Uso de corticóides na sépsis grave e choque séptico

2014/2015 Helena Maria Oliveira Assunção Uso de corticóides na sépsis grave e choque séptico março, 2015 Mestrado Integrado em Medicina Área: Doenças Infecciosas Tipologia: Monografia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Dra Alcina Ferreira Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas Helena Maria Oliveira Assunção Uso de corticóides na sépsis grave e choque séptico Use of corticosteroids in severe sepsis and septic shock março, 2015 1 Lista de abreviaturas e siglas UCIs – Unidades de Cuidados Intensivos SSC – Sepsis Surviving Campaign PIRO – Predisposition-Infection-Response-Organ-dysfunction CIRCI – critical illness-related corticosteroid insufficiency CORTICUS - corticosteroid therapy of septic shock SAPS – simplified acute physiology score APACHE II - acute physiology and chronic health evaluation II SIRS –systemic inflammatory response syndrome ECRs – ensaios clínicos randomizados ACTH – hormona adrenocorticotrófica PaCO2 – pressão arterial de dióxido de carbono 2 Resumo Introdução: Sépsis é uma resposta clínica a uma infeção. Dado o seu impacto em termos de morbi-mortalidade e custos, têm sido realizados ensaios clínicos testando várias abordagens nestes doentes, sendo os corticóides um exemplo clássico. Objectivo: o objetivo deste artigo de revisão é sumariar a evidência científica atual subjacente ao uso de corticóides na sépsis grave e choque séptico e apresentar as recomendações atualmente aceites. Métodos: A pesquisa de artigos foi realizada na base de dados Pubmed e foram selecionados artigos relevantes dos últimos anos. Resultados: A evidência sugere de forma consistente que a corticoterapia diminui o tempo até à reversão do choque. Permanece por clarificar se esta diminuição se traduz num benefício em termos de mortalidade. Os dois estudos de maior interesse realizados neste âmbito têm resultados controversos que podem ser explicados por diferenças metodológicas. Várias metanálises foram realizadas recentemente, não conseguindo chegar a um consenso, em parte devido aos diferentes critérios de inclusão. Conclusão: A realização de novos ensaios clínicos e metanálises com uma maior uniformização dos critérios usados poderá ser uma solução para este debate. Palavras-chave: corticosteroids, sepsis, septic shock 3 Abstract Introduction: Sepsis is a clinical response to infection. Due to its major impact in morbility, mortality and costs, several randomized clinical trials testing several approaches in sepsis have been performed. One classical example is the use of corticosteroids. Objective: The aim of this review is to summarize the scientific evidence underlying the use of corticotherapy in severe sepsis and septic shock and to provide the most up-to-date and consensual guidelines. Methods: The article research was performed in the Pubmed database and relevant articles from the last years were selected. Results: Evidence consistently suggests that the use of corticosteroids shortens the time until reversal of shock, but it remains unclarified if this is translated into an advantage in terms of mortality. Two of the most relevant trials on this subject have controverse results that can be explained by methodological differences. Several metanalysis have been recently performed, failing the attempt to reach consensus on this topic, partially due to the different inclusion criteria. Conclusion: New randomized clinical trials and metanalysis with more homogeneous criteria can be a solution to this debate. Key-words: corticosteroids, sepsis, septic shock 4 Introdução Classicamente, a sépsis é definida como uma resposta clínica a uma infeção. Esta envolve uma fisiopatologia complexa em que participam tanto a ação patogénica do microorganismo como uma resposta inflamatória sistémica amplificada e desregulada. Esta resposta é o principal mecanismo subjacente à sépsis, sendo responsável pelo desencadear de diversas alterações patológicas capazes de culminar em choque distributivo, que pode levar à morte, se não for prontamente revertido. A importância da investigação no âmbito da sépsis prende-se com o impacto desta situação em termos de saúde pública, comparável ao do acidente vascular cerebral e do enfarte agudo