Dermatofibrossarcoma Protuberante

Página 1 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE ÍNDICE GERAL ÍNDICE DE FIGURAS ..................................................................................................................... 2 ÍNDICE DE TABELAS ..................................................................................................................... 2 LISTA DE ABREVIATURAS ........................................................................................................ 3 RESUMO................................................................................................................................................ 5 ABSTRACT ........................................................................................................................................... 6 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 7 MATERIAL E MÉTODOS .............................................................................................................. 8 EPIDEMIOLOGIA .............................................................................................................................. 8 ETIOPATOGENIA .......................................................................................................................... 10 HISTOLOGIA .................................................................................................................................... 12 IMUNOHISTOQUÍMICA .............................................................................................................. 14 APRESENTAÇÃO CLÍNICA ..................................................................................................... 15 DIAGNÓSTICO ................................................................................................................................ 18 ESTADIAMENTO ........................................................................................................................... 20 TRATAMENTO ................................................................................................................................ 21 FOLLOW-UP ..................................................................................................................................... 30 CONCLUSÃO ................................................................................................................................... 30 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................... 31 ANEXOS .............................................................................................................................................. 36 Página 2 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA 1 ........................................................................................................................................... 10 FIGURA 2 ........................................................................................................................................... 13 FIGURA 3 ........................................................................................................................................... 13 FIGURA 4 ........................................................................................................................................... 14 FIGURA 5 ........................................................................................................................................... 16 FIGURA 6 ........................................................................................................................................... 16 FIGURA 7 ........................................................................................................................................... 16 FIGURA 8 ........................................................................................................................................... 18 FIGURA 9 ........................................................................................................................................... 23 FIGURA 10 ......................................................................................................................................... 23 FIGURA 11 ......................................................................................................................................... 24 FIGURA 12 ......................................................................................................................................... 24 FIGURA 13 ......................................................................................................................................... 24 FIGURA 14 ......................................................................................................................................... 25 FIGURA 15 ......................................................................................................................................... 26 ÍNDICE DE TABELAS TABELA I............................................................................................................................................. 37 TABELA II ........................................................................................................................................... 39 TABELA III .......................................................................................................................................... 41 TABELA IV ......................................................................................................................................... 42 Página 3 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE LISTA DE ABREVIATURAS DFSP – Dermatofibrossarcoma Protuberante PDGFB – Fator de crescimento beta derivado de plaquetas COL1A1 – Colagénio tipo 1A1 DF – Dermatofibroma BCG – Bacilo Calmette-Guérin FISH – Hibridização fluorescente in situ RT-PCR – Reação em cadeia da polimerase transcriptase-reversa RNA – Ácido ribonucleico DFSP-FS - Dermatofibrossarcoma Protuberante com componente de fibrosarcoma ApoD – Apolipoproteína D NCCN – National Comprehensive Cancer Network FNA – Aspirado por agulha fina RM – Ressonância Magnética TC – Tomografia Computorizada RX – Raio-X PET-FDG – Tomografia por emissão de positrões de fluorodeoxiglucose MSTS – Sociedade Americana de Tumores Músculo-esqueléticos AJCC – American Joint Comittee on Cancer UICC – Union for International Cancer Control WLE – Exérese local com margens amplas MMS – Cirurgia Micrográfica de Mohs RT – Radioterapia QT – Quimioterapia FDA – Food and Drug Administration TKI – Inibidores da Tirosina Cinase Página 4 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Todas as imagens e tabelas foram reproduzidas com autorização dos respetivos autores. Reproduções parciais deste documento serão autorizadas na condição que seja mencionado o Autor e feita referência a Mestrado Integrado em Medicina – 2012/2013 – Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, Porto, Portugal, 2013. Página 5 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE RESUMO O Dermatofibrossarcoma Protuberante é um tumor cutâneo raro e superficial, com baixo grau de malignidade, caracterizado por elevada taxa de recorrência local e baixo risco de metastização. O seu aspeto clínico é diversificado, apresentando-se como uma placa endurecida na qual se desenvolvem nódulos ao longo do tempo. Ocorre mais frequentemente no tronco e nas extremidades proximais, afetando todas as raças e incidindo particularmente entre a 2ª e a 5ª décadas de vida. O seu padrão de crescimento é infiltrativo, ostentando propensão para invasão de estruturas adjacentes. Este fenómeno, associado à variedade de apresentações clínicas, conduz frequentemente a erros de diagnóstico. No entanto, a sua citogenética característica, com a presença de uma translocação cromossómica, providencia um teste diagnóstico único de grande utilidade quando associado a