Deficiência da Hormona de crescimento - Análise retrospetiva da casuística da consulta de endocrinologia pediátrica do Centro Hospitalar do Porto

DEFICIÊNCIA DA HORMONA DE CRESCIMENTO Análise retrospetiva da casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do Centro Hospitalar do Porto Cláudia Pacheco Jantarada Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Porto, 2015 DEFICIÊNCIA DA HORMONA DE CRESCIMENTO – Análise retrospetiva da casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do Centro Hospitalar do Porto Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Artigo de Investigação Médica - Autor: Cláudia Pacheco Jantarada 6º Ano do Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto Nº de aluno: 200803391 [email protected] Orientador: Dr.ª Teresa Borges Assistente Hospitalar de Pediatria do Centro Hospitalar do Porto Professora Associada do Mestrado Integrado em Medicina do ICBAS/CHP Coorientador: Dr.ª Helena Cardoso Chefe de Serviço de Endocrinologia do Centro Hospitalar do Porto Professora Associada do Mestrado Integrado em Medicina do ICBAS/CHP Porto, 2015 Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP ii Resumo Introdução: A Deficiência da Hormona de Crescimento (DHC) tem uma incidência estimada de 1:4.000 a 1:10.000 e está associada a baixa estatura, velocidade de crescimento persistentemente inferior ao normal e atraso na maturação óssea. A DHC pode ser congénita, idiopática ou adquirida e pode estar presente isoladamente ou associada a deficiência de outras hormonas pituitárias (DOHP). O diagnóstico de DHC em idade pediátrica requer a integração de diversos parâmetros auxológicos, laboratoriais e imagiológicos, em especial a Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Objetivos: Caracterizar a população de crianças e adolescentes com Deficiência da Hormona de Crescimento em seguimento na Consulta de Endocrinologia Pediátrica do Centro Hospitalar do Porto (CHP) e comparar a forma de apresentação clínica e resposta ao tratamento dos doentes com DHC com e sem alterações na RMN. Metodologia: Realizou-se um estudo observacional retrospetivo através da análise dos registos clínicos das crianças e adolescentes com DHC, seguidas desde Janeiro de 2002 a Dezembro de 2014 na Unidade de Endocrinologia Pediátrica do CHP. Resultados: A amostra foi constituída por 48 doentes, 60,4% do sexo masculino. A idade média de diagnóstico foi de 8,87 ± 4,06 anos. A média do Standard Deviation Score (SDS) da estatura nesse momento foi de -2,85 ± 1,07. O atraso médio da idade óssea foi de 2,07 ± 1,04 anos. Foram efetuadas duas provas de estimulação em 74.5% dos doentes, sendo a média do pico máximo de Hormona de Crescimento (HC) de 3,77 ± 2,23 ng/mL. Dos 48 doentes, 75% têm défice isolado e os restantes 25% défice múltiplo. A RMN evidenciou alterações em 53,2% dos casos. O SDS da estatura ao diagnóstico e o pico de HC foi menor no grupo de doentes com alterações na RMN. O tratamento com HC recombinante resultou em aumento do SDS da estatura em ambos os grupos. Ao fim dos primeiros três anos de tratamento o grupo com alterações na RMN verificou uma recuperação do SDS da estatura superior ao grupo sem alterações. Dos 48 doentes, 25% concluiu o tratamento, sendo a média do SDS da estatura no início da terapêutica -3,19 ± 0,58 e no final -1,84 ± 1,87. Conclusões: O tratamento com HC recombinante resulta no aumento da estatura em crianças com DHC. Os achados na RMN da região pituitária têm influência nas características auxológicas e laboratoriais no diagnóstico, assim como na evolução da estatura com o tratamento. Doentes com RMN alterada apresentam uma duração de tratamento e recuperação superior aos doentes com RMN normal. Palavras-chave: Hormona de Crescimento, Deficiência da Hormona de Crescimento, Hormona de Crescimento Recombinante, Ressonância Magnética Nuclear. Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP iii Abstract Background: Growth Hormone Deficiency (GHD) has an estimated incidence of 1:4000-1: 10000 and is associated with short stature, growth rate persistently below normal and delayed bone maturation. GHD may be congenital, idiopathic or acquired, and can be present alone or associated with other pituitary deficiencies. The diagnosis of growth hormone deficiency requires the integration of auxologic, imaging, and laboratory parameters, in particular the Magnetic Resonance Imaging (MRI). Objective: To study the clinical characteristics of patients and the analytical and imaging features of children with GHD, as well as their evolution during the follow-up period and compare the clinical presentation and treatment response of patients with GHD with and without changes in MRI. Methods: It has been performed a retrospective observational study by analyzing the medical records of patients with GHD followed since January 2002 to December 2014 at the Centro Hospitalar do Porto’s outpatient department of Pediatric Endocrinology. Results: Forty-eight patients have been identified, 60.4% were male. The mean age at the outset of therapy was 8.87 ± 4.06. The mean height Standard Deviation Score (SDS) at that time was -2.85 ± 1.07. The mean bone age delay was 2.07 ± 1.04 years. Two stimulation tests were performed in 74.5% of patients, with a mean GH’s peak of 3.77 ± 2.23ng/ml. Of the 48 patients, 75% had isolated deficit and the other 25% had multiple deficit. MRI showed changes in 53.2% of cases. Height SDS at time of diagnosis and GH’s peak was lower in the group of patients with changes in MRI. Treatment with recombinant GH resulted in increased height SDS in both groups. In the three years of treatment the group with changes in MRI showed a SDS recovery higher than the group without changes. 25% of the 48 patients completed the treatment, and their average height SDS at baseline was -3.19 ± 0.58 and -1.84 ± 1.87 at the end. Conclusions: Treatment with recombinant GH results in increased SDS stature in children with GHD. The findings in the MRI of the pituitary region have influence on auxologic and laboratory characteristics in the diagnosis and in the evolution of stature with treatment. Patients with abnormal MRI exhibit a longer treatment and higher recovery than patients with normal MRI. Keywords: Growth Hormone, Growth Hormone Deficiency, Recombinant Growth Hormone, Magnetic Resonance Imaging, Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP iv Índice Lista de Abreviaturas e Siglas v Lista de Tabelas e Figuras vi 1. Introdução 1 1.1. Hormona de Crescimento 1 1.2. Deficiência da Hormona de Crescimento 1 1.2.1. Epidemiologia e Causas 1 1.2.2. Avaliação Clínica e Auxológica 2 1.2.3. Avaliação Laboratorial e Genética 2 1.2.4. Avaliação Imagiológica 4 1.2.5. Tratamento e Acompanhamento 4 2. Objetivos 6 3. Materiais e métodos 7 4. Resultados 9 5. Discussão 14 6. Conclusão 17 7. Referências bibliográficas 18 Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP v Lista de Abreviaturas e Siglas Centro Hospitalar do Porto (CHP) Comissão Nacional de Normalização da Hormona de Crescimento (CNNHC) Deficiência da Hormona de Crescimento (DHC) Deficiência de Outras Hormonas Pituitárias (DOHP) Desvio-padrão (DP) Estatura Alvo Familiar (EAF) Growth Hormone Inhibiting Hormone (GHIH) Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) Hormona Antidiurética (ADH) Hormona de Crescimento (HC) Hormona Foliculoestimulante (FSH) Hormona Luteinizante (LH) Hormona Tireoestimulante (TSH) Hormona Adrenocorticotrófica (ACTH) Idade Gestacional (IG) Idade Óssea (IO) Índice de Massa Corporal (IMC) Insulin-like Growth Factor (IGF-1) Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 (IGFBP-3) Ressonância Magnética Nuclear (RMN) Standard Deviation Score (SDS) Velocidade de Crescimento (VC) Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP vi Lista de Tabelas e Figuras Tabela 1 - Tipo de défice hormonal. 9 Tabela 2 - Análise comparativa de dados ao nascimento e ao diagnóstico. 10 Tabela 3 - Evolução do SDS da estatura em função dos anos de tratamento. 