Hepatite B Crónica no Adulto

! ! Dissertação!–!Artigo!de!Investigação!Médica! Mestrado!Integrado!em!Medicina! ! ! ! ! ! HEPATITE'B'CRÓNICA'NO'ADULTO' Ana!Margarida!Sousa!Ribeiro! ! ! ! Orientador:!Dra.!Isabel!Pedroto! ! ! ! ! ! ! Porto,!Maio!2014! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!2! ! Dissertação!–!Artigo!de!Investigação!Médica! ! ! ! ! ! ! HEPATITE'B'CRÓNICA'NO'ADULTO' Ana!Margarida!Sousa!Ribeiro1! ! ! ! ! ! Orientador:!Dra.!Isabel!Pedroto2! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 1!Aluna!do!6º!ano!do!Mestrado!Integrado!em!Medicina! Endereço:!Rua!António!Gomes!Soares!Pereira,!nº190!–!7º!Esquerdo,!4470P139!Maia,!Portugal! Afiliação:!Instituto!de!Ciências!Biomédicas!de!Abel!Salazar! Rua!de!Jorge!Viterbo!Ferreira!n.º!228,!4050P313!Porto,!Portugal! ! 2!Professor!Associado!Convidado!do!Instituto!de!Ciências!Biomédicas!de!Abel!Salazar;!Diretora!do! Serviço!de!Gastrenterologia! Afiliação:!Hospital!de!Santo!António!–!Centro!Hospitalar!do!Porto! Largo!do!Professor!Abel!Salazar,!4099P001!Porto,!Portugal! ! ! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!3! ! ! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!4! ! Índice% ! Siglas!Utilizadas!.............................................................................................................................!5! Resumo!.........................................................................................................................................!6! Abstract!.........................................................................................................................................!7! PalavrasP!Chave!.............................................................................................................................!8! Introdução!.....................................................................................................................................!9! Materiais!e!Métodos!...................................................................................................................!13! Resultados!...................................................................................................................................!15! Discussão!e!Conclusões!...............................................................................................................!21! Agradecimentos!..........................................................................................................................!27! Referências!Bibliográficas!...........................................................................................................!28! Anexos!.........................................................................................................................................!32! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!5! % Siglas%Utilizadas% ! ADN!–!ácido!desoxirribonucleico!! AgHBe!–!Antigénio!e!da!hepatite!B! AgHBs!–!Antigénio!de!superfície!da!hepatite!B! ALT!–!Alanina!aminotransferase! AntiPHBe!–!Anticorpo!antiPantigénio!e!da!hepatite!B! AntiPHBs!–!Anticorpo!anti!–!antigénio!de!superfície!da!hepatite!B! AntiPVHC!–!Anticorpo!antiPvírus!da!hepatite!C! CHC!–!Carcinoma!hepatocelular! VHB!–!Vírus!da!hepatite!B! VHC!–!Vírus!da!hepatite!C! VHD!–!Vírus!da!hepatite!D! IFN!–!Interferão!standard! IFNPPEG!–!Interferão!na!forma!peguilada! PI!–!Portador!inativo! UI/ml!–!unidades!internacionail!por!mililitro! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!6! Resumo%% ! Introdução:! A! hepatite! B! crónica! tem! uma! evolução! variável! consoante! as! caraterísticas! populacionais! e! virológicas.! O! seu! conhecimento! deverá! melhorar! a! eficácia!do!seguimento!de!doentes.!! Objetivo:! Caraterizar! a! população! de! doentes! cronicamente! com! hepatite! B! crónica! seguidos!em!consulta!externa!de!um!hospital!português.!! Métodos:! Coorte! retrospetiva! de! doentes! com! consulta! entre! 