técnicas histológicas, permitindo identificar mais de 90% dos tumores. O tratamento de eleição consiste em exérese local com margens amplas, associada a confirmação histológica de margens negativas. O objetivo da resseção cirúrgica inicial deve passar pela remoção completa do tumor, pois a recorrência local encontra-se associada a exérese inadequada. Por outro lado, as resseções repetidas obrigam a reconstruções complexas, aumentando o risco de défices estéticos e funcionais e de metastização da doença. Neste contexto, a cirurgia micrográfica de Mohs surge como uma alternativa à abordagem cirúrgica convencional, permitindo o controlo de tumores recorrentes e de tumores localizados em áreas anatómicas importantes. O papel da radioterapia e da quimioterapia permanece controverso. A emergência dos inibidores da tirosina cinase como nova terapêutica com base na t(17;22) característica desta neoplasia revolucionou o tratamento desta doença. Porém, é necessário conduzir mais estudos que comprovem a sua eficácia. Este artigo apresenta uma revisão do estado da arte da epidemiologia, etiopatogenia, histologia, imunohistoquímica, clínica, diagnóstico, estadiamento, tratamento e follow-up desta neoplasia. Palavras-chave: Sarcoma; Dermatofibrosarcoma protuberans; COL1A1-PDGFB fusion protein, human; treatment; Wide local excision and reconstruction; Imatinib. Página 6 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE ABSTRACT Dermatofibrosarcoma Protuberans is a rare cutaneous superficial tumor, with a low degree of malignancy, characterized by a high rate of local recurrence and low risk of metastases. Its clinical appearance is diversified, presenting as an indurated plaque on which nodules develop over time. It occurs most frequently on the trunk and proximal extremities, affecting all races and appears between the second and fifth decade of life. Its pattern of growth is infiltrative, showing tendency for the invasion of surrounding structures. This phenomenon, associated with the variety of clinical presentations, frequently leads to diagnostic errors. However, its characteristic cytogenetic, with the presence of a chromosomal translocation, provides a unique diagnostic test of great utility when associated with histologic techniques, allowing the identification of more than 90% of tumors. The preferred treatment consists of wide local excision, associated with histologic confirmation of negative margins. The initial surgical resection goal should be the complete removal of the tumor, because local recurrence is associated with inadequate excision. On the other hand, repeated resections account for complex reconstructions, increasing the risk of cosmetic and functional deficits and disease metastases. In this context, Mohs micrographic surgery emerges as an alternative to the conventional surgical approach, allowing for the control of recurrent tumors and tumors located in important anatomic areas. The role of radiotherapy and chemotherapy remains controversial. The emergence of tyrosine kinase inhibitors as a new therapy based on the t(17;22) characteristic of this neoplasm as revolutionized the treatment of this disease. However, it is necessary to conduct more studies to prove its efficacy. This article presents an overview of the state of the art of epidemiology, etiopathology, histology, immunohistochemistry, clinic, diagnosis, staging, treatment and follow.up of this neoplasm. Key-words: Sarcoma; Dermatofibrosarcoma protuberans; COL1A1-PDGFB fusion protein, human; treatment; Wide local excision and reconstruction; Imatinib. Página 7 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE INTRODUÇÃO O dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP) é definido como um tumor cutâneo infiltrativo de crescimento lento, classificando-se como um sarcoma de tecidos moles com nível de malignidade baixo a intermédio. É uma neoplasia com uma incidência limitada, estando reportados apenas cerca de 1000 casos na literatura internacional. Apesar do seu curso indolente e baixa capacidade metastática, apresenta uma elevada taxa de recorrência local após excisão cirúrgica. Destaca-se pelas suas características citogenéticas e imunohistoquímicas, que o tornam singular em termos de diagnóstico e tratamento. O seu reconhecimento clínico inaugural foi em 1890 por Taylor, tendo-o descrito como um sarcoma semelhante a um quelóide (1). Em 1924, Darier e Ferrand estabeleceram a definição de “dermatofibromas progressivos e recorrentes ou fibrossarcomas cutâneos”, demarcando o DFSP como uma entidade única (2). Um ano mais tarde, Hoffman instituiu o termo “tumor de Darier-Ferrand” ou “dermatofibrosarcoma protuberans”, tendo como base a tendência do tumor em originar nódulos protrusos na pele (3). Nos anos seguintes, o diagnóstico continuou a consistir essencialmente na identificação das características clínicas da neoplasia e no seu comportamento biológico até que em 1962, Taylor e Helwig enfatizaram o seu aspeto histológico distinto para diferenciação de outras neoplasias cutâneas (4). A microscopia característica, definida pela proliferação de células tumorais organizadas em fascículos com um padrão em espiral, foi reforçada em 1992 com as primeiras descrições de positividade para o CD34 (5). Este permanece como o marcador imunohistoquímico principal para esta neoplasia, particularmente quando associado à ausência de imunomarcação para o fator XIIIa, verificada na maioria dos casos (6). Em 1997, demonstrou-se a existência de uma translocação específica envolvendo dois cromossomas, a t(17;22), presente no DFSP (7). O gene que codifica para o fator de crescimento beta derivado de plaquetas (PDGFB) é colocado sob influência do promotor do gene que codifica para o colagénio tipo 1A1 (COL1A1), que apresenta elevada expressão. O resultado é a proteína de fusão COLA1A-PDGFB, que origina moléculas de PDGFB funcional, responsáveis pela ativação do seu recetor e pelo estímulo mitogénico celular, constituindo a base molecular desta neoplasia. O aumento considerável dos avanços científicos e a compreensão das características citogenéticas e imunohistoquímicas do DFSP têm permitido a introdução de novas técnicas para o diagnóstico, estadiamento e tratamento deste tumor. As novas abordagens cirúrgicas e tratamentos farmacológicos com base em Página 8 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE alvos moleculares despertaram o interesse da comunidade médica para a realização de futuras pesquisas e interesse clínico aumentado nesta entidade. MATERIAL E MÉTODOS Realizou-se uma pesquisa na PubMed, Cochrane Database of Systematic Reviews e através do portal B-on, da Fundação para Computação Científica Nacional para identificar os estudos publicados sobre epidemiologia, etiopatogenia, histologia, apresentação clínica, diagnóstico, tratamento, prognóstico e seguimento do DFSP. Cruzou-se a palavra “Dermatofibrosarcoma Protuberans” com vários termos, tais como: “epidemiology”, “incidence”, “prevalence”, “clinical presentation”, “diagnosis”, “course and prognosis”, “treatment”, “follow-up”, “guidelines”, entre outros. A pesquisa abrangeu os idiomas Português e Inglês e incluiu artigos de revisão e artigos científicos originais. Revisões recentes encontradas por esta estratégia foram usadas para procurar artigos adicionais a partir das referências e citações. Cartas ao editor e publicações de fontes não fidedignas não foram incluídas no estudo. Recolheram-se assim 137 artigos, entre Novembro de 2012 e Maio de 2013, tendo como base a evidência apresentada e o fator de impacto da revista da publicação. Devido à natureza do trabalho, não foram colocadas restrições na data das publicações. A bibliografia corresponde ao período compreendido entre 1890 e 2013. Foram ainda objeto de pesquisa alguns livros nas áreas de Histologia e Patologia. EPIDEMIOLOGIA O DFSP é uma neoplasia cutânea rara e com curso indolente, representando menos de 