Síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à Tuberculose em doentes com HIV

2013/2014 Ana Rita Machado de Almeida Rebelo Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune Associada à Tuberculose em Doentes com HIV março, 2014 Mestrado Integrado em Medicina Área: Infeciologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Dr. Carlos Lima Alves Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Doenças Infeciosas Ana Rita Machado de Almeida Rebelo Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune Associada à Tuberculose em Doentes com HIV março, 2014 Ao Dr. Carlos Alberto Lima Alves pela ajuda e apoio inestimáveis. Aos meus pais, pela inspiração e exemplo constantes. À minha irmã Bia por me mostrar a alegria e leveza de todos os momentos, mesmo os de mais trabalho. Ao Pedro, pela paciência e carinho. À Sara e Rita por cada passo que damos juntas 1 SÍNDROME INFLAMATÓRIA DE RECONSTITUIÇÃO IMUNE ASSOCIADA À TUBERCULOSE EM DOENTES COM VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA TUBERCULOSIS IMMUNE RECONSTITUTION INFLAMMATORY SYNDROME IN PATIENTS WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS A.R. Rebelo1 1Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Correspondência para: Ana Rita Machado de Almeida Rebelo Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto Telefone:918269402 Email: [email protected] 2 Resumo O vírus da imunodeficiência humana e a tuberculose representam ainda grandes desafios para a saúde pública a nível mundial, sendo das principais causas de morbilidade e mortalidade. A recuperação imune associada à terapia anti retrovírica resulta em grandes benefícios clínicos mas a reconstituição da imunidade pode resultar em reações imunopatológicas e deterioração clínica quando esta é iniciada em pacientes com tuberculose. Este fenómeno, definido como síndrome inflamatória de reconstituição imune, tem uma incidência que varia de 8 a 43%. O diagnóstico é maioritariamente clínico e de exclusão, uma vez que não existem testes diagnósticos ou biomarcadores específicos validados. Recentemente, definições de casos com aplicabilidade global foram desenvolvidas e publicadas. É frequente o uso de corticóides e anti-inflamatórios na sua abordagem, mas orientações relativas ao tempo, duração e tipo de tratamento são ainda escassas. No contexto atual de ampla acessibilidade à terapia anti retrovírica combinada, torna-se premente reconhecer e abordar corretamente estes doentes, que apresentam morbilidade e necessidade de admissão hospitalar significativas. Sendo assim, na presente revisão propõe-se discutir a perspetiva atual da literatura sobre a síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à tuberculose, no que diz respeito à sua apresentação clínica, diagnóstico, terapêutica e prevenção. Palavras-chave: Tuberculose, Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune, infeção HIV Abstract Human immunodeficiency virus and tuberculosis both remain huge challenges to international public health and are leading global causes of mortality and morbidity. The immune recovery associated with antiretroviral therapy results in dramatic clinical benefits, but this restoration of immunity may result in immunopathological reactions and clinical deterioration when initiated in patients with tuberculosis. This phenomenon, defined as immune reconstitution inflammatory syndrome, has an incidence varying between 8 and 43%.Diagnosis is mainly clinical and of exclusion, as there is no diagnostic test or specific biomarkers. Recently, consensus case definitions with global applicability were developed and validated. Corticosteroids and anti-inflammatory drugs are frequently used but orientations about the time, duration and type of treatment are still uncommon. In the actual context of broad accessibility of antiretroviral therapy, it is urgent to give physicians the tools to recognize and manage correctly these patients, as they have significant morbidity and hospital admission. Therefore, this review proposes to discuss the current perspective on immune reconstitution inflammatory syndrome in the