), um aumento da morte cardiovascular (146%, p=0.27) e total (14%, p=0.82). Na comparação com o enalapril, a amlodipina não apresentou variação significativa no número de AVC (RR 24%, p=0.61) e na mortalidade total (RR 8%, p=0.87), no entanto está relacionada com um aumento da variação de EAM não fatal (RR -32%, p=0.49) e morte cardiovascular (RR -7%, p=0.91). [16] Tabela XIII Amlodipina vs Placebo no estudo CAMELOT EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco Tabela XIV Amlodipina vs Enalapril no estudo CAMELOT EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco Amlodipina (N=663) Placebo (N=655) RR (%) P EAM não fatal (N) / (%) 14 / 2.1 19 / 2.9 27 0.37 AVC (N) / (%) 6 / 0.9 12 / 1.8 50 0.15 Morte cardiovascular (N) / (%) 5 / 0.8 2 / 0.3 - 146 0.27 Mortalidade total (N) / (%) 7 / 1.1 6 / 0.9 -14 0.82 Amlodipina (N=663) Enalapril (N=673) RR (%) P EAM não fatal (N) / (%) 14 / 2.1 11 / 1.6 -32 0.49 AVC (N) / (%) 6 / 0.9 8 / 1.2 24 0.61 Morte cardiovascular (N) / (%) 5 / 0.8 5 / 0.7 -7 0.91 Mortalidade total (N) / (%) 7 / 1.1 8 / 1.2 8 0.87 14 Ranolazina MERLIN-TIMI 36 (2009) MERLIN-TIMI 36 [17] foi um estudo que avaliou a eficácia da ranolazina (1,000 mg, ajustados para 500 mg em doentes com clearance da creatinina <30ml/min) vs placebo, em 6,601 pacientes com um síndrome coronário agudo sem elevação de ST. Este estudo deu origem a uma análise de um subgrupo [18] de doentes com angina de peito estável, que compunham 54% do total dos doentes, isto é 3,565. Todos os doentes tinham idade igual ou superior a 18 anos; história de hospitalização por síndrome coronário agudo sem elevação de ST, definido por desconforto torácico compatível com isquemia miocárdica; presença de sintomas isquémicos (≥ 5 minutos) em repouso nas 48 horas após entrada no estudo e pelo menos um indicador de risco cardíaco (troponinas ou CK-MB elevadas; depressão de ST ≥ 0.1 mV; Diabetes Mellitus). O outcome primário (morte cardiovascular, EAM e isquemia recorrente) apresentou uma RR significativa de 14% no grupo da ranolazina, no entanto, isto deveu-se apenas à redução da isquemia recorrente, já que quando temos em consideração apenas a morte cardiovascular e EAM a RR não foi significativa. Tabela XV Outcomes do subgrupo no estudo MERLIN com angina de peito estável EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco Ranolazina (N=1,789) Placebo (N=1,776) RR (%) P EAM e Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 214 / 11.9 221 / 12.5 3 0.71 EAM, Mortalidade cardiovascular e isquemia recorrente (N) / (%) 443 / 25.2 503 / 29.4 14 0.017 15 Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina TRACE (1995) O estudo TRACE [19], incluiu 1,749 doentes acima dos 18 anos de idade hospitalizados por EAM. Os critérios para definição de EAM foram a presença de dor torácica associada a alterações electrocardiográficas sugestivas de EAM ou isquemia e aumento de enzimas cardíacas para um mínimo de duas vezes o valor normal. Os doentes incluídos tinham ainda disfunção ventricular esquerda (fracção de ejecção inferior a 35%), sendo que mais de 40% do total dos doentes tinham angina estável. O esquema terapêutico consistiu em placebo ou 1 mg de trandopril por dia, durante dois dias, seguidos de 2 mg durante quatro semanas e, se tolerada, esta dose era aumentada para 4 mg diários. Este estudo reportou uma diminuição da mortalidade total de 22% (p=0.001) e da mortalidade cardiovascular em 25% (p=0.001). A variação da morte súbita foi de 42.3% (placebo) vs 34.7% (trandolapril), com um p=0.03. Tabela XVI Outcomes do estudo TRACE RR: Redução do Risco HOPE (2000) O estudo HOPE [20] avalia o efeito de 10 mg diários de ramipril em 9,297 pacientes de alto risco (mais de 50% com angina estável) vs placebo. Estes pacientes de alto risco tinham idade superior a 55 anos com história de doença das artérias coronárias, AVC, doença vascular periférica ou diabetes mellitus e pelo menos um factor de risco cardiovascular (hipertenTrandolapril (N=876) Placebo (N=873) RR (%) P Morte Súbita (N) / (%) 105 / 11.9 133 / 15.2 24 0.03 Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 226 / 25.8 288 / 32.9 25 0.001 Mortalidade total (N) / (%) 304 / 34.7 369 / 42.3 22 0.001 16 são, dislipidemia, tabagismo ou microalbuminúria). Este estudo relatou diminuições significativas na mortalidade cardiovascular (RR 26%, p<0.001), total (RR 16%, p=0.005), EAM (RR 20%, p<0.001) e AVC (RR 32%, p<0.001). Tabela XVII Outcomes do estudo HOPE EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco QUIET (2001) Este estudo avalia outcomes de 20 mg diários de quinapril vs placebo em 1,750 pacientes, entre os 18 e os 75 anos de idade, com doença isquémica cardíaca (92% dos quais com angina estável) que tenham sido submetidos, com sucesso, a angioplastia coronária ou aterectomia com pelo menos uma artéria coronária que não tenha sido sujeita a revascularização mecânica. Não foram encontradas diferenças na ocorrência de eventos cardiovasculares nos dois grupos.