0,1% de todas as neoplasias malignas e cerca de 1% de todos os sarcomas de tecidos moles (8) (9). Considerando apenas os tumores cutâneos, o DFSP é o sarcoma mais comum (9). A sua incidência nos Estados Unidos foi estimada entre 0,8 a 5 casos por milhão de habitantes por ano, sendo reportada em uma revisão epidemiológica recente uma incidência de 4,2 casos por milhão de habitantes por ano (10) (11). Internacionalmente, a incidência de DFSP foi relatada em alguns países. Na Suécia é de aproximadamente 4 casos por milhão de habitantes por ano, calculada por um estudo de registo nacional de cancro entre 1990 a 2005 (12). Em França, a incidência anual é de 3 casos por milhão de Página 9 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE habitantes por ano, com base em um registo de população com cancro de 1982 a 2002 (13). O DFSP foi descrito em todas as raças. Calcula-se que na raça negra a incidência seja duas vezes superior à encontrada em caucasianos e outros grupos raciais, não existindo explicação evidente para a diferença encontrada (9). No entanto, Criscione e Weinstock apuraram que se tem verificado uma tendência para um aumento significativo da incidência nos caucasianos durante as últimas 3 décadas (10). Segundo os autores, este fenómeno poderá dever-se ao incremento do uso da imunohistoquímica, levando à classificação como DFSP de certas lesões de baixo grau que previamente seriam identificadas como histiocitomas fibrosos benignos e dermatofibromas (DF) celulares (10). O tumor de Bednar corresponde a uma variante pigmentada do DFSP que difere deste histologicamente, representa menos de 5% de todos os casos desta neoplasia e foi descrito como sendo mais frequente em indivíduos de raça negra (11). Fletcher et al. concluíram que não existe diferença na incidência deste tumor entre caucasianos e negros e sugerem que a frequência aumentada entre negros se possa dever a uma identificação mais facilitada nestes doentes (14). Relativamente à distribuição por género, na maioria dos estudos envolvendo um grande número de pacientes, é relatada uma igual distribuição entre homens e mulheres, descrevendo-se uma tendência a um ligeiro predomínio no género masculino. Em uma revisão de 902 casos foi encontrado um rácio homem para mulher de 3:2 (15). Não obstante, na série de 143 casos estudada por Martin et al., 63% dos pacientes eram do sexo feminino e na revisão de 2885 casos realizada por Criscione e Weinstock, foi reportada uma incidência superior nas mulheres (10) (16). Nesta mesma revisão, verificou-se que nos pacientes idosos a taxa desta neoplasia era superior nos homens (10). O DFSP ocorre mais comummente em adultos na faixa etária dos 20 aos 50 anos de idade, também sendo descrito em crianças e idosos (10) (11). A incidência em crianças é de 1 por milhão, correspondendo a aproximadamente 5 a 6% dos tumores de tecidos moles (17) (18) (19). Menos de 200 casos foram reportados na literatura internacional, sendo a apresentação congénita extremamente rara, havendo apenas cerca de 30 casos reportados (17) (18) (19) (20) (21). Página 16 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Figura 5. Fase inicial de DFSP. Placa infiltrativa acastanhada com pequenos nódulos na sua superfície. (9) As lesões iniciais apresentam-se como placas discretas, assintomáticas e inespecíficas, sendo frequentemente confundidas com tumores benignos, como cicatrizes hipertróficas e quelóides (22) (23). Nesta fase, Martin et al. descreveram três perfis clínicos de apresentação possíveis (16). O primeiro foi descrito como sendo semelhante a uma morfeia, caracterizado pela formação de uma placa endurecida branca ou castanha, com a aparência de uma cicatriz ou placa de DF (16). O segundo apresenta-se com um aspeto atrófico da derme, evidenciado por uma placa maleável branca ou castanha, por vezes deprimida (16). O terceiro, análogo a um angioma, é a forma menos comum, composta de placas endurecidas ou maleáveis, vermelhas ou violáceas, que se assemelham a malformações vasculares (16). A apresentação inaugural do DFSP consiste em uma placa com uma aparência violácea, vermelhoacastanhada ou rosada, de consistência dura e fixa à pele mas não às camadas mais profundas (Figura 5) (9). Por vezes, pode ocorrer uma despigmentação cutânea antes do surgimento de qualquer massa clinicamente discernível (11). Desponta como uma lesão única na maior parte dos casos, mas lesões múltiplas primárias também foram descritas (11). Pode surgir nos tecidos subcutâneos, por vezes como uma massa mamária, uma forma de apresentação que é rara (Figura 6) (39) (74). Ao longo do tempo, a placa pode permanecer estável durante um determinado período, crescer lentamente ou principiar uma fase de crescimento acelerado com o Figura 7. Múltiplos nódulos protuberantes que surgiram em uma cicatriz de uma excisão tumoral prévia. (9) Figura 6. O exame clínico demonstrou um nódulo firme palpável que ocupava os quadrantes superiores, parte dos quadrantes externos inferiores e a região subareolar da mama esquerda. No corte é possível observar uma massa nodular branca-acinzentada, firme com zonas de congestão. (74) Página 17 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE desenvolvimento de múltiplos nódulos, forma da qual deriva o nome protuberans (Figura 7) (9). De acordo com Martin et al., a apresentação mais comum nos adultos é a de uma placa ampla com múltiplos nódulos na sua superfície (16). Em crianças, as formas não protuberantes tais como as placas semelhantes a morfeias e em casos congénitos as placas com aspeto atrófico da derme são mais comuns, particularmente quando as lesões se encontram localizadas no tronco (9) (16). À medida que o tumor aumenta, torna-se elevado, firme e nodular, infiltrando-se mais profundamente, podendo a pele em redor adquirir telangiectasias (39). A ulceração, hemorragia e dor podem desenvolver-se em 10 a 25% dos casos (11). Nesta fase, pode fixar-se à derme, movendo-se livremente sobre os tecidos mais profundos (75). A fixação a estes é observada em fases mais tardias da doença (75). O tempo decorrido durante a transição de fase de placa para uma fase nodular é altamente mutável, podendo variar entre menos de um mês a mais de 50 anos (11) (16). Se não for tratado, pode atingir dimensões maciças, produzindo nódulos protuberantes cujo tamanho depende da duração do crescimento (22). Usualmente quando é diagnosticado clinicamente, a sua dimensão varia entre 1 a 5 cm em diâmetro; no entanto, nódulos com tamanho superior a 20 cm já foram reportados (11) (24) (76). O tumor apresenta-se na sua forma superficial, estando localizado na derme, e infiltra o tecido celular subcutâneo sem fixação a estruturas mais profundas (24). Em fases avançadas, pode invadir a fáscia, músculo, periósteo e osso (8). Quando o tumor se localiza no couro cabeludo, invasão do periósteo ocorre em até 25% dos casos (77). O DFSP localiza-se preferencialmente no tronco (22). Até 40 a 50% dos casos apresentam o tumor localizado nesta área, com preferência pelas costas, peito e ombros (11) (24). Em cerca de 30 a 40% dos casos, está circunscrito à porção proximal das extremidades, estando mais frequentemente presente nos membros superiores do que nos inferiores (22). 