Vasculites - Avanços diagnósticos e terapêuticos

2013/2014 Filipa Cristiana Fernandes Machado Vasculites – Avanços diagnósticos e terapêuticos Março, 2014 Mestrado Integrado em Medicina Área: Angiologia e Cirurgia Vascular Trabalho efetuado sob a Orientação de: Prof. Doutor Roberto César Augusto Correa da Silva Roncon de Albuquerque Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina Filipa Cristiana Fernandes Machado Vasculites - Avanços diagnósticos e terapêuticos Março, 2014 PORTO Projeto de Opção do 6° ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE íFMUPi FACULD»0£ DE MEDICINA 1 i UNIVERSIDADE DO PORTO UNIDADE CUEÍ«1CIILAR PROJETO DÊ OPÇÃO Eu, Filipa Cristiana Fernandes Machado, abaixo assinado, no mecanográfico 200800089, estudante do 6° ano do Ciclo de Estudos Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção. Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes, a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20 /Q^/20A^ Assinatura conforme cartão de identificação: 1 Vasculites - Avanços diagnósticos e terapêuticos Filipa Cristiana Fernandes Machado*; Roberto Roncon de Albuquerque**. Instituição: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. * Aluna do 6º Ano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. ** Professor Catedrático Convidado Jubilado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Contagem de Palavras: Resumo em Português: 217 palavras Resumo em Inglês: 223 palavras Texto Principal: 4914 palavras Correspondência para: Filipa Cristiana Fernandes Machado. Urbanização de Mataduços, 4800-091, Fermentões, Guimarães. Telefone: 938732836 Email: [email protected] [email protected] 2 RESUMO VASCULITES - AVANÇOS DIAGNÓSTICOS E TERAPÊUTICOS A vasculite é caracterizada por inflamação e necrose da parede dos vasos sanguíneos. Apesar de pouco frequente, com incidência anual de 40–54/1.000.000 indivíduos, é uma importante causa de disfunção multiorgânica e mortalidade precoce. Representa um grupo heterogéneo de doenças, cujos mecanismos etiopatogénicos ainda são pouco claros. Dependendo dos vasos atingidos, pode originar manifestações clínicas diversas, o que dificulta o seu reconhecimento. Para minimizar o impacto da vasculite é fundamental o diagnóstico precoce, a avaliação do envolvimento orgânico e a exclusão de causas secundárias, permitindo a instituição atempada do tratamento mais adequado. O diagnóstico depende, fundamentalmente, da integração dos dados clínicos, laboratoriais, imagiológicos e histopatológicos. De acordo com o quadro clinico, deve proceder-se à remoção do antigénio agressor, ao tratamento da doença subjacente ou ao tratamento específico da vasculite primária. A introdução do tratamento imunossupressor com Glicocorticoides e Ciclofosfamida revolucionou o prognóstico destes doentes, mas, apesar da sua eficácia, está associado a recidivas frequentes e a toxicidade importante. O estudo da etiopatogenia tem vindo a fornecer opções diagnósticas e terapêuticas mais eficazes e seguras, tais como os Agentes Depletores de Linfócitos B, mas são necessários estudos adicionais para confirmar o potencial destas alternativas. Este trabalho revê os avanços diagnósticos e terapêuticos das formas mais comuns da vasculite, de forma a otimizar a abordagem desta entidade clínica. Palavras-Chave: vasculite, epidemiologia, classificação, diagnóstico e tratamento. 3 ABSTRACT VASCULITIS - DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC ADVANCES Vasculitis is characterized by inflammation and necrosis of blood vessels walls. Although uncommon, with annual incidence of 40-54 cases per 1.000.000 persons, this is an important cause of multiorganic dysfunction and premature mortality. It represents a heterogeneous group of conditions, whose etiopathogenic mechanisms remain unclear. Depending on the affected vessels, it can cause diverse clinical presentations, which makes difficult its recognition. To minimize the impact of vasculitis it is essential an early diagnosis, the assessment of organ involvement and the exclusion of secondary causes, allowing a timely institution of the appropriate treatment. The diagnosis mainly depends on the integration of clinical, laboratory, imaging and histopathologic data. According to the clinical condition, it may be indicated the removal of the offending antigen, the treatment of the underlying disease or specific treatment of the primary vasculitis. The introduction of immunosuppressive therapy with glucocorticoids and cyclophosphamide has revolutionized the prognosis of these patients, but, despite its efficacy, it is associated with frequent relapses and significant toxicity. The study of the pathogenesis has been providing more effective and safer diagnostic and therapeutic options, for example B-cell depleting agents, but additional studies are needed to confirm the potential of these alternatives. This paper reviews the diagnostic and therapeutic advances of the most common forms of vasculitis, in order to optimize the approach of this clinical entity. Keywords: vasculitis, epidemiology, classification, diagnosis and treatment. 