international literature, with regard to its clinical presentation, diagnosis, treatment and prevention. Key-words: Tuberculosis, Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, HIV infection 3 Introdução O vírus da imunodeficiência humana (VIH) e a tuberculose (TB) representam ainda grandes desafios para a saúde pública a nível mundial, causando doença e morte em milhões de pessoas a cada ano (1). A TB é a doença oportunista relacionada com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) globalmente mais importante, sendo esta a principal causa de mortalidade em doentes com VIH, representando cerca de 25% das mortes (2). Aproximadamente um terço da população mundial apresenta infeção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (MTB). A Organização Mundial de Saúde (OMS) descreveu que dos 8,6 milhões de casos incidentes de TB em 2012, 1,1milhões, isto é, 13% ocorreram em indivíduos VIH positivos, com 0,3 milhões de mortes nestes doentes associadas à TB. Dos 1,0-1,2 milhões de doentes coinfetados com VIH e TB, 75% residem em África (1). Com o aparecimento da Terapia Anti retrovírica combinada (cART), em meados da década de 90,verificou-se uma mudança significativa no prognóstico dos indivíduos infetados com VIH nos países desenvolvidos assim como, mais recentemente, nos países em desenvolvimento. A supressão da replicação do vírus e consequente recuperação imune conduziram a uma diminuição da incidência de infeções oportunistas e da mortalidade nestes pacientes, reduzindo o risco de ocorrência de TB em 70 a 90% (3). Ainda assim, nos primeiros meses de cART persiste um risco apreciável de desenvolver uma destas condições, sendo a TB a mais frequente. A reconstituição imunológica, com evidentes benefícios clínicos, pode cursar com reações imunopatológicas e deterioração clínica quando a cART é iniciada em pacientes com TB (4). Alguns pacientes apresentam exacerbação temporária ou agravamento de sintomas, sinais ou manifestações radiográficas da doença. Este fenómeno, denominado Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) é caracterizado pelo agravamento paradoxal de uma infeção oportunista pré-existente tratada ou pela manifestação de uma infeção subclínica. A SIRI não é uma entidade nova, nem é específica de doentes nestas condições, mas é mais frequente em doentes seropositivos que iniciam cART. Está associada a uma vasta gama de agentes patogénicos, incluindo Citomegalovírus, Vírus da Hepatite B e C, Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, Vírus Herpes e à leucoencefalopatia multifocal progressiva, leishmaniose e toxoplasmose cerebral (4). No entanto, o MTB é responsável por cerca de 1/3 destes casos, particularmente nos países em desenvolvimento, onde se verificou uma rápida expansão dos programas de implementação da cART associada a altas taxas de coinfeção HIV-TB (5-7).Neste contexto de ampla acessibilidade à cART, torna-se premente reconhecer e abordar corretamente estes doentes. No presente trabalho, será realizada uma breve revisão sobre a epidemiologia, fatores de risco e caraterísticas clínicas desta síndrome e serão sumariados os principais conhecimentos atuais relativos à abordagem diagnóstica e terapêutica da SIRI associada à TB. Por fim, serão descritas possíveis medidas para a sua prevenção. 4 Métodos Realizou-se uma pesquisa na base de dados PubMed de artigos em Inglês ou Português publicados entre 31 de janeiro de 2004 e 31 de janeiro de 2014. Foram usados os termos: Tuberculosis, Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome e IRIS, obtendo-se 323 resultados. Como critérios de inclusão, os artigos deviam adequar-se ao tema síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à tuberculose, incluindo outras denominações desta condição, e conter informação sobre pelo menos um dos seguintes aspetos: epidemiologia, fatores de risco, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e prevenção. Os resumos, quando disponíveis, foram lidos e selecionados de acordo com a adequação aos critérios de inclusão, bem como o seu interesse e qualidade. Destes foram selecionados 85 artigos