2011! e! 2013! por! hepatite! B! crónica! num! hospital! central! (5245! pessoasPano).! Foram! estudadas! as! caraterísticas! demográficas,! virológicas! e! terapêuticas! e! sua! relação! com! o! prognóstico.!! Resultados:! 493! doentes,! 59,4%! homens,! 6,1%! imigrantes.! Idade! média! na! última! consulta!de!49!anos,!com!seguimento!por!10,6!anos!em!média.!Genótipo!testado!em! 247! doentes! (A! 29,2%,! B! 0,4%! C! 1,2%,! D! 59,5%,! E! 4,1%,! F! 5,7%).! 14,8%! AgHBe+! à! apresentação,!tendo!53%!feito!seroconversão!HBe!(4%/ano).!Doentes!AgHBe+!tinham! virémia!inicial!significativamente!mais!elevada.!Biopsados!88!doentes:!METAVIR!F0PF1! 60,2%,!F2P4!39,8%.!137!doentes!encontramPse!sob!tratamento!(90!com!tenofovir!e!38! com!entecavir);!CoPinfeção!VHC!e!VHD!de!4,5!e!1,4%!respetivamente.!São!portadores! inativos!41,7%.!Cirrose!em!39!doentes!(7,2/1000!pessoasPano)!e!hepatocarcinoma!em! 8! (1,5/1000! pessoasPano).! Mortalidade! global! 2,67/1000! pessoasPano! e! atribuível! 0,9/1000!pessoasPano.!Incidência!de!hepatocarcinoma!em!nãoPcirróticos!de!0,4/1000! pessoasPano! e! em! cirróticos! 15,5/1000! pessoasPano.! Preditores! independentes! de! mortalidade! global:! idade,! cirrose,! hepatocarcinoma! e! ALT! inicial.! A! virémia! basal! >2.000! UI/mL! não! foi! preditor! independente! de! mortalidade.! Preditores! independentes!de!cirrose:!ALT!inicial!e!idade.!! Conclusões:!As!caraterísticas!demográficas!deste!coorte!são!sobreponíveis!às! reportadas! na! literatura.! A! triagem! do! AgHBs! nos! imigrantes! e! imunização! dos! não! vacinados!pode!ser!uma!estratégia!importante.! Os! doentes! cirróticos! medicados! têm! bom! prognóstico! caso! não! desenvolvam! hepatocarcinoma.!O!tratamento!antiviral!tem!efeito!positivo!no!prognóstico!e!doentes! com!níveis! superiores! de! ALT! basais! podem! beneficiar! de! um! seguimento! mais! apertado!e!intervenção!terapêutica!precoce.!! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!7! Abstract% ' Background:!Chronic!hepatitis!B!has!a!different!pattern!of!progression!according!to!the! virological! and! demographic! characteristics.! Knowledge! about! these! characteristics! might!improve!the!efficiency!of!patient!followPup.!!!!! Objective:' To! portray! the! population! of! adults! with! chronic! hepatitis! B! followed! on! external!consultation!of!a!Portuguese!hospital.! Methodology:' Retrospective! cohort! comprehending! the! patients! who! had! consultations! for! chronic! hepatitis! B! followPup! between! 2011! and! 2013! in! a! central! hospital!(5245!people!per!year).!Demographic,!virologic!and!therapeutic!characteristics! were!analyzed!as!well!as!their!relation!with!patient!outcome.! Results:' 493! patients,! 59,4%! of! male! gender,! 6,1%! immigrants.! Mean! age! on! last! evaluation!was! 49! years! old! and! the!mean!time! of! followPup! comprised! 10,6!years.! Viral!genotype!was!tested!in!247!patients!(A!29,2%,!B!0,4%!C!1,2%,!D!59,5%,!E!4,1%,!F! 5,7%).!14,8%!were!HBeAg!positive!on!presentation!and!53%!of!those!experienced!HBe! seroconversion!(4%!per!year).!Patients!HBeAg!positive!had!significantly!higher!basal! viral! loads.! 88! patients! were! biopsied:! ! METAVIR! F0PF1! 60,2%,! F2P4! 39,8%.! 137! are! currently!under!treatment!(90!with!tenofovir!and!38!with!entecavir);!HCV!and!HDV!coP infection! in! 4,5! and! 1,4%! of! the! patients,! respectively.! 41,7%! are! inactive! carriers.! Cirrhosis!developed!in!39!patients!(1,5/1000!people!a!year)!and!hepatocarcinoma!in!8! (2,67/1000!people!a!year).!Global!mortality!was!estimated!in!2,67/1000!people!a!year! and!attributable!mortality!in!0,9/1000!people!a!year.!Independent!predictors!of!global! mortality! comprehend! age,! cirrhosis,! hepatocarcinoma! and! basal! ALT! levels.! Inicial! viral!load!