[21] Os investigadores consideram que a falta de resultados significativos pode dever-se ao facto do estudo ter sido desenhado para detectar uma redução de 25% nos eventos, todavia, para tal ocorrer seriam necessários 20,000 pacientes. É também possível que o resultado se deva à dose do quinapril ser demasiado baixa e o follow-up ser demasiado curto. Ramipril (N=4,845) Placebo (N=4,852) RR (%) P Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 282/ 6.1 377 / 8.1 26 <0.001 EAM (N) / (%) 459 / 99 570 / 12.3 20 <0.001 Mortalidade total (N) / (%) 482 / 10.4 569 / 12.2 16 0.005 Mortalidade cardiovascular, EAM ou AVC (N) / (%) 651 / 14.0 826 / 117.8 22 <0.001 17 Tabela XVIII Outcomes do estudo QUIET AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco EUROPA (2003) O estudo EUROPA [22] comparou 8 mg diários de perindopril (com dose inicial de apenas 4 mg) vs placebo em 12,218 pacientes com doença das artérias coronárias (19% dos quais apresentam angina estável). Os doentes tinham 18 ou mais anos de idade, sem evidência clínica de insuficiência cardíaca, mas com doença das artérias coronárias documentada por EAM há mais de três meses, intervenção cirúrgica coronária há mais de seis meses ou evidência angiográfica de estenose de pelo menos 70% de uma ou mais coronárias. Foi demonstrada uma diminuição significativa no conjunto de morte cardiovascular, EAM e paragem cardíaca (RR 20%, p=0.0003) e mortalidade total, EAM não fatal, angina instável e paragem cardíaca (RR 14%, p=0.0009). No entanto a variação não foi significativa para mortalidade cardiovascular (RR 14%, p=0.107), paragem cardíaca (RR 46%, p=0.22) ou mortalidade total (RR 11%, p=0.1). Quinapril (N=878) Placebo (N=872) RR (%) P Mortalidade cardíaca (N) / (%) 12 / 1.4 13 / 1.5 ----------- ----------- Mortalidade vascular/AVC (N) / (%) 1 / 0.1 1 / 0.1 ----------- ----------- Mortalidade não cardiovascular (N) / (%) 14 / 1.6 13 / 1.6 ----------- ----------- Mortalidade total (N) / (%) 27 / 3.1 27 / 3.2 ----------- ----------- 18 Tabela XIX Outcomes do estudo EUROPA EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco CAMELOT (2004) Este estudo[16], já descrito na secção de BCC, apresenta um ramo comparativo entre Enalapril 20 mg e placebo, apresentando os resultados presentes na tabela XX. Tabela XX Enalapril vs placebo no estudo CAMELOT EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco PEACE (2004) O efeito de 4 mg por dia de trandolapril (após um período inicial de duas semanas onde a dose foi de apenas 2 mg), foi comparado com o placebo em 8,290 doentes com doença das artérias coronárias (angina estável em cerca 70%).[23] Perindopril (N=6,110) Placebo (N=6,108) RR (%) P Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 215 / 3.5 249 / 4.1 14 0.107 Paragem cardíaca (N) / (%) 6 / 0.1 11 / 0.2 46 0.22 Mortalidade total (N) / (%) 375 / 6.4 420 / 6.9 11 0.1 Mortalidade cardiovascular, EAM ou paragem cardiaca (N) / (%) 488 / 8.0 603 / 9.9 20 0.0003 Enalapril (N=673) Placebo (N=655) RR (%) P EAM não fatal (N) / (%) 11 / 1.6 19 / 2.9 45 0.11 AVC (N) / (%) 8 / 1.2 12 / 1.8 44 0.36 Morte cardiovascular (N) / (%) 5 / 0.7 2 / 0.3 -133 0.30 Mortalidade total (N) / (%) 8 / 1.2 6 / 0.9 -26 0.67 19 Este estudo incluiu doentes de idade superior a 50 anos com doença das artérias coronárias documentada (EAM há três ou mais meses; bypass coronário ou angioplastia coronária percutânea há três ou mais meses antes da entrada no estudo; obstrução de 50% ou mais de pelo menos uma artéria coronária documentada por angiografia); fracção de ejecção superior a 40% demonstrada por ventriculografia com radionucleotídeos ou ecografia, ventriculograma esquerdo normal quantitativamente ou ausência de anormalidades do movimento do ventrículo esquerdo na ecocardiografia; e tolerabilidade para com a medicação e compliance superior a 80% na fase inicial do estudo. Este estudo reportou uma tendência para a diminuição de mortalidade cardiovascular (RR 5%, p=0.67), não cardiovascular (RR 17%, p=0.09) e total (RR 11%, p=0.13). Tabela XXI Outcomes do estudo PEACE EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco Terapia antiplaquetária Aspirina Low-Dose Aspirin Therapy for Chronic Stable Angina (1991) Num estudo com 333 pacientes com angina de peito estável (sem EAM anterior, AVC ou acidente isquémico transitório) randomizados para receber 325 mg de aspirina ou placebo, verificou-se uma redução de 87% no risco de primeiro enfarte (p<0.001) e de 70% para todos os EAM (p=0.003). Dezoito pacientes morreram, 7 no grupo da aspirina e 11 no placebo (p>0.2). O grupo placebo teve 4 mortes por Trandolapril (N=4,158) Placebo (N=4,132) RR (%) P Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 146 / 3.5 152 / 3.7 5 0.67 Mortalidade não cardiovascular (N) / (%) 153 / 3.7 182 / 4.4 17 0.09 Mortalidade total (N) / (%) 299 / 7.2 334 / 8.1 11 0.13 Mortalidade cardiovascular ou EAM (N) / (%) 344 / 8.3 352 / 8.5 3 0.67 20 EAM vs 0 no grupo com aspirina e 7 mortes cardiovasculares (placebo) vs 6 (aspirina). [24] Tabela XXII Outcomes do estudo Low-Dose Aspirin Therapy for Chronic Stable Angina EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco SAPAT (1992) 2,035 doentes com angina de peito estável foram randomizados para receber 75 mg de aspirina ou placebo e sotalol para controlo sintomático. O único critério de inclusão neste artigo foi a presença de sintomas de angina de peito por pelo menos um mês em doentes com idade entre 30 a 80 anos. O outcome primário (enfarte do miocárdio ou morte súbita) diminuiu significativamente (34%) no grupo da aspirina e verificou-se uma tendência para a diminuição da morte súbita. Nos outcomes secundários, os eventos vasculares (primeiro enfarte, acidente vascular cerebral e morte por causa vascular) diminuíram significativamente (32%) nesse grupo, no entanto a diminuição das mortes de causa vascular e mortalidade total não foi significativa. [25] . Aspirina (N=178) Placebo (N=155) RR (%) P EAM (N) 7 20 70 0.003 EAM não fatal (N) 7 16 43 0.0019 Morte cardiovascular (N) 6 7 25 >0.2 Mortalidade total (N) 7 11 49 >0.2 21 Tabela XXIII Outcomes do estudo SAPAT EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente vascular cerebral; RR: Redução do Risco Clopidogrel CAPRIE (1996) O estudo CAPRIE compara 75 mg de clopidogrel a 325 mg de aspirina em 19,185 doentes de alto risco cardiovascular (22% com angina estável). Os critérios de inclusão foram: história de AVC isquémico (presença de deficit neurológico focal de causa aterotrombótica; AVC após uma semana da randomização ou seis meses antes desta; sinais neurológicos persistentes após uma semana do AVC e/ou TAC ou ressonância magnética que exclua hemorragia ou doença não relevante); EAM (antes da randomização; dois dos seguintes: dor isquémica típica com pelo menos 20 minutos; elevação do CK, CK-MB, LDH, ou AST para o dobro do limite superior sem outra explicação e/ou alterações electrocardiográficas sugestivas de EAM); doença arterial periférica aterosclerótica (demonstrada por claudicação intermitente de origem arteriosclerótica [dor no membro inferior na marcha que desapareça em menos de 10 minutos após o fim desta]; índice braçotornozelo ≤ 0.85 e/ou história de claudicação intermitente com história de amputação, cirurgia reconstrutiva ou angioplastia sem complicações provenientes da cirurgia). Foi demonstrado que o clopidogrel se associa a uma diminuição do número de AVC, enfarte do miocárdio ou morte vascular (p=0.043). Porém, a redução na mortalidade vascular e total não é significativa (RR de 7.6%, p=0.29 e RR de 2.2%, p=0.71) [26] Aspirina (N=1,009) Placebo (N=1,026) RR (%) P EAM, Morte Súbita (N) 81 124 34 0.003 1º EAM AVC, Morte Vascular (N) 108 161 32 <0.001 Morte Vascular (N) 51 70 26 0.114 Mortalidade Total (N) 82 106 22 0.103 28 Tabela XXXI Outcomes do estudo VA-HIT EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco BIP (2000) O estudo BIP [36], realizado em Israel, comparou o efeito de 400 mg de bezafibrato vs placebo em 3,090 pacientes, entre os 45 aos 74 anos, com história de EAM entre os seis meses e cinco anos antes da entrada no estudo e/ou angina estável (mais de 55%) confirmada por angiografia coronária, estudos radionucleares ou provas de esforço. Os níveis de colesterol total deveriam estar entre 180 a 250 mg/dl, o LDL ≤ 180 mg/dl (≤ 160 mg/dl se o paciente tiver menos de 50 anos), HDL ≤ 45 mg/dl e triglicerídeos ≤ 300 mg/dl. Verificou-se que as diminuições encontradas em EAM fatal, morte súbita, mortalidade total, cardíaca e não cardíaca não eram significativas. Tabela XXXII Outcomes do estudo BIP EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco Genfibrozil (N=1,264) Placebo (N=1,267) RR (%) P EAM não fatal ou mortalidade coronária (N) / (%) 219 / 17.3 275 / 21.7 22 0.006 Mortalidade coronária (N) / (%) 91 / 7.4 118 / 9.3 22 0.007 Mortalidade total (N) / (%) 198 / 15.7 220 / 17.4 11 0.23 Bezafibrato (N=1,548) Placebo (N=1,542) RR (%) P EAM não fatal (N) / (%) 150 / 9.7 172 / 11.2 -12.8 0.18 EAM fatal (N) / (%) 18 / 1.2 17 / 1.1 ----------- 0.87 Morte súbita (N) / (%) 43 / 2.8 43 / 2.8 ----------- 0.98 Mortalidade total (N) / (%) 161 / 10.4 152 / 9.9 ----------- 0.62 Mortalidade Cardíaca (N) / (%) 95 / 6.1 88 / 5.7 ----------- 0.61 29 FIELD (2005) O estudo FIELD [37] compara a mortalidade e eventos cardiovasculares em grupos medicados com 200 mg de fenofibrato diariamente ou placebo. Este estudo incluiu 9,795 doentes com Diabetes tipo 2 (12% com angina estável). Todos os doentes tinham níveis plasmáticos de colesterol total entre 116 e 251 mg/dl, um rácio de colesterol total/HDL de 4.0 ou mais ou triglicerídeos entre 89 e 443 mg/dl, sem indicação ou tratamento para a dislipidemia à entrada no estudo. O estudo concluiu que a administração deste fármaco estava associada a um aumento não significativo da mortalidade total, cardiovascular e coronária, mas que diminuía significativamente os EAM não fatais. Tabela XXXIII Outcomes do estudo FIELD EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco Outros AIM-HIGH (2011) Este estudo englobou 3,414 pacientes com idade superior a 45 anos e doença cardiovascular definida como doença das artérias coronárias