para análise detalhada e foram obtidos 65 artigos adicionais a partir da bibliografia de artigos pertinentes, dado o seu interesse e potencial contributo para o trabalho. Finalmente, foram incluídos alguns documentos da Organização Mundial de Saúde e do Programa das Nações Unidas para a o VIH relacionados com o tema. Epidemiologia A Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI) associada à TB foi pela primeira vez descrita em 1998, depois do advento da cART (8). Ao contrário do que se verificou para a SIRI relacionada com o Mycobacterium Avium Complex, primeiramente caracterizada em doentes a receber zidovudina em monoterapia, esta não foi descrita em indivíduos após este tipo de tratamento. Lawn et al. defendem que, em alguns casos, a deterioração clínica causada pela SIRI associada à zidovudina pode ter sido atribuída a uma reação paradoxal “normal” ao tratamento da TB, fenómeno já vastamente conhecido (4) . Vários estudos documentam uma incidência de SIRI associada à TB de 8 a 43% (28) em pacientes após o início de cART. Apesar da maioria apresentar algumas limitações por decorrer retrospetivamente, num estudo prospetivo, Narita et al. identificaram reações paradoxais em 36% dos pacientes com coinfecção VIH-TB, a receber tratamento para ambas as infeções (8). Analogamente, num estudo retrospetivo, Breton evidenciou o desenvolvimento de SIRI em 43% dos pacientes coinfetados, num total de 37 doentes (9).Num estudo conduzido na India foi verificada uma incidência anual de 15,2 casos por cada 100 pacientes-ano (10). Ainda na Índia, outros autores seguiram longitudinalmente 126 doentes que receberam tratamento para a TB e cART, verificando que a SIRI é mais frequente em doentes com TB ativa do que naqueles com TB não ativa no momento do início da ART (8,73% versus 2,32%,p=0,05)(11).É assim percetível a relevância desta síndrome nos países em vias de desenvolvimento. Num programa de cART assente numa comunidade na África do Sul, 25% dos 944 pacientes encontravam-se em tratamento para a TB no início da cART. Um estudo recente no Uganda descreveu SIRI associada à tuberculose em 13 de 45 pacientes (29%) em tratamento para ambas as condições (12, 13). 11 Prevenção da SIRI associada à TB paradoxal A quantidade residual de antigénio do MTB presente aquando do início da cART é uma função da duração do tratamento da TB prévio, mas também da sua eficácia. Assim, um tratamento mais eficaz, resultará numa menor carga antigénica, com redução do risco e severidade da SIRI (21). Num estudo de casos de SIRI associada à TB detetou-se resistência à rifampicina não diagnosticada, em doentes a receber a primeira linha de tratamento, em 10,1% dos casos. Deste modo, é possível que a redução da eliminação de antigénios do MTB nesses doentes tenha predisposto à ocorrência deste fenómeno (23). Por outro lado, o risco de SIRI associada à TB paradoxal poderá ser teoricamente reduzida pelo atraso do início da cART, uma vez que um curto intervalo de tempo entre o tratamento da TB e esta foi identificado como um fator de risco para SIRI (17). No entanto foi demonstrado que em pacientes com imunossupressão severa (células T CD4 inferiores a 50 células/µl) a mortalidade era reduzida se o início da cART ocorresse nas primeiras duas semanas após início do tratamento da TB (30, 61).Assim, a decisão de quando iniciar a cART deve considerar vários aspetos, sendo as duas variáveis mais importantes a incidência e mortalidade associadas com a SIRI e o excesso de mortalidade relacionado com o atraso da cART e o desenvolvimento de outras infeções oportunistas (28). Para pacientes com imunossupressão menos severa (células T CD4 superiores a 50 células/µl), os dados sugerem que poderá atrasar-se a introdução da cART até completar a fase intensiva do tratamento da TB sem comprometer a sobrevida, mas reduzindo o risco de morbilidade da SIRI (62-64). As recomendações publicadas pela OMS refletem estes achados, recomendando que o tratamento da TB deve ser começado em primeiro lugar, seguido pela administração da cART o mais cedo possível, nas primeiras oito semanas de tratamento, sendo