Alterações do segmento ST nas síndromes coronárias agudas: mecanismos fisiopatológicos.

Rita Daniela Peixoto Boaventura Alterações do segmento ST nas síndromes coronárias agudas – mecanismos fisiopatológicos 2011/2012 março, 2012 Rita Daniela Peixoto Boaventura Alterações do segmento ST nas síndromes coronárias agudas – mecanismos fisiopatológicos Mestrado Integrado em Medicina Área: Cardiologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutor Manuel Belchior Campelo Trabalho elaborado segundo as normas da revista: Arquivos de Medicina março, 2012 ÍNDICE PÁGINA DE TÍTULO …………………………..…………………………...………………………... 1 RESUMO ……………………………………………………………………......……………………... 2 ABSTRACT ……………………………………………...…………………...……………………....... 3 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ...…………………………………….…………………… 4 LISTA DE FIGURAS ………………………………………...…………………...…………...……… 5 INTRODUÇÃO ……………..…………………………………………………………………………. 6 MÉTODOS ...……………………...……………………………………………………………………. 7 1. SÍNDROMES CORONÁRIAS AGUDAS ………………………………………………………… 8 1.1 Conceito e fisiopatologia ………………..………………………...……………………… 8 1.2 Formas de apresentação das síndromes coronárias agudas …………...……...…………. 8 2. ELETROCARDIOGRAMA COMO AUXILIAR DE DIAGNÓSTICO DAS SÍNDROMES CORONÁRIAS AGUDAS AO LONGO DO TEMPO ...……………...……………. 8 2.1 Importância do eletrocardiograma na cadeia de decisão terapêutica ...…….…………... 9 3. ALTERAÇÕES DO ELETROCARDIOGRAMA NAS SÍNDROMES CORONÁRIAS AGUDAS ..……………………………………………………………………...…………………...…. 10 3.1 Critérios eletrocardiográficos de síndromes coronárias agudas/ alterações do eletrocardiograma na isquemia aguda do miocárdio ......……………...……………...……... 10 4. MECANISMOS ELETROFISIOPATOLÓGICOS QUE LEVAM A ALTERAÇÃO DO SEGMENTO ST NA ISQUEMIA …..…………………………………………………………...……. 11 4.1 Mecanismos celulares de alteração do segmento ST ……………………………...…….. 15 5. OUTRAS ENTIDADES CLÍNICAS COM ELEVAÇÃO DO SEGMENTO ST …..………...…. 18 PERSPETIVAS FUTURAS ………………………………………..………………………………….. 20 CONCLUSÃO ……………………..…………………………………………………………………... 21 BIBLIOGRAFIA………...……………………...……………………………………………………… 22 FIGURAS ………………………...…………………………………………………………………….. 26 1 TÍTULO: Alterações do segmento ST nas síndromes coronárias agudas – mecanismos fisiopatológicos TITULO ABREVIADO: Alterações do ST na isquemia do miocárdio AUTOR: Rita Boaventura* FILIAÇÃO: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto *CONTACTOS: Morada: Al. Prof. Hernâni Monteiro, 4200 - 319 Porto, PORTUGAL – Serviço de Cardiologia E-mail: [email protected] Telemóvel: +351 968648623 AGRADECIMENTOS: Um agradecimento especial ao Doutor Manuel Belchior Campelo por todo o tempo e conhecimento disponibilizado na orientação e elaboração deste trabalho. Agradecimentos ainda à minha família e amigos por todo o apoio. RESUMO: 249 palavras ABSTRACT: 234 palavras TEXTO PRINCIPAL: 4796 palavras 2 RESUMO O eletrocardiograma, técnica conhecida há mais de um século, mantém-se como uma arma diagnóstica importante na cadeia de decisão terapêutica das síndromes coronárias agudas. As alterações do segmento ST, conhecidas há décadas, terão mecanismos ainda não totalmente conhecidos. A elevação ou depressão do ST surgem como as alterações de maior relevo na isquemia. São conhecidas algumas teorias que visam a explicação destes fenómenos. A abordagem vetorial assume um vetor com sentido a favor ou contra a zona de lesão epicárdica ou endocárdica, respetivamente. Outras teorias tentam mostrar que a elevação do ST teria na sua origem uma depressão da linha de base do eletrocardiograma, explicada pela corrente de lesão diastólica, ou, por outro lado, uma “verdadeira” elevação do ST, explicada pela corrente de lesão sistólica. À depressão do segmento ST surgem associadas a teoria do “dipolo” e “biofísica”. A aplicação de teoremas matemáticos (teoria do “ângulo sólido”), poderia, também, explicar alterações do segmento ST. Foi verificada diminuição no upstroke e do potencial de repouso, encurtamento do potencial de ação e, mais tarde, incapacidade de despolarização da célula isquémica. Na base destas alterações foram estudadas as alterações do potássio extracelular, ativação da IK(ATP) pela depleção de ATP em ambiente anóxico, e a diminuição de pH. A nível celular, verificou-se que a heterogeneidade de resposta celular à isquemia, quando se avança em profundidade na parede, poderá, também, estar na origem das alterações do ST. As síndromes de Brugada e de “repolarização precoce” surgem com elevação do ST, embora tenham na sua origem alguns mecanismos diferentes da isquemia. Palavras-chave: Enfarte miocárdico, Isquemia miocárdica, Eletrocardiografia, Fisiopatologia 3 ABSTRACT The ECG, an old technique, remains a very important tool in the decision process when treating acute coronary syndromes. Shifts in the ST-segment, well known for decades, have underlying mechanisms not yet fully understood. The elevation or depression of ST-segment are the main changes in ischemia. Several theories try to explain these phenomena. The vector theory relies on a vector directing to or away of the zone of endocardial or epicardial injury, respectively. Other theories tried to show that the ST elevation may have its origin in a depression of the ECG baseline (explained by a diastolic current of injury), or in a "true" ST elevation (explained by a systolic current of injury). Associated with ST-segment depression arised the “dipole” and “biophysics” theories. On the other hand, applying mathematical theorems (“solid angle” theory) could allow the prediction of ST changes. The decreased upstroke and resting potential, action potential shortening and, later, the inability of ischemic cells to depolarize were experimentally tested. Changes in extracellular potassium, activation of IK(ATP) by ATP depletion in anoxic environment and decreasing pH were studied as the basic mechanisms underlying these phenomena. At cellular level, the heterogeneity of cell response to ischemia, when advancing inwardly through the wall, has been pointed as a cause of changes in the ST-segment. Brugada and “early repolarization” syndromes present with ST elevation, although some of the underlying mechanisms are different from the ischemic ones. Keywords: Myocardial Infarction, Myocardial Ischemia, Electrocardiography, Physiopathology 4 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ATP – Trifosfato de adenosina EAM – Enfarte agudo do miocárdio ECG – Eletrocardiograma ICa(L) – Corrente de cálcio tipo L IK(ATP) – Corrente de potássio sensível ao ATP IKs – Componente lento da corrente retificadora tardia de potássio INa – Corrente rápida de sódio Ito – Corrente transitória de efluxo de potássio KO – Knockout mV – Milivolt SEC – Sociedade Europeia de Cardiologia SCA – Síndromes coronárias agudas 11 4. MECANISMOS ELETROFISIOPATOLÓGICOS QUE LEVAM A ALTERAÇÃO DO SEGMENTO ST NA ISQUEMIA As alterações do segmento ST, seja a depressão ou elevação (9), estão já estabelecidas há muito tempo como possíveis sinais de lesão isquémica do miocárdio (18-19). O conceito de lesão isquémica surge da observação de alterações “de novo” no ECG, após lesão mecânica experimental do miocárdio no animal, que seriam semelhantes às alterações observadas no miocárdio isquémico (9). As alterações do segmento ST surgiriam, assim, da formação de uma corrente “de novo”, denominada de corrente de lesão. Esta corrente é definida como uma força elétrica primária que se origina a partir do leak de cargas elétricas na célula polarizada com lesão (20). Segundo a abordagem vetorial de Grant (20-22), foi assumida a existência de duas alterações do vetor ST: alterações secundárias e alterações primárias (20,22). A alteração secundária foi definida como uma alteração do vetor ST, em que este era relativamente paralelo ao vetor T. Essa alteração surgiria, então, devido a alterações de repolarização, tal como acontece na síndrome de “repolarização precoce” (21), bloqueios de condução e hipertrofia ventricular, entre outros (20). A alteração primária seria definida como um vetor ST independente da repolarização ventricular, surgindo esse vetor na direção oposta do vetor T (20,22). Esta alteração primária teria na sua origem uma lesão (isquemia) ou dano (pericardite) do miócito (20). Segundo esta abordagem de interpretação das alterações no ECG, a maioria dos EAM teriam associadas três alterações: uma zona de morte celular (que afeta maior área do endocárdio que do epicárdio), uma área de lesão a cercar a anterior (que afeta mais o epicárdio) e uma última que, por sua vez, cerca a área de lesão, denominada de área isquémica (que afeta mais o epicárdio) (21). Assim, no enfarte transmural, o vetor ST apontaria na direção da área de lesão epicárdica predominante; no enfarte endocárdico/subendocárdico, o vetor ST apontaria no sentido oposto à zona de lesão endocárdica ou enfarte (20-21). Como já foi referido, poderá ainda haver lesão ou enfarte sem alterações do vetor ST. Com o tempo surgiu a vontade de se compreender o mecanismo que levará à elevação do segmento ST. Surgiram, então, duas interpretações: seria esta alteração oriunda de uma corrente que 12 surge durante a ocorrência do segmento ST ou seria uma corrente constante, de base, que era “interrompida” pelo ST? Isto é, seria realmente o segmento ST que elevaria ou seria uma elevação aparente, em que, na realidade, era a linha de base que era deprimida (segmento TQ)? Apenas com a avaliação eletrocardiográfica de superfície, isoladamente, não era possível discernir entre as duas, já que o método de ECG se baseia no registo de diferenças relativas de potenciais e foi desenhado para evitar as correntes diretas dos potenciais da pele (23), pelo que, por defeito, esse método corrige a linha de base. Surgiram, então, estudos de avaliação do fenómeno isquémico por métodos de magnetocardiografia (23-24) e de medição por corrente direta (4). Estes métodos avaliam as mesmas ondas do ECG, já que são formadas pelas mesmas correntes iónicas, e permitem a medição de correntes diretas, podendo, assim, verificar se a corrente de lesão coincide com o segmento ST (verdadeira elevação do ST), ou se é “interrompida” por este (depressão do TQ). Estes estudos, por metodologias diferentes ou diferentes sujeitos em estudo, mostraram resultados diversificados (23). Uns considerariam que o mecanismo predominante seria por depressão do segmento TQ (4,23,25); outros, em que o mecanismo predominante seria por verdadeira elevação do segmento ST, e outros, ainda, em que o mecanismo seria misto (1,25-26). O primeiro resultado seria o mais frequentemente encontrado entre os