10 a 15% dos casos afetam a cabeça e pescoço, apresentando-se tipicamente no couro cabeludo e região supraclavicular (22). Outras áreas do corpo também já foram reportadas com esta neoplasia, incluindo a mão, dedo do pé, vulva e mama (74) (78) (79) (80). A localização de DFSP em áreas corporais periféricas é rara, sendo que Gloster revelou que os tumores nas mãos e pés representavam apenas 0,01% de todos os casos (11). Foi relatado que em crianças poderia haver uma maior frequência nestas localizações, no entanto esta tendência não foi definitivamente confirmada (81). Dos cerca de 150 casos de DFSP pediátricos publicados, a localização em áreas periféricas foi reportada em menos de 9% (82). Página 18 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE DIAGNÓSTICO A maioria dos DFSP são tumores superficiais (24). Desta forma, tanto a avaliação da extensão e mobilidade tumoral como dos nódulos linfáticos regionais é realizada através do exame físico (23). Uma vez que a disseminação linfática e hematogénea são raras, na maior parte dos casos opta-se inicialmente pela realização de exames complementares e estudo analítico gerais (39) (83). O diagnóstico definitivo é histológico e requer o recurso a uma biópsia incisional ou a core biopsy, realizando-se observação da amostra com HematoxilinaEosina em microscopia de luz (84) (85). Segundo as linhas de orientação da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), caso a biópsia inicial não apoie o diagnóstico mas exista a suspeita clínica elevada, deve-se proceder a nova biópsia (Figura 8) (83). Biópsias múltiplas equívocas ou não conclusivas realizadas previamente à obtenção de um diagnóstico definitivo são comuns na história clínica desta neoplasia. Para tumores que surgem de novo, a biópsia por aspirado de agulha fina (FNA) não providencia amostra de tecido suficiente para o estabelecimento de um diagnóstico preciso (85). Por sua vez, este tipo de biópsia poderá ser útil para estabelecer o diagnóstico em casos de doença recorrente em um doente previamente tratado (85). Por vezes, pode ser difícil distinguir histologicamente entre o DFSP e o outras entidades, nomeadamente o DF. A identificação correta da neoplasia com recurso a imunohistoquímica e a técnicas de citogenética molecular é uma maisvalia no diagnóstico diferencial. As células tumorais do DFSP exibem positividade Figura 8. Esquema apresentado pela NCCN para o diagnóstico do DFSP. (83) Página 19 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE para o CD34 e para a vimentina, mas não reagem ao CD44 e ao fator XIIIa (23). Em contrapartida, os DF reagem fortemente ao CD44 e à estromelisina-3 e negativamente ao CD34 e à vimentina (23). Vários outros marcadores encontram-se em estudo para diferenciar estas duas neoplasias, mas a citogenética única do DFSP permite identificar mais de 90% dos casos através do uso de RT-PCR (39). Esta neoplasia exibe uma translocação característica entre os cromossomas 17 e 22 que coloca o gene do PDGFB sob controlo do promotor do COL1A1, sendo a proteína de fusão resultante identificada (7). Os testes moleculares são úteis nos casos em que o diagnóstico é dúbio, ou como forma de predizer a probabilidade de resposta ao Imatinib em determinado caso (86). A extensão do tumor e o grau de fixação a estruturas adjacentes são avaliadas essencialmente através da realização de exame físico, podendo-se recorrer a ressonância magnética (RM), à tomografia computorizada (TC) e ao raioX (RX) pulmonar para complemento no estudo (23) (39). A RM é útil no planeamento do tratamento, permitindo determinar a extensão do tumor em profundidade, particularmente nos casos de lesões grandes ou recorrentes (18) (87). Torreggiani et al. analisaram as RM realizadas por 10 doentes na Universidade de British Columbia, entre 1989 e 2002 (87). Verificaram que em imagens ponderadas em T1, o tumor surgia como isointenso em comparação com o músculo esquelético em 5 doentes, ligeiramente hipointenso em 3 doentes e hiperintenso em 2 doentes. Nas 10 lesões reportadas, apresentava um sinal de menor intensidade quando comparado com o tecido adiposo subcutâneo. Em imagens ponderadas em T2, 5 lesões exibiam um sinal de maior intensidade e 5 exibiam sinal de intensidade semelhante ao tecido adiposo subcutâneo. A TC não apresenta indicação para a avaliação de rotina destes doentes, sendo apenas utilizada quando há suspeita de envolvimento ósseo tumoral (23). O potencial metastático observado nesta patologia é baixo, afetando menos de 5% dos doentes, pelo que estudos radiográficos extensos não estão indicados por rotina, exceto se a história clínica ou o exame físico levantem suspeitas que necessitem de uma avaliação mais aprofundada (11) (39). Alguns doentes apresentam metástases pulmonares, particularmente se a lesão primária for avançada, recorrente e/ou de grau intermédio (39). Desta forma, um RX torácico deve ser realizado em todos os doentes (39). A TC torácica deve ser reservada para aqueles cujos tumores são avançados e pouco favoráveis, com longa duração, ou se o tumor exibir transformação sarcomatosa (39). As técnicas por ultrassonografia podem ser úteis na monitorização de tumores locais ou nas metástases linfáticas regionais (88). Alguns estudos sugerem Página 20 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE que a tomografia por emissão de positrões de fluorodeoxiglucose (PET-FDG) poderá ser utilizada na monitorização de doença metastática (88). ESTADIAMENTO O DFSP e o DFSP-FS, tal como outros sarcomas de tecidos moles, são estadiados de acordo com o sistema da Sociedade Americana de Tumores Músculoesqueléticos (MSTS) (89). Este sistema tem como base o grau histológico, classificando a neoplasia como sendo de alto ou baixo grau, e nos compartimentos anatómicos nos quais o tumor se insere. No estadio IA inserem-se as lesões de baixo grau, localizadas no compartimento cutâneo/subcutâneo, que podem ser excisadas adequadamente apenas com exérese alargada, ou seja, disseção externa à zona reativa. As lesões inseridas no estadio IB são de baixo a intermédio grau e exibem extensão para além destes compartimentos anatómicos, isto é, para a fáscia subjacente ou para o músculo. Os estadios II e III deste sistema incluem histologia de alto grau. O American Joint Comittee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) desenvolveu um sistema de estadiamento para sarcomas de tecidos moles, incluindo o DFSP como tipo histológico apenas na 7ª edição, publicada em 2010 (Tabela I em anexo) (90). Comparando esta versão com a publicada em 2002 (Tabela II em anexo), verifica-se uma reclassificação do envolvimento nodal regional na doença, passando do estadio IV para o estadio III. Várias outras alterações controversas foram realizadas da edição de 2002 para a atual. A inclusão dentro do mesmo estadio de tumores superficiais e profundos com o mesmo tamanho eliminou um critério que previamente servia para estratificar risco em doentes, não havendo suporte que surgira que é desnecessário. Outro problema partilhado pelas duas edições é que sarcomas com tamanho superior a 10 cm apresentam maior risco de recorrência do que aquelas com tamanho entre 5 a 10 cm; nas duas edições apenas se estratifica o estadio primário do tumor como ≤5 versus >5 cm de tamanho. Um sistema de estadiamento clínico foi descrito na Alemanha, nas Short German Guidelines for DFSP, que engloba 3 estadios (91): Estadio I – Envolvimento local tumoral Estadio II – Metástases para nódulos linfáticos Estadio III – Metástases distantes A sua utilidade na prática clínica permanece pouco clara pois a maioria dos DFSP enquadram-se no estadio I. Página 21 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE TRATAMENTO O DFSP é uma neoplasia localmente agressiva caracterizada por elevada taxa de invasão local e baixa capacidade de metastização. A sua abordagem cirúrgica deve ser planeada cuidadosamente, tendo em conta o tamanho tumoral, a sua localização e questões estéticas (83). A excisão cirúrgica constitui o tratamento de eleição, consistindo em exérese local ampla, associada a confirmação histológica de margens negativas, que deve ser realizado antes de se proceder a procedimentos de reconstrução (39) (83). Uma vez que a metastização para os nódulos linfáticos regionais é rara, não se efetua resseção profilática (92). A extensão da invasão local é avaliada por RM, sendo difícil de diferenciá-la clinicamente. O aspeto heterogéneo desta neoplasia associada à sua raridade conduz em muitos casos a erros diagnósticos e a uma resseção inicial inadequada (39). A elevada taxa de recorrência local verificada com cirurgia convencional