11 Tabela 4 - Correlação entre variáveis e o SDS da Estatura Final. 12 Figura 1 - Evolução do SDS da estatura em função dos anos de tratamento. 12 Figura 2 - SDS Estatura Final em relação à Idade de Diagnóstico. 13 Figura 3 - SDS Estatura Final em relação ao SDS da Estatura no início do tratamento. 13 Figura 4 - SDS Estatura Final em relação ao Pico de HC. 13 Figura 5 - SDS Estatura Final em relação ao atraso da idade óssea. 13 Figura 6 - SDS Estatura Final em relação ao SDS da Estatura Alvo. 13 Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 1 1. Introdução 1.1 Hormona de Crescimento A Hormona de Crescimento (HC) é uma molécula proteica com 191 aminoácidos segregada pelas células somatotróficas da hipófise anterior. É suprimida pela growth hormone inhibiting hormone (GHIH), ou somatostatina, e estimulada pela growth hormone releasing hormone (GHRH)(1). A HC promove o crescimento longitudinal pós-natal e exerce ações metabólicas específicas como lipólise e aumento da síntese proteica (2). Os efeitos da HC são mediados essencialmente pelo insulin-like growth factor (IGF-1) produzido a nível hepático e que atua nos tecidos periféricos como cartilagem, músculo e osso. As moléculas dos IGFs presentes na circulação estão ligadas a várias proteínas de ligação (IGFBP), sendo a principal a insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3)(3). A secreção de HC segue um padrão pulsátil, as concentrações sérias encontram-se baixas na maior parte do dia, atingindo picos por curtos intervalos e ocorrendo um pulso mais amplo noturno. As concentrações são mais altas no período neonatal imediato, diminuem ao longo da infância e aumentam novamente na puberdade em consequência do aumento da amplitude dos pulsos. A secreção de HC diminui ao longo do processo de envelhecimento(4). 1.2 Deficiência da Hormona de Crescimento 1.2.1 Epidemiologia e Causas A Deficiência da Hormona de Crescimento (DHC) tem uma incidência estimada de 1:4.000 a 1:10.000(5) e está associada a baixa estatura, velocidade de crescimento persistentemente inferior ao normal e atraso na maturação óssea. A DHC pode estar presente, isoladamente ou associada a deficiência de outras hormonas pituitárias (DOHP)(6), pode ser idiopática ou resultar de anomalias no hipotálamo ou condições patológicas da glândula hipofisária como lesões compressivas, degenerativas ou congénitas, alterações que afetam o Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 2 desenvolvimento, a integridade anatómica e a produção hormonal do hipotálamo e/ou hipófise. Em idade pediátrica, tumores como craniofaringiomas, histiocitose das células de Langerhans, anóxia perinatal, traumatismo crânio-encefálico, infeções do sistema nervoso central, assim como radioterapia craniana podem causar DHC(7). Entre as causas genéticas conhecidas estão as mutações nos genes da HC, do recetor de GHRH e dos fatores de transcrição hipofisários POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, TBX19, SOX3, SOX2 e HESX1(2). 1.2.2 Avaliação Clínica e Auxológica O diagnóstico de DHC em idade pediátrica requer uma avaliação clínica rigorosa em conjunto com a realização de testes analíticos e exames de imagem(8). A investigação da DHC numa criança com baixa estatura, estatura abaixo da média em mais do que 2 desvio-padrão (DP), só deve ser iniciada após a exclusão de outras causas como hipotiroidismo, doença sistémica, síndrome de Turner ou patologia osteoarticular(7, 9, 10). Diversos aspetos da história clínica e exame físico podem sugerir a presença de DHC, nomeadamente: parto traumático, hipoglicemia ou icterícia prolongada no recém-nascido, presença de micropénis, presença de anomalias da linha média craniofacial, história de irradiação craniana, história de traumatismo craniano ou infeção do sistema nervoso central, consanguinidade e/ou um membro da família afetado(10). A baixa estatura é, muitas vezes, a única manifestação presente. Os critérios para iniciar investigação incluem: baixa estatura grave, definida como uma estatura abaixo da média em mais que 3 desvio-padrão (DP); estatura mais de 1,5 DP abaixo da média da estatura dos pais; estatura mais de 2 DP abaixo da média e uma velocidade de crescimento durante um ano de mais de 1 DP abaixo da média da idade cronológica, ou uma diminuição no DP da velocidade de crescimento de mais de 0,5 durante 1 ano; sinais indicativos de lesão intracraniana; sinais de DOHP; sinais e sintomas neonatais de DHC(2). Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 9 4. Resultados A amostra foi constituída por 48 doentes, 60,4% do sexo masculino. A idade gestacional média foi de 37,60 ± 2,95 [26 – 42 semanas], 10 doentes (21,7%) nasceram prematuramente (<37 semanas). O parto foi eutócico em 47,9% dos casos e distócico em 37,5%, os restantes não possuíam essa informação no processo clínico. A média do SDS do peso ao nascimento foi de - 0,70 ± 1,04 [-3,18 - 2,37] e do comprimento -0,95 ± 1,18 [-4,71 - 1,92]. No diagnóstico, a média da idade era de 8,87 ± 4,06 [0,13-15,51 anos], a média do SDS da estatura -2,85 ± 1,07 [-7,73 – (-0,82)] e a média do SDS da estatura alvo - 1.16 ± 0.85 [-3,75 - 0,3]. O atraso médio da idade óssea relativamente à idade cronológica na altura do diagnóstico foi de 2.07 ± 1,04 anos [0.0 - 6.5 anos]. Foram efetuadas duas provas de estimulação em 35 doentes (74.5%) e uma nos restantes, sendo a média do pico máximo de HC obtido nos testes de estimulação de 3.77 ± 2.23ng/mL [0.09 - 7.6ng/mL]. Dos 48 doentes, 36 correspondem a défices isolados (75%) e os restantes 12 a défices múltiplos (25%) (Tabela 1). Tabela 1 – Tipo de défice n % Défice Isolado 36 75% Défice Múltiplo 12 25% TSH 11 ACTH 9 ADH 5 LH/FSH 5 Hormona Antidiurética (ADH); Hormona Foliculoestimulante (FSH); Hormona Luteinizante (LH); Hormona Tireoestimulante (TSH); Hormona Adrenocorticotrófica (ACTH) A RMN evidenciou alterações em 25 casos (53.2%): 15 doentes com alterações na adenohipófise (14 hipoplasia; 1 agenesia); 17 casos com alterações na haste Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 10 hipofisária (6 fina; 9 secção; 2 não visualizada) e 17 doentes com alterações na neurohipófise (ectópica). Da avaliação comparativa dos dados ao nascimento e ao diagnóstico do grupo com RMN alterada (Grupo 1) e do grupo com RMN sem alterações (Grupo 2) obtiveram-se os resultados apresentados na Tabela 2. Tabela 2 – Análise comparativa de dados ao nascimento e ao diagnóstico. Total (n=48) Grupo 1 Com RMN alterada (n=25) Grupo 2 Sem RMN alterada (n=22) Valor de prova Média ± DP Média ± DP Média ± DP SDS peso ao nascimento - 0,70 ± 1,04 -0,45 ± 1,13 -0,98 ± 0,87 0,083 SDS comprimento ao nascimento -0,95 ± 1,18 -0,87 ± 1,18 -1,05 ± 1,20 0,618 Idade de Diagnóstico (anos) 8,87 ± 4,06 7,85 ± 4,25 9,94 ± 3,69 0,078 SDS estatura inicial -2,85 ± 1,07 -3,20 ± 1,27 -2,58 ± 0,60 0,045 SDS estatura alvo -1,16 ± 0,86 -1,11 ± 0,99 -1,23 ± 0,71 0,653 SDS IMC -0,08 ± 1,40 0,15 ± 1,15 -0,28 ± 1,63 0,312 SDS VC -1,55 ± 1,99 -1,55 ± 1,68 -1,66 ± 2,30 0,863 Atraso da idade óssea (anos) 2,07 ± 1,40 2,04 ± 1,7 2,18 ± 0,97 0,738 Pico de HC (ng/mL) 3,77 ± 2,23 3,03 ± 2,22 4,43 ± 1,98 0,032 n (%) n (%) n (%) Défice Isolado 36 (75%) 15 (60%) 21 (95,5%) 0,012 Desvio-padrão (DP); Standard Deviation Score (SDS) ; índice de Massa Corporal (IMC); Velocidade de Crescimento (VC); Hormona de Crescimento (HC) Nota: dos 48 doentes inicialmente incluídos no estudo, um não realizou RMN daí que não tenha sido incluído em nenhum dos grupos. A diferença do SDS da estatura inicial é marginalmente significativa (p=0.045) entre os dois grupos: os doentes com alterações na RMN iniciam tratamento com um SDS de estatura inferior aos doentes sem alterações na RMN: -3,20 ± 1,27 para o primeiro grupo e -2,58 ± 0,60 para o segundo. A evolução do SDS da estatura em função dos anos de tratamento nos dois grupos é apresentada na Tabela 3 e no Gráfico 1. Ao longo dos anos de tratamento, ambos os grupos verificam uma recuperação do SDS da