do miocárdio (1). Estima-se que a sua incidência na população geral se situe entre os 5-15 casos/1000 habitantes (2), sendo mais incidente em ambiente hospitalar, nomeadamente nas UCIs, onde continua a ser um dos principais motivos de admissão (3). Apesar da evolução verificada na compreensão da patofisiologia e tratamento da sépsis e da diminuição da sua mortalidade nos últimos anos nos EUA (de 39% para 27% entre 2000 e 2007) (4), a sua incidência é cada vez maior e continua associada a uma alta taxa de mortalidade, bem como a elevados custos hospitalares (1). No nosso país, a taxa de mortalidade por sépsis grave nas UCIs foi de aproximadamente 33% em 2010 (3), atingindo, na sua forma mais grave, choque séptico, a mortalidade de 51% (3). Dado este impacto marcante, esforços têm sido feitos nos últimos anos para conseguir mudar este panorama. Estes incluíram a reunião de grupos internacionais para o estabelecimento de definições uniformizadas e a realização de ensaios clínicos randomizados de grande porte testando várias abordagens de monitorização e terapêutica. Destas, os corticóides surgem como um debate clássico, com uma plétora de conclusões aparentemente contraditórias, mas às quais há algumas críticas dignas de destaque. O presente artigo de revisão bibliográfica tem como objetivo sumariar a evidência científica atual subjacente ao uso de corticóides na sépsis grave e choque séptico, salientando os resultados dos estudos mais importantes nesta área. Apresenta, ainda, as recomendações actuais da Sepsis Surviving Campaign, as quais, apesar de não serem completamente aceites, se constituem como guias para a melhor atuação à luz da evidência atual. 5 Materiais e métodos Os recursos utilizados incluíram artigos científicos disponíveis na base de dados PubMed. Na pesquisa inicial foram empregues as palavras-chave “sepsis”, “septic shock”, “corticosteroids”. Foram incluídos artigos disponíveis em português e inglês, num total de 40, e excluídos artigos de apresentação de casos, sobre sépsis de etiologia específica ou com baixo nível de evidência. A pesquisa integrou também a consulta do livro Harrison's Principles of Internal Medicine 18th edition e uma circular normativa da Direção Geral de Saúde relativamente à implementação da Via Verde da Sépsis. 12 diferenças na resposta aos corticóides nos 2 grupos, não tendo sido demonstrado em nenhum deles uma diferença estatisticamente significativa em termos de mortalidade aos 28 dias (39,2% no braço tratado vs 36,1% no braço placebo, p = 0,69, para o grupo dos não respondedores; 28,8% no braço tratado vs 28,7 no braço placebo, p = 1,0, para o grupo dos respondedores) (34). Estes estudos são dotados de um bom desenho de estudo e de um bom poder estatístico. Contudo, há várias diferenças dignas de comentário e que podem ser justificativas dos resultados divergentes. Entre elas destaca-se a janela de participação no estudo (choque séptico estabelecido até às 8 horas vs após 72 horas no estudo de Annane et al. e no CORTICUS, respetivamente). Conjeturou-se que no caso do estudo CORTICUS o maior atraso na administração de corticoterapia relativamente ao início da doença pode ter negado qualquer potencial benefício dos corticóides (26). Adicionalmente, a população de doentes que participaram no estudo French era, de acordo com o score de prognóstico SAPS, mais grave que a população do estudo CORTICUS. Isto pode justificar parte das diferenças encontradas, já que em doentes mais críticos pode ser mais facilmente demonstrado um eventual efeito favorável da corticoterapia (15). Acresce ainda a distribuição das diferentes fontes de infeção nos indivíduos participantes em ambos os estudos. Enquanto que no estudo French a pneumonia foi a fonte maioritária de sépsis, no estudo CORTICUS foram as infeções abdominais/peritoneais (16, 34). Como diferentes infeções revelam padrões diferentes de apresentação e evolução, é difícil predizer o melhor tratamento para cada situação, motivo pelo qual não só os corticóides, mas também muitas outras intervenções antiinflamatórias testadas nos doentes sépticos (proteína C activada recombinante, antitrombina, anti-TNF e imunoglobulina policlonal) tiveram resultados desapontantes relativamente ao esperado com base nos estudos