>2.000!UI/mL!was!not!an!independent!predictor!of!mortality.!Independent! predictors!of!cirrhosis!were!basal!ALT!levels!and!age.!! Conclusions:'The!demographic!characteristics!of!this!cohort!are!consistent!with!those! reported!in!the!literature.!HBsAg!screening!on!immigrants!and!immunization!of!nonP vaccinated!individuals!might!be!an!important!strategy.!! Cirrhotic!patients!under! treatment! have!a!favorable!prognosis! if! they! don’t!develop! hepatocarcinoma.! Antiviral! treatment! has! a! positive! effect! on! clinical! outcome! and! patients! with! higher! ALT! basal! levels! might! benefit! from! closer! followPup! and! early! treatment.!! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!8! ' ' ' ' ' ' Palavras=%Chave% ! Hepatite!B;!hepatite!B!crónica;!genótipos;!epidemiologia;!tratamento;!antivirais;!! ! ! Observação:!O!presente!trabalho!de!investigação!será!apresentado!sob!a!forma!de! Poster!na!Semana!Digestiva!2014!(ver!Anexo'1).!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!9! Introdução% ! ! A! infeção! pelo! vírus! da! hepatite! B! (VHB)! é! um! problema! de! saúde! pública! de! dimensão! mundial,! com! um! contributo! significativo! em! termos! de! morbilidade! e! mortalidade(1P5).!! De!acordo!com!a!literatura!existem!diversas!vias!de!transmissão!possíveis!para!a! infeção! por! VHB,! nomeadamente! perinatal,! sexual,! percutânea! e,! mais! raramente,! oral(5).!! A! história! natural! da! hepatite! B! é! um! processo! dinâmico(6,! 7),! distribuído! em! várias!fases!não!obrigatoriamente!sequenciais(8).!A!primeira!é!a!de!imunotolerância,! que!ocorre!sobretudo!em!indivíduos!infetados!no!período!perinatal!ou!primeiros!anos! de!vida(1,!8).!Esta!caraterizaPse!por!positividade!do!antigénio!e!da!hepatite!B!(AgHBe)!e! níveis! séricos! de! ADN! de! VHB! elevados,! mas! aminotransferases! normais! e! necroinflamação! e! progressão! para! fibrose! mínimas! ou! ausentes.! A! taxa! de! perda! espontânea!de!AgHBe!é!baixa!e!os!indivíduos!são!altamente!contagiosos(5).!! O!sistema!imunitário!reage!progressivamente!aos!antigénios!virais!de!superfície! no!hepatócito!verificandoPse!uma!diminuição!dos!níveis!de!ADN!do!vírus!e,!por!outro! lado,! uma! elevação! ou! níveis! flutuantes! de! aminotransferases(1,! 8).! Esta! fase! imunorreativa! mantém! o! AgHBe! positivo! mas! apresenta! frequentemente! necroinflamação! significativa! e! progressão! mais! rápida! para! fibrose.! Pode! ocorrer! Figura'1'–'Infeção'Crónica'pelo'VHB:'História'Natural ' Adaptado!de!Ganem!D,!Prince!AM.!Hepatitis!B!Virus!Infection!—!Natural!History!and!Clinical!Consequences.!New! England!Journal!of!Medicine.!2004;350(11):1118P29.!PubMed!PMID:!15014185.! ! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!16! analisada! de! acordo! com! o! género.! O! genótipo! B! foi! identificado! em! apenas! um! indivíduo! do! sexo! feminino,! enquanto! os! genótipos! C,! E! e! F! foram! observados! em! ambos!os!sexos!embora!com!pouca!expressão.! ! O!genótipo!C!identificouPse!apenas!em!indivíduos!não!portugueses,!enquanto! os! genótipos! B! e! F! se! observaram! exclusivamente! em! indivíduos! de! nacionalidade! portuguesa.!Não!se!observaram!na!amostra!indivíduos!com!genótipo!G!ou!H.!! Eram!portadores!inativos!41,7%!dos!doentes!na!última!consulta.!! Relativamente!aos!achados!histológicos,!88!doentes!foram!submetidos!a!biópsia,! sendo!que!destes,!60,2%!correspondiam!às!classificações!F0PF1!do!score!METAVIR!e! 39,8%!as!classificações!F2PF4!respetivamente.!–!Figura'5.'' A! evolução! cirrogénica! ocorreu! em! 7,9%! dos! doentes! da! amostra,! o! que! corresponde!a!uma!taxa!de!7,2/1000!pessoasPano.!! Foi! identificado! hepatocarcinoma! em! 8! indivíduos,! sendo! que! 6! deles! eram! doentes!cirróticos!e!2!não!cirróticos.!Pode!concluirPse!assim!que!o!hepatocarcinoma! ocorreu! em! 1,5/1000! pessoasPano! e! que! a! incidência! de! CHC! em! cirróticos! foi! de! 15,5/1000!pessoasPano,!enquanto!em!não!cirróticos!totalizou!0,4/1000!pessoasPano.!!! A!coPinfeção!com!os!vírus!das!hepatites!C!e!da!hepatite!D!foi!observada!em!4,5! e!1,4%!respetivamente.!Na!amostra!considerada,!5!doentes!apresentavam!coPinfeção! VHB/VHC!