pode ser explicada pelo crescimento excêntrico que o tumor exibe ao invadir o tecido celular subcutâneo (9). Projeções finas e longas que se prolongam para além do foco central conferem uma extensão subclínica ao DFSP que pode permanecer indetetável se um estudo exaustivo das margens cirúrgicas não for realizado (93). A margem mínima de resseção necessária para atingir controlo local permanece indefinida e é ainda alvo de controvérsia (82). As taxas de recorrência local após exérese simples foram reportadas em 26 a 60% (15) (94). A exérese local com margens alargadas (WLE) apresenta melhores resultados, com recorrência relatada em 0 a 30% (15) (76) (94) (95) (96) (97). Este tipo de abordagem tornou-se portanto em uma opção cirúrgica preferida à excisão marginal, tanto para o DFSP como para o DFSP-FS. A variabilidade nas taxas de recorrência local relaciona-se com o tamanho da margem de resseção. Serra-Guillén et al. compilaram 38 séries com pelo menos 10 doentes tratados com cirurgia convencional, entre 1951 e 2011, incluindo um total de 1782 doentes (Tabela III em anexo) (22). Na maioria dos estudos não foi especificada a quantidade de tecido saudável removido, utilizando apenas o termo “excisão alargada”. Em muitos casos, utilizando esta técnica cirúrgica associada ao exame histológico extemporâneo, os tumores foram excisados múltiplas vezes até à obtenção de margens histologicamente negativas. Em outras séries optou-se pelo uso de uma margem de segurança, variando entre 1 a 5 cm. Demarca-se uma tendência para um menor número de recorrências em casos em que a excisão apresentava margens mais largas. Gloster et al. verificaram que com margens de pelo menos 3 cm, a recorrência rondava os 20%, enquanto margens inferiores a 2 cm aumentavam a taxa para cerca de 40% (98). Chang et al., em uma série de 60 Página 22 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE doentes tratados na Universidade de Illinois-Chicago com WLE com margem de pelo menos 3 cm, reportaram uma taxa de recorrência de 16,7%, com um intervalo de tempo mediano de 38 meses (99). Bowne et al. investigaram uma série de 159 doentes tratados no Memorial Sloan-Kettering durante um período de 48 anos (76). Nesta série foram incluídos 134 doentes com DFSP e 25 com DFSP-FS. As margens de resseção foram positivas em 51 doentes (32%), marginais (<1 mm) em 15 (10%) e negativas em 93 (58%). Relataram-se 34 recorrências em um seguimento mediano de 57 meses, 29 das quais se desenvolveram em doentes com margens positivas ou marginais. Em muitos dos estudos não foi relatado se a excisão incluiu a fáscia muscular subjacente. Porém, foi possível calcular uma taxa de recorrência de 60% nos casos com WLE (22). Em mais de metade das séries a taxa de recorrência foi reportada em mais de 20%, e apenas 9 das 38 séries não indicaram qualquer recorrência (22). As recorrências locais são abordadas com nova cirurgia. Estes tumores apresentam maior propensão para invasão profunda para a fáscia, músculo ou osso, o que por sua vez aumenta o risco de resseção inadequada, de defeitos estéticos e/ou funcionais significativos e de metástases à distância (39) (76) (100). Os casos com transformação sarcomatosa podem apresentar maior agressividade. Nestas lesões, há maior probabilidade de múltiplas recorrências e de metástases, pelo que uma resseção completa é de grande importância (9) (101). Na série de Bowne et al. verificou-se que as recorrências foram significativamente mais frequentes nestes casos (13 de 25, correspondendo a 52%) comparativamente aos casos de DFSP (21 de 134, correspondendo a 16%) (76). Desta forma, a resseção marginal deve ser evitada e a verificação histológica de margens negativas é aconselhada (102). Farma et al. sugeriram que é possível atingir baixas taxas de recorrência local (1%) e uma elevada taxa de encerramento primário (69%) com margens estreitas (mediana de 2 cm, intervalo de 0,5 a 3 cm), desde que a abordagem cirúrgica seja estandardizada e a avaliação patológica das margens seja meticulosa (103). Neste estudo com 204 doentes sujeitos a WLE, 81% obtiveram margens negativas apenas com uma excisão, 16% necessitaram de duas cirurgias, 3% de três e 1% de quatro. A recomendação geral concebida para o tamanho das margens prevê que sejam de pelo menos 3 cm, com inclusão da fáscia subjacente, até 5 cm, dependendo do tamanho do tumor primário (83) (104). As linhas de orientação da NCCN recomendam margens de 2 a 4 cm, até à fáscia muscular subjacente ou periósteo do crânio, com margens patológicas limpas (83). Verifica-se na prática que a obtenção destas margens raramente é possível, particularmente em determinadas Página 23 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE áreas tais como a cabeça e o pescoço (39). De facto, quando as margens são alargadas, é necessária uma reconstrução mais complexa recorrendo a enxertos ou mesmo retalhos locais ou à distância, de forma a reduzir o risco de complicações pós-cirúrgicas, tais como infeção ou hemorragia (Figuras 9 a 12) (105) (106). Figuras 9 e 10. Lesão dérmica extensa da região deltóide esquerda com 10 anos de evolução, cuja biópsia incisional revelou DFSP. Foi efetuada exérese alargada da lesão com margem de cerca de 5 cm. O encerramento foi realizado em 2º tempo, após confirmação histológica de margens negativas, com enxerto de pele parcial. Imagens cedidas pela Dr.ª Augusta Cardoso, Serviço de Cirurgia Plástica do Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho. Página 24 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Se forem verificadas margens positivas após a cirurgia, a maioria das recomendações sugerem nova resseção seguida ou não de radioterapia (RT) adjuvante ou tratamento com mesilato de Imatinib, caso haja indicação (Figura 13) (39). Uma alternativa à WLE é a cirurgia micrográfica de Mohs (MMS), sendo um procedimento que oferece taxas de cura superiores, permite a máxima preservação de tecido saudável e a menor morbilidade estética e funcional, expandindo as Figura 13. Esquema apresentado pela NCCN para o tratamento do DFSP. (83) Figuras 10 e 11. Enduração dérmica de pequenas dimensões na região do ângulo da mandíbula esquerda com cerca de 2 anos de evolução. Realizada biópsia excisional e efetuada exérese radical da lesão e encerramento direto. Exame histológico revelou DFSP. Decidido alargamento de margens com 2,5 cm e encerramento com retalho local tipo Limberg. Imagens cedidas pela Dr.ª Augusta Cardoso, Serviço de Cirurgia Plástica do Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho. Página 25 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE opções reconstrutivas (107) (108). É utilizada na resseção de DFSP recorrentes, com maior tamanho, com margens clínicas pouco definidas, com resseção incompleta e naqueles que surgem em áreas visíveis como a cabeça e o pescoço (93). Contrariamente à WLE, que utiliza secções verticais representativas, a MMS requer secções horizontais sequenciais contínuas durante a resseção, com examinação microscópica imediata do tecido em secção congelada, sendo estes passos sucessivamente executados até à obtenção de margens negativas (Figuras 14 e 15) (39) (82) (107). Para certas neoplasias como o DFSP, nas quais a interpretação de secções congeladas possa ser difícil, o recurso a secções permanentes em parafina eliminam o potencial de artefactos criados por congelação (109). Figura 14. Esquema geral exemplificativo da MMS versus a limitação da excisão de margens convencional. Neste exemplo, a limitação do modelo com secções verticais torna-se claro. Não é detetada extensão para as margens periféricas e a excisão é tecnicamente limpa nas margens; no entanto, neste caso não há definição precisa das margens. A extensão do tumor entre as secções D e E não é verificada pois não é recolhida amostra dessa zona. (107) Página 32 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Journal of The American Academy of Dermatology. 