clínicos iniciais (15). Um vez reconhecido que há diferenças no efeito benéfico dos corticoides consoante o local de infeção (15), releva-se a necessidade de estudos que comparem doentes com sépsis com o mesmo ponto de partida, a fim de garantir uma maior validade externa. Por fim, no estudo CORTICUS a terapêutica anti-microbiana adequada foi mais prevalente no grupo placebo do que no grupo controlo, o que diminui a comparabilidade dos dois grupos (15). Estes achados contraditórios geraram dúvidas sobre se seria adequado administrar corticóides em todos os doentes com choque séptico. Novos estudos continuaram a ser feitos, sendo com base nos seus resultados, juntamente com os resultados dos dois 13 estudos multicêntricos acima discutidos, que se publicaram nos últimos anos algumas meta-análises (35-38) para tentar esclarecer esta questão. Todavia, apesar de apresentarem maior poder estatístico, estas meta-análises revelaram novamente conclusões contraditórias. Os diferentes critérios de inclusão usados e os diferentes estudos incluídos nas meta-análises podem explicar este facto (33). Charles L. e Sprung MD. referem, inclusivé, que resultados conflituosos entre meta-análises na literatura sobre cuidados intensivos não são incomuns, sugerindo como explicação possível a ocorrência de viéses de selecção, com uma tendência para a não publicação de estudos com resultados negativos. Por exemplo, relativamente ao resultado favorável de diminuição de mortalidade em doentes tratados com corticóides (35-38), este incluiu um número desproporcionalmente mais alto de pequenos estudos publicados demonstrando efeitos benéficos dos corticóides (38). Um estudo retrospectivo mais recente, de Funk et al., de 2014, não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa na mortalidade aos 30 dias entre o grupo tratado com baixa dose de corticóides e o grupo placebo (34,4% vs 35,5%, respetivamente, p = 0,77) (39). Contudo, a análise por subgrupos demonstra que o quartil de doentes com score APACHE II mais elevado tem uma diminuição da mortalidade aos 30 dias estatisticamente significativa quando são administrados corticóides (50,6% vs 55,8%, p = 0,02) (39). Isto vem confirmar os resultados do estudos French e CORTICUS. Demonstra que os doentes com um score de APACHE II menor têm uma tendência ao aumento da mortalidade intra-hospitalar (43,4% vs 42,1%, p = 0,42), apesar de este resultado não ser estatisticamente significativo (39). Isto levanta a questão de que os corticóides poderão, não só não ter efeito benéfico, mas ter, inclusivé, um efeito deletério na abordagem dos doentes menos graves (40). No que se refere apenas ao outcome reversão do choque séptico, mesmo valorizando as diferentes definições usadas para a reversão do choque nos principais ECRs realizados sobre tema, todos eles (16, 17, 32, 34) apresentaram uma melhoria estatisticamente significativa após administração de corticoterapia de baixa dose. No caso concreto do estudo CORTICUS, apesar de o acréscimo na proporção de doentes que teve reversão do choque não ser estatisticamente significativo, o tempo até à reversão do mesmo foi menor no grupo tratamento (34). Tendo em consideração estes resultados, uma questão legítima e que atualmente permanence 14 sem resposta é: se os corticóides de facto melhoram a reversão do choque séptico, por que é que isso não é traduzido numa sobrevida aumentada? (33). É ainda curioso constatar que o efeito de reversão de choque pelos corticóides não é dependente da gravidade do choque (37), ao contrário do que se verifica na mortalidade. Outra justificação para o potencial uso ou abandono de qualquer terapêutica é a existência de alternativas com igual ou superior eficácia e com menos efeitos laterais. Recorrendo novamente à fisiologia, sabe-se que os corticóides operam pelo aumento do tónus vasomotor através das suas interações com os recetores adrenérgicos (25), atuando de modo semelhante a vasopressores. Porém, as suas ações não são idênticas às dos vasopressores frequentemente usados para o choque séptico, já que os corticóides são adicionalmente potentes agentes anti-inflamatórios e têm reconhecidos efeitos adversos. De entre os efeitos adversos esperados, foram observados nestes ensaios hipernatrémia (32, 