estatura. No primeiro ano de tratamento, os doentes com alterações na RMN verificam um aumento do SDS da Estatura de 0,69 enquanto os doentes sem alterações verificam uma diferença de 0,36. No segundo ano, os primeiros apresentam uma melhoria do SDS da estatura de Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 11 1,12, para uma diferença de 0,89 nos segundos. No terceiro ano, os doentes com alterações verificam 1,23 de melhoria do SDS da estatura, enquanto os doentes sem alterações verificam uma diferença de 0,99. A partir do quarto ano, esta avaliação fica comprometida devido ao reduzido número de doentes a realizar tratamento no grupo 2. A amostra total estudada apresenta uma duração média de tratamento de 4,25 ± 2,82 anos. Os doentes com RMN alterada têm uma duração de tratamento superior aos doentes sem RMN alterada, 5,19 ± 3,41 e 3,17 ± 1,33 anos respetivamente. No primeiro grupo, o número máximo de anos de tratamento é de 12 para 1 indivíduo e no segundo grupo é de, no máximo, 6 anos. Tabela 3 - Evolução do SDS da estatura em função dos anos de tratamento. Ano Grupo 1 Grupo 2 Com RMN alterada Sem RMN alterada n Min Max Média Mediana N Min Max Média Mediana 0 23 -7,73 -1,57 -3,20 -3,27 22 -3,98 -1,34 -2,58 -2,67 1 20 -4,40 -1,16 -2,51 -2,64 19 -3,50 -1,36 -2,22 -2,25 2 20 -4,28 -0,39 -2,08 -1,89 18 -3,39 1,04 -1,69 -1,65 3 15 -4,54 -0,18 -1,97 -1,85 12 -3,35 0,20 -1,59 -1,38 4 10 -4,76 -0,02 -1,50 -1,37 6 -3,49 0,43 -1,76 -1,90 5 11 -4,69 0,41 -1,26 -1,09 3 -3,88 0,85 -1,33 -0,97 6 10 -4,82 1,02 -0,96 -0,61 1 -1,32 -1,32 -1,32 -1,32 7 8 -3,98 1,14 -0,76 -0,47 8 7 -1,89 1,43 -0,18 -0,15 9 5 -1,34 1,00 -0,19 -0,07 10 3 -0,74 1,23 0,03 -0,39 11 2 -0,39 -0,39 -0,39 -0,39 12 1 -0,41 -0,41 -0,41 -0,41 Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 12 Figura 1Evolução do SDS da estatura em função dos anos de tratamento. Grupo 1 – doentes com alterações na RMN; Grupo 2 – doentes sem alterações na RMN Standard Deviation Score (SDS) Dos 48 doentes, 12 concluíram o tratamento (25%), sendo a média do SDS da estatura no início da terapêutica destes doentes -3,19 ± 0,58 [-4,21 – (-2,47)] e no final -1,84 ± 1,87 [-4,09 – 1,23], para uma estatura alvo média de -1,39 ± 0,78 [-3,00 – (- 0,17)]. Quando realizada a correlação de Pearson entre o SDS da Estatura Final e a idade de diagnóstico, o SDS da estatura inicial, o pico de HC, o atraso da IO e o SDS da estatura alvo (Tabela 4), verificou-se que nenhuma se correlacionava significativamente. De todas, o SDS da estatura inicial parece ser aquela com maior influência no SDS da estatura final. A amostra reduzida de doentes que finalizaram o tratamento (n=12) pode justificar a ausência de correlação (Figura 2-6). Tabela 4 - Correlação entre variáveis e o SDS da Estatura Final (n=12) r p Idade de Diagnóstico -0,105 0,745 SDS Estatura Inicial 0,580 0,062 Pico HC -0,310 0,355 Atraso IO -0,276 0,385 SDS Estatura Alvo 0,252 0,455 Standard Deviation Score (SDS); Hormona de Crescimento (HC); Idade Óssea (IO); Coeficiente de correlação de Pearson (r) Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 13 Figura 2 - SDS Estatura Final em relação à Idade de Diagnóstico Standard Deviation Score (SDS) Figura 3 - SDS Estatura Final em relação ao SDS da Estatura no início do tratamento Standard Deviation Score (SDS) Figura 4 - SDS Estatura Final em relação ao Pico de HC Standard Deviation Score (SDS); Hormona de Crescimento (HC) Figura 5 - SDS Estatura Final em relação ao atraso da idade óssea Standard Deviation Score (SDS) ; Idade Óssea (IO) Figura 6 - SDS Estatura Final em relação ao SDS da Estatura Alvo Standard Deviation Score (SDS) Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 14 5. Discussão A DHC em idade pediátrica é definida por uma redução da secreção da HC que provoca diminuição da velocidade de crescimento e baixa estatura. O seu diagnóstico é um processo complexo que envolve critérios clínicos, auxológicos, testes laboratoriais, avaliação imagiológica da anatomia da região