estudos, e este último, o mecanismo misto, a explicação mais consensual e mais aceite (figura 1) (1). A explicação para estes fenómenos materializa-se na forma de duas teorias base, que não são mutuamente exclusivas (1): a teoria da “corrente de lesão diastólica” e a teoria da “corrente de lesão sistólica” (8,15). A primeira seria descrita como uma repolarização incompleta do miocárdio isquémico, por alteração do potencial de repouso, estando, esta zona, carregada negativamente, em comparação com o restante miocárdio não afetado. Esta diferença de potencial levaria à formação de uma corrente elétrica em direção ao miocárdio “saudável”, criando um potencial elétrico global negativo, durante a diástole elétrica do coração, objetivando-se como depressão do segmento TQ. Assim, o segmento ST, embora sem alteração, parecia elevado relativamente ao segmento TQ que foi, de facto, deprimido. A segunda teoria assumia que o miocárdio isquémico teria uma aceleração da repolarização, em comparação com o restante miocárdio, levando, novamente, à formação de um 13 gradiente elétrico e, assim, uma corrente elétrica na direção do miocárdio isquémico, criando um potencial elétrico positivo, que surgiria como elevação do segmento ST (Figura 2). A elevação do segmento ST foi ainda assumida, há algumas décadas atrás, por alguns, como zona isquémica não respondedora à onda de despolarização. No entanto, não se notaram atrasos significativos na condução elétrica da zona isquémica (1), o que, de certa forma, inviabilizou esta tentativa de explicação. A depressão do segmento ST apareceu, igualmente, como objeto de interesse (5). Essa alteração foi considerada, por alguns, como apenas uma alteração recíproca da elevação do segmento ST na isquemia subendocárdica (teoria do “dipolo”) (27). No entanto, esta teoria falha em explicar o facto de a zona lesada não ser localizada pelo ECG, quando o fenómeno isquémico se traduz por depressão do segmento ST (27). A depressão do segmento ST seria assumida, por outros (27), como fruto de uma corrente de lesão subendocárdica, que poderia progredir para fora do coração pelos grandes vasos e aurículas. No entanto, notou-se que, quando se isola o coração, essa depressão se intensifica, em vez de desaparecer ou atenuar, e que o padrão de distribuição das alterações no ECG não se altera (27). Li et al (27) descreveram um fenómeno de depressão do segmento ST, com distribuição epicárdica, predominantemente sobre a fronteira lateral entre o tecido saudável e isquémico, no contexto de isquemia subendocárdica, abrindo caminho ao que se denominou de teoria “biofísica” (28). Esta teoria defende que a diferença entre os potenciais transmembranares na zona isquémica, negativos em relação ao miocárdio não isquémico, cria um sistema de origem e escoamento de correntes: um fluxo de corrente com origem no miocárdio isquémico e escoamento no miocárdio não isquémico, a decorrer na fronteira entre os dois tipos de miocárdio. No contexto de isquemia subendocárdica pode considerar-se que existe uma fronteira transmural e lateral, entre o miocárdio isquémico e não isquémico (figura 3). A diferença de voltagem na fronteira lateral foi experimentalmente verificada como superior à diferença de voltagem na fronteira transmural (5,28). Assim, uma pequena porção do fluxo da corrente irá fluir, através do tecido isquémico, da fronteira 14 lateral para a transmural. Quando o fluxo de corrente atinge esta fronteira transmural, passa, através do tecido não isquémico, e volta ao lado não isquémico junto à fronteira lateral, como que fechando um ciclo. Este fluxo de corrente será detetado na superfície epicárdica como um potencial negativo, originando depressão no segmento ST, na zona da fronteira lateral da zona isquémica (figura 3) (5,28). Num estudo mais recente (18) verificou-se que a diferença de potenciais através da fronteira lateral e transmural advém essencialmente da diferença de condutividade, isto é, especificamente falando, da diferença do rácio entre a condutância intra e extracelular em relação ao eixo da célula muscular. Foi verificado que este rácio é maior quando a célula é atravessada longitudinalmente, em comparação com a travessia da corrente segundo o eixo celular transversal. Assim, a diferença de potencial vai ser maior quando a fronteira isquémica é perpendicular ao eixo longitudinal; a “dominância” da fronteira lateral ou transmural no fluxo das correntes de lesão vai depender de vários fatores e, sobretudo, da localização da zona isquémica e orientação das fibras celulares (18,28). O comportamento do segmento ST foi também considerado segundo o modelo matemático da teoria do “ângulo sólido” (6, 29-30). Esta teoria matemática, muito complexa, é conhecida há séculos; aplicada à questão eletrocardiográfica, tenta representar o coração como uma esfera, em que a superfície isquémica é limitada por retas que a intersetam e se cruzam num ponto virtual (semelhante ao vértice de um cone) (29), que define a posição teórica de um elétrodo. Segundo essa teoria, o segmento ST vai depender de características espaciais (29-30) da isquemia (posição do elétrodo em relação às fronteiras isquémicas, a área isquémica, a forma transmural de isquemia e a espessura da parede ventricular), de características não espaciais