4 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ACG – Arterite de Células Gigantes AT – Arterite de Takayasu PAN – Poliarterite Nodosa DK – Doença de Kawasaki ANCA – Anticorpo Anti-Citoplasma de Neutrófilos PM - Poliangeíte Microscópica GP - Granulomatose com Poliangeíte GEP - Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte Doença Anti-MBG - Doença do Anticorpo Anti-Membrana Basal Glomerular VC - Vasculite Crioglobulinémica VIgA - Vasculite por IgA VHU - Vasculite Hipocomplementémica Urticariforme LES – Lúpus Eritematoso Sistémico AR – Artrite Reumatóide TNF-ɑ - Fator de Necrose Tumoral-alfa Il-1 – Interleucina-1 VHB – Vírus da Hepatite B VHC– Vírus da Hepatite C VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana 5 INTRODUÇÃO Fauci e Cupps, em 1981, definiram a vasculite como um processo clínico-patológico caracterizado por inflamação e necrose dos vasos sanguíneos (1). As vasculites representam um grupo heterogéneo de doenças com uma caraterística comum, a presença de infiltrado inflamatório e necrose fibrinoide na parede dos vasos, que resulta em lesão estrutural vascular (2). Esta lesão pode ser focal, quando afeta parte do vaso, causando enfraquecimento da parede, formação de aneurismas e hemorragia; ou segmentar, quando afeta toda a circunferência, com consequente oclusão vascular e isquemia dos tecidos (3,4). São descritas como primárias, quando a etiologia é desconhecida, ou secundárias, quando associadas a uma doença ou exposição subjacente (5,6). A apresentação pode ser localizada, limitandose à pele ou outro órgão, ou pode envolver vários órgãos em simultâneo (7). A vasculite é uma importante causa de disfunção multi-orgânica e mortalidade precoce (8). O quadro clínico é muito variável, dado que este processo inflamatório pode envolver potencialmente qualquer vaso do corpo (1). Além disso, não existe um método de diagnóstico padrão único e as terapêuticas disponíveis, apesar de eficazes, estão associadas a toxicidade e morbilidade importantes. Deste modo, esta entidade representa um desafio para qualquer clínico (9). Nos últimos anos esta área da medicina tem evoluído rapidamente e, à medida que surge nova informação acerca da etiopatogenia subjacente, são desenvolvidas novas opções diagnósticas e terapêuticas. Este trabalho tem como propósito rever e sistematizar os avanços diagnósticos e terapêuticos das formas mais comuns da vasculite, de forma a otimizar a abordagem prática desta patologia e a qualidade de vida do doente, o bem mais valioso da Medicina. 12 eventos cerebrovasculares isquémicos e claudicação dos membros (8,19). A AT pode, igualmente, predispor à formação de aneurismas, eventos cerebrovasculares isquémicos e claudicação de membros (7); adicionalmente, o atingimento das artérias renais origina hipertensão renovascular e insuficiência renal progressiva e o envolvimento cardíaco pode acarretar doença cardíaca isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva (8,9). Os doentes com PAN geralmente apresentam sintomas constitucionais múltiplos que podem evoluir rapidamente para disfunção multi-orgânica (18); são manifestações comuns os nódulos eritematosos e dolorosos ao exame físico, isquemia ou hemorragia gastrointestinal e gangrena das extremidades por oclusões arteriais periféricas (8); o envolvimento renal pode ser assintomático ou pode manifestar-se através de hipertensão e falência renal; o envolvimento testicular é fortemente sugestivo de PAN (9,18). Os critérios clínicos de diagnóstico de DK incluem febre persistente (10-11 dias), injeção conjuntival bilateral, adenopatia cervical, lesões orais (fissuras e língua de framboesa), exantema polimorfo e edema ou descamação das extremidades; é geralmente auto-limitada, mas se detetada tardiamente pode cursar com atingimento das coronárias, nomeadamente formação de aneurismas 1 a 4 semanas após o início da febre, que ocorre em 20% das crianças não tratadas; pode resultar em trombose e falência cardíaca súbita (16,19). As manifestações clínicas mais comuns de PM são a glomerulonefrite rapidamente progressiva (79% dos casos) e a hemorragia alveolar (12% dos casos), e ainda pneumonia recorrente e púrpura palpável (8,18,28). O envolvimento do trato respiratório superior e inferior e do rim que caracteriza a GP foi descrito inicialmente por Wegener (1); pode ser clinicamente semelhante à anterior, com desenvolvimento de glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemoptise maciça, mas são também característicos os sintomas respiratórios superiores, por inflamação da mucosa nasal, como sinusite recorrente, crostas nasais e epistáxis, otite média e surdez de condução e ainda isquemia e destruição da cartilagem nasal (9,19). A GEP foi descrita, em 1951, por Churg e Strauss como um síndrome caracterizada por febre, asma, eosinofilia periférica, falência cardíaca, lesão renal e neuropatia periférica (1,29). Em 50% dos casos ocorre infiltração eosinofílica do miocárdio, uma causa importante de falência cardíaca e a principal causa de mortalidade (9,19). As vasculites associadas a ANCA têm risco aumentado de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar (30). 