hipotálamo-hipofisária e estudos genéticos(13). Neste estudo observacional retrospetivo estudaram-se as características dos 48 doentes com DHC seguidos na unidade de Endocrinologia Pediátrica desde Janeiro de 2002, bem como a sua evolução durante o período de seguimento; compararam-se a forma de apresentação clínica e a resposta ao tratamento dos doentes com e sem alterações na RMN. No que respeita às características demográficas da população, verifica-se um predomínio do sexo masculino (60,4%), tal como descrevem alguns autores(21-23). Relativamente aos dados do parto e do período neonatal, a idade gestacional média foi de 37,60 ± 2,95, tendo 10 doentes (21,7%) nascido prematuramente (<37 semanas). A média do SDS do peso ao nascimento foi de - 0,7 ± 1,04 e do comprimento -0,95 ± 1,18. No conjunto total de doentes, a idade média de início da terapêutica foi de 8,87 ± 4,06 anos, valor inferior ao revelado por outros estudos semelhantes(16, 24, 25). A média do SDS da estatura nesse momento foi de -2,85 ± 1,07 e o atraso médio da idade óssea foi de 2.07 ± 1,04 anos. Na avaliação de Coutant et al, os doentes apresentavam uma idade de diagnóstico de 11,4 ± 2,9 para um SDS da estatura de - 3,21 ± 0,96, enquanto no estudo belga de M. Thomas et al, os doentes foram diagnosticados aos 11,9 ± 3,1 anos para um SDS da estatura de -2,7 ± 0,7. A todos os doentes foi administrada diariamente por via subcutânea HC recombinante numa dose de 0,025-0.05 mg/kg/dia. Dos 48 doentes avaliados, 12 concluíram o tratamento (25%), o critério para suspensão do tratamento definido pela CNNHC(13) é a verificação de uma VC inferior a 2 cm/ano. A média do SDS da estatura desta amostra de 12 doentes no início da terapêutica foi de -3,19 ± 0,58 e no final - 1,84 ± 1,87 com uma duração média de tratamento de 4,25 ± 2,82 anos. Vários autores avaliaram os benefícios a longo-prazo do tratamento com HC recombinante em crianças com DHC, nomeadamente Coutant et al(16), que verificou uma recuperação de 1,6 ± 1,0 para uma duração de tratamento de 5,0 ± 2,4 anos e um SDS da estatura final de -1,6 ± 1,0; estes resultados estão próximos dos verificados neste estudo. Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 15 De acordo com a literatura, vários fatores podem influenciar a resposta à HC recombinante(19, 20, 26). Estudos mostram que a diferença entre SDS da estatura final e inicial é significativamente maior para os indivíduos que iniciam o tratamento numa idade mais jovem. De facto, as orientações da Growth Hormone Research Society(6) indicam que o tratamento deve ser iniciado assim que o diagnóstico seja feito. O SDS da estatura antes de iniciar o tratamento, o SDS da estatura alvo, o atraso da idade óssea e o pico de HC são considerados igualmente responsáveis pela variabilidade de resposta à HC recombinante (19, 20, 25). Neste trabalho, não ficou comprovado que as variáveis idade de diagnóstico, SDS da estatura inicial, pico de HC, atraso da IO, SDS da estatura alvo estivessem correlacionadas com o SDS da estatura final. Isto pode dever-se ao facto de a amostra ser constituída apenas por 12 indivíduos que finalizaram o crescimento. No entanto, das variáveis analisadas, o SDS da estatura inicial parece ser aquela com maior influência no SDS da estatura final. A RMN tem vindo a revelar-se a modalidade imagiológica mais importante na investigação da DHC. Anomalias da região pituitária podem ser visíveis ao nível da haste hipofisária, da neurohipófise e/ou da adenohipófise. A haste é geralmente classificada como normal ou alterada, sendo que na maior parte dos estudos publicados, a alteração inclui haste fina, seccionada ou não visível; a neurohipófise é geralmente descrita como normal ou ectópica; e pode existir hipoplasia ou agenesia da adenohipófise(16, 22, 24, 27). Das características auxológicas, apenas o SDS da estatura ao diagnóstico foi significativamente diferente entre os doentes com DHC com RMN alterada e aqueles sem alterações na RMN, sendo menor nos