ou força do momento dipolo (aumento de potássio extracelular e diferença de potencial transmembranar) (29-30) e de alterações da condutividade intra e extracelular (30). Vários autores (6, 29-30) criaram, então, um modelo geométrico do coração isquémico que relaciona quantitativamente as mudanças no segmento ST com a distribuição dos potenciais transmembranares, com depressão do ST na isquemia subendocárdica e elevação do ST na isquemia transmural. A teoria do “ângulo sólido” aplicada ao coração e à isquemia é, no entanto, uma teoria limitada pela rigidez de parâmetros e difícil de aplicar ao fenómeno dinâmico e complexo que é 15 a isquemia; além disso, assume a posição clássica de que a depressão do segmento ST localiza a zona isquémica, o que, como já foi referido (27), é, no mínimo, discutível. 4.1 Mecanismos celulares de alteração do segmento ST A elevação do segmento ST no ECG foi estudada a nível molecular, acreditando-se que a ativação do canal de potássio sensível ao trifosfato de adenosina (ATP), por depleção do ATP durante a isquemia, poderia ter um papel neste fenómeno. Verificou-se (31) que, em ratinhos knock-out (KO) para o gene Kir6.2 (gene que codifica a subunidade formadora de poro do canal supracitado) comparativamente a ratinhos normais, a isquemia teria, nos primeiros, inicialmente uma subida do segmento ST, significativamente menor que nos segundos, seguida de ausência total de elevação deste segmento; nos ratinhos normais teria duas fases distintas: uma elevação rápida inicial do segmento ST, seguida de um aumento progressivo da elevação, que poderia espelhar a dinâmica do potássio extracelular durante a isquemia (31). Estes achados sugeriram que existem, pelo menos, dois mecanismos envolvidos na elevação do segmento ST e que o canal em estudo terá um papel importante na sua manifestação e génese (31). A alteração iónica mais estudada e pensada como responsável por muitas das alterações nas síndromes coronárias agudas é a elevação do potássio extracelular. Esta alteração, embora ainda mal explicada, foi alvo de algumas teorias (9). A inibição da bomba Na+/K+ por depleção de ATP, a redistribuição devido a movimento aniónico (tipo lactato, semelhante ao que acontece no músculo esquelético durante o exercício) ou as alterações de concentrações iónicas associadas a ingurgitação osmótica foram algumas das teorias avançadas para este aumento extracelular de potássio durante a isquemia (9). Alguns estudos verificaram que existem três fases nas alterações do potássio extracelular: uma fase de aumento rápido, uma fase de plateau e uma fase de aumento progressivo lento (9, 32). Esta última fase seria, aparentemente, marcador da irreversibilidade do fenómeno isquémico, já que, ao contrário das primeiras fases, não revertia mesmo se resolvida a oclusão coronária (32). Acredita-se, por outro lado, que este aumento extracelular de potássio seja um dos fenómenos que possam explicar o encurtamento do potencial de ação, a diminuição do potencial de repouso (33) 16 e, mais tarde, a incapacidade de despolarização da zona em isquemia (32), que são alterações associadas às síndromes coronárias agudas (8,26,34). Alguns dos mecanismos fisiopatológicos considerados mais importantes na origem das alterações no potencial de ação, do potencial de repouso e do comportamento da zona isquémica na fase de despolarização [elevação do potássio extracelular, a anóxia (pela diminuição do ATP intracelular) e a acidose] foram estudados mais tarde, experimentalmente, segundo um modelo da célula miocárdica (34). Foi, então, demonstrado que o upstroke do potencial de ação é, normalmente, dependente da corrente rápida de sódio (INa). Quando o tecido fica isquémico, o aumento do potássio extracelular provoca inativação dos canais de sódio, sendo o upstroke assumido pela corrente de cálcio tipo L (ICa(L)), exceto na presença de acidose (o pH baixo diminui a condutância dos canais de sódio e cálcio, provocando falha de condução). O potássio extracelular aumentado e acidose são os principais responsáveis pela diminuição do potencial de repouso, parecendo que a acidose atua através da diminuição do potássio intracelular (34). A anóxia, traduzida pela diminuição do ATP intracelular, é o mecanismo major no encurtamento da duração do potencial de ação, por abertura dos canais de potássio sensíveis ao ATP, que vai atuar no início da fase de plateau do potencial de ação. A recuperação da excitabilidade após o potencial de ação é essencialmente dependente da recuperação dos gates do canal de sódio (9, 34). Como já discutido, o aumento do potássio extracelular irá inativar os canais de sódio, por alteração do potencial de repouso. Este atraso na recuperação dos canais de sódio vai provocar um aumento do tempo de recuperação da excitabilidade, na célula isquémica, aumento esse, por sua vez, agravado pela anóxia e acidose, já consideradas (34). Outra hipótese que poderia explicar estas variações de potencial, com alteração do segmento ST, seria a existência de um conjunto de diferentes tipos celulares na espessura miocárdica, e que terão diferentes respostas à isquemia. Foi verificado que existem, pelo menos, três tipos celulares de miocárdio diferentes: a célula endocárdica, a célula M (midmyocardial cell) e a célula epicárdica. Embora