(22,72%)!e!superinfeção!pelo!VHD.! Figura'5'–'Score'METAVIR'dos'doentes'com'hepatite'B'crónica'com'histologia. Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!17! 47%' 20%' 10%' 23%' Sem!tratamento!com!an|virais! Apenas!tratamento!prévio! Apenas!tratamento!atual! Tratamento!prévio!e!atual! Dois! doentes! (0,4%)! foram! submetidos! a! transplante! hepático,! sendo! que! ambos! eram! doentes! cirróticos.! Quinze! doentes! estavam! imunossuprimidos! por! transplante!renal,!três!por!tratamento!quimioterápico!de!neoplasia!não!hepática!e!dois! por!tratamento!com!glucocorticoides!ou!azatioprina.!! Durante! o! período! em! estudo,! faleceram! 14! doentes! (2,8%! do! total),! 4! por! hepatocarcinoma!e!os!restantes!por!causas!não!relacionadas!com!a!doença!hepática.!A! mortalidade!global!foi!estimada!em!2,6/1000!pessoasPano!e!a!mortalidade!atribuível! em! 0,9/1000! pessoasPano.! Recorrendo! a! regressão! logística! verificouPse! que! os! preditores!independentes!de!mortalidade!global!eram!a!presença!de!cirrose!(p=0,03),! CHC!(p=0,04)!e! nível! inicial! de! ALT! superior! ao! limite!superior!do!normal!(p=0,024).! Uma! carga! viral! superior! a! 2.000! UI/mL! não! foi! identificada! como! preditor! independente!de!mortalidade.!Pelo!mesmo!processo!pode!igualmente!concluirPse!que! os!preditores!independentes!para!o!desenvolvimento!de!cirrose!na!amostra!em!causa! foram,!os!valores!séricos!de!ALT!à!apresentação!mais!elevados!que!o!limite!superior!da! normalidade! (p=0,015)! e! a! idade! (p=0,000).! Sexo! masculino,! carga! viral! inicial,! coP infeção! com! VHC! e! positividade! do! AgHBe! não! foram! preditores! independentes! de! cirrose.! Quanto!à!terapêutica!utilizada,!verificouPse!que!47,1%!dos!doentes!não!foram! submetidos! a! tratamento! médico! durante! a! evolução! da! doença! e! que! 19,9%! estiveram!sob!terapêutica!em!algum!momento!mas!estão!presentemente!(à!data!da! Figura'6'–'Distribuição'temporal'do'tratamento'da'hepatite'B'crónica'com'antivirais.' Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!18! última! consulta)! sem! medicação.! Por! outro! lado,! 22,7%! dos! doentes! estão! em! tratamento,!tendo!já!sido!sujeitos!a!outros!tratamentos!prévios;!enquanto!10,3%!estão! atualmente!sob!antiviral!pela!primeira!vez.!! Considerando!os!doentes!atualmente!sem!terapêutica!antiviral,!cerca!de!61%! são! portadores! inativos! (PI)! e! a! quase! totalidade! dos! PI! (97,1%)! não! está! sob! tratamento.!Os!PI!que!recebem!tratamento!coincidem!com!casos!de!imunossupressão! devida!a!outras!condições!subjacentes.!! ! Dos!doentes!que! estiveram! previamente!sob!tratamento,!verificouPse!que!os! antivirais!mais!utilizados!foram!o!adefovir!(61,40%)!e!a!lamivudina!(56,19%).!De!notar! que! cada! doente! pode! ter! usufruído! de! tratamento! prévio! com! mais! do! que! um! antiviral,!pelo!que!as!percentagens!de!utilização!ultrapassam!os!100%.!Ao!analisar!os! mesmos!parâmetros!em!relação!aos!doentes!sob!tratamento!atual,!verificouPse!que!o! antiviral!mais!utilizado!é! o!tenofovir!(65,64%),!seguido!pelo!entecavir!(27,61%).!Dos! doentes! com! tratamento! atual! com! tenofovir,! a! maioria! não! tinha! sido! submetida! previamente!a!esse!agente!–!doentes!de!novo!(79,44%).!O!mesmo!foi!verificado!para!o! tratamento!atual!com!entecavir!(86,66%!de*novo).! Tabela'I'–'Caraterísticas'dos'indivíduos'estudados'com'infeção'crónica'pelo'VHB.'Portugal,' 2013T2014.'! Distribuição'por'sexo'! Sexo! Feminino! 40,57%!(n=200)! Masculino! 59,43%!(n=293)! Idade! Média!de!idades!(DP)! 49,26!anos!(13,10)! * Média!de!idades!por!género!(DP)! Feminino''' 49,40!anos!(13,09)! Masculino' 49,17!anos!(13,13)! Mediana!de!idades! 50!anos* Mínimo! 18!anos* Máximo! !80!anos* Média!de!idades!ao!diagnóstico! 39,81!anos! Tempo'de'Seguimento' Tempo!médio!de!seguimento!