13 INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL O estudo laboratorial complementa a avaliação clínica no estabelecimento do diagnóstico e permite monitorizar a evolução da doença, a efetividade do tratamento, bem como os seus potenciais efeitos tóxicos (7). O estudo inicial deve incluir hemograma, marcadores inflamatórios, estudo da função hepática e renal, exame da urina, estudo imunológico e marcadores de infeção vírica (23). As vasculites são caraterizadas por uma resposta inflamatória de fase aguda que ocorre no início da doença e durante as recaídas, caracterizada por anemia normocítica normocrómica, elevação da contagem de glóbulos brancos e plaquetas, da taxa de sedimentação dos eritrócitos e da proteína C reativa e ainda testes de função hepática colestáticos (12). Todavia, estes parâmetros não são específicos, pois podem estar alterados devido a outros processos inflamatórios, infeciosos ou neoplásicos, e nem todos os doentes apresentam estas alterações (8). Outras alterações mais específicas são a hipereosinofilia, comum no Síndrome de ChurgStrauss, ou a linfopenia, típica de doenças do tecido conjuntivo como LES (3,4). A função renal é avaliada através da pesquisa de hematúria e proteinúria e do clearance da creatinina (4). A presença de hematúria associada a cilindros eritrocitários no sedimento urinário é fortemente indicativo de glomerulonefrite ativa, mais frequente nas vasculites de pequenos vasos; por outro lado, a hematúria de origem não glomerular pode indicar lesão vesical, como cistite química ou neoplasia vesical, possíveis efeitos laterais da terapêutica com ciclofosfamida (23). O estudo da função hepática permite identificar formas de vasculite com envolvimento hepático, como PAN ou VC, e monitorizar os possíveis efeitos tóxicos a nível hepático da terapêutica (7,23). A criação do teste para ANCA, que combina a imunofluorescência indireta e o teste imunoenzimático ELISA para os antigénios PR3 e MPO, tornou-se muito útil no diagnóstico das Vasculites de Pequenos Vasos associadas a ANCA (8). A combinação dos resultados da imunofluorescência indireta e do teste ELISA, num contexto clínico adequado, tem especificidade de 99% para as Vasculites associadas a ANCA (9,23). Contudo, alguns doentes são ANCA negativo, pelo que um teste positivo não é obrigatório para o diagnóstico (8). Além disso, os títulos de ANCA não se correlacionam com a atividade da doença, pelo que não devem ser utilizados isoladamente para justificar decisões terapêuticas (12). 14 Para excluir VC é feito o doseamento das crioglobulinas e do complemento; o consumo de complemento indica ativação do complemento e é marcador da vasculite mediada por imunocomplexos (8). Os Anticorpos Anti-Nuclear auxiliam no diagnóstico de LES, o Fator Reumatoide na AR e os Anticorpos Anti-MBG são patognomónicos de Síndrome de Goodpasture (4,23). ESTUDO IMAGIOLÓGICO A imagiologia vascular informa acerca da integridade do vaso, especialmente nas vasculites de grandes vasos, e embora a vasculite de pequenos vasos não possa ser visualizada diretamente, pode ser detetada indiretamente através das lesões teciduais secundárias ao atingimento dos vasos. Permite, ainda, obter a localização dos segmentos vasculares atingidos e selecionar os locais a biopsar (3,12,18,31). A Angiografia é o método de eleição da imagiologia vascular. Fornece informação acerca do lúmen do vaso, mostrando alterações como estenose, oclusão ou aneurisma; contudo, a angiografia convencional não permite visualizar a parede do vaso, além de ser um método invasivo com riscos associados (23). Entretanto, surgiram novas técnicas imagiológicas como a angiografia por Tomografia Computadorizada (TC) e por Ressonância Magnética (RM), menos invasivas, e que, ao contrário da anterior, documentam também as alterações da parede vascular, como edema ou espessamento, que ocorrem mais precocemente do que as alterações luminais, permitindo o diagnóstico numa fase mais inicial e reversível (3,7,12). No entanto, a angiografia convencional pode ainda desempenhar um papel importante na PAN,nomeadamente na deteção de aneurismas da circulação renal e/ou mesentérica(8,32). Relativamente às Vasculites associadas a ANCA, os achados mais frequentes na TC do tórax são a hemorragia pulmonar na PM, os nódulos pulmonares com cavitação na GP e os infiltrados pulmonares na GPE (4). Tem especial importância na avaliação do envolvimento sino-nasal da GP (9); os achados podem incluir destruição óssea especialmente na linha média, infiltração dos tecidos moles, extensão orbital e osteíte esclerosante (23). A Angio-RM é particularmente útil no diagnóstico e monitorização da ACG e AT, ao demonstrar as alterações da aorta. Além disso, como na DK à medida que as crianças crescem o 15 ecocardiograma se vai tornando menos eficaz na deteção de anormalidades coronárias, a Angio-RM assume um papel mais importante na monitorização de lesões nesta faixa etária (31). A Ecografia permite a avaliação das artérias superficiais, como as artérias temporais na ACG. Os achados típicos incluem estenose, oclusão e o sinal do halo, que corresponde à área escura em torno do lúmen do vaso, causado pelo edema da parede. O sinal do halo tem uma sensibilidade de 82% e uma especificidade de 91% para o diagnóstico de ACG, e a especificidade sobe para 100% quando este sinal é bilateral, tornando a biópsia dispensável; desaparece após 1-3 semanas de corticoterapia na maioria dos doentes (7,31). O Ecocardiograma trans-torácico é o exame de primeira linha na deteção precoce do atingimento coronário na DK e recomenda-se a sua realização 2, 6 e 8 semanas após o início da doença (7,19). Quando o ecocardiograma é normal às 8 semanas é pouco provável encontrar alterações nos exames realizados posteriormente, daí que não se recomenda a repetição após esse período (23). O ecocardiograma trans-esofágico é recomendado na AT, para avaliação da aorta torácica e do grau de estenose das artérias coronárias, e na GEP, pela alta taxa de envolvimento cardíaco (7,9). HISTOPATOLOGIA O diagnóstico definitivo da vasculite é feito através da biópsia dos tecidos envolvidos, pelo que deve ser realizada sempre que possível (18). O exame histopatológico permite confirmar o diagnóstico, excluir causas secundárias como infeções ou neoplasias e diferenciar entre doença ativa ou lesão secundária à terapêutica (12,33). Contudo, uma biópsia negativa não exclui necessariamente esta doença (23). Alguns autores defendem até que a imagiologia poderá substituir o papel da histologia, dada a alta especificidade de alguns achados (31). Por outro lado, a combinação de sintomas típicos e ANCA positivo poderá ser suficiente para justificar o início da terapêutica, sem realização prévia de biópsia, especialmente quando a biópsia não é possível ou é contraindicada (4). Caso contrário, é fundamental a biópsia antes de iniciar o tratamento para confirmar o diagnóstico, dada a toxicidade associada à terapêutica (9,19). 