estável, doença carotídea cerebrovascular ou doença arterial periférica. Todos os doentes masculinos tinham níveis de HDL abaixo de 40 mg/dl e os femininos abaixo de 50 mg/dl. Todos os doentes tinham triglicerídeos entre 150 a 400 mg/dl, LDL e colesterol total abaixo de Fenofibrato (N=4,895) Placebo (N=4,900) RR (%) P EAM não fatal ou mortalidade coronária (N) / (%) 256 / 5 288 / 6 11 0.16 EAM não fatal (N) / (%) 158 / 3 207 / 4 24 0.01 Mortalidade coronária (N) / (%) 110 / 2 93 / 2 -19 0.22 Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 140 / 3 127 / 3 -11 0.41 Mortalidade total (N) / (%) 356 / 7 323 / 7 -11 0.18 30 180 mg/dl, se não estivessem medicados com estatinas. [38] O AIM-HIGH avaliou a eficácia da adição de uma preparação de 1500 a 2000 mg de niacina, de libertação lenta, a 40 a 80 mg de sinvastatina vs sinvastatina sem niacina. Os doentes foram ainda medicados com 10 mg de ezetimibe (toma diária), caso fosse necessário manter os níveis de LDL abaixo de 40 a 80 mg/dl. Apesar da melhoria do perfil lipídico dos doentes, não houve diferença significativa no conjunto constituído por morte coronária, EAM não fatal, AVC isquémico, hospitalização por síndrome coronário agudo ou revascularização causada por sintomatologia coronária ou cerebral (RR -2%, p=0.8). Passou-se o mesmo com a mortalidade total (RR - 16%, p=0.32), coronária (RR -10%, p=0.68), cardiovascular (RR-17%, p=0.47) e EAM não-fatal (RR -11%, p=0.46). Tabela XXXIV Outcomes do estudo AIM-HIGH EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; RR: Redução do Risco Niacina (N=1,718) Placebo (N=1,696) RR (%) P EAM não fatal (N) / (%) 104 / 6.1 93 / 5.5 -11 0.46 Mortalidade coronária (N) / (%) 38 / 2.2 34 / 2.0 -10 0.68 Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 45 / 2.6 38 / 2.2 -17 0.47 Mortalidade total (N) / (%) 96 / 5.6 82 / 4.8 -16 0.32 31 Metanálises Meta-analysis of trials comparing beta blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina (1999) Esta metanálise procurou ensaios clínicos randomizados que comparassem dois ou mais dos fármacos referidos no título e que incluíssem doentes com angina de peito estável. Esta pesquisa encontrou 143 artigos, excluindo 25 destes já que não estavam em inglês, 17 por serem estudos duplicados ou subanálises, 6 por usarem um fármaco anterior à randomização e 5 que não estabeleceram outcomes avaliados por esta metanálise. [39] Foram então incluídos 90 artigos e analisados BB vs BCC; nitratos de longa acção vs BCC; nitratos de longa acção vs BB. A metanálise considerou ainda o efeito dos estudos não incluídos. 72 artigos compararam BB e BCC (apenas 61 foram usados na avaliação da mortalidade cardíaca ou EAM). Estes estudos tinham uma duração média de oito semanas, e só dois eram superiores a seis meses (TIBET e APSIS, mencionados neste trabalho), englobando 103 dos 116 eventos cardiovasculares. Esta comparação encontrou uma variação negativa de 3% na mortalidade cardíaca ou EAM no grupo dos BB (p=0.85). Os nitratos de longa acção e os BCC foram comparados em doze estudos. Nesses, não foram encontradas diferenças significativas entre a mortalidade cardíaca e EAM. A última análise, nitratos de longa acção vs BB, englobou apenas seis estudos e não encontrou diferenças significativas em nenhum dos outcomes avaliados. Para ser ainda mais abrangente, esta metanálise usou o abstract dos artigos escritos noutra língua que não o inglês e verificou que nenhum dos artigos encontrou diferenças estatisticamente significativas. 32 Tabela XXXV Mortalidade cardíaca ou EAM na Meta-analysis of trials comparing beta blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina Mortalidade cardíaca ou EAM (N) RR (%) P BB (N=3,090) vs BCC (N=3,054) 57 59 3 0.85 NLL (N=377) vs BCC (N=376) 0 0 ----------- ----------- NLL (N=129) vs BB (N=129) 1 1 0 >0.99 EAM: Enfarte Agudo do Miocárdio; BB: Bloqueador Beta; BCC: Bloqueador dos canais de cálcio; NLL: Nitratos de longa acção; RR: Redução do Risco Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients (2002) Uma metanálise de 287 estudos, englobando 135,000 pacientes, comparou o efeito da terapia antiplaquetária com placebo ou com outro fármaco antiplaquetário. Esta avaliação foi realizada em doentes de alto risco, tendo como outcome eventos vasculares sérios (enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte de causa vascular e não vascular). Foram considerados doentes de alto risco aqueles que apresentassem doença vascular ou alguma condição que predispusesse à ocorrência de eventos cardiovasculares. Nestes, a terapia antiplaquetária diminuiu significativamente o risco de todos os eventos (10.7% vs 13.2%), de EAM não fatal (34%), de EAM não fatal ou morte por doença das artérias coronárias (26%) e de morte de causa vascular (15%). Os resultados dos doentes com angina de peito estável foram extrapolados de sete ensaios clínicos. Os eventos vasculares ocorreram em 9.9% no grupo antiplaquetário e 14.1% no controlo, o que corresponde a uma RR de 33%. [40] 33 Tabela XXXVI Outcomes do estudo Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke nos doentes de alto risco EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco Tabela XXXVII Outcomes do estudo Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients nos doentes com angina estável EAM: Enfarte Agudo do miocárdio; AVC: Acidente Vascular Cerebral; RR: Redução do Risco 4P (2002) Uma metanálise do The Prospective Pravastatin Pooling Project [41] analisa os estudos LIPID [31], CARE [30] e WOSCOP (este último avalia a prevenção primária) [42]. O estudo LIPID e CARE (já abordados neste trabalho) foram revistos em conjunto, totalizando 13,173 doentes. A análise dos dados dos dois estudos indica uma RR de 23% (p<0.001) para mortalidade coronária, de 17% (p=0.30) para mortalidade cardiovascular não coronária, 13% (p=0.12) para mortalidade não cardiovascular e 19% (p<0.0001) para mortalidade total. Antiplaquetário (N=71,912) Controlo (N=72,139) RR (%) P EAM, AVC não fatal e mortalidade total (N) / (%) 7,705 / 10.7 9,502 / 13.2 22 <0.0001 EAM não fatal (N) / (%) ----------- ----------- 34 <0.0001 EAM ou mortalidade coronária (N) / (%) ----------- ----------- 26 <0.0001 Mortalidade vascular (N) / (%) ----------- ----------- 15 <0.0001 Antiplaquetário (N=1448) Controlo (N=1472) RR (%) P EAM, AVC não fatal e mortalidade total (N) / (%) 144 / 9.9 208 / 14.1 33 0.0004 34 Tabela XXXVIII Outcomes do estudo 4P RR: Redução do Risco Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure (2009) Os estudos PEACE [23], EUROPA [22] e HOPE [20] (já abordados), reportam resultados diferentes para a eficácia dos IECA, o que levou à realização desta metanálise. No entanto esta não deixou dúvidas de que os pacientes com doença das artérias coronárias devem receber IECA.[43] A metanálise englobou 29,805 pacientes e, usando a informação dos estudos HOPE, PEACE e EUROPA, concluiu que o uso de IECA, em pacientes com doença aterosclerótica estável, sem insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular, diminui significativamente a mortalidade total (RR 14%, p=0.0004), cardiovascular (RR 18%, p<0.0002), EAM não fatal (RR 18%, p=0.0001) e AVC (RR 23%, p=0.0004). A mortalidade cardiovascular foi ainda significativamente diminuída em doentes que estavam a ser medicados com terapia antiplaquetária, antidislipidémica e com BB. [44] Pravastatina (N=6,593) Placebo (N=6,580) RR (%) P Mortalidade coronária (%) 5.8 7.5 23 <0.001 Mortalidade cardiovascular que não coronária (%) 0.9 1.1 17 0.30 Mortalidade não cardiovascular (%) 3.6 4.0 13 0.12 Mortalidade total (%) 10.3 12.6 19 <0.0001 35 Tabela XXXIX Outcomes do estudo angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure IECA: Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina; AVC: Acidente Vascular Cerebral; EAM: Enfarte Agudo do Miocárdio; RR: Redução do Risco Long-term beta blockers for stable angina: a systematic review and metaanalysis (2011) Esta metanálise [45] de 26 estudos randomizados de duração igual ou superior a quatro semanas, englobou 6,108 doentes. Os estudos compararam BB a outros fármacos, placebo ou à ausência de tratamento. Os artigos incluídos datavam de 1979 a 2008 e englobavam 14 a 1,460 doentes, sendo que apenas três estudos tinham mais de 500 doentes. Sete estudos, com um total de 2,865 doentes, recolheram dados referentes a mortalidade total, reportando que os BB eram responsáveis por uma RR significativa de 60% quando comparado à ausência de tratamento. No entanto, quando comparados com placebo (RR 8%), BCC (RR 26%), nicorandil (RR 70%) ou outro BB (RR 3%) a variação não teve significado estatístico. Doze estudos, totalizando 4,044 doentes, reportaram a incidência de EAM fatal e não-fatal. Não se verificou RR causada por tratamento com propanolol (RR 42%), placebo, BCC, trimetazidina (RR 9%), ou outros BB. IECA (N=14,913) Placebo (N=14,892) RR (%) P Mortalidade cardiovascular (N) / (%) 643 / 4.3 778 / 5.2 18 <0.0002 AVC (N) / (%) 325 / 2.2 420 / 2.8 23 0.0004 EAM não fatal (N) / (%) 790 / 5.3 949 / 6.4 18 0.0001 Mortalidade total (N) / (%) 1,156 / 7.8 1,323 / 8.9 14 0.0004 36 Tabela XL Mortalidade total no Long-term beta blockers for stable angina: a systematic review and meta-analysis Mortalidade total (N) / (%) RR (%) P Metoprolol (N=65) vs Amlodipina (N=62) 2 / 3 0 / 0 - 490 > 0.005 Metoprolol (N=406) vs Verapamil (N=403) 22 / 5.4 25 / 6.2 13 > 0.005 Atenolol (N=226) vs Nifedipina (N=232) 3 / 1.3 6 / 2.6 49 > 0.005 BB (N=697) vs BCC (N=697) 27 / 3.9 31 / 4.4 16 > 0.005 BB: Bloqueadores Beta; BCC: Bloqueadores dos Canais de Cálcio; RR: Redução do Risco Tabela XLI EAM no Long-term beta blockers for stable angina: a systematic review and meta-analysis (BB vs placebo) EAM (N) / (%) RR (%) P Oxprenolol (N=632) vs Placebo (N=471) 67 / 10.6 58 / 12.3 16 > 0.005 Atenolol (N=152) vs Placebo (N=154) 2 / 1.3 3 / 1.9 33 > 0.005 BB (N=784) vs Placebo (N=625) 69 / 8.8 61 / 9.8 16 > 0.005 BB: Bloqueadores Beta; EAM: Enfarte Agudo do Miocárdio; RR: Redução do Risco 37 Tabela XLII EAM no Long-term beta blockers for stable angina: a systematic review and