que nos doentes com imunossupressão severa deverá ser nas primeiras duas semanas (61). Prevenção da SIRI associada à TB “desmascarada” Um bom rastreio para a infeção pelo MTB e a implementação de métodos de diagnóstico mais específicos e sensíveis para a TB subclínica permitirão não só reduzir o risco de SIRI associada à TB “desmascarada” como também: 1) reduzir a morbilidade e mortalidade através de um diagnóstico precoce, 2) reduzir a transmissão da TB e 3) excluir TB ativa para permitir tratamento preventivo (65). Nos locais endémicos, grande parte da TB permanece desconhecida nos doentes com VIH o que evidencia uma falha no processo diagnóstico e baixa sensibilidade dos meios disponíveis. Na ausência de métodos mais sensíveis e como uma grande percentagem destes pacientes se apresenta com baciloscopia negativa, algoritmos para a abordagem da TB com esta apresentação foram desenvolvidos (66, 67). Ainda, estudos de tratamento empírico da TB para certos grupos de pacientes de alto risco, com imunodeficiência avançada estão a ser conduzidos (68). 12 No entanto, recentemente tem havido avanços significativos no rastreio e diagnóstico. O tradicional rastreio sintomático para a TB pulmonar baseado na tosse crónica tem baixa sensibilidade para a TB associada ao VIH (69). Um novo algoritmo da OMS para o rastreio sintomático (um ou mais dos seguintes: tosse, febre, perda de peso ou suores noturnos, de qualquer magnitude ou duração) tem uma sensibilidade muito mais elevada e é recomendado para o rastreio de rotina nos centros que prestam cuidados a doentes com VIH em cada visita (70). Face à sua baixa especificidade, mais investigação é necessária para definir que doentes com rastreio positivo devem ser sinalizados para subsequentes testes microbiológicos. Novas ferramentas têm vindo a aumentar a capacidade para o diagnóstico microbiológico. Os testes de amplificação de ácidos nucleicos representam um desenvolvimento promissor para o rápido diagnóstico de TB e testes de suscetibilidade (71). O Xpert MTB/RIF assay, usa a tecnologia de PCR em tempo real para detetar o MTB e a mutação rpoB da resistência à rifampicina. O seu sistema dispensa a necessidade de processamento prévio da expetoração, exige uma perícia laboratorial mínima e permite obter resultados em menos de duas horas, fornecendo um diagnóstico da TB específico assim como uma rápida avaliação da resistência à rifampicina (72, 73). Um único teste é capaz de detetar todos os casos de doença com baciloscopia positiva, aproximadamente 70% dos casos com baciloscopia negativa e pode ser usado para testar uma vasta gama de amostras extrapulmonares (74, 75). Em 2010, a OMS indicou o seu uso nas regiões endémicas, e foi declarado como um marco no diagnóstico global da TB. A determinação de TB-LAM é um teste de baixo custo, de realização nos centros de atendimento aos doentes, que diagnostica a TB através da deteção na urina de lipoarabinomanam (LAM): um componente lipopolissacarídeo da parede do MTB (76). Tem alta especificidade enquanto que a sensibilidade é fortemente dependente da contagem de células T CD4, detetando aproximadamente dois terços dos casos com CD4inferiores a 50 células/µl (76-79). Portanto, permite um diagnóstico rápido (inferior a trinta minutos), à cabeceira do doente, naqueles com maior risco de mortalidade. A crescente base de evidências deste teste vai ser revista pela OMS este ano. Eventualmente, poderá ser incorporado em algoritmos para permitir o diagnóstico nos locais de prestação de cuidados e o tratamento imediato da TB nos pacientes com imunodeficiência avançada (76, 79). Prevenção - Intervenções Farmacológicas Não existe, até à data, base de evidência para a prevenção farmacológica da SIRI associada à TB (61). As terapias adjuvantes imunomoduladoras podem reduzir o risco e a severidade da SIRI nestes doentes. Um estudo randomizado controlado com placebo de prednisona para prevenção da SIRI associada à TB em pacientes de alto risco (CD4 inferiores a 100 células/mm3 a iniciar cART nos primeiros trinta dias do tratamento da TB) está a caminho (80). Até os seus resultados