se acredite que a célula endocárdica seja mais suscetível aos efeitos metabólicos da isquemia, na realidade verificou-se que as células epicárdicas sofreriam alterações eletrofisiológicas mais exuberantes (35). No coração normal, a onda de repolarização ventricular inicia-se nas células do epicárdio, passa pelo endocárdio e termina com as células M (36). As células M são as que possuem a 17 maior duração de potencial de ação, devido à densidade relativamente menor do componente lento da corrente retificadora tardia de potássio (IKs, que tem um papel essencial para o encurtamento do potencial de ação (37)); as células epicárdicas, inversamente, possuem menor duração do potencial de ação (36,38) e maior densidade da corrente transitória de efluxo de potássio (Ito), acreditando-se que alterações nesta corrente estejam na origem das alterações do ponto J no ECG (ponto que marca o fim do QRS e o início do segmento ST) (38). Alguns estudos verificaram que o epicárdio seria mais suscetível à diminuição do ATP intracelular durante a anóxia, resultando, como já foi visto (34), na ativação da corrente de potássio sensível ao ATP (IK(ATP)), e numa corrente Ito mais pronunciada (38), que, conjuntamente, vão provocar um encurtamento superior do potencial de ação nas células epicárdicas em relação às restantes. Essa sequência de eventos vai provocar uma diferença de potencial transmembranar, na espessura da parede ventricular, que se traduz numa elevação do segmento ST (38). Também foi estudado que, em condições isquémicas, de uma forma geral, a duração do potencial de ação diminui em todos os tipos celulares. Assim, quando a isquemia é subendocárdica, vai provocar diferenças na distribuição dos potenciais de ação na espessura da parede, que, por modificação na sequência de repolarização celular, vai resultar na observação de uma depressão do segmento ST (36). Quando se experimentaram outras alterações na sequência de repolarização celular, verificou-se que resultariam, igualmente, em depressão do segmento ST (36). Isto levou à investigação de outros fatores possivelmente envolvidos, nomeadamente o gradiente de potencial extracelular entre as células saudáveis e as isquémicas; verificou-se que, quando as células estão repolarizadas, é criado um gradiente negativo (as células isquémicas estão parcialmente despolarizadas em repouso) que vai resultar num valor de potencial extracelular positivo, com elevação da linha de base no ECG (36). Os mesmos autores assumiram ainda que o mecanismo capaz de explicar a alteração, tanto na sequência de repolarização como na alteração do potencial de ação e potencial de repouso, seria a hipercaliemia (36). Alguns estudos verificaram que, ao fim de algum tempo de isquemia, as alterações no segmento ST “regressavam” lentamente à linha de base e que as correntes de lesão diminuíam (7, 9), tendo sido verificado que este fenómeno se deveria muito provavelmente ao uncoupling elétrico das 18 células lesadas. A irreversibilidade da isquemia seria marcada pelo início do uncoupling. Este uncoupling coincidia com os primeiros sinais histológicos de alteração das gap-junctions, que, no miocárdio normal, permitem a comunicação intercelular das correntes. Assim, como na origem das alterações do segmento ST durante a isquemia está uma corrente de lesão, e que esta necessita de uma comunicação livre intercelular para a sua manifestação, logo que esta comunicação é comprometida pelo uncoupling, faz sentido que o segmento ST retorne à linha de base (9). Alguns autores acreditam que na base deste fenómeno estará uma alteração da regulação do cálcio intracelular, estando documentado o aumento dos níveis desse ião momentos antes do início do fenómeno de uncoupling (9). 5. OUTRAS ENTIDADES CLÍNICAS COM ELEVAÇÃO DO SEGMENTO ST Para além de etiologia isquémica, são conhecidas outras situações clínicas que cursam com elevação do segmento ST; entre elas tem havido particular atenção, nos últimos anos, à síndrome de Brugada e à síndrome de “repolarização precoce”. Deve ser salientado que o conceito de corrente de lesão, como mecanismo explicativo da elevação do segmento ST, pressupõe a existência de miocárdio lesado subjacente. Ora, tendo em conta que nas síndromes de Brugada e de “repolarização precoce” não existe uma área de miocárdio lesado tão “evidente” como na isquemia, e que, por outro lado, a própria elevação do segmento ST pode ter também alterações morfológicas características, temos que socorrer-nos de outras formas explicativas para esta manifestação eletrocardiográfica “semelhante” (39). Assim sendo, o mecanismo que se pensa estar subjacente às alterações eletrocardiográficas destas entidades, é, de uma forma geral, um mecanismo de “verdadeira” elevação do ST devido a diferenças nos potenciais da fase de plateau do potencial de ação entre o epicárdio e o endocárdio (39). Na síndrome de “repolarização precoce”, considerada, de uma forma geral, uma alteração eletrocardiográfica “benigna”, acredita-se que a corrente essencialmente afetada será a corrente Ito, nas 19 células epicárdicas do ventrículo esquerdo, provocando depressão da cúpula do plateau no potencial de ação (39). Na síndrome de Brugada, as correntes mais afetadas serão a corrente INa, por inativação acelerada, e a corrente