meta-analysis (BB vs BCC) EAM (N) / (%) RR (%) P Carvedilol (N=125) vs Verapamil (N=122) 0 / - 2 / 1.6 81 > 0.005 Metoprolol (N=65) vs Amlodipina (N=62) 2 / 3.1 1 / 1.6 -94 > 0.005 Atenolol (N=226) vs Nifedipina (N=232) 14 / 6.2 15 / 6.5 4 > 0.005 Metoprolol (N=145) vs Nifedipina (N=135) 1 / 0.7 1 / 0.7 7 > 0.005 Atenolol (N=40) vs Diltiazem (N=38) 1 / 2.5 0 / - -192 > 0.005 Metoprolol (N=406) vs Verapamil (N=403) 29 / 7.14 25 / 6.2 -16 > 0.005 BB (N=1,007) vs BCC (N=992) 47 / 4.7 44 / 4.4 -0.8 > 0.005 BB: Bloqueadores Beta; BCC: Bloqueadores dos Canais de Cálcio; ; EAM: Enfarte Agudo do Miocárdio; RR: Redução do Risco 44 melhorar o quadro sintomático do doente. Isto significa que a terapêutica farmacológica é suficiente para controlo da angina de peito estável, devendo o uso da PCI avaliado caso a caso.[49] 45 BIBLIOGRAFIA 1. Fox, K., et al., Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2006. 27(11): p. 134181. 2. Gibbons, R.J., et al., ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol, 2003. 41(1): p. 159-68. 3. Kannel, W.B. and M. Feinleib, Natural history of angina pectoris in the Framingham study. Prognosis and survival. Am J Cardiol, 1972. 29(2): p. 154-63. 4. 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Dagenais, G.R., et al., Angiotensinconverting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet, 2006. 368(9535): p. 581-8. 45. Shu, D.F., et al., Long-term beta blockers for stable angina: systematic review and metaanalysis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2011. 46. Iyengar, S.S. and G.M. Rosano, Effect of antianginal drugs in stable angina on predicted mortality risk after surviving a myocardial infarction: a preliminary study (METRO). Am J Cardiovasc Drugs, 2009. 9(5): p. 293-7. 47. Voko, Z., et al., Long-term impact of secondary preventive treatments in patients with stable angina. Eur J Epidemiol, 2011. 26(5): p. 375-83. 48. Furberg, C.D., B.M. Psaty, and J.V. Meyer, Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation, 1995. 92(5): p. 132631. 49. Boden, W.E., et al., Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med, 2007. 356(15): p. 1503-16. 1 <Título / Title> <AUTORES / AUTHORS> <Instituição / Affiliation> Rev Port Cardiologia RESUMO/ABSTRACT Este texto contém indicações relativas ao formato que deve ser utilizado para submeter artigos à Revista Portuguea de Cardiologia O próprio documento respeita essa formatação. O Resumo deve ser subdividido em: introdução, material ou população e métodos, resultados, discussão e conclusões. This text defines the format to be used by a paper submitted to the Portuguese Journal of Cardiology. The text itself follows the format. The abstract must be subdivided into: introduction; material or population and methods; results; discussion and conclusions. Palavras-Chave / Key Words máximo de 10 palavras chave (separadas por ponto e virgula) A maximum number of 10 keywords (separated with commas) INTRODUÇÃO / INTRODUCTION Qualquer artigo aceite pela Revista Portuguesa de Cardiologia para publicação, deverá respeitar o formato descrito neste documento na sua versão final. O autor é responsável pelo conteúdo e o formato do documento que irá ser publicado. Note-se que o próprio documento respeita o formato, podendo servir de base à edição final do artigo a submeter. Any paper accepted by the Portuguese Journal of Cardiology must follow the format described in this document in its final version. The author is fully responsible for the content and format of document that will be published. This document follows the format and may be used for editing the final paper. FORMATOS / FORMATS Esta secção descreve de forma detalhada os formatos que devem ser utilizados. This section describes in detail the formats that must be used. Dimensões da Página / Paper Size Os artigos deverão ser apresentados numa página com dimensões 27.5 cm * 20.5 cm com margens de 3 cm em 2 qualquer dos lados (esquerdo, direito, topo, base). Papers must be presented in a paper size of 27.5 cm * 20.5 cm with margins of 3 cm in any side (right, left, top, bottom). Títulos e Autores / Titles and Authors Escrito na primeira página, o título deve ser o mais conciso e explícito possível. A linha do título deve ser formatada no estilo “Title”. A indicação dos autores deve ser feita pelo nome clínico ou com a(s) inicial(ais) do(s) primeiro(s) nome(s) seguida do apelido. Devem constar os organismos, departamentos, serviços hospitalares ou outros em que os autores exercem a sua actividade, o centro onde o trabalho foi executado, a direcção do autor responsável pela correspondência e os títulos ou cargos de todos os autores. A linha dos autores deve ser formatada no estilo “AUTHOR”. A linha da instituição deve ser formatada com o estilo “Affiliation”. The title, written on the first page, must be as concise and explicit as possible. The title line must be formatted using the style “Title” The authors must be indicated by their clinical name or with the initial(s) of their first name(s) followed by their surname. Mention