doentes do primeiro grupo. A idade cronológica, o atraso da IO, o IMC e a VC, antes do início do tratamento, não revelaram diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos. Para além do SDS da estatura ao diagnóstico, outra das diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de doentes diz respeito ao pico de HC obtido nos testes de estimulação, sendo inferior no grupo com alterações na RMN. De acordo com vários autores(8, 16, 28), os doentes com DHC e RMN da hipófise alterada geralmente apresentam características auxológicas e laboratoriais indicativas de uma deficiência mais grave do que aqueles com RMN normal; têm um menor SDS da estatura inicial, uma idade mais jovem de diagnóstico, um atraso na idade óssea mais acentuado e um pico de HC mais baixo. A presença de deficiência isolada da HC ou a presença de DOHP em relação à anatomia da região pituitária está em concordância com o descrito por outros autores. Apenas um doente com DMHP demonstrou RMN normal, o que vai de encontro a outros estudos em que apenas 0-7% dos doentes com DMHP têm RMN normal(29). As Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 16 alterações na RMN têm sido mais frequentemente relatadas em doentes com DMHP, em comparação com défices isolados de HC(15, 16, 29). De facto, nesta avaliação verificou-se que noventa e cinco por cento dos doentes com DHC isolada têm RMN sem alterações. No que diz respeito à sua evolução, os doentes com alterações na RMN têm uma duração de tratamento superior aos do grupo sem alterações, 5,19 ± 3,41 e 3,17 ± 1,33 respetivamente. Verificou-se uma recuperação do SDS da estatura em ambos os grupos. Os doentes com RMN alterada verificam um aumento de 0.69 no SDS da estatura no primeiro ano de tratamento, enquanto os doentes com RMN sem alterações verificam apenas um aumento de 0,36. No final do terceiro ano de tratamento, os doentes com RMN alterada aumentaram em 1,23 o SDS da Estatura enquanto nos doentes sem alterações na RMN essa diferença foi de 0,99. De facto, de acordo com a literatura, dos doentes diagnosticados com DHC na infância, aqueles com anomalias na RMN apresentam, geralmente, uma duração de tratamento superior, uma recuperação e um SDS da altura final significativamente maiores em resposta ao tratamento com HC, em comparação com aqueles com DHC, mas com RMN sem alterações(16, 30). O presente trabalho tem as limitações de um estudo retrospetivo e de uma amostra reduzida (n=48), nomeadamente o conjunto de doentes que concluíram tratamento (n=12), podendo não ser representativa da população geral com DHC. Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 17 6. Conclusão Os dados indicam que o tratamento com HC recombinante resulta em aumento da estatura em crianças com DHC. Os achados na RMN da região pituitária têm influência nas características auxológicas e laboratoriais ao diagnóstico, assim como na evolução da estatura sob tratamento com HC recombinante. Para doses médias de 0,025-0.05 mg/kg/dia de HC recombinante, doentes com RMN alterada apresentam uma duração de tratamento e recuperação superior àqueles com RMN normal. Não foi possível concluir quais as variáveis com influência na resposta à HC recombinante, devido ao reduzido tamanho da amostra. Agradecimentos À Dra. Teresa Borges e à Dra. Helena Cardoso, pelo espírito crítico e disponibilidade que foram indispensáveis à realização deste trabalho. À Dra. Margarida Cardoso, pela orientação na área da Estatística. À minha família, pelo apoio e amor incondicional e por me ter dado asas para chegar até aqui. Aos meus amigos, em especial à Clara, pela persistência e apoio “além-mar”. À Rita, um dos meus pilares nestes últimos anos. Deficiência da Hormona de Crescimento: casuística da Consulta de Endocrinologia Pediátrica do CHP 18 7. Referências bibliográficas 1. Hartman ML, Veldhuis JD, Thorner MO. Normal control of growth hormone secretion. Hormone research. 1993;40(1-3):37-47. 2. 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