estarem disponíveis, a corticoterapia não pode ser recomendada para este efeito, com a exceção de pacientes com TB do SNC, para os quais a terapia adjuvante com esteróides faz parte dos cuidados 13 padrão (30, 48). Outros agentes que têm sido propostos para a prevenção deste fenómeno são a vitamina D, as estatinas, o bloqueador do recetor de quimiocinas tipo 5 (CCR5), maraviroc e os anti-inflamatórios não esteróides. A vitamina D atua em diversos tipos de células, mediando vários efeitos no sistema imune, modulando respostas adaptativas e inatas (81, 82). Estudos epidemiológicos associaram a deficiência de vitamina D a vários distúrbios mediados imunologicamente, tendo sido proposto um potencial papel na SIRI (83). De forma semelhante, devido às suas propriedades redutoras dos lípidos, as estatinas têm caraterísticas anti-inflamatórias, existindo precedência para usar estes agentes em doenças inflamatórias autoimunes num modelo experimental (84, 85). No entanto, nenhuma das duas foi ainda testada em ensaios clínicos. O Maraviroc não só bloqueia a entrada do VIH com tropismo para o CCR5 para as células CD4 como também poderá ter propriedades imunomoduladoras, ao interferir com o recrutamento de leucócitos nos locais de inflamação através do bloqueio do CCR5 (86). Contudo, num ensaio randomizado controlado com placebo conduzido no México e África do Sul não demonstrou prevenir a SIRI (87). Atualmente o uso de grande parte destes agentes na sua prevenção é ainda hipotético, sendo necessários estudos que comprovem estas associações e, posteriormente, documentem a sua eficácia nestes doentes. Conclusão Com o aumento da cobertura e acessibilidade da cART, nomeadamente nos países em desenvolvimento, e as recomendações para o seu início precoce, a incidência de SIRI associada à TB poderá tornar-se mais elevada. Adicionalmente, a apresentação tardia dos doentes com infeção VIH e elevada imunodeficiência aquando do início da cART ainda ocorre num substancial número de indivíduos, o que também contribui para um aumento do risco de complicações como a SIRI. Um diagnóstico atempado e adequado deste fenómeno é o primeiro passo para o controlo das manifestações, morbilidade e mortalidade associadas. Contudo, a ausência de testes diagnósticos ou biomarcadores específicos validados torna, por vezes, esta tarefa difícil e numerosas possibilidades têm de ser excluídas. As definições de casos desenvolvidas pela Rede Internacional para o estudo da SIRI associada ao VIH e o seu uso estandardizado em diferentes populações permitirão obter um maior conhecimento relativamente à incidência, manifestações clínicas, fatores de risco e impacto da SIRI associada à TB, levando a melhores estratégias de abordagem e prevenção. Apesar de estar associada a baixa mortalidade, a morbilidade e necessidade de admissão hospitalar são significativas, podendo cursar com perigo de vida para o doente, principalmente na TB neurológica e pulmonar com insuficiência respiratória. Assim, normas de orientação relativas ao tempo, duração e tipo de tratamento devem ser refinadas. Um diagnóstico correto da TB ativa antes do início da cART e a implementação de métodos mais sensíveis e específicos de diagnóstico da TB subclínica são uma prioridade, nomeadamente nos países em desenvolvimento. Grandes progressos estão a ser feitos no desenvolvimento de novas 14 ferramentas diagnósticas com possível uso em pequenos centros de atendimento e à cabeceira do doente, os quais irão simplificar o rastreio da TB e a deteção precoce de doença resistente. Estas medidas permitirão travar a SIRI associada à TB “desmascarada”, que se apresenta como um desafio para o controlo epidemiológico da TB, especialmente nos locais com grandes cargas endémicas de MTB e elevado número de imunodeprimidos. Outras intervenções clínicas como um início precoce da cART e TPI podem reduzir o risco e a severidade da SIRI, mas a prevenção farmacológica não é ainda uma realidade. No futuro, um maior conhecimento sobre a imunopatogénese permitirá a identificação de biomarcadores sensíveis e específicos que possam ser usados quer no diagnóstico, quer como alvos moleculares para intervenções terapêuticas e preventivas. Bibliografia 1. World Health Organization. Global Tuberculosis Control Report. 