16 TRATAMENTO As vasculites eram inicialmente doenças rapidamente progressivas e fatais, com uma taxa de mortalidade de 90% aos 2 anos, mas a introdução do tratamento imunossupressor com glicocorticoides e ciclofosfamida alterou drasticamente a sobrevida destes doentes (24). É fundamental o reconhecimento precoce da vasculite para que o tratamento seja iniciado atempadamente, antes que ocorram lesões irreversíveis. Diferentes formas de vasculite requerem diferentes tratamentos; algumas entidades têm resolução espontânea, necessitando apenas de tratamento sintomático; outras têm um curso agressivo e rapidamente causam lesões permanentes e potencialmente fatais, pelo que exigem um tratamento imediato com recurso a corticoterapia e outros agentes (1,18). Se for identificado um antigénio agressor ou uma doença subjacente, o primeiro passo do tratamento será remover o antigénio ou tratar a doença associada, respetivamente (8,18). Perante uma vasculite primária, não associada a antigénio ou doença subjacente, devem adotar-se os esquemas terapêuticos específicos para cada uma das entidades (Tabela V). O tratamento divide-se em três fases: indução da remissão, manutenção e tratamento das recidivas. O tratamento de indução é curto, para uma remissão rápida, em 3 a 6 meses, e o tratamento de manutenção é longo, entre 12 a 18 meses, para prevenir recidivas a longo prazo (7). As opções farmacológicas atualmente disponíveis incluem: os Glicocorticoides (prednisolona e metilprednisolona), fundamentais pelo seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor; os Agentes Citotóxicos (ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina e micofenolato de mofetil), inicialmente desenvolvidos para o tratamento de neoplasias e posteriormente reconhecidos como importantes agentes imunossupressores; e os Agentes Biológicos, mais recentes (1,8). 17 TRATAMENTO ESPECÍFICO As recomendações atuais indicam que o tratamento da ACG e a AT deve ser iniciado logo após o diagnóstico clínico, com Prednisolona oral a uma dose de 1mg/Kg/dia (34,35). Quanto à ACG, a sintomatologia melhora após alguns dias mas a cegueira quando presente é geralmente irreversível. Na presença de neuropatia ótica isquémica deve optar-se por Metilprednisolona intravenosa, 250100mg/dia durante 3 a 5 dias, pois diminui o risco de cegueira do olho contralateral para 10-20% (34). Tendo em conta os efeitos adversos importantes da corticoterapia, o Metotrexato ou a Azatioprina são geralmente adicionados ao tratamento de manutenção, permitindo a diminuição da dose do corticoide e a sua descontinuação (7). Pode, na ausência de contraindicações, adicionar-se 75-150mg/dia de Ácido Acetilsalicílico para profilaxia de eventos isquémicos (19). A PAN geralmente responde ao tratamento com Prednisolona. Porém, em casos mais graves, é necessário combinar a corticoterapia com a Ciclofosfamida para induzir a remissão da doença (6,36). Na DK, o único método comprovado para prevenir a formação de aneurismas coronários é a infusão de Imunoglobulina a 2 mg/kg durante 12 horas, até 10 dias após o início da sintomatologia (37); este tratamento reduziu a incidência de aneurismas coronários para 2-5% (17). Geralmente adiciona-se Ácido Acetilsalicílico a 100 mg/kg/dia durante a fase aguda, que potencia o efeito anti-inflamatório da Imunoglobulina e evita a formação de trombos; quando a febre cessa a dose é diminuída para 35mg/kg/dia e mantida durante 6 a 8 semanas, até à realização do último ecocardiograma (37). Nos doentes em que ocorreu formação de aneurismas, mantém-se a aspirina em dose baixa indefinidamente. Pelo menos metade dos aneurismas coronários resolvem após 1-2 anos, mas a resolução dos aneurismas pode resultar em estenose da artéria, com necessidade de correção cirúrgica(17,19). Relativamente às Vasculites associadas a ANCA, a remissão geralmente é induzida com Prednisolona oral 1 mg/kg/dia em combinação com Ciclofosfamida oral a 2 mg/kg/d (6,38,39,40). Em casos severos com risco de vida, opta-se pela Metilprednisolona intravenosa, 1g durante 3 dias, e Ciclofosfamida oral ou intravenosa, 3 a 4 mg/kg/dia durante 3 dias, e pode ainda adicionar-se a plasmaferese, que permite a remoção célere de autoanticorpos e imunocomplexos circulantes (38,41). 