34), hiperglicemia (34), superinfeções (34) e aumento do número de episódios de choque séptico de novo (34). No estudo French não se observou diferença estatisticamente significativa atribuível aos corticóides em nenhum destes efeitos adversos (16). Por outro lado, também as catecolaminas não são desprovidas de efeitos laterais, muitos deles agravando fenómenos que ocorrem no choque séptico, como hipoperfusão e isquemia (41), interferência com o sistema imune e estimulação do crescimento bacteriano (42). Contudo, estes efeitos não se aproximam dos efeitos mais comuns dos corticóides. Daí que o uso de vasopressores convencionais constitua a abordagem de primeira linha no tratamento da sépsis grave refractária à fluidoterapia e choque séptico, sendo o papel dos corticóides alternativo, conforme recomendado nas guidelines da SSC (6). Relativamente à questão do esquema de administração, apesar de no estudo French ter sido usado um protocolo sem descontinuação gradual, há atualmente um consenso geral de que os corticóides devem ser descontinuados gradualmente a partir do momento em que o doente não esteja dependente de vasopressores (6, 36), quando o seu ciclo de uso é de duração igual ou superior a 5 dias. 15 Resultados Inúmeros estudos foram realizados neste âmbito e muitas questões já se encontram parcialmente respondidas, mas muitas permanecem por esclarecer neste debate. Ressalva-se que, no background atual de evidência conflituosa de estudos e metanálises, é considerada uma prática razoável o seguimento das recomendações da SSC (6). Estas, baseando-se primariamente no estudo de Annane et al., de 2002 (16), um ECR multicêntrico no qual os corticóides deram provas de benefício em termos de sobrevida, recomendam o uso de hidrocortisona em doentes com choque séptico refratário a vasopressores apesar da fluidoterapia (recomendação nível 2C) (6). Nestas condições, a hidrocortisona deve ser preferida, se estiver disponível, em doses não superiores a 200 mg/dia (recomendação 2C) (6). Poder-se-á adicionar fludrocortisona à hidrocortisona, se necessário (6). Relativamente aos doentes com sépsis grave mas sem critérios de choque ou doentes com choque séptico estabilizado com fluidoterapia e vasopresssores, estes não devem receber corticóides (recomendação nível 1D) (6). Relativamente ao diagnóstico de CIRCI, não tem impacto na decisão de instituição destes fármacos (recomendação nível 2B) (6). 16 Conclusão Elementos básicos da patofisiologia da sépsis e choque séptico, como hipovolémia, vasodilatação e disfunção microcirculatória, e ainda a compreensão de que a sépsis engloba também uma resposta exagerada do hospedeiro à infeção, constituem a base para a qual os corticóides foram propostos como intervenção. Contudo, apesar de 60 anos de intensa investigação, a questão da administração de corticóides no choque séptico continua a ser muito discutível. A dificuldade em predizer como é que a complexa dinâmica da resposta inflamatória é modulada parece ser um dos factores contribuintes para tal incerteza, estando ainda os efeitos dos corticóides relacionados quer com a dose, quer com a gravidade do quadro clínico. A evidência sugere de forma consistente que, de facto, os corticóides revertem o choque mais rápido, mas permanece por esclarecer se há ou não um benefício em termos de mortalidade. A solução-chave para resolver esta controvérsia vai requerer evidência mais forte, com estudos mais homogéneos e meta-análises de estudos com critérios de seleção similares. Deverá ainda ser contemplada uma melhor estratificação dos doentes, já que a sépsis inclui uma ampla variedade de infeções, com diferentes agentes e fontes, o que pode colocar problemas em termos de reprodutibilidade. 17 Bibliografia 1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29(7):130310. 2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. 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Agradecimentos À Drª Alcina Ferreira, orientadora desta monografia, agradeço o apoio concedido, a paciente orientação, partilha do saber e as valiosas contribuições e sugestões para o trabalho. À minha família e amigos, com os quais percorri um longo caminho de aprendizagem, agradeço pela disponibilidade incondicional, apoio e carinho que me dão.