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Subsequentemente, desenvolvem tuberculose ativa associada à cART nos primeiros 3 meses, que é caraterizada por manifestações clínicas aceleradas e inflamação marcada. Adaptado de Meintjes et al.(12) 18 FIGURA 1 SIRI associada à tuberculose paradoxal Reação paradoxal nos primeiros 3 meses Tuberculose ativa diagnosticada durante a cART Tuberculose associada à cART (um subgrupo destes doentes poderá ter SIRI associada à tuberculose “desmascarada”) cART iniciada Doentes em tratamento de TB antes do início da cART Doentes que não estão em tratamento para a TB no início da cART Outcome Definição de casos Status do tratamento da tuberculose 19 Quadro I: Outras definições de tuberculose “desmascarada” Estudo Definição Manabe et al. (3) Tuberculose “desmascarada” 1) Tuberculose latente antes do desenvolvimento de imunossupressão induzida pelo HIV e 2) Tuberculose ocorre como uma consequência da recuperação da resposta imunológica de memória durante a reconstituição imune induzida pela cART Lawn et al. (41) Tuberculose “ desmascarada” Tuberculose que se apresenta durante os meses iniciais da reconstituição imune (tuberculose associada à cART) por meio de que a recuperação imunológica despoleta a apresentação da tuberculose Haddow et al. (42) SIRI que “desmascara” Critérios clínicos 1) Relação temporal: início da cART deve preceder a deterioração clínica 2) Novo começo de sintomas de uma condição infeciosa ou inflamatória depois do início da cART 3) Consistente com a presença de um agente patogénico causal ou antigénio no momento de início da cART 4) Um dos seguintes: a) Início dentro de 3 meses após início da cART b) Achados clínicos, radiológicos e histológicos atípicos ou exagerados Exclusão de outras causas Evento não explicado por: 1) Curso clínico esperado de outra condição 2) Toxicidade farmacológica ou falha do tratamento com cART 3) Infeção recentemente adquirida SIRI: Síndrome inflamatória de reconstituição imune; cART: terapia antiretrovírica combinada. Adaptado de Colebunders et al. (6). 20 Quadro II: Definição de casos para SIRI associada à tuberculose paradoxal Três componentes constituem esta definição de casos: (A) Critérios prévios (ambos os critérios devem ser cumpridos):  Diagnóstico de tuberculose: feito antes do início da cART e deve cumprir os critérios da OMS para o diagnóstico de tuberculose com baciloscopia positiva, negativa ou tuberculose extrapulmonar.  Resposta inicial ao tratamento da tuberculose: a condição do paciente deve ter estabilizado ou melhorado com tratamento adequado da tuberculose antes do início da cART (B) Critérios clínicos O início das manifestações de SIRI associada à tuberculose paradoxal deve ser dentro de 3 meses após o início, reinício ou alteração de regime da cART. Dos seguintes, pelo menos um critério major ou dois critérios minor são necessários: Critérios Major  Aparecimento de novo ou aumento de gânglios linfáticos, abcessos frios ou outro envolvimento tecidual focal  Aparecimento de novo ou agravamento das caraterísticas radiológicas da tuberculose  Aparecimento de novo ou agravamento de tuberculose do SNC  Aparecimento de novo ou agravamento de serosite (derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico) Critérios Minor  Aparecimento de novo ou agravamento de sintomas constitucionais como febre, suores noturnos ou perda de peso  Aparecimento de novo ou agravamento de sintomas respiratórios como tosse, dispneia ou estridor  Aparecimento de novo ou agravamento de dor abdominal acompanhada por peritonite, BIBLIOGRAFIA Deve ser referenciada em numeração árabe, por ordem de aparecimento no texto. As referências devem seguir as recomendações da Comissão Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med 1997; 336: 309-316) também disponíveis no seguinte endereço eletrónico: http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html LEGENDAS Devem ser escritas a dois espaços