(DP)! 10,64!anos!(6,73)' Tempo!mínimo!de!seguimento! 0,5!anos' Tempo!máximo!de!seguimento! 31,5!anos' Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!19! Nacionalidade' Distribuição!por!nacionalidade! Portuguesa* 93,9%!(n=463)! Não*Portuguesa* 6,1%!(n=30)! Caraterísticas'Virológicas' AgHBe! Positivo* 14,80%!(n=73)! Negativo* 85,19%!(n=420)! Seroconversão!AgHBe!! 53,42%!(n=39)* Seroconversão!AgHBs! 3,65%!(n=18)* Portadores!Inativos! 41,7!%!(n=206)! Distribuição'de'Genótipos'por'género' Genótipo* Feminino* *(n=95)* Masculino* (n=152)* Total** *(n=247)* A% 26,32%!(n=25)! 30,92%!! (n=47)! 29,15%! (n=72)! B% 1,05%!(n=1)! 0%!(n=0)! 0,41%!(n=1)! C% 1,05%!(n=1)! 1,32%!(n=2)! 1,21%!(n=3)! D% 62,11%!(n=59)! 57,89%!! (n=88)! 59,51%! (n=147)! E% 2,11%!(n=2)! 5,26%!(n=8)! 4,05%!(n=10)! F% 7,37%!(n=7)! 4,61%!(n=7)! 5,67%!(n=14)! Distribuição'de'Genótipos'por'nacionalidade' Genótipo* Portuguesa* (n=232)* Não*Portuguesa* (n=15)* Total**(n=247)* A% 21,67%!(n=70)! 13,33%!(n=2)! 29,15%! (n=72)! B% 0,43%!(n=1)! 0%!(n=0)! 0,41%!(n=1)! C% 0%!(n=0)! 20%!(n=3)! 1,21%!(n=3)! D% 61,20%! (n=142)! 33,33%! !(n=5)! 59,51%! (n=147)! E% 2,16%!(n=5)! 33,33%!(n=5)! 4,05%!(n=10)! F% 6,03%!(n=14)! 0%!(n=0)! 5,67%!(n=14)! Seroconversão%AgHBe%por%genótipo% %(nº%seroconversões/nº%doentes%do%genótipo%com%hepatite%AgHBe%positiva)% %A% 0,66%! (8/12)! B%% 0%!! (0/1)! C%% 0%! !(0/1)! D%% 0,51%! (22/43)! E% 0%! !(NA)! F% 0%! (0/1)! Histologia%(n=%88)% Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!20! DP:!Desvio=padrão! N:!número!total!de!indivíduos!! % Classificação! METAVIR! F0%% 29,55%% F1% 30,68%% F2% 13,64%% F3% 14,77%% F4! 11,36%! Co=infeção% CoPinfeção!VHC! 4,5%!(n=22)! CoPinfeção!VHD! 1,4%!(n=7)! Evolução%cirrogénica% Cirrose! 7,91%!(39/493)! Cirrose!descompensada! 0%!(0/493)! Carcinoma%hepatocelular% CHC! Cirróticos) 15,38%!(6/39)% Não,Cirróticos) 0,44%!(2/454)! Total) 1,62%!(8/493)% Imunossupressão% Por!Quimioterapia!concomitante! 0,61%!(n=3)! Por!Transplante! Renal) 3,04%)(n=15)) Hepático) 0,41%!(n=2)! Mortalidade% Percentagem!de!óbitos! 2,8%!(n=14)! Causa!de!morte! CHC* 28,57%!(n=4)! Não*CHC* 71,43%!(n=10)! Tratamento% Tratamento!Antiviral!Prévio!(n=210)! Nº!de!doentes! Percentagem!! Lamivudina! 118! 56,19%! Adefovir! 129! 61,40%! Entecavir! 26! 12,38%! Tenofovir! 56! 26,66%! IFN/IFN=PEG! 71! 33,81%! Combinação! 36! 17,10%! Tratamento!Antiviral!Atual!(N=163)! Nº!de!doentes! Percentagem!! Lamivudina! 11! 6,75%! Adefovir! 4! 2,45%! Entecavir! 45! 27,61%! Tenofovir! 107! 65,64%! IFN/IFN/PEG! 0! 0%! Combinação! 3! 1,84%! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!21! Discussão%e%Conclusões% ! No! coorte! estudado! os! achados! demográficos! estão! de! acordo! com! os! reportados! na! literatura.! No! entanto,! verificouPse! uma! ligeira! preponderância! de! indivíduos!do!sexo!masculino!entre!os!cronicamente!infetados!por!VHB.!A!idade!média! na!altura!do!diagnóstico!(idade!aquando!da!primeira!consulta)!relativamente!tardia!P! 39,81!anos!P!sugerindo,!como!seria!expectável,!que!a!maioria!das!infeções!crónicas!em! Portugal! não! decorre! da! evolução! de! uma! hepatite! B! aguda! clinicamente! aparente,! mas!sim!de!um!contacto!com!o!vírus,!sem!qualquer!expressão!clínica.!! !Este!coorte!demonstrou!uma!prevalência!elevada!de!indivíduos!negativos!para! o! AgHBe,! à! semelhança! do! relatado! noutro! estudo! português(18),! o! que! suporta! a! eventual!mutação!na!região!preNcore!ou!core*promotor.!! Quanto!à!distribuição!genotípica,!verificouPse!um!predomínio!dos!genótipos!A!e! D,! sendo! o! genótipo! D! o! mais! prevalente.! Esta! distribuição! genotípica! é! também! sobreponível! à! observada! em! outros! estudos! Europeus(20,! 21)! e! estudos! prévios! em! coorte!portuguesa!–!