18 Quando a doença é localizada, pode optar-se pela combinação da Prednisolona diária com Metotrexato semanal, porque o Metotrexato apesar de menos eficaz na prevenção de recidivas tem um perfil menos tóxico do que a Ciclofosfamida (39). A GEP é considerada uma exceção, dado que a Prednisolona geralmente é suficiente e a adição da Ciclofosfamida é recomendada apenas se existirem fatores de mau prognóstico, como atingimento renal, cardíaco, gastrointestinal ou cerebral (42). Atingida a remissão, após 3 a 6 meses, são necessárias alternativas menos tóxicas para o tratamento de manutenção. Procede-se à redução gradual do corticoide até à sua descontinuação e a Ciclofosfamida é substituída por Azatioprina ou Metotrexato; o Micofenolato de Mofetil é menos eficaz do que os anteriores (39,43). O tratamento de manutenção pode prolongar-se até aos 24 meses, em alguns casos até aos 5 anos, como na Granulomatose de Wegener e nos doentes que mantêm positividade para ANCA, ou mesmo indefinidamente em algumas exceções (7). Contudo, é essencial o estudo de novas opções terapêuticas que permitam reduzir a toxicidade associada, assim como tratar quadros recividantes e refratários ao tratamento convencional, mais comuns nas vasculites associadas a ANCA, especialmente em doentes PR3-ANCA positivo (24). Apesar da melhoria do prognóstico da Vasculite associada a ANCA, com uma taxa de sobrevida atual de 62-75% aos 10 anos, 50 a 80% dos doentes sofrem recidivas ou apresentam um quadro recidivante crónico (28). A morbilidade associada à terapêutica é significativa; aproximadamente 25% dos doentes registam efeitos adversos secundários ao tratamento instituído (7,18,28). São exemplos a osteoporose e a diabetes mellitus nos Glicocorticoides, a cistite hemorrágica, neoplasia vesical e infertilidade na Ciclofosfamida e ainda a supressão da medula óssea comum aos Agentes Citotóxicos (23,44,45,46). Na última década surgiram novos alvos terapêuticos, nomeadamente a terapêutica com Agentes Biológicos, como a Imunoglobulina Intravenosa, os Inibidores do TNF-ɑ e os Agentes Depletores de Linfócitos B (47). A Imunoglobulina Intravenosa atua através da neutralização dos anticorpos ANCA e da modulação dos recetores para a porção Fc da IgG e da ativação dos neutrófilos. É a única opção terapêutica que não causa imunossupressão, pelo que pode ser uma escolha adequada na grávida ou no imunodeprimido (38,48). 19 O papel desempenhado pelo TNFɑ na etiopatogenia deste grupo de vasculites motivou a realização de estudos experimentais com Inibidores do TNF-ɑ. O Etanercept (proteína de fusão entre recetor do TNF-ɑ p75 e porção Fc da IgG1) não se mostrou eficaz na manutenção da remissão e revelou risco aumentado de neoplasias sólidas e infeções, pelo que não é recomendado (49). O Infliximab (anticorpo monoclonal anti-TNF-ɑ quimérico) e o Adalimumab (anticorpo monoclonal anti-TNF-ɑ humanizado) obtiveram resultados mais favoráveis na taxa de remissão, no entanto também possuem efeitos laterais consideráveis, sendo necessários estudos adicionais (24,50). Os linfócitos B são responsáveis pela produção dos autoanticorpos ANCA, tornando-se possíveis alvos terapêuticos. O Rituximab é um anticorpo monoclonal dirigido contra a molécula CD20 das células pré-B e células B maduras, que origina depleção seletiva de linfócitos B (50). Em dois ensaios clínicos, RAVE e RITUXVAS, mostrou-se igualmente eficaz à Ciclofosfamida na indução da remissão da doença severa e superior à Ciclofosfamida em quadros recidivantes (47). Concluiu-se que o Rituximab é uma alternativa válida à Ciclofosfamida na indução da remissão, especialmente nos quadros recidivantes em que o tratamento convencional falhou, e ainda na mulher em pré-menopausa e nos doentes com alto risco de infeção, visto até ao momento não ter sido encontrada associação com infertilidade e as taxas de infeção relatadas serem reduzidas (24,47,50). O uso de Rituximab em associação com corticoterapia foi aprovado, em Abril de 2011, como tratamento de 1ª linha da PM e GP. No entanto, após a reconstituição das células B torna-se provável a ocorrência de recidivas e propõem-se as seguintes soluções: re-tratamento com Rituximab quando a recidiva ocorrer ou prevenção da recidiva através do tratamento de manutenção com Azatioprina ou Metotrexato ou através do tratamento periódico com Rituximab baseado na contagem de células B. Assim, são necessários estudos adicionais para averiguar qual o tratamento mais adequado após a indução da remissão com Rituximab e possíveis efeitos tóxicos a longo prazo (28,51,52). A abordagem terapêutica recomendada na Doença Anti-MBG consiste em plasmaferese associada a Prednisolona e Ciclofosfamida oral; na ausência de resposta, o Micofenolato de Mofetil poderá ser uma alternativa eficaz, ao bloquear a produção de anticorpos anti-MBG (33,53). O tratamento de primeira linha para a VC associada a infeção pelo VHB é a terapia antivírica (interferão alfa + 20 ribavirina); perante casos graves ou falência do tratamento antivírico é necessário recorrer aos agentes imunossupressores e/ou plasmaferese (19); atualmente o Rituximab é a escolha preferencial, pois, nesta situação, revelou-se mais eficaz do que os imunossupressores tradicionais (21,54). A Vasculite por IgA tem resolução espontânea na maioria das crianças, pelo que o tratamento com analgésicos e antiinflamatórios não esteroides é geralmente suficiente (55); contudo a corticoterapia poderá ser benéfica, pois diminui o risco de insuficiência renal e a dor abdominal e articular, especialmente nos adultos, que desenvolvem insuficiência renal em 13% dos casos (19,55). Na VHU com atingimento exclusivamente cutâneo pode optar-se por um anti-histamínico e/ou um curso curto de glicocorticoides; se existir atingimento sistémico é necessário recorrer a corticoterapia em dose alta e agentes citotóxicos (25). 