e numeradas em sequência. As legendas devem ser numeradas em algarismos árabes pela sequência da citação no texto, e fornecerem a informação suficiente para permitir a interpretação da figura sem necessidade de consulta do texto. FIGURAS E FOTOGRAFIAS As figuras devem ser numeradas sequencialmente, com numeração árabe correspondente à da respetiva legenda, por ordem de introdução no texto. Todas as fotografias deverão ser digitalizadas em alta resolução e numeradas como as figuras. QUADROS E GRÁFICOS Devem ser escritos a dois espaços em folhas separadas e numerados com numeração romana segundo a sequência da citação no texto. O título surge na parte superior e na parte inferior serão colocadas todas as notas informativas (abreviaturas, significado estatístico, etc.). NOTA : esclarecimento relativo às normas da revista As 12 páginas inclui TODO o trabalho, incluindo bibliografia. Há alguma margem para as ultrapassar, mas não muita. O texto poder ser “corrido” para aproveitar todo o espaço, não sendo necessário separar em nova folha os diferentes capítulos. Não temos capacidade para publicar Teses na íntegra, por notória falta de espaço. Terá de adaptar a sua Tese para um artigo científico, com as limitações inerentes. Cumprimentos O Editor -- Prof. Doutor Saraiva da Cunha Director do Serviço de Doenças Infecciosas Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra 3000-075 Coimbra Portugal Telef. ++351 239400402 Fax ++351 239402007 E-mail: [email protected] E-mail (casa): [email protected] AUTORIZAÇÃO PARA USO OU ADAPTAÇÃO DE IMAGENS Yes you can use it Robert (Bob) Colebunders Institute of Tropical Medicine Department of Clinical Sciences Nationalestraat 155 2000 Antwerp +3232476426 +32486920149 University of Antwerp Epidemiology and Social Medicine Universiteitsplein 1 2610 Antwerp Belgium From: Ana Rita Rebelo [mailto:[email protected]] Sent: vrijdag 14 maart 2014 1:38 To: Bob Colebunders Subject: Permition to use figures_Student Master Tesis Dear Professor Robert Colebunders, My name is Rita Rebelo and I’m a student from the Faculty of Medicine of the University of Porto, Portugal. Presently, I’m finishing my Integrated Master Thesis in order to conclude the sixth and last year of Medicine course. It is a review about Tuberculosis – associated Imune Reconstitution Inflammatory syndrome (IRIS) with the title “Tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV infected patients”. I´ve read the article “Tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource limited settings” in which consensus case definitions for TB associated IRIS are presented and I would like to know if I have your permission to use Figure 3, Panel 2 and Panel 3 in my Thesis, as there aren´t other papers that explain this so well and in a simple way. I had the opportunity to read other of your papers, which I citate in my work as well. Thank you for your consideration. Sincerily, Rita Rebelo  Please consider the environment before printing this e-mail Disclaimer Directions to our location(s) Dear future-dr. Rebelo, It is fine for me Best wishes, GLapadula Il sabato 15 marzo 2014, Ana Rita Rebelo <[email protected]> ha scritto: Dear Professor Giuseppe Lapadula, My name is Rita Rebelo and I’m a student from the Faculty of Medicine of the University of Porto, Portugal. Presently, I’m finishing my Integrated Master Thesis in order to conclude the sixth and last year of Medicine course. It is a review about Tuberculosis – associated Imune Reconstitution Inflammatory syndrome (IRIS) with the title “Tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV infected patients”. I´ve read the article “Unmasking tuberculosis in the era of antiretroviral treatment" and I would like to know if I have your permission to use Table 1 in my Thesis, as there aren´t other papers that describe existing case definitions for unmasked tuberculosis IRIS so well. Thank you for your consideration. Sincerily, Rita Rebelo -- Cordiali saluti, Dott. Giuseppe Lapadula Clinica di Malattie Infettive AO San Gerardo di Monza Leggi il mio blog Malattie Infettive & HIV http://infettivi.blogspot.it