must be made of the bodies, hospital departments or services, or other establishments in which the authors practice their profession, the centre in which the work was carried out, the address of the author responsible for correspondence and the titles or positions of all the authors. The authors’ line must be formatted using the style “AUTHOR”. The affiliation line must be formatted with the style “Affiliation”. Resumo e palavras-chave / Summary and Key words O resumo deverá ser redigido na língua utilizada no texto e sempre em português e inglês. Para os trabalhos originais, deverá compreender entre 350 a 400 palavras e cerca de 150 palavras para os casos clínicos. O resumo será obrigatoriamente redigido segundo as normas seguidas neste documento. As linhas de resumo devem ser formatadas com o estilo “Abstract”. Depois do resumo deverá ser indicada uma lista de 3 a 10 palavras-chave que servirão de base à indexação do artigo. Deve ser usada a terminologia que consta na lista do Index Medicus: «Medical Subject Headings» (MeS.H.). The summary should be written in the same language as that of the text and always in Portuguese and English. The summary must consist of 350 to 400 words for original papers and approximately 150 words for case reports. The summary must be written according to the requirements used in this document. The text of the abstract must be formatted using the style “Abstract”. It must be followed by a list of 3 to 10 key words which will be used as the basis to index the article. The terminology used must exist in the list of the Index Medicus: «Medical Subject Headings» (MeS.H.). Texto / Text Deverão ser seguidas as formatações descritas nesta secção. O texto poderá ser apresentado em português, inglês, francês ou espanhol. Deve ser limitado a doze páginas para os artigos originais e seis para os casos clínicos. Deve ser subdividido em: introdução, material ou população e métodos, resultados, discussão e conclusões. As abreviaturas utilizadas 3 devem ser objecto de especificação anterior. Não se aceitam abreviaturas nos títulos dos trabalhos. Os parâmetros ou valores medidos devem ser expressos em unidades internacionais (S.l. Units, The Sl for the Health Professions, WHO, 1977), utilizando para tal as respectivas abreviaturas adoptadas em Portugal. Os números de um a dez devem ser escritos por extenso, excepto quando têm decimais ou se usam para unidades de medida. Números superiores a dez são escritos em algarismos salvo no início de uma frase. A numeração das figuras faz-se com algarismos árabes, enquanto que a dos quadros se realiza com numeração romana. Os agradecimentos devem ser colocados no fim do texto. O estilo utilizado no corpo do texto é “Normal”utilizando fonte “Times New Roman”, tamanho 12, espaçamento simples. O texto é formatado a duas colunas. O título de cada secção principal é formatado utilizando o estilo “HEADING1”. O título de cada subsecção é formatado utilizando o estilo “Heading2”. The text may be presented in Portuguese, English, French or Spanish. It must be typed in A/4 paper with double spaces between lines and margins of at least 2,5cm. It must be limited to twelve pages for original articles and six pages for case reports. The text must be subdivided into: introduction; material or population and methods; results; discussion and conclusions. The abbreviations used must be previously specified. Abbreviations are not accepted in the titles of papers. The parameters or values measured must be expressed in international units (S.I. Units, The SI for the Health Professions, WHO, 1977), in accordance with the respective abbreviations adopted in Portugal. The numbers from one to ten must be written in full, except in the case of decimals or units of measure. Numbers above ten are written as figures, except at the beginning of a sentence. The figures are numbered with Arabic numerals while the tables are numbered with Roman numerals. Acknowledgements must be placed at the end of the text. The style used for the text is “Normal” with font “Times New Roman”, size 12, single space. The text is formatted with 2 columns. The style for main heading is “HEADING1”. The style for the heading of a sub-section is “Heading2”. Figuras / Figures Todas as figuras devem possuir uma definição gráfica e uma dimensão consideradas adequadas pelo autor, de modo a transmitir a informação pretendida com o máximo rigor possível. <imagem / image goes here> Fig.1 <descrição da imagem / image desription> Devem possuir um título significativo e estar localizadas na posição correcta dentro do ficheiro, podendo ocupar as duas colunas. 