21 CONCLUSÃO Nos últimos anos verificaram-se progressos significativos no âmbito do diagnóstico e tratamento da vasculite, que permitiram uma melhoria muito significativa da sobrevida e qualidade de vida destes doentes. Contudo, apesar dos avanços registados, esta entidade continua a representar um desafio; não existe forma de prevenção e o prognóstico depende fundamentalmente de um diagnóstico correto e precoce, que permita a instituição atempada do tratamento adequado. Não dispomos atualmente de um método diagnóstico único; o estudo laboratorial, imagiológico e histológico contribuem para a elaboração de um diagnóstico final, mas a avaliação clínica continua a ter um papel central no reconhecimento e suspeição da vasculite. Relativamente ao tratamento, a corticoterapia e os agentes citotóxicos revolucionaram o prognóstico das vasculites, mas são frequentes as recidivas, especialmente nas Vasculites associadas a ANCA, e os efeitos tóxicos da terapêutica, que interferem na evolução da doença. Na tentativa de obter alternativas mais eficazes e seguras desenvolveram-se novos fármacos, como o Rituximab, todavia é necessário investigar acerca da eficácia e segurança a longo prazo destes tratamentos mais recentes. Um esclarecimento mais completo acerca da etiopatogenia subjacente poderá fornecer novos alvos diagnósticos e terapêuticos, que permitam um diagnóstico padronizado e célere, a obtenção de biomarcadores válidos para a monitorização da doença e um tratamento direcionado a alvos específicos da doença, de forma a obter resultados máximos e efeitos adversos mínimos. 28 Tabela I. Nomenclatura adotada pela Conferência de Consenso de Chapel Hill de 2012 (4,8,14) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Vasculite de Grandes Vasos Arterite de Células Gigantes Arterite de Takayasu Vasculite de Vasos Médios Poliarterite Nodosa Doença de Kawasaki Vasculite de Pequenos Vasos Vasculite associada a ANCA Poliangeíte Microscópica Granulomatose com Poliangeíte Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte Vasculite mediada por Imuno-complexos Doença do Anticorpo Anti-MBG Vasculite Crioglobulinémica Vasculite por IgA Vasculite Hipocomplementémica Urticariforme Vasculite de Vasos Variáveis Doença de Behçet Síndrome de Cogan Vasculite de Orgão Único Angeíte Leucocitoclástica Cutânea Arterite Cutânea Vasculite do Sistema Nervoso Central Primária Aortite isolada Outras Vasculite associada a Doença Sistémica Vasculite Lúpica Vasculite Reumatoide Vasculite associada a Sarcoidose Outras Vasculite associada a Etiologia Provável Vasculite Crioglobulinémica associada a VHC Vasculite associada a VHB Aortite associada a Sífilis Vasculite associada a ANCA/ por imunocomplexos associada a drogas Vasculite associada a neoplasia Outras 29 Tabela II. Mecanismos Etiopatogénicos Subjacentes à Vasculite (6,18) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Formação de Imuno-Complexos Patogénicos Doença do Anticorpo Anti-Membrana Basal Glomerular Vasculite por IgA Vasculite Hipocomplementémica Urticariforme Vasculite Crioglobulinémica associada a Hepatite C Poliarterite Nodosa associada a Hepatite B Produção de Anticorpos Anti-citoplasma de Neutrófilos Poliangeíte Microscópica Granulomatose com Poliangeíte Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte Respostas Patogénicas de Linfócitos T e Formação de Granulomas Arterite de Células Gigantes Arterite de Takayasu Granulomatose com Poliangeíte Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte 30 Tabela III. Diagnóstico Diferencial das Vasculites (9,18,23) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Condições Clínicas que Causas Secundárias de Vasculite Mimetizam a Vasculite Doença Vascular Aterosclerótica Doenças Tecido Conjuntivo Embolização (AR, LES, Esclerodermia) Síndrome Anticorpo Anti-fosfolipídico Infeções (Hepatite B e C, Tuberculose, Púrpura Trombocitopénica Trombótica VIH, Sífilis) Mieloma Múltiplo Neoplasias (Linfoma, Neoplasia Sólida) Endocardite Infeciosa Fármacos (Propiltiuracil, Hidralazina) Histoplasmose Pulmonar Exposição Ambiental (Sílica) Outras Infeções Crónicas Doenças Vasculares Genéticas (ex. Sd. Marfan) Abuso de drogas (Cocaína e Anfetaminas) 31 Tabela IV. Manifestações Clínicas das Principais Formas de Vasculite (7,19,23) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Vasculite Arterite de Células Gigantes Arterite de Takayasu ------------------------------------------- Poliarterite Nodosa Doença de Kawasaki -------------------------------------------- Poliangeíte Microscópica Granulomatose com Poliangeíte Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte ------------------------------------------- Doença Anti-MBG Vasculite Crioglobulinémica Vasculite por IgA Vasculite Hipocomplementémica Urticariforme Apresentação Clínica Aneurisma ou dissecção da aorta, eventos cerebrovasculares isquémicos e claudicação dos membros; cefaleias, claudicação da mandíbula, cegueira súbita. Aneurismas, eventos cerebrovasculares isquémicos e claudicação de membros, hipertensão renovascular, doença cardíaca isquémica. --------------------------------------------------------------------------------------- Nódulos eritematosos e dolorosos e úlceras cutâneas, dor abdominal, isquemia e gangrena das extremidades, mononeuropatia múltipla, orquite. Febre, injeção conjuntival bilateral, adenopatia cervical, exantema descamativo, língua de framboesa. --------------------------------------------------------------------------------------- Glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia alveolar, tosse e pneumonia recorrente; púrpura palpável; olho vermelho indolor. Glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemoptise maciça, pneumonia recorrente, estenose subglótica, sinusite recorrente, crostas nasais persistentes, epistáxis, otite média, surdez de condução. Rinite alérgica e asma, efusão pleural e hemoptises, pneumonia recorrente, pólipos nasais, surdez de condução; mononeuropatia múltipa; falência cardíaca; eosinofilia periférica. ---------------------------------------------------------------------------------------- Glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia pulmonar. Púrpura palpável recorrente, glomerulonefrite e neuropatia periférica. Lesões cutâneas purpúricas, artrite, dor abdominal e glomerulonefrite. Urticária crónica ou subaguda, angioedema, glomerulonefrite, doença pulmonar obstrutiva, inflamação ocular e artrite. 