“padrão!mediterrânico”(4,!18,!22).!! De! facto,! apesar! de! as! diferenças! na! patogenia! do! VHB! de! acordo! com! o! genótipo! serem! pouco! claras,! diversos! estudos! demonstraram! que! o! genótipo! D! é! predominante! em! áreas! onde! a! transmissão! é! essencialmente! horizontal,! nomeadamente!na!Europa,!sobretudo!na!região!mediterrânica,!no!Médio!Oriente!e!no! sul!do!continente!asiático(21,!23).! !! É!importante!realçar!que,!de!acordo!com!vários!autores,!o!genótipo!do!VHB!é! considerado!um!fator!preditivo!de!prognóstico*dos!doentes,!assim!como!da!resposta! aos!tratamentos!baseados!no!interferão(21,!23,!24).!Sendo!este!genótipo!mais!comum!em! doentes!com!hepatite!B!AgHBe!negativa,!nos!casos!em!que!é!identificado!em!doentes! com! hepatite! B! AgHBe! positiva,! a! seroconversão! do! AgHBe! é! mais! tardia(21).! A! seroconversão! do! AgHBs! é! por! sua! vez! menos! frequente! em! relação! aos! restantes! genótipos.!! ! De!facto,!o!genótipo!D!está!associado!a!uma!evolução!mais!grave,!com!maior! atividade! histológica! e! taxas! de! progressão! de! progressão! para! cirrose! e! CHC! mais! elevadas.!(21,!25).!Concomitantemente,!o!genótipo!D!está!também!relacionado!com!uma! resposta!inferior!ao!tratamento!com!interferão!(21).!! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!22! ! Por!outro!lado,!o!genótipo!A!ocorre!principalmente!em!doentes!com!hepatite! AgHBe! positiva,! associaPse! a! taxas! superiores! de! seroconversão! do! AgHBs! e! seroconversão! mais! precoce! de! AgHBe.! Tanto! o! prognóstico! como! a! resposta! a! terapêuticas!baseadas!em!interferão!são!mais!favoráveis(21,!25).!! No! nosso! estudo,! aproximadamente! 60%! dos! indivíduos! em! estudo! estão! cronicamente! infetados! com! genótipo! D,! sendo! que! a! grande! maioria! é! AgHBe! negativa.!Na!presente!amostra,!a!taxa!de!seroconversão!foi!superior!no!genótipo!A!do! que!no!genótipo!D,!o!que!está!em!acordo!com!a!literatura(21,!24).! !Dos!doentes!com!genótipo!testado,!a!evolução!cirrogénica!ocorreu!apenas!em! doentes!com!genótipo!A!ou!D,!embora!este!achado!não!seja!muito!significativo,!tendo! em!conta!o!baixo!número!de!indivíduos!que!desenvolveram!cirrose!e!o!facto!de!esses! dois!genótipos!estarem!presentes!na!grande!maioria!dos!doentes.!O!desenvolvimento! de! CHC! foi! quase! exclusivo! dos! doentes! cirróticos.! A! cirrose! e! o! CHC! foram! mais! frequentes! nos! doentes! com! genótipo! A,! o! que! não! seria! expectável! com! base! nos! achados! de! outros! autores(21,! 24,! 25).! Estes! resultados! podem! deverPse! ao! número! relativamente!pequeno!de!genótipos!testados!em!relação!ao!número!total!de!doentes.! Por! outro! lado,! cerca! de! 60%! dos! doentes! que! realizaram! biópsia! hepática! encontramPse!nos!estadios!F0!e!F1!do!score!METAVIR,!indicando!ausência!ou!um!grau! ligeiro!de!fibrose.!Os!doentes!com!score*F3!e!F4!(grandes!áreas!de!fibrose!em!ponte!ou! cirrose)!pertencem,!na!sua!maioria,!a!indivíduos!com!genótipos!A!ou!D.!No!entanto,!os! casos! com! cirrose! com! genótipo! testado! correspondem! a! doentes! com! genótipo! A,! enquanto! aqueles! com! grande! atividade! mas! ainda! sem! cirrose! ou! com! cirrose! incompleta!correspondem!a!doentes!com!genótipo!D,!existindo!ainda!um!doente!com! genótipo!D!e!um!com!genótipo!F!com!este!estadiamento!histológico.! Uma!pequena!percentagem!da!coorte!expressa!o!genótipo!F,!que!se!encontra! igualmente!descrito!como!uma!classe!com!pior!evolução*clínica.!! Com!estes!dados!pode!eventualmente!inferirPse!que!a!população!portuguesa! cronicamente! infetada! por! VHB! terá,! na! sua! grande! maioria,! tendência! para! um! outcome!clínico!menos!benigno!do!que!noutras!áreas!europeias!com!uma!distribuição! genotípica!distinta.!! Estudos!recentes!demonstram!que!o!genótipo!C!está!associado!a!maior!lesão! hepática! e! mais! frequentemente! a! doença! avançada! e! CHC! em! comparação! com! o! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!23! genótipo!B(21).!Na!nossa!coorte!em!estudo,!o!genótipo!C!ocorreu!exclusivamente!em! indivíduos!de!nacionalidade!nãoPportuguesa,!nomeadamente,!de!países!asiáticos,!pelo! que! se! pode! inferir! que! é! a! imigração! proveniente! dessas! áreas! que! introduz! o! genótipo! em! Portugal.! Um! estudo! Português! prévio! corrobora! estes! resultados,! sugerindo! a! importância! da! triagem! do! AgHBs! nos! imigrantes! e! imunização! dos! indivíduos!não!vacinados(18,!26).!! Não! se! verificaram! porém! casos! de! cirrose! ou! CHC! nos! indivíduos! com! este! genótipo! na! amostra! considerada.! Tal! achado! pode! ser! explicado! pelo! facto! de! os! doentes!com!genótipo!C!terem!idades!jovens!(entre!a!segunda!e!a!terceira!décadas!de! vida)! e! um! período! de! seguimento! relativamente! curto,! dado! que! o! carcinoma! hepatocelular! no! genótipo! C! tem! uma! expressão! tardia,! ocorrendo! na! sua! grande! maioria!após!os!50!anos!de!idade(21,!25).!! É!importante!ter!em!conta!os!casos!em!que!existe!infeção!concomitante!com! outros!vírus.!No!coorte!retrospetivo!considerado,!foi!possível!identificar!doentes!com! hepatite!B!crónica!coPinfetados!ou!superinfetados!por!VHC!e!pelo!vírus!da!hepatite!D! (VHD).! Grande! parte! dos! doentes! VHB/VHC! apresenta! múltiplas! áreas! de! fibrose! confluente! à! histologia! (score! F3)! e! 27,3%! dos! casos! apresenta! cirrose.! No! entanto! nenhum!destes!doentes!desenvolveu!CHC!até!à!data.!! Efetivamente,! consideraPse! que! a! infeção! dual! VHB/VHC! é! relativamente! frequente,! particularmente!em!regiões!onde!ambos!os!patogéneos!são!endógenos(5).!Apesar!de!a! prevalência!mundial!real!ser!desconhecida,!estimaPse!que!2P10%!dos!doentes!positivos! para!o!anticorpo!do!VHC!(antiPVHC)!apresentem!positividade!para!o!AgHBs.!Por!outro! lado,! a! prevalência! de! antiPVHC! nos! doentes! com! infeção! crónica! por! VHB! é! de! 5P 20%.(27)! A! coPinfeção! por! VHC! cursa! com! maior! risco! cumulativo! de! cirrose! hepática! (48%!aos!10!anos)!e!CHC!(32%!aos!20!anos)(27).!Não!devemos!esquecer!a!possibilidade! de!infeção!oculta!(AgHBs!indetetável!mas!presença!de!ADN!viral!no!soro)!por!VHB!em! doentes!com!hepatite!crónica!VHC,!dada!a!possibilidade!de!um!agravamento!do!curso! clínico!e!de!poder!condicionar!a!resposta!terapêutica(27).!A!maioria!dos!casos!de!coP infeção!possui!níveis!detetáveis!de!carga!viral!de!VHC!e!valores!muito!baixos!de!ADN! VHB,!o!que!está!de!acordo!com!o!pressuposto!que!sugere!que!a!interação!entre!os! dois!vírus!se!carateriza!mais!frequentemente!por!uma!inibição!do!VHB!exercida!pelo! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!24! VHC.! A! terapêutica! aconselhada! nestes! casos! é! também! distinta! da! utilizada! para! a! monoinfeção!por!qualquer!dos!vírus(5,!27).!! Quanto! à! superinfeção! por! VHD,! esta! está! presente! em! 1,4%! dos! casos! considerados,!tratandoPse!na!maioria!de!casos!de!infeção!tripla!(VHB+VHC+VHD).!Está! descrito!que!o!agravamento!da!doença!hepática!é!a!consequência!expectável,!sendo!a! hepatite! crónica! relativamente! grave! e! progressiva! com! ou! sem! cirrose! a! regra(5);! contudo,!na!amostra!considerada!nenhum!dos!doentes!nestas!condições!desenvolveu! CHC!até!à!data.!As!proporções!de!doentes!com!e!sem!cirrose!são!semelhantes,!como! seria!de!esperar.!! Relativamente! ao! tratamento,! as! diferenças! verificadas! quanto! aos! agentes! mais!utilizados!em!tratamentos!prévios!e!aos!agentes!mais!utilizados!em!tratamentos! recentes,!refletem!a!mudança!de!paradigma!em!relação!aos!conhecimentos!sobre!a! eficácia,!segurança!e!o!desenvolvimento!de!resistências.!Assim,!atualmente,!o!agente! oral!mais!utilizado!na!coorte!estudada!é!o!tenofovir,!seguindoPse!o!entecavir.!De!facto,! o! tenofovir! e! o! entecavir! são! os! antivíricos! com! maior! barreira! genética! para! o! desenvolvimento! de! resistências,! sendo! potentes! na! supressão! da! carga! viral! e! na! indução! de! respostas! ao! AgHBe(5,! 11)! e! apresentando! um! bom! perfil! de! segurança,! constituindo!por!isso!a!primeira!linha!no!tratamento!da!hepatite!B!crónica!no!adulto(5,! 