2003; 48: p. 54-55. 29. Coetzee T. CSarcoma developing in a scar. South Africa Journal of Surgery. 1964; 2: p. 49-54. 30. Morman MR, Lin RY, Petrozzi JW. Dermatofibrosarcoma protuberans arising in a site of multiple immunizations. Archives of Dermatology. 1979; 115: p. 1453. 31. McLelland T, Chu T. Dermatofibrosarcoma protuberans arising in a BCG vaccination scar. Archives of Dermatology. 1988; 124: p. 496. 32. Elgart GW, Hanley A, Busso M, Spencer JM. Bednar tumor (pigmented dermatofibrosarcoma protuberans) occurring in a site of prior immunization: Immunochemical findings and therapy. Journal of the American Academy of Dermatology. 1999; 40: p. 315-317. 33. Baker PA, O'Dowd GJ, Khan IU. Dermatofibrosarcoma protuberans arising in a decorative tattoo. Sarcoma. 2005; 9: p. 37-41. 34. Shneidman D, Belizaire R. Arsenic exposure followed by development of dermatofi brosarcoma protuberans. Cancer. 1986; 58: p. 1585-1587. 35. Shelley WB. Malignant melanoma and dermatofi brosarcoma in a 60-year-old patient with lifelong acrodermatitis enteropathica. Journal of the American Academy of Dermatology. 1982; 6: p. 63-66. 36. Parlette ELT, Smith K, Germain M, Rolfe A, Skelton H. Accelerated growth of dermatofibrosarcoma protuberans during pregnancy. Journal of the American Academy of Dermatology. 1999; 41: p. 778-783. 37. Aoki T, Campaner AB, Ribeiro AAGP, Auge PA, Muller H, Kondo L, et al. Dermatofi brosarcoma protuberans em região inguinal: relato de caso. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia. 2007; 29: p. 153-157. 38. Anderson KA, Vidimos AT. Two Primary Dermatofibrosarcoma Protuberans Associated with Different Pregnancies in a Single Patient. Dermatologic Surgery. 2012; 38: p. 1876-1878. 39. Mendenhall WM, Scarborough MT, Flowers FP. Dermatofibrosarcoma Protuberans. UpToDate. 2013 Janeiro. 40. Bridge JA, Neff JR, Sandberg AA. Cytogenetic analysis of dermatofibrosarcoma protuberans. Cancer Genet Cytogenet. 1990; 49: p. 199-202. 41. Mandahl N, Heim S, Willen H, Rydholm A, Mitelman F. Supranumerary ring chromossome as the whole cytogenetic abnormality in a dermatofibrosarcoma protuberans. Cancer Genet Cytogenet. 1990; 49: p. 273-275. 42. Pedeutour F, Coindre JM, Nicolo G, Bouchot C, Ayraud N, Carel CT. Ring chromossomes in dermatofibrosarcoma protuberans contain chromossome 17 sequences: fluorescence in situ hybridization. Cancer Genet Cytogenet. 1993; 67: p. 149. 43. Pedeutour F, Coindre JM, Sozzi G, Nicolo G, Leroux A, Toma S. Supernumerary ring chromossomes cointaing chromossome 17 sequences. A specific feature of dermatofibrosarcoma protuberans? Cancer Genet Cytogenet. 1994; 76: p. 1-9. 44. Naeem R, Lux ML, Huang SF, Naber SP, Corson JM, Fletcher JA. Ring chromossomes in dermatofibrosarcoma protuberans are composed of interspersed sequences from chromossomes 17 and 22. American Journal of Pathology. 1995; 147: p. 1553-1558. 45. Pedeutour F, Simon MP, Minoletti F, Sozzi G, Pierotti MA, Hetch F. Ring 22 chromossomes in dermatofibrosarcoma protuberans are low-level amplifiers of chromossome 17 and 22 sequences.. Cancer Research. 1995; 55: p. 2400-2403. 46. Minoletti F, Miozzo M, Pedeutour F, Sard L, Pilotti S, Azzarelli A. Involvement of chromossomes 17 and 22 in dermatofibrosarcoma protuberans. Genes Chromossomes Cancer. 1995; 13: p. 62-65. 47. Sirvent N, Maire G, Pedeutour F. Genetics of Dermatofibrosarcoma Protuberans Family of Tumors: From Ring Chromosomes to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment. Genes, Chromossomes & Cancer. 2003; 37: p. 1-19. 48. Shimizu A, O'Brien KP, Sjoblom T, Pietras K, Buchdunger E, Collins VP. The dermatofibrosarcoma associated collagen type Ialpha1/platelet-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB. Cancer Res. 1999; 59: p. 3719-3723. 49. Patel KU, Szabo SS, Hernandez VS, Prieto VG, Abruzzo LV, Lazar AJF, et al. Dermatofibrosarcoma protuberans COL1A1-PDGFB fusion is identified in virtually all dermatofibrosarcoma protuberans cases when investigated by newly developed multiplex reverse transcription polymerase chain reaction and fluorescence in situ hybridization. Human Pathology. 2008; 39: p. 184–193. 50. Segura S, Salgado R, Toll A, Martín-Ezquerra G, Yébenes M, Sáez A, et al. Identification of t(17;22)(q22;q13) (COL1A1/PDGFB) in dermatofibrosarcoma protuberans by fluorescence in situ hybridization in paraffin-embedded tissue microarrays. Human Pathology. 2011; 42: p. 176–184. 51. Llombart B, Monteagudo C, Sanmartín O, López-Guerrero J, Serra-Guillén C, Poveda A, et al. Dermatofibrosarcoma protuberans: a clinicopathological, immunohistochemical, genetic (COLA1APDGFB), and therapeutic study of low-grade versus high-grade (fibrosarcomatous) tumors. American Journal of Dermatology. 2010;: p. 564-575. 52. Abbott JJ, Erickson-Johnson M, Wang X. Gains pf COL1A1-PDGFB genomic copies occur in fibrosarcomatous transformation of dermatofibrosarcoma protuberans. Mod Pathol. 2006; 19: p. 1512. 53. Wang J, Morimitsu Y, Okamoto S. COL1A1-PDGFB fusion transcripts in fibrosarcomatous areas of six dermatofibrosarcoma protuberans. J Mol Diagn. 2000; 2: p. 47. Página 33 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE 54. Takahira A, Oda Y, Tamiya S. Microsatellite instability and p53 mutation associated with tumor progression in dermatofibrosarcoma protuberans. Human Pathology. 2004; 35: p. 240-245. 55. Lever WF, Schaumburg-Lever G. Histopathology of the skin. 7th ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1990. 56. Fleury LFF, Sanches JA. Sarcomas cutâneos primários. An Bras Dermatol. 2006; 83: p. 207-221. 57. Ratner D, Thomas CO, Johnson TM, Sondak VK, Hamilton TA, Nelson BR. Mohs micrographic surgery for the treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. Results of a multiinstitutional series with an analysis of the extent of microscopic spread. Journal of the American Academy of Dermatology. 1997; 37: p. 600-613. 58. Kamino H, Jacobson M. Dermatofibroma extending into the subcutaneous tissue. Differential diagnosis from dermatofibrosarcoma protuberans. Am J Surg Pathol. 1990; 14: p. 1156-1164. 59. Zelger B, Sidoroff A, Stanzl U, Fritsch PO, Ofner D. Deep penetrating dermatofibroma versus dermatofibrosarcoma protuberans. A clinicopathologic comparison. Am J Surg Pathol. 1994; 18: p. 677686. 60. Tardio JC. CD34-reactive tumours of the skin. An updated review of an ever-growing list of lesions. J Cutan Pathol. 2009; 36: p. 89-102. 61. Aiba S, Tabata N, Ishii H, Ootami H, Tagami H. Br J Dermatol. Dermatofibrosarcoma protuberans is a unique fibrohistiocytic tumour expressing CD34. 1992; 127: p. 79-84. 62. Cohen PR, Rapin RP, Farhood AI. Dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans: differential expression of CD34 and factor XIIIa. Am J Dermatopathol. 1994; 16: p. 573-4. 63. Kutzner H. Expression of the human progenitor cell antigen CD34 (HPCA-1) distinguishes dermatofibrosarcoma protuberans from fibrous histiocytoma in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. Journal of the American Academy of Dermatology. 1993; 28: p. 613-617. 64. Golblum JR, Tuthill RJ. CD34 and factor-XIIIa immunorreactivity in dermatofibrosarcoma protuberans and dermatofibroma. Am J Dermatopathol. 1997; 19: p. 147-153. 65. Oliveira-Soares R, Viana I, Vale E, Soares-Almeida LM, Picoto A. Dermatofibrosarcoma protuberans: a clinicopathological study of 20 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002; 16: p. 441-446. 66. Haycox CL, Odland PB, Olbritcht S, Piepkorn M. Immunohistochemical characterization of dermatofibrosarcoma protuberans with practical applications for diagnosis and treatment. Journal of the American Academy of Dermatology. 1997; 37: p. 438. 67. Goldblum JR. CD34 positivity in fibrosarcomas which arise in dermatofibrosarcoma protuberans. Arch Pathol Lab Med. 1995; 119: p. 238-241. 68. Cerio R, Spaull J, Jones EW. Histiocytoma cutis: a tumour of dermal dendrocytes (dermal dendrocytoma). Br J Dermatol. 