4 As legendas das figuras devem ser dactilografadas a duplo espaço. Devem ser o mais concisas possível. As abreviaturas utilizadas nas figuras são explicadas seguindo a ordem alfabética. As figuras são numeradas em algarismos árabes pela ordem em que aparecem no texto.A numeração e legendas são colocadas por debaixo da figura, utilizando o estilo “Fig”.Cada imagem presente no documento Word tem de ser associada a um ficheiro de formato jpg através de um “hyperlink” . Se o autor pretender que a imagem do artigo possa ser seleccionada para ser apresentada no browser da Internet com uma dimensão superior, deverá juntar um outro ficheiro formato jpg com a imagem expandida. Este ficheiro com a imagem expandida deverá ter um nome idêntico ao ficheiro original mas com a extensão “-b” (ex: figura 1.jpg e figura 1-b.jpg). Estes dois ficheiros formato jpg, com a imagem na dimensão original e na dimensão expandida, devem ser enviados conjuntamente com o ficheiro word. All the figures must have the graphical definition and a dimension suited to transmit all the information with the maximum possible detail and accuracy, even using both columns. All figures must have a meaningful title and be located at the right position within the file. The legends of the figures must be typed with double spaces between lines. They should be as concise as possible. The abbreviations used in the figures are explained in alphabetical order. The figures are numbered in Arabian numerals according to the order in which they appear in the text. The number and the legend must be placed underneath the figure using the style “Fig”. Any figure presented in the Word document must be associated with a jpeg file through an “hyperlink”. If the author also wishes the figure to be presented in an expanded size in the Internet web browser, he/she must attach another jpeg file with the bigger image. This file with the must have a name similar to the jpeg file of the original figure, but with the “-b” extension (ex: figure1.jpg e figure1b.jpg). These two .jpg files, with the original and expanded images, must be uploaded in the platform with the word file. Quadros / Tables Os quadros devem também ser inseridos nos locais considerados apropriados pelos autores, com a dimensão adequada para garantir uma boa leitura da informação apresentada. Serão dactilografados a espaço duplo. Terão um título informativo na parte superior e serão numerados com algarismos romanos pela ordem de aparição no texto. Na parte inferior colocar-se-á a explicação das abreviaturas utilizadas. Deve evitar-se as linhas de separação verticais e limitar-se a utilização das horizontais aos títulos e subtítulos. Cada quadro deverá ser formatado utilizando o estilo “Tab”. The place where the tables should be inserted must be indicated in the text. Each table must be on a separate sheet of paper and must be typed with double spaces between lines. The tables must have an informative title at the top of the page and must be numbered in Roman numerals according to the order in which they appear in the text. The abbreviations used must be explained at the bottom of the page. Vertical separating lines should be avoided and horizontal lines should be limited to the 5 title and subtitles. Each table must be formated with the style “Tab”. <Quadro I / Table I> <Descrição do Quadro / Table description> CONCLUSÕES / CONCLUSIONS No documento “Condições de Publicação Digital”, disponivel na plataforma de publicação digital na Internet, poderá encontrar uma caracterização mais detalhada das condições de publicação. Esclarecimentos adicionais podem ser solicitados junto do Secretariado da Revista Portuguesa de Cardiologia. In the “Conditions for Electronic Publication” document, available in the web platform, you may find more detailed information. Additional support may be required to the Editor or the Secretary of the Portuguese Journal of Cardiology. AGRADECIMENTOS / ACKNOWLEDGMENTS Os agradecimentos devem ser colocados no fim do texto. Acknowledgements must be placed the after the text. PEDIDO DE SEPARATAS / ADDRESS FOR REPRINTS No fim do documento e antes da bibliografia deverá ser indicado o contacto do autor a quem podem ser solicitadas cópias do artigo ou esclarecimentos adicionais. In the bottom of the document and before the references, the author that may provide further details about the paper must be identified. Pedido de separatas para: / Address for Reprints: Secretariado da Revista Portuguesa de Cardiologia Sociedade Portuguesa de Cardiologia CAMPO GRANDE 28 – 13º ANDAR 1700-093 Lisboa Portugal Tel: +351.21.7970685 Fax: +351.21.7961095 e-mail: [email protected] BIBLIOGRAFIA / REFERENCES A bibliografia deve ser dactilografada em condições iguais às do texto. As referências devem ser classificadas e numeradas por ordem de entrada no texto. O número de ordem deve constar do texto. As referências serão, no máximo, 30 para os artigos originais e 11 para os casos clínicos. Para formatar a bibliografia deve ser utilizado o estilo “References”. References must be typed in the same format as the text and must be classified and numbered in the order in which they appear in the text. The number must be inserted in the text and no more than 30 references for original articles and 11 for case reports will be accepted. References must be formatted with the style “References”. 1. <Referencia 1 / Reference 1 > 2. <Referencia 2 / Reference 2 > 3. <Referencia 3 / Reference 3 > 4. ....