8,!28).!! Atualmente,! nenhum! doente! da! amostra! se! encontra! sob! tratamento! com! interferão! peguilado.! De! facto,! segundo! a! literatura,! as! vantagens! do! interferão! (ausência!de!mutações!que!induzem!resistência,!elevada!taxa!de!resposta!do!AgHBe!no! primeiro!ano!de!tratamento!e!de!duração!limitada)!são!equiparáveis!às!obtidas!com! agentes!orais!com!terapêutica!prolongada(11,!12).!Para!além!disso,!os!agentes!orais!não! exigem!injeções!subcutâneas,!são!bem!tolerados,!promovem!uma!melhoria!histológica! em!50P90%!dos!doentes,!suprimem!mais!profundamente!a!carga!viral!que!o!interferão! e!são!efetivos!mesmo!em!doentes!não!respondedores!ao!interferão(5,!8).!! Adicionalmente,! pode! igualmente! verificarPse! uma! redução! significativa! na! utilização! de! terapêuticas! combinadas,! sendo! que! atualmente! apenas! três! doentes! estão! sob! terapêutica! com! mais! do! que! um! fármaco! (dois! sob! combinação! de! lamivudina!com!adefovir!e!um!doente!sob!combinação!de!tenofovir!e!entecavir).!! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!25! De!acordo!com!o!estado!da!arte!consideraPse!que,!apesar!de!a!combinação!de!agentes! sem!resistência!cruzada!apresentar!potencial!de!redução!do!risco!de!surgimento!de! resistências,! as! combinações! de! nucleosídeos! não! proporcionam! maior! eficácia! virológica,!bioquímica!ou!serológica!quando!comparados!com!os!agentes!de!primeira! linha!em!monoterapia(5,!29).!! ! O! tratamento! com! antivíricos! parece! ter! um! efeito! positivo! nos! outcomes! clínicos,! na! medida! em! que! se! verificou! uma! redução! significativa! e! relativamente! sustentada! dos! níveis! de! ADN! do! VHB! sob! terapêutica.! Para! além! disso,! a! seroconversão!do!AgHBe!–!que!constitui!um!endpoint!importante!do!tratamento!da! hepatite!B!AgHBe!reativa!P!ocorreu!em!mais!de!metade!dos!doentes!com!positividade! AgHBe! (4%! ao! ano),! tendo! a! maioria! dessas! seroconversões! ocorrido! em! doentes! seguidos!há! mais! de! 5! anos.! Ocorreu!ainda! seroconversão! do! AgHBs! em! 3,65%! dos! doentes,!o!que!corresponde!a!uma!taxa!de!seroconversão!de!3,3/1000!pessoasPano.!! Quanto!à!evolução!cirrogénica!e!ao!CHC,!verificouPse!que,!tanto!a!progressão! para!cirrose!como!a!mortalidade!por!causas!relacionadas!com!a!doença!hepática!foram! relativamente! baixas! e! identificaramPse! como! preditores! independentes! de! mortalidade! global! a! idade,! presença! de! cirrose,! CHC! e! nível! inicial! de! ALT.! Uma! virémia! superior! a! 2.000! UI/mL! não! foi! um! fator! independente! determinante! do! prognóstico.!Apesar!de!a!cirrose!ser!um!preditor!de!mortalidade,!é!importante!dizer! que,!de!acordo!com!a!análise!dos!dados,!os!doentes!com!cirrose!medicados!parecem! ter! um! bom! prognóstico! caso! não! desenvolvam! CHC! (ausência! de! doentes! com! episódios!de!descompensação!da!cirrose!hepática).!! Os!fatores!preditores!independentes!para!o!desenvolvimento!de!cirrose!foram! os! valores! basais! de! ALT! e! a! idade.! A! partir! deste! achado! podemos! eventualmente! inferir!que!os!doentes!com!níveis!superiores!de!ALT!à!apresentação!podem!beneficiar! de!um!seguimento!mais!apertado!e!intervenção!terapêutica!precoce.!! Por!último,!importa!ressalvar!que!a!metodologia!utilizada!para!obter!a!amostra! estudada!constitui!uma!limitação!ao!estudo!e!às!suas!conclusões!dado!que!refletem! apenas!a!realidade!de!uma!consulta!externa!de!um!hospital!central!da!região!Norte!do! País.! Também! a! análise! retrospetiva! e! a! ausência! de! algum! registo! clínico! podem! constituir!fatores!de!enviesamento.!Mas,!de!facto,!pensamos!que!estas!condicionantes! têm!um!peso!muito!relativo!nos!resultados!encontrados!dado!termos!verificado!que!a! Hepatite!B!Crónica!no!Adulto! 2014% ! Dissertação!Mestrado!Integrado!em!Medicina!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!32! % % % % Anexos% %' '