1989; 120: p. 197-206. 69. Calikoglu E, Augsburger E, Chavaz P. CD44 and hyaluronate in the differential diagnosis od dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans. J Cutan Pathol. 2003; 30: p. 185. 70. Mori T, Misago N, Yamamoto O, Toda S, Narisawa Y. Expression of nestin in dermatofibrosarcoma protuberans in comparison to dermatofibroma. J Dermatol. 2008; 35: p. 419-425. 71. West RB, Harvell J, Linn SC, Liu CL, Prapong W, Hernandez-Boussard T. Apo D in soft tissue tumours: a novel marker for dermatofibrosarcoma protuberans. Am J Surg Pathol. 2004; 28: p. 1063-1069. 72. Abbott JJ, Oliveira AM, Nascimento AG. The prognostic significance of fibrosarcomatous transformation in the dermatofibrosarcoma protuberans. Am J Surg Pathol. 2006; 30: p. 63-72. 73. Kim HJ, Lee JY, Kim SH, Seo YJ, Lee JH, Park JK. Stromelysin-3 expression in the differential diagnosis of dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans: comparison with factor XIIIa and CD34. Br J Dermatol. 2007; 157: p. 319-324. 74. Akhtar K, Sherwani RK, Sen Ray P. Dermatofibrosarcoma Protuberans of Male Breast: An Unusual Presentation. OMSB. 2012. 75. Lindner N, Scarborough M, Powell G. Revision surgery in dermatofibrosarcoma protuberans of the trunk and extremities. Eur J Surg Oncol. 1999; 25: p. 392. 76. Bowne W, Antonescu C, Leung D. Dermatofibrosarcoma protuberans: a clinicopathologic analysis of patients treated and followed at a single institution. Cancer. 2000; 88: p. 2711. 77. Loss L, Zeitouni N. Management of scalp dermatofibrosarcoma protuberans. Dermatol Surg. 2005; 31: p. 1428-1433. 78. Chiang W, Wang C, Ho W, Keh D, Chung M. Dermatofibrosarcoma protuberans of the hand: a case report. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1993; 51: p. 148-150. 79. Kraemer B, Fremling M. Dermatofibrosarcoma protuberans of the toe. Ann Plast Surg. 1990; 25: p. 295298. 80. Moodley M, Moodley J. Dermatofibrosarcoma Protuberans of the Vulva: Case Report and Review of the Literature. Gynecologic Oncology. 2000; 78: p. 74-75. 81. Martin L, Combemale P, Dupin M, Chouvet B, Kanitakis J, Bouyssou-Gauthier M. The atrophic variant of dermatofibrosarcoma protuberans in childhood: a report of six cases. Br J Dermatol. 1998; 139: p. 719725. 82. Llombart B, Serra-Guillén C, Monteagudo C, Guerrero J, Sanmartín O. Dermatofibrosarcoma protuberans: a comprehensive review and update on diagnosis and management. Seminars in Página 34 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Diagnostic Pathology. 2013; 30: p. 13-28. 83. Network NCC. Dermatofibrosarcoma Protuberans. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2012: p. 312-318. 84. Domanski H, Gustafson P. Cytologic features of primary, recurrent, and metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. Cancer. 2002; 96: p. 351. 85. Klijanienko J, Caillaud J, Lagacé R. Fine-needle aspiration of primary and recurrent dermatofibrosarcoma protuberans. Diagn Cytopathol. 2004; 30: p. 261. 86. Kerob D, Pedeutour F, Leboeuf C. Value of cytogenetic analysis in the treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol. 2008; 26: p. 1757. 87. Torreggiani W, Al-Ismail K, Munk P. Dermatofibrosarcoma protuberans: MR imaging features. AJR Am J Roentgenol. 2002; 178: p. 989. 88. McArthur G. Dermatofibrosarcoma protuberans: recent clinical progress. Ann Surg Oncol. 2007; 14: p. 2876-86. 89. Enneking W, Spanier S, Goodman M. Current concepts review. The surgical staging of musculoskeletal sarcoma. J Bone Joint Surg Am. 1980; 62: p. 1027. 90. Edge S, Byrd D, Compton C. Cancer Staging Manual. 7th ed. Springer , editor. New York: AJCC; 2010. 91. Ugurel S, Kortmann R, Mohr P. Short german guidelines: dermatofibrosarcoma protuberans. J Dtsch Dermatol Ges. 2008; 6 Suppl 1: p. S17. 92. Mavili M, Gursu K, Gokoz A. Dermatofibrosarcoma with lymph node involvement. Ann Plast Surg. 1994; 32: p. 438. 93. Shriner D, McCoy D, Goldberg D, Wagner R. Mohs Micrographic Surgery. J Am Acad Dermatol. 1998; 39: p. 79-97. 94. Lemm D, Mugge L, Mentzel T, Hoffken K. Current treatment options in dermatofibrosarcoma protuberans. J Cancer Res Clin Oncol. 2009; 135: p. 653-665. 95. DuBay D, Cimmino V, Lowe L, Johnson T, Sondak V. Low recurrence rate after surgery for dermatofibrosarcoma protuberans: a multidisciplinary approach from a single institution. Caner. 2004; 100: p. 1008-1016. 96. Fiore M, Miceli R, Mussi C, Lo Vullo S, Mariani L, Lozza L. Dermatofibrosarcoma protuberans treated at a single institution: a surgical disease with a high cure rate. J Clin Oncol. 2005; 23: p. 7669-7675. 97. Paradisi A, Abeni D, Rusciani A, Cigna E, Wolter M, Scuderi N. Dermatofibrosarcoma protuberans: wide local excision vs Mohs micrographic surgery. Cancer Treat Rev. 2008; 34: p. 728-736. 98. Gloster H, Harris K, Roenigk R. A comparison between Mohs micrographic surgery and wide surgical excision for the treatment of dermatofibrosarcom protuberans. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: p. 82-87. 99. Chang C, Jacobs I, Salti G. Outcomes of surgery for dermatofibrosarcoma protuberans. EJSO. 2004; 30: p. 341-345. 100. Mentzel T, Beham A, Katenkamp D. Fibrosarcomatous ("high-grade") dermatofibrosarcoma protuberans: clinicopathologic and immunohistochemical study of a series of 41 cases with emphasis on prognostic significance. Am J Surg Pathol. 1998; 22: p. 576. 101. Love W, Keiler S, Tamburro J, Honda K, Gosain A, Bordeaux J. Surgical management of congenital dermatofibrosarcoma protuberans. J Am Acad Dermatol. 2009; 61: p. 1014-1023. 102. Khatri V, Galante J, Bold R. Dermatofibrosarcoma protuberans: reappraisal of wide local excision and impact of inadequate initial treatment. Ann Surg Oncol. 2003; 10: p. 1118. 103. Farma J, Ammori J, Zager J. Dermatofibrosarcoma protuberans: how wide should we resect? Ann Surg Oncol. 2010; 17: p. 2112. 104. Kimmel Z, Ratner D, Kim J. Peripheral excision margins for dermatofibrosarcoma protuberans: a metaanalysis of spatial data. Ann Surg Oncol. 2007; 14: p. 2113. 105. Kruse-Löser B, Presser D, Meyer U, Schul C, Luger T, Joos U. Reconstruction of large defects on the scalp and forehead as an interdisciplinary challenge: experience in the management of 39 cases. EJSO. 2006; 32: p. 1006-1014. 106. Dagregorio G, Darsonval V. Aesthetic surgery techniques after excision of dermatofibrosarcoma protuberans: a case report. British Journal of Plastic Surgery. ; 58: p. 556-560. 107. Campbell T, Youker S. Practical application and decision-making in Mohs micrographic surgery and cutaneous oncology. Operative Techniques in Otolaryngology. 2011; 22: p. 101-113. 108. Lane J, Kent D. Surgical margins in the treatment of nonmelanona skin cancer and Mohs micrographic surgery. Current Surgery. 2005; 62: p. 518-526. 109. Massey R, Tok J, Strippoli B. A comparison of frozen and paraffin sections in dermatofibrosarcoma protuberans. Dermatol Surg. 1998; 24: p. 995. 110. Guillén D, Cockerell C. Cutaneous and Subcutaneous sarcomas. Clin Dermatol. 2001; 19: p. 262. 111. Wacker J, Khan-Durani B, Hartschuh W. Modified Mohs micrographic sugery in the therapy of dermatofibrosarcoma protuberans: analysis of 22 patients. Ann Surg Oncol. 2004; 11: p. 438. 112. Snow S, Gordon E, Larson P, Bagheri M, Bentz M, Sable D. Dermatofibrosarcoma protuberans: a report on 29 patients treated by Mohs micrographic surgery with long-term follow-up and review of the literature. Página 35 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Cancer. 2004; 101: p. 28-38. 113. Foroozan M, Sei J, Amini M. Efficacy of Mohs micrographic surgery for the treatment of dermatofibrosarcoma protuberans: systematic review. Arch Dermatol 2012. 2012; 148: p. 1055. 114. Haycox C, Odland P, Olbricht S, Casey B. Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP): growth characteristics based on tumor modeling and a review of cases treated with Mohs micrographic surgery. Ann Plast Surg. 1997; 38: p. 246. 