32 Tabela V. Esquemas terapêuticos específicos para as formas mais comuns de vasculite (7,23,25,33). ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- VASCULITE TRATAMENTO INICIAL Arterite Células Gigantes Glicocorticoides Arterite de Takayasu Glicocorticoides Poliarterite Nodosa Glicocorticoides (+/- Ciclofosfamida) PAN associada a VHB Antivírico + Glicocorticoides +/- Plasmaferese Doença de Kawasaki Imunoglobulina Intravenosa + Ácido Acetilsalicílico Vasculite associada a ANCA Limitada ou inicial Glicocorticoides + Metotrexato Generalizada Glicocorticoides + Ciclofosfamida +/- Plasmaferese Doença do Anticorpo Anti-MBG Glicocorticoides + Ciclofosfamida + Plasmaferese Crioglobulinemia associada VHC Antivírico Vasculite por IgA Sintomático Vasculite Hipo. Urticariforme Anti-histamínico +/- Glicocorticoides AGRADECIMENTOS Ao Professor Doutor Roberto Roncon de Albuquerque, Médico Especialista de Angiologia e Cirurgia Vascular de excelência e Professor Catedrático Convidado Jubilado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, pela sugestão de um tema que se revelou de extrema importância, pela oportunidade de enriquecimento académico e pessoal através da partilha dos seus conhecimentos e experiência, pela disponibilidade constante e todo o apoio demonstrado. À minha família e amigos pelo apoio incondicional ao longo destes anos. ANEXOS Anexo I – Normas de Publicação da Revista Arquivos de Medicina normas de publicação ARQ MED 2010; 4(5):167-70 167 Estas instruções seguem os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (disponível em URL: www.icmje.org). Os manuscritos são avaliados inicialmente por membros do corpo editorial e a publicação daqueles que forem considerados adequados fica dependente do parecer técnico de pelo menos dois revisores externos. A revisão é feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação. Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original. Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manuscritos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores. Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão. Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresentado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa. TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDICINA Artigos de investigação original Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências. Todos os artigos de investigação original devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Publicações breves Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática. Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. As revisões devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas. Comentários Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. Os comentários não devem apresentar resumos. Casos clínicos Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. Séries de casos Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diagnóstico, tratamento ou prognóstico. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Cartas ao editor Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Revisões de livros ou software Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet. O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão. As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos. FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justificado à esquerda. Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Courier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais. Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título. Instruções aos Autores Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional. ARQ MED 2010; 24(5):167-70 normas de publicação 168 Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés. Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra. Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustrações de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor. Unidades de medida Devem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Internacional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI. Abreviaturas Devem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida. Nomes de medicamentos Deve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis. Página do título Na primeira página do manuscrito deve constar: 1) o título (conciso e descritivo); 2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo espaços); 3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir graus académicos ou títulos honoríficos); 4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o trabalho foi realizado; 5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondência, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail; 6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria; 7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras). Autoria Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para: 1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; 2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual; 3) aprovação final da versão submetida para publicação. A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria. É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada. Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito. Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada. É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quaisquer modificações da autoria do artigo após a sua submissão. Agradecimentos Devem ser mencionados na secção de agradecimentos os colaboradores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo. Resumos Os resumos de artigos de investigação original, publicações breves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito. Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quantitativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados. Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo. Palavras-chave Devem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito. Introdução Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a sua realização. Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispensáveis para justificar os objectivos do estudo. Métodos Nesta secção devem descrever-se: 1) a amostra em estudo; 2) a localização do estudo no tempo e no espaço; 3) os métodos de recolha de dados; 4) análise dos dados. As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção. Análise dos dados Os métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados. Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das estimativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante. Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados. Considerações éticas e consentimento informado Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net). Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável. Resultados Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo uma sequência lógica. Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas tabelas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras. Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados. Apresentação de dados númericos A precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação. Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos. As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais. Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de correlação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais. Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em normas de publicação ARQ MED 2010; 4(5):167-70 169 que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar- -se como p<0,0001. Tabelas e figuras As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas. Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numeradas (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito. Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡. Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o título e as notas explicativas. Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais. As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente. As figuras devem incluir legendas. Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustrações. A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facilmente legíveis após redução. Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em formato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito. Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais. A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi. As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações. Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores. Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista. Discussão Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limitações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam. É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa. Referências As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências. Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos: 1. Artigo • Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3. 2. Artigo com Organização como Autor • The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4. 3. Artigo publicado em Volume com Suplemento • Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82. 4. Artigo publicado em Número com Suplemento payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97. 5. Livro Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996. 6. Livro (Editor(s) como Autor(es)) Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996. 7. Livro (Organização como Autor e Editor) Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992. 8. Capítulo de Livro Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78. 9. Artigo em Formato Electrónico Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/eid.htm Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov. Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais. Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentos originais. Anexos Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados. Conflitos de interesse Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência. Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite. Autorizações Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial: - consentimento informado de cada participante; - consentimento informado de cada indivíduo presente em fotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade; - transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações; - autorizações para utilização de material previamente publicado; - autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agradecimentos. SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.