Ito, encontrada em maior densidade no ventrículo direito (38). Estas correntes vão determinar a morfologia e duração da fase de plateau do potencial de ação e da fase de repolarização. Parece haver relação entre a gravidade da síndrome (no que diz respeito à alteração das correntes iónicas descritas) e as alterações dos potenciais de ação epicárdicos acima referidos (38-39). Outros autores (40) demonstraram que alterações do ECG na síndrome de Brugada se vão manifestar segundo um potencial de ação com padrão de spike-and-dome (por um upstroke diminuído e uma fase de plateau em cúpula, com uma fase 1 pronunciada) nas células epicárdicas do ventrículo direito. A partir desta diferença de morfologia do potencial de ação entre o endocárdio e epicárdio, concluem que a fase 1 proeminente (gerada pela Ito) se vai traduzir numa elevação do ponto J; concluem, ainda, que a fase de plateau em cúpula (dome) do potencial de ação contribui para a atenuação da corrente transmural, traduzindo-se na descida final do segmento ST, apresentando a morfologia típica em “cúpula” nas derivações precordiais direitas. Estes autores (40) não conseguiram demonstrar um encurtamento significativo do potencial de ação das células epicárdicas em relação às endocárdicas, embora considerem que seja uma explicação viável para o mecanismo de elevação do segmento ST, como foi postulado por outros (39). As correntes Ito, ICa(L) e INa são influenciadas pela frequência cardíaca e pelo sistema nervoso autónomo (39). Foi verificado, clinicamente, que a frequência cardíaca e o sistema nervoso autónomo influenciam, por sua vez, alterações do segmento ST nestas síndromes (39). Estes achados vieram favorecer a ideia de que o mecanismo subjacente a estas duas síndromes poderá ser semelhante (39). 20 PERSPETIVAS FUTURAS Esta monografia parece mostrar que se começam a entender os possíveis mecanismos subjacentes à alteração do segmento ST na isquemia, mas que, nesta altura, se estará apenas a dar os primeiros passos. É um tema a ser explorado no futuro porque, se melhor compreendido, talvez permita explorar melhor as potencialidades da técnica de ECG, quer no diagnóstico, quer no prognóstico das síndromes coronárias agudas. Será de tentar estender, dentro do possível, os estudos experimentais ao humano: modelos virtuais ou animais poderão não traduzir a realidade da espécie humana. Um outro aspeto a rever será a necessária padronização progressiva da metodologia a usar: só assim será possível a avaliação comparativa de resultados de diferentes centros nesta investigação. Será também relevante investigar com mais profundidade a ação de fármacos que possam alterar o comportamento do segmento ST, dificultando o diagnóstico eletrocardiográfico; a situação inversa também seria relevante: obter a “amplificação” da alteração do segmento ST, aumentando, assim, a sensibilidade dos métodos no diagnóstico. 27 Figura 2 – Patofisiologia da elevação do segmento ST Legenda: mecanismos explicativos da elevação do segmento ST. A – corrente de lesão diastólica. B – corrente de lesão sistólica. Adaptação de figura de Goldberger AL. Myocardial Infarction: Electrocardiographic Differential Diagnosis. 4th ed. St. Louis:Mosby-Year Book; 1991. 28 Figura 3 – Potenciais epicárdicos e comportamento de correntes de lesão, encontrados na isquemia Legenda: Fluxo de corrente e diferenças de voltagem no coração com isquemia subendocárdica. Diferença de voltagem maior nas fronteiras laterais da zona isquémica indicadas pelos símbolos “+” e “-” de maior tamanho. Adaptação de figura da referência 18 (Hopenfeld B, Stinstra JG, Macleod RS. The Effect of Conductivity on ST-Segment Epicardial Potentials Arising from Subendocardial Ischemia. Ann Biomed Eng 2005; 33:751-763). subendocárdica segundo a teoria “ biofísica”. ANEXOS PERMISSÕES PARA UTILIZAÇÃO DAS FIGURAS Figura 1 Ainda sem resposta. Figura 2 Harris, Kayleigh (ELS-OXF) [email protected] Dear Ms Rita Boaventura, We hereby grant you permission to reprint the material detailed below at no charge in your thesis subject to the following conditions: 1. If any part of the material to be used (for example, figures) has appeared in our publication with credit or acknowledgement to another source, permission must also be sought from that source. If such permission is not obtained then that material may not be included in your publication/copies. 2. Suitable acknowledgment to the source must be made, either as a footnote or in a reference list at the end of your publication, as follows: “This article was published in Publication title, Vol number, Author(s), Title of article, Page Nos, Copyright Elsevier (or appropriate Society name) (Year).” 3. Your thesis may be submitted to your institution in either print or electronic form. 4. Reproduction of this material is confined to the purpose for which permission is hereby given. 5. This permission is granted for non-exclusive world Portuguese rights only. For other languages please reapply separately for each one required. Permission excludes use in an electronic form. Should you have a specific electronic project in mind please reapply for permission. 