115. Ah-Weng A, Marsden J, Sanders D, Waters R. Dermatofibrosarcoma protuberans treated by micrographic surgery. Br J Cancer. 2002; 87: p. 1386. 116. Suit H, Spiro I, Mankin H. Radiation in management of patients with dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol. 1996; 14: p. 2365. 117. Ballo M, Zagars G, Pisters P, Pollack A. The role of radiation theraphy in the management of dermatofibrosarcoma protuberans. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40: p. 823-827. 118. Sun L, Wang C, Huang C. Dermatofibrosarcoma protuberans: treatment results of 35 cases. Radiother Oncol. 2000; 57: p. 175-181. 119. Haas R, Keus R, Loftus B. The role of radiotherapy in the local management of dermatofibrosarcoma protuberans. Eur J Cancer. 1997; 33: p. 1055-1060. 120. Dagan R, Morris C, Zlotecki R. Radiotherapy in the treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. Am J Clin Oncol. 2005; 28: p. 537. 121. Parsons J, Zlotecki R, Reddy K. The role pf radiotherapy and lim-conserving surgery in the management of soft-tissue sarcomas in adults. Hematol Oncol Clin North Am. 2001; 15: p. 377. 122. Lal P, Sharma R, Mohan H, Sekhon M. Dermatofibrosarcoma protuberans metastasing to lymph nodes: a case report and review of literatura. J Surg Oncol. 1999; 72: p. 178. 123. Kim S, Rha E, Jung S, Lim J, Yoo G, Byeon J. Dermatofibrosarcoma Protuberans with Pulmonary Metastasis in the Absence of Local Recurrence. Archives of Plastic Surgery. 2012; 39: p. 265-267. 124. Westermann G, Buerger H, Kappes U. Dermatofibrosarcoma protuberans with lung metastasis in a patient with progressive systemic sclerosis. South Med J. 2002; 95: p. 363. 125. Connelly J, Evans H. Dermatofibrosarcoma protuberans. A clinicopathologic review with emphasis on fibrosarcomatous areas. Am J Surg Pathol. 1992; 16: p. 921. 126. Labropoulos S, Fletcher J, Oliveira A. Sustained complete remission of metastatic dermatofibrosarcoma protuberans with imatinib mesylate. Anticancer Drugs. 2005; 16: p. 461. 127. Ng A, Nishikawa H, Lander A, Grundy R. Chemosensitivity in pediatric dermatofibrosarcoma protuberans. J Pediatr Hematol Oncol. 2005; 27: p. 100. 128. McArthur G. Molecular targeting of dermatofibrosarcoma protuberans: a new approach to a surgical disease. J Natl Compr Canc Netw. 2007; 5: p. 557-562. 129. Liu Y, Chen S, Chang C. Platelet-derived growth factor is an autocrine stimulator for the growth and survival of human esophageal carcinoma cell lines. Exp Cell Res. 1996; 228: p. 206-211. 130. Funa K, Ahgren A. Characterization of platelet-derived growth factor (PDGF) action on a mouse neuroblastoma cell line, NB41, by introduction of an antisense PDGF beta-receptor RNA. Cell Growth Differ. 1997; 8: p. 861-869. 131. Greco A, Roccato W, Miranda C. Growth-inhibitory effect of STI571 on cells transformed by the COLA1A/PDGFB rearrangement. Int J Cancer. 2001; 92: p. 354-360. 132. Maki R, Awan R, Dixon R. Differential sensitivity to imatinib of 2 patients with metastatic sarcoma arising from dermatofibrosarcoma protuberans.. Int J Cancer. 2002; 100: p. 623. 133. McArthur G, Demetri G, van Oosterom A. Molecular and clinical analysis of locally advanced dermatofibrosarcoma protuberans treated with imatinib: Imatinib Target Exploration Consortium. J Clin Oncol. 2005; 23: p. 866. 134. Mizutani K, Tamada Y, Hara K. Imatinib mesylate inhibits the growth of metastatic lung lesions in a patient with dermatofibrosarcoma protuberans. Br J Dermatol. 2004; 151: p. 235. 135. Rubin B, Schuetze S, Eary J. Molecular targeting of plaquelet-derived growth factor B by imatinib mesylate in a patient with metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol. 2002; 20: p. 3586. 136. Rutowski P, van Glabbeke M, Rankin C. Imatinib mesylate in advanced dermatofibrosarcoma protuberans: pooled analysis of two phase II clinical trials. J Clin Oncol. 2010; 28: p. 1772. 137. Lemm D, Muegge L, Hoeffken K. Remission with Imatinib mesylate treatment in a patient with initially unresectable dermatofibrosarcoma protuberans - a case report. Oral Maxillofac Surg. 2008; 12: p. 290. 138. Reasearch SAf. Neoadjuvant Imatinib in DFSP [. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00243191?term=00243191&rank=1 (Acedido em Março 2013)]. 139. A short course of neoadjuvant Gleeved (imatinib mesylate) in DFSP (NCT 00176709) [http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=00176709 (Acedido em Março 2013).]. Página 36 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE ANEXOS Página 37 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Tabela I. Estadiamento TNM para sarcomas de tecidos moles. Primary tumor (T) TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Tumor 5 cm or less in greatest dimension* T1a Superficial tumor T1b Deep tumor T2 Tumor more than 5 cm in greatest dimension* T2a Superficial tumor T2b Deep tumor Regional lymph nodes (N) NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1• Regional lymph node metastasis Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis Histologic grade (G)Δ GX Grade cannot be assessed G1 Grade 1 G2 Grade 2 G3 Grade 3 Anatomic stage/prognostic groups Stage IA T1a N0 M0 G1, GX T1b N0 M0 G1, GX Stage IB T2a N0 M0 G1, GX T2b N0 M0 G1, GX Stage IIA T1a N0 M0 G2, G3 T1b N0 M0 G2, G3 Stage IIB T2a N0 M0 G2 T2b N0 M0 G2 Stage III T2a, T2b N0 M0 G3 Any T N1 M0 Any G Página 38 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Stage IV Any T Any N M1 Any G Note: cTNM é a classificação clínica, pTNM é a classificação patológica. * Tumor superficial está localizado exclusivamente sobre a fáscia superficial sem invasão desta; tumor profundo está localizado ou exclusivamente sob a fáscia superficial ou superficial à fáscia com invasão ou através desta, ou superficialmente mas sob a fáscia. • Presence de nódulos positivos (N1) em tumors M0 é considerado estadio III. Δ Sistema FNCLCC é preferido. Utilizado com a permissão do AJCC, Chicago, Illinois. A fonte original deste material é o AJCC Cancer Staging Manual, 7ª Edição (2010) publicado por Springer New York, Inc. Página 39 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Tabela II. Sistema AJCC para estadiamento de sarcomas de tecidos moles. Primary tumor (T) T1 T1a Superficial tumor* T1b Deep tumor* T2 Tumor greater than 5 cm in greatest dimension T2a Superficial tumor T2b Deep tumor Regional lymph node (N) N0 No histologically verified metastasis to regional lymph nodes N1 Histologically verified regional lymph node metastasis Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis Histologic grade of malignancy (G) G1 Low, well differentiated G2 Intermediate, moderately well differentiated G3 High, poorly differentiated G4 Poorly differentiated or undifferentiated (4-tier systems only) Stage grouping Stage I T1a, b N0 M0 G1-2 (G1 with a 3-tier system) T2a, b N0 M0 G1-2 (G1 with a 3-tier system) Stage II T1a, 1b N0 M0 G3-4 (G2-3 with a 3-tier system) T2a N0 M0 G3-4 (G2-3 with a 3-tier system) Stage III T2b N0 M0 G3-4 (G2-3 with a 3-tier system) Stage IV Any T N1 M0 Any G Any T N0 M1 Any G Página 40 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE * Tumor superficial está localizado exclusivamente sobre a fáscia superficial sem invasão desta; tumor profundo está localizado ou exclusivamente sob a fáscia superficial ou superficial à fáscia com invasão ou através desta, ou superficialmente mas sob a fáscia. Sarcomas retroperitoneais, mediastínicos e pélvicos são classificados como profundos. Utilizado com a permissão do AJCC, Chicago, Illinois. A fonte original deste material é o AJCC Cancer Staging Manual, 6ª Edição (2002) publicado por Springer-Verlag New York, Inc. Página 41 DERMATOFIBROSSARCOMA PROTUBERANTE Tabela III. Séries com pelo menos 10 doentes tratados com cirurgia convencional. Utilizado com a permissão de Serra-Guillén et al. A fonte original deste material é Serra-Guillén C, Llombart B, Sanmartín O. Dermatofibrosarcoma Protuberans. Actas Dermosifiliogr. 2011; 103: p. 762-777.