6. Should your thesis be published commercially, please reapply for permission. Yours sincerely, Kayleigh Harris ______________________________________________________________________ Kayleigh Harris :: Rights Associate :: Global Rights :: ELSEVIER T: +44 (0)1865 843467 :: F: +44 (0)1865 853333 E: [email protected] Working hours: Tues-Fri, 8.30am-5.30pm Figura 3 SPRINGER LICENSE TERMS AND CONDITIONS Mar 06, 2012 This is a License Agreement between Rita Boaventura ("You") and Springer ("Springer") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Springer, and the payment terms and conditions. All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number: 2807101222718 License date: Dec 13, 2011 Licensed content publisher: Springer Licensed content publication: Annals of Biomedical Engineering Licensed content title: The Effect of Conductivity on ST-Segment Epicardial Potentials Arising from Subendocardial Ischemia Licensed content author: Bruce Hopenfeld Licensed content date: Jun 1, 2005 Volume number: 33 Issue number: 6 Type of Use: Thesis/Dissertation Portion: Figures Author of this Springer article: No Order reference number Title of your thesis / dissertation: ST segment alterations in acute coronary syndrome: physiopathological mechanisms Expected completion date: Mar 2012 Estimated size(pages): 15 Total: 0.00 EUR Terms and Conditions Introduction The publisher for this copyrighted material is Springer Science + Business Media. By clicking "accept" in connection with completing this licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this transaction (along with the Billing and Payment terms and conditions established by Copyright Clearance Center, Inc. ("CCC"), at the time that you opened your Rightslink account and that are available at any time at http://myaccount.copyright.com). Limited License With reference to your request to reprint in your thesis material on which Springer Science and Business Media control the copyright, permission is granted, free of charge, for the use indicated in your enquiry. Licenses are for one-time use only with a maximum distribution equal to the number that you identified in the licensing process. This License includes use in an electronic form, provided it is password protected or on the university's intranet, destined to microfilming by UMI and University repository. For any other electronic use, please contact Springer at (permissions.dordrech[email protected] or permissions.heidelb[email protected]) The material can only be used for the purpose of defending your thesis, and with a maximum of 100 extra copies in paper. Although Springer holds copyright to the material and is entitled to negotiate on rights, this license is only valid, provided permission is also obtained from the (co) author (address is given with the article/chapter) and provided it concerns original material which does not carry references to other sources (if material in question appears with credit to another source, authorization from that source is required as well). Permission free of charge on this occasion does not prejudice any rights we might have to charge for reproduction of our copyrighted material in the future. Altering/Modifying Material: Not Permitted However figures and illustrations may be altered minimally to serve your work. 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"With kind permission from Springer Science+Business Media: <book/journal title, chapter/article title, volume, year of publication, page, name(s) of author(s), figure number(s), and any original (first) copyright notice displayed with material>." Warranties: Springer Science + Business Media makes no representations or warranties with respect to the licensed material. Indemnity You hereby indemnify and agree to hold harmless Springer Science + Business Media and CCC, and their respective officers, directors, employees and agents, from and against any and all claims arising out of your use of the licensed material other than as specifically authorized pursuant to this license. No Transfer of License This license is personal to you and may not be sublicensed, assigned, or transferred by you to any other person without Springer Science + Business Media's written permission. No Amendment Except in Writing This license may not be amended except in a writing signed by both parties (or, in the case of Springer Science + Business Media, by CCC on Springer Science + Business Media's behalf). Objection to Contrary Terms Springer Science + Business Media hereby objects to any terms contained in any purchase order, acknowledgment, check endorsement or other writing prepared by you, which terms are inconsistent with these terms and conditions or CCC's Billing and Payment terms and conditions. These terms and conditions, together with CCC's Billing and Payment terms and conditions (which are incorporated herein), comprise the entire agreement between you and Springer Science + Business Media (and CCC) concerning this licensing transaction. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those established by CCC's Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall control. Jurisdiction All disputes that may arise in connection with this present License, or the breach thereof, shall be settled exclusively by the country's law in which the work was originally published. ,QVWUXo}HVDRV$XWRUHV Estas instruções seguem os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (disponível em URL: www.icmje.org). Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional. Os manuscritos são avaliados inicialmente por membros do corpo editorial e a publicação daqueles que forem considerados adequados fica dependente do parecer técnico de pelo menos dois revisores externos. A revisão é feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação. Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original. Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manuscritos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores. Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão. Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresentado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa. 7,32/2*,$'26$57,*2638%/,&$'26126 $548,926'(0(',&,1$ $UWLJRVGHLQYHVWLJDomRRULJLQDO Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências. Todos os artigos de investigação original devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. 3XEOLFDo}HVEUHYHV Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática. Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. As revisões devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas. &RPHQWiULRV Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. Os comentários não devem apresentar resumos. &DVRVFOtQLFRV Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. 6pULHVGHFDVRV Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diagnóstico, tratamento ou prognóstico. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. &DUWDVDRHGLWRU Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. 5HYLV}HVGHOLYURVRXVRIWZDUH Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet. O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão. As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos. )250$7$d®2'260$186&5,726 A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform RequireNORMAS DE PUBLICAÇÃO NA REVISTA ARQUIVOS DE MEDICINA ments for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justificado à esquerda. Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Courier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais. Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título. Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés. Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra. Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustrações de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor. 8QLGDGHVGHPHGLGD Devem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Internacional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI. $EUHYLDWXUDV Devem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida. 1RPHVGHPHGLFDPHQWRV Deve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis. 3iJLQDGRWtWXOR Na primeira página do manuscrito deve constar: 1) o título (conciso e descritivo); 2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo espaços); 3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir graus académicos ou títulos honoríficos); 4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o trabalho foi realizado; 5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondência, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail; 6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria; 7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras). $XWRULD Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para: 1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; 2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual; 3) aprovação final da versão submetida para publicação. A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria. É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada. Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito. Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada. É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quaisquer modificações da autoria do artigo após a sua submissão. $JUDGHFLPHQWRV Devem ser mencionados na secção de agradecimentos os colaboradores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo. 5HVXPRV Os resumos de artigos de investigação original, publicações breves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito. Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quantitativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados. Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo. 3DODYUDVFKDYH Devem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito. ,QWURGXomR Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a sua realização. Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispensáveis para justificar os objectivos do estudo. 0pWRGRV Nesta secção devem descrever-se: 1) a amostra em estudo; 2) a localização do estudo no tempo e no espaço; 3) os métodos de recolha de dados; 4) análise dos dados. As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção. $QiOLVHGRVGDGRV Os métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados. Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das estimativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante. Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados. Considerações éticas e consentimento informado. Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net). Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável.