Benzodiazepinas e Acontecimentos com Implicações Médico-Legais

BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 1" I. INTRODUÇÃO 1. ENQUADRAMENTO DO ESTUDO As BZDs são a classe de psicofármacos, mais largamente utilizada pela sociedade, pertencendo ao grupo dos sedativos, hipnóticos e tranquilizantes. Apresentam ação ansiolítica, hipnótica, mas também anticonvulsivante, miorrelaxante e anestésica. São fármacos de prescrição obrigatória e regulamentada por lei, indicada por profissionais médicos, em situações clínicas específicas como: transtorno de ansiedade generalizado, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno bipolar, transtorno de pânico, fobias, depressão, insónias (distúrbios do sono), esquizofrenia, síndrome de abstinência do álcool, acatisia, epilepsia, relaxamento muscular, anestesia, sedação, zumbidos e vertigens (sendo estas indicações relativamente consensuais entre a classe médica). No entanto, se usarmos medidas de morbilidade, como: sofrimento pessoal, qualidade de vida, prejuízo social ou ocupacional, uma parcela considerável da população apresenta períodos da vida, em que os seus sintomas ansiosos podem ser classificados como disfuncionais e merecerem tratamento, podendo originar quadros de prescrição abusiva, sem critérios específicos e delimitados no tempo, conduzindo a uma banalizaçãoo do uso de BZDs. São a classe de fármacos mais prescritos (1, 2). Também pela prespetiva dos utilizadores, a aceitação parece ser especialmente grande, já que estes parecem não ter a perceção real dos efeitos adversos mais incómodos (3). A própria capacidade das BZDs conduzirem a situações de abuso/dependência (segundo a DSM-IV-TR; potencial de abuso), ou ao vício (DSM-V), leva a uma possível alteração do esquema terapêutico com provável comprometimento do doente. Supõe-se, que este potencial de abuso esteja relacionado com a sua ação sobre os recetores de ácido gama-aminobutírico (GABA) do tipo A (que contenham subunidades α1), presentes na área tugmentar ventral do mesencéfalo, origem do sistema mesolímbico cortical da gratificação (4). Desde o início do seu aparecimento, e já em 1967, se suspeitava do seu potencial de abuso (5), parecendo ocorrer principalmente em pacientes com história prévia de dependência de substâncias (5-7). Até 75% dos alcoólicos e 80% dos utilizadores de opiáceos usariam BZDs, abusivamente (8). Pacientes ansiosos graves, também teriam maior propensão à utilização abusiva (9-11). Habitualmente, não se observa aumento do BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 2" uso em estudos com voluntários sem essas características (12).Também o uso recreativo foi referido (13-15). Podemos definir Abuso, como a toma de medicação em doses mais altas ou com maior frequência que a prescrita, por indivíduos diferentes daquele, para o qual a droga foi inicialmente indicada ou por razões que não consideradas de “uso médico”. Nestes casos de utilização abusiva, os efeitos colaterais (ao nível de sedação, depressão respiratória (quando associada a outros depressores do SNC)), prejuízo cognitivo, psicomotor, desinibição, agressão, abuso, dependência, disforia) podem ser menos previsíveis e aleatórios, levando à ocorrência de situações com graves repercussões para o próprio e/ou para o meio/sociedade, no qual este se insere, levantando, assim, questões que se enquandram no âmbito médico-legal. A discussão do papel, das partes ou grupos envolvidos (consumidores, médicos, empresas farmacêuticas, investigadores, organizações governamentais, farmacêuticos e outros profissionais de saúde e da área social), passa também pelo custo e efeitos das BZDs nos indivíduos e na sociedade (diminuição da produtividade dos trabalhadores, segurança no local de trabalho, quedas, acidentes rodoviários, crimes, custos policiais e legais, disfunção individual e familiar, perda de vida e de qualidade de vida). Muito recentemente, na conferência do ICADTS de 2013, um dos temas centrais foi a relevância de aspetos de detecção de drogas e novas drogas com potencialidades de comprometimento de tarefas e seguraça, ao nível laboral. Neste contexto, foram selecionados quatro acontecimentos com implicações médico-legais (AIMLs). O critério utilizado obedeceu à pertinência, da relação entre efeitos adversos ou terapêuticos, (em contexto médico, não médico, de abuso, mau uso ou dependência), associados às BZDs e possíveis prejuízos de carácter médico legal. Foram assim identificados quatro acontecimentos: acidentes rodoviários (AIML1), acidentes de trabalho (AIML2), atos de crime (AIML3) e atos de suicídio (suicídio consumado e tentativa de suicídio) (AIML4). Um estudo austríaco de 2005 (16), apresenta informação epidemiológica sobre a relação entre o tipo de acontecimento/acidente e o uso de BZDs, numa amostra de indivíduos admitidos em urgência hospitalar: 16,7% estiveram envolvidos em acidentes de viação, 3,5% em atos de violência e 18,9% em acidentes relacionados com o trabalho. Já para o AIML4 (suicídio/tentativa), um estudo recente de 2013 (17), demonstra, que as BZDs são a segunda substância mais representativa, logo após o álcool e com valores bastante diferenciados relativamente a outras drogas lícitas e ilícitas, em casos de suicídio. Outros estudos do mesmo âmbito, em vários países, apresentam resultados similares. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 3" Análises toxicológicas, em contexto forense, são normalmente usadas na investigação médico-legal (análise post-mortem e investigação criminal) e na avaliação forense de substâncias (drogas de abuso no ambiente de trabalho, por exemplo). A sua finalidade consiste em elucidar a causa da morte (confirmar a presença do princípio psicoativo tóxico no material apreendido, confirmar a presença de drogas e fármacos em material biológico de indivíduos implicados no uso ilícito destas substâncias ou quando o uso tenha contribuído para atitudes antissociais como acidentes, crimes e roubos). No entanto, um teste positivo para estas substâncias é sujeito ao levantamento de questões legais e deve ser submetido a enquadramento jurídico. A interpretação do resultado passa, na maior parte das vezes, por revisão da literatura existente, isto é: tentar estabelecer ou não um indício/relação/causa, com o que a análise informa e com o que seria expectável à luz dos conhecimentos e informação existentes. É a este nível, que neste tratabalho, tentaremos contribuir, apresentando, após revisão da literatura, uma atualização da informação, quer de natureza quantitativa quer qualitativa, englobando estes 4 AIMLs, individualmente e conjuntamente, com a prévia utilização de BZDs (nos mais diversos contextos). 2. BENZODIAZEPINAS i. História Anteriormente à era das BZDs, os barbitúricos foram, claramente, os fármacos de eleição, com efeitos sedativos e hipnóticos. Von Bayer sintetizou o ácido barbitúrico em 1862, sendo introduzido na prática médica, o primeiro derivado deste; o barbital em 1903 e o fenobarbital em 1912. O fenobarbital, bem como compostos análogos, tornaram-se rapidamente os medicamentos de primeira linha no tratamento da ansiedade, até ao início dos anos 60. Foi, sensivelmente, na década de 50, que começou a ser conhecida a sua capacidade de induzir tolerância (por mecanismos farmacodinâmicos e de indução enzimática) e de causar dependência fisiológica, com aparecimento do síndrome de abstinência. No entanto, a principal restrição, quanto ao uso dos barbitúricos sedativos e hipnóticos sempre foi a sua estreita margem de segurança, sendo, potencialmente fatal, em situações de envenenamento acidental ou voluntário. Em 1963, foi lançado no mercado o diazepam (considerado como o protótipo do grupo das BZDs), que surgiu como alternativa ao clordiazepóxido (sintetizado em 1955 BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 4" por Sternbach e que foi considerado inicialmente inativo, mas que em 1957 Randall, descreveu as suas propriedades; sedativas, miorrelaxantes e “anti-agressividade”), não por ter melhor eficácia, mas porque alguns consumidores achavam o composto original, um tanto amargo. A descoberta permitiu distinguir, entre sedativos hipnóticos e tranquilizantes, embora, tendo presente a possibilidade de uma significativa sobreposição dos respetivos perfis farmacológicos, em algumas áreas de atuação. Os tranquilizantes exercem efeitos semelhantes aos dos sedativos, distinguindo-se deles, pela sua menor atividade depressora inespecífica, por uma maior seletividade de ação “calmante”, ansiolítica e corretora da tensão emocional, com menor capacidade de provocar sonolência (18). Outros derivados, tais como o nitrazepam e o oxazepam, foram introduzidos em 1965, e o lorazepam e o flurazepam em 1970. Mais recentemente, foram introduzidas as BZDs de alta potência como o clonazepam e as triazolobenzodiazepinas, como o alprazolam. Foram sintetizadas mais de 3000 compostos benzodiazepínicos. Destes, mais de 50 estão disponíveis no mercado mundial, sendo 35 amplamente prescritos, nomeadamente em Portugal. ii. Classificação e Estrutura Química Uma das classificações mais utilizadas, internacionalmente, para codificar moléculas com ação terapêutica (adotada também pela OMS) é a classificação ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Code), onde as BZDs detem o código N05B (ansiolíticas) e N05C (hipnóticas e sedativas). Onde N representa o grupo anatómico (sistema nervoso), 05 corresponde ao grupo terapêutico (psicolépticos) e C ao grupo farmacológico. Podendo ainda possuir mais uma letra (grupo químico), seguida de dois números (substância química). As BZDs comercializadas em Portugal, são classificadas de acordo com a sua ação em 3 classes, de acordo com o tempo de semi-vida (19). BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 5" Figura I-1 – Classificação das BZDs de acordo com o tempo de semi-vida. O número de horas implicado na classificação de acordo com o tempo de semivida, não gera consenso entre autores. A classificação adotada, no âmbito desta tese, é a utilizada pelo Infarmed. Figuras I-2 e I-3 - BZDs Ansiolíticas e Hipnóticas de acordo com o seu tempo de semivida. O núcleo comum das BZDs é o anel benzodiazepínico. A maioria possui os grupos azoto do anel benzodiazepínico nas posições 1 e 4, mas alguns têm na posição 1 e 5 (como no caso do clobazam). Todas possuem um radical na posição 7, sendo este, geralmente o cloro (diazepam, flurazepam, oxazepam) ou o grupo NO2 (nitrazepam, flunitrazepam e clonazepam). Na posição 1, algumas BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 6" possuem radical metilo (diazepam e temazepam) e, com frequência, têm um grupo carbonilo na posição 2. Podem também estar hidroxiladas na posição 3 (oxazepam e lorazepam). Mediante a introdução de anéis adicionais, obtiveram-se séries derivadas, como as triazolobenzodiazepinas (alprazolam). Figura I.4 - Estrutura geral das BZDs (R, X e Y correspondem a radicais) (20) As múltiplas substituições provocam mudanças no espectro farmacológico e nas propriedades farmacocinéticas, que influenciam, de maneira decisiva, a distribuição do fármaco e a duração do seu efeito. iii. Farmacologia e Farmacocinética As BZDs exercem o seu efeito, pela potenciação da ação do GABA (ácido gamaaminobutírico), o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. As BZDs atuam num sítio ativo, localizado no recetor GABA A (existem 3 tipos: A,B e C), aumentando o influxo de cloro e, consequentemente, provocando hiperpolarização neuronal, que por sua vez, inibe a geração do potencial de ação, produzindo um efeito inibitório na neurotransmissão. Este é um recetor ionotrópico (recetor de canal iónico, operado por ligante; o GABA). Tem estrutura pentamérica e no centro das suas 5 subunidades, localiza-se o canal de cloro. A maioria dos pentâmeros são compostos por 3 tipos diferentes de subunidades: α, β, γ). Os subtipos ou isoformas de recetor GABA são determinadas pelo tipo de subunidades, presente no recetor: α (6 isoformas:1 a 6), β (3 isoformas:1 a 3), γ (3 isoformas: 1 a 3), δ, ε, θ, ρ. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 7" Figura I-5 - Recetor GABAA (21) As BZDs usadas clinicamente, potenciam, apenas, recetores que contém as subunidades α1, α2, α3 ou α5, em combinação com uma subunidade γ2. Os recetores que contém subunidades α1, parecem estar mais envolvidos nos efeitos sedativos e amnésticos e parcialmente, nos anticonvulsivantes, enquanto que aqueles que possuem subunidades α2 e/ou α3 mediariam o efeito ansiolítico e relaxante muscular. Não se sabe exatamente que subtipos medeiam que funções, um conhecimento essencial para possibilitar o desenvolvimento de drogas com afinidade seletiva para determinadas subunidades do recetor, possibilitando maior especificidade de efeitos (22, 23). As BZDs são fármacos marcadamente lipossolúveis, e, por isso, atravessam facilmente, por difusão, as barreiras biológicas. No entanto, há diferenças acentuadas entre a lipossolubilidade dos diferentes compostos deste grupo. Entre os mais lipossolúveis destacam-se, o midazolam, quazepam, flurazepam, diazepam e os menos; bromazepam e lormetazepam. O lorazepam e o oxazepam ocupam uma posição intermédia. O inicio de ação, após administração de uma dose por via oral ou parentérica, é por regra, tanto mais rápido quanto maior a solubilidade, porque aumenta a velocidade de difusão através das barreiras biológicas com a consequente rápida distribuição. A lipossolubilidade também se mostra importante, na duração do efeito, porque facilita a redistribuição do fármaco do sistema nervoso, para a generalidade do organismo. Devido à sua alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (mais de 90% para a maioria dos compostos), qualquer situação no qual ocorra um aumento da fração livre das BZDs (carência proteica, competição com outros fármacos que também se ligam a proteínas, envelhecimento) requer atenção, pois poderá resultar em intensificação dos seus efeitos. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 8" Praticamente, todas as BZDs, exceto o lorazepam e o oxazepam, são metabolizadas por reações oxidativas, via sistema enzimático CYP450, para formar metabolitos hidrossolúveis excretados na urina. O diazepam é metabolizado pela isoenzima CYP2C19, alprazolam, midazolam e triazolam são metabolizados pela isoenzima CYP3A3/4 (midazolam também por CYP3A5). O lorazepam e o oxazepam são metabolizados por glucoronidação hepática, em metabolitos inativos que são eliminados pelos rins, o que faz com que sejam os mais indicados para idosos e indivíduos com hepatopatias (24). O metabolismo das BZDs biotransformadas por oxidação hepática, pode ser comprometido por doenças hepáticas, tais como cirrose, bem como o uso concomitante de fármacos, que induzam ou inibam o sistema enzimático de biotransformação. Como as isoenzimas do CYP450 estão, comummente, envolvidas na metabolização de muitos psicofármacos, a possibilidade de interação medicamentosa precisa de ser, seriamente, considerada. Figura I-6 - Metabolismo de algumas BZDs. A duração dos efeitos das BZDs, depende também do esquema de administração, isto é, agudo ou crónico. Para doses únicas de BZDs muito solúveis, a duração de ação é determinada principalmente pela semi-vida de distribuição. O diazepam, por exemplo, é BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 9" rápida e extensivamente distribuído nos tecidos, após administração oral, o que pode levar à curta duração do efeito, após doses únicas. Já, quando a administração é repetida, a duração dos efeitos é regulada pela semi-vida de eliminação, que determinará a ocorrência ou não de acumulação de fármaco e/ou seus metabolitos. Intervalos de administração inferiores a aproximadamente quatro vezes a semi-vida de eliminação (tempo necessário para a eliminação completa) provocam acumulação, o que contribui para a persistência do efeito, durante alguns dias, após a interrupção. Em doentes com insuficiência renal, obesidade ou com níveis diminuídos de albuminas plasmáticas, isto pode-se traduzir num prolongamento dos efeitos sedativos das várias BZDs. A idade pode interferir na taxa de reações oxidativas, podendo levar a intensificação de efeitos em idosos, para compostos como o diazepam, bromazepam, alprazolam, triazolam, entre outros. Para compostos metabolizados principalmente por conjugação (oxazepam, lorazepam, temazepam) ou nitrorredução (nitrazepam) os efeitos associados à idade, são mínimos. As BZDs mais indicadas para o uso como ansiolíticas e anticonvulsivantes serão aquelas que atinjam o pico mais lentamente, com declínio gradual da concentração (bromazepam, alprazolam, diazepam, oxazepam, lorazepam), enquanto que os mais indicados como indutores do sono são os mais lipossolúveis, devido ao seu rápido início de ação (midazolam, triazolam, flurazepam, flunitrazepam). Quadro I-1 - Propriedades farmacocinéticas de algumas BZDs. Adaptado de (25). Benzodiazepina Ligação a proteínas (%) T1/2 composto original [metabolito] (h) Tmáx (h) Dose equivalente aproximada (mg/dia) Semi-vida longa Clordiazepóxido 96 5-30 [30-200] 0,5-4 25 Clorazepato 97 21-70 [30-200] 0,5-2 15 Diazepam 98 20-100 [30-200] 0,5-2 10 Flurazepam 97 2-30 [40-250] 0,5-1 15-30 Prazepam 97 30-60 [30-200] 4-6 10-20 Semi-vida curta a intermédia Alprazolam 80 6-20 1-2 1-2 Bromazepam 70 10-32 1-4 3-5 Clonazepam 85 18-60 1-4 0,5 Estazolam 93 10-24 2(0,5-6) 1-2 Flunitrazepam 78 18-26 [36-200] 0,75-2 1 Lorazepam 85 5-26 1-6 1-2 Midazolam 97 1-12 0,33-1 7,5 Nitrazepam 87 15-48 2-3 10 Oxazepam 97 4-24 1-4 20 Temazepam 96 8-24 1-2 20 Triazolam 89 1,5-5,5 até 2 0,5 T1/2: tempo de semi-vida de eliminação; Tmáx: tempo referente ao pico de concentração plasmática após dose oral. Os valores de T1/2 e Tmáx representam a ampla faixa de variação encontrada na literatura para cada composto. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 16" Quadro I-3 - Evolução dos Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos (DHD) entre 2000 e 2009 (40) A substância ativa que apresenta um maior nível de consumo é o alprazolam, o qual continua com uma tendência crescente. Para a manutenção desta tendência de crescimento, pode ter contribuído a introdução da formulação de libertação prolongada do alprazolam (40). Como se verifica no Quadro I-3, o alprazolam, lorazepam e o loflazepato de etilo foram os principais responsáveis, pelo crescimento da utilização deste grupo (40). Figura I-8 - Evolução do consumo de BZDs, entre 2000-2009 (40). Em termos qualitativos verificou-se entre 2000-2009, um aumento da proporção da utilização de BZDs ansiolíticas e uma diminuição das hipnóticas, de duração intermédia e longa. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 17" As BZDs estão também, internacionalmente, entre os fármacos mais prescritos (1). Diversos estudos internacionais, sugerem que o consumo parece ocorrer mais em mulheres (relação de 1/3) (41), em indivíduos de raça branca, quando comparados com raça negra (1/2), e que a faixa etária, em que é mais utilizada, por prescrição se situa entre os 60-70 anos, enquanto que para o uso “não médico” se situa entre os 26-35 anos (41). 3. ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS E USO DE BZDS Figura I-9 – Acontecimentos com implicações médicolegais, analisados nesta tese. Para o âmbito desta tese, foram analisados quatro AIMLs: acidentes rodoviários, acidentes de trabalho, atos de crime e atos de suicídio. O número de ordem associado a cada um é totalmente arbitrário. i. AIML1: Acidentes Rodoviários Assim denominado arbitrariamente, por questões práticas de abreviatura, sendo o 1, a referência a acidentes rodoviários, sem qualquer tipo de prioridade ou sequência, em relação aos outros 3 acontecimentos selecionados e discutidos posteriormente. O acontecimento, é portanto, o Acidente Rodoviário (AR), que estará implicado no ato de condução (rodoviária) e sua relação com o uso de BZDs. Dos 455 milhões de habitantes na União Europeia, e segundo estatísticas, 45000 morrem, anualmente, vítimas de ARs. Cerca de 2 milhões requerem tratamento, após ferimentos relacionados com ARs (42). BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 18" Os ARs são a grande causa de morte, em indivíduos entre os 15 e 24 anos. Cerca de 1/3, dos habitantes da União Europeia, será hospitalizado, durante a sua vida, em consequência de um AR, com um custo de cerca de 160 biliões de euros (42). Em Portugal, em 2010, apesar do ligeiro decréscimo de 0,2% no número de acidentes de viação com vítimas em território continental (35426), o número de vítimas registou um ligeiro aumento (47302 +0,3% face a 2009; dados do INE). A investigação dos ARs apresenta-se como uma tarefa complexa, com múltiplas variáveis intra e interligadas, eleitas pela razão da teoria ou pela experiência da observação. O próprio conceito de acidente de viação não é idêntico, em todos os países. Em Portugal, define-se, como: “ocorrência na via pública ou que nela tenha origem, envolvendo pelo menos um veículo em movimento, do conhecimento das entidades fiscalizadoras (GNR, GNR/BT e PSP) e da qual resultem vítimas e/ou danos materiais” (Autoridade Nacional de Segurança Rodoviária, Dezembro de 2012). Entende-se por pessoa morta após AR: “vítima do acidente que morre imediatamente ou nos 30 dias a seguir ao acidente”. Anteriormente a 1 de janeiro de 2005, este período era de 6 dias. Pessoa ferida; “vítima de acidente, que sofreu algum tipo de trauma que requereu tratamento médico (com ou sem hospitalização)”. Num estudo recente belga, de 2013, cujo objetivo era determinar, a presença de substância psicoativas, em condutores, vítimas fatais de ARs entre 2006 e 2009, em quatro Países Europeus (Portugal, Finlândia, Noruega e Suécia) (43), Portugal apresentou uma taxa de 25,5%, relativa ao número de mortos totais dos 4 países, situando-se em 2ª lugar logo após a Finlândia (43,2%) (43). Os acidentes com vítimas mortais nos 4 países, parecem ter maior incidência durante os dias de semana (55,7%), comparativamente a 26,2%, nos dias de fim de semana. No entanto, em relação à noite, e na de fim de semana a percentagem é de 10,4, enquanto na de semana 7,7%. O sexo masculino apresenta 83% de mortes após ARs, nestes 4 países (feminino apenas 17%). A faixa etária onde a percentagem de mortos é maior, é na superior a cinquenta anos com 36,4%, situando-se a menor, entre os 25 e 34 anos, com 18,1% (43). Em Portugal, só 79% de condutores mortos, foram autopsiados, enquanto noutros países esta percentagem é de 100% ou muito aproximado (43). A prevalência de BZDs, em Portugal, foi de 1,8% (enquanto a média geral dos 4 países; 13,3%), em monoconsumo de 0,7% (geral; 5,4%), em homens de 1,9% (geral; 13,3%), em mulheres de 0 (geral; 13,5%); faixa etária inferior a 35 anos em Portugal: 1.7% (geral;10,1%) e superior ou igual a 35 anos de 1,9% (geral; 15,5%) (43). Em Portugal e na Finlândia nenhuma mulher testou positivo para BZDs, apresentando nos BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 19" três países com exceção da Noruega, maior prevalência, de BZDs no sexo masculino. Relativamente a álcool e drogas, a Noruega apresenta a maior taxa (8%), seguida da Finlândia (7%). Em Portugal, nenhuma mulher foi testada com álcool e drogas (policonsumo) (43). São vários os estudos de carácter epidemiológico, essencialmente, que parecem evidenciar um risco acrescido de acidentes de viação em utilizadores de BZDs, mesmo em níveis terapêuticos, quando comparados com utilizadores de outras classes farmacológicas (como antidepressivos, lítio e anti-histamínicos H1, anti-diabéticos, carbamatos, e anti-inflamatórios não-esteróides) (44, 45). Também, em contexto de abuso e quando comparadas com outras substâncias psicoativas a sua prevalência em amostras toxicológicas, realizadas a indivíduos após acidentes rodoviários, é relativamente elevada, sendo muitas vezes a seguir ao álcool a substância mais representativa (46-48). O risco de acidente parece estar mais associado ao uso de BZDs de longa duração de ação, aumentos de dose e primeiras semanas de tratamento (49), parecendo relacionar-se, com a dificuldade de manutenção da posição do veículo na estrada (50). Questões relacionadas com culpa/responsabilidade do condutor e severidade do acidente são escassas e pouco conclusivas (49, 51). A nível experimental, esta relação do risco de acidentes com a toma de BZDs, permanece pouco clara, devido a limitações metodológicas dos estudos, levando a conclusões inconsistentes (52). No entanto, é unânime, que todas as BZDs afetam, de alguma forma, a condução rodoviária, mas a magnitude do comprometimento da condução, dependerá da dose administrada, da semi-vida, do tempo decorrido após administração e da duração da terapêutica. Até ao momento, é incontestável que as BZDs, usadas em toma aguda, prejudicam funções relevantes para uma condução segura, porém, ainda não está bem estabelecido o que acontece com o desempenho em indivíduos que as tomam, cronicamente (ainda que sendo desaconselhado este tipo de prescrição), principalmente considerando-se a possibilidade de desenvolver tolerância, aos efeitos sedativos das BZDs. Estudos epidemiológicos fornecem indicações não precisas para orientar as políticas de saúde pública a respeito de medidas preventivas relacionadas com o uso de BZDs, na condução rodoviária. A fixação de limites de concentração no sangue (ou noutros fluídos) seria uma abordagem diferente do princípio da “tolerância zero”, que vem sendo introduzida em alguns países. Por outro lado, a aplicação deste princípio às BZDs, tornando ilegal BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 20" conduzir com concentrações acima do limite de deteção, tem sido criticada por impedir a condução em indivíduos que utilizam doses terapêuticas de BZDs e não estão incapacitados (53). Atualmente, ainda é questionável, a utilidade dos limites legais de concentração de BZDs, para prevenir acidentes. Sobre esta matéria, Portugal, através do Ministério dos Negócios Estrangeiros, mantém a posição de não punição de condução, sob o efeito de BZDs, referindo que estas substâncias não fazem parte das substâncias proibidas, previstas na Portaria 902B/2007, de 13 de Agosto, que só contempla canabinóides, opiáceos, cocaína (e metabolitos) e anfetaminas (e derivados). E, também nada está contemplado, no plano de Estratégia Nacional de Segurança Rodoviária (da Autoridade Nacional para a Segurança Rodoviária) para o período de 2008 a 2015 (onde consta, a este nível, apenas o controlo da condução sob efeito do álcool e de substâncias psicotrópicas, tendo, como um dos objetivos, a redução para 25% do número de condutores mortos com taxa de álcool acima do limite legal). Nem, numa perspetiva de um possível indicador de risco ou informação estatística, ainda que não como contraordenação. Portanto, ao nível da sensibilização, ainda estamos numa fase “embrionária”, com um longo caminho a travar junto das entidades governamentais e não governamentais. Teremos, obviamente, que começar e talvez de um modo mais fácil e direto, pelo prescritor. Consciencializar a classe médica, para a possível influência que este grupo de fármacos pode ter na condução rodoviária, mesmo em níveis terapêuticos (54), e em doses individualizadas e ajustadas a cada doente. Criação de programas de sensibilização, junto de médicos, farmacêuticos e outros profissionais de saúde, dotando as entidades fiscalizadoras PSP, BT/GNR de competências, que as permitam agir, preventivamente e aconselhar para uma condução segura. Segundo a Direção Geral de Viação (DGV), atual ANSR, o alerta para a problemática da “Condução e medicamentos” (que consta no seu site), deve ser focado em efeitos dos fármacos, ao nível do sono e sonolência (diminuição da vigilância e aumento do tempo de reação), perturbações na perceção principalmente visual, vertigens, sensação de fraqueza, tonturas, dificuldade de concentração, perda da noção de perigo, excesso de autoconfiança, perturbações na capacidade de raciocínio, perturbações comportamentais (agressividade/passividade), dificuldades na coordenação motora (movimentos involuntários, tremuras), condução irregular e dificuldade em manter a trajetória. A maioria, destes efeitos, pode ser claramente subscrita, para a classe em estudo. Não havendo dúvidas que as BZDs merecem uma atenção categórica no plano da condução rodoviária, que não pode ser ignorado. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 21" O International Council on Alcohol Drugs and Traffic Safety (ICADTS) propõe, analogicamente, uma classificação do fármaco, baseada na equivalência a um determinado teor de álcool no sangue (TAS) e a sua capacidade de comprometimento, a nível de condução. Esta classificação estaria comtemplada no resumo das características do medicamento (RCM); sendo o nível I (efeitos negligenciáveis sobre a condução; TAS < 0.5g/L), nível II (efeitos moderados sobre a condução; TAS 0.5g-0.8g/L) e nível III (efeitos severos sobre a condução; TAS > 0.8g/L) (55). De entre as BZDs ansiolíticas, mais frequentemente prescritas (como alprazolam, diazepam e oxazepam), apresentam segundo a classificação ICADTS, o nível III, bem como as BZDs hipnóticas mais frequentemente prescritas (estazolam, flurazepam e triazolam), classificadas também com nível III, segundo a ICADTS (55). Assim, como ocorre para os efeitos clínicos, todas as BZDs, podem induzir efeitos cognitivos e psicomotores, em maior ou menor grau, sendo a diferença entre elas predominantemente quantitativa. Estudos experimentais mostram, consistentemente que após a administração de doses únicas, as BZDs prejudicam o desempenho em testes, onde é analisado o tempo de reação e de capacidades que envolvem manutenção da atenção e da coordenação visuomotora (56). Parâmetros psicomotores como a memória ou o controlo motor também são afetados (57). Em doentes ansiosos, é mais difícil associar o comprometimento psicomotor com a toma de BZDs, porque, a própria ansiedade poderá interferir com o desempenho, podendo prejudicar a atenção e a concentração. Assim, indiretamente, através dos efeitos terapêuticos sobre a ansiedade, as BZDs podem promover um aumento do desempenho. Já em doses altas, os efeitos prejudiciais prevaleceriam. Também, as doenças do sono, muitas vezes na origem da toma de BZDs, podem por si só provocar aumento do tempo de reação (alterações na capacidade visuomotora), e que tenderão também, a ser agravadas com a toma de fármacos, que afetam a vigilância, como as BZDs (58). ii. AIML2: Acidentes de Trabalho Assim denominado arbitrariamente, por questões práticas de abreviatura, sendo o 2 a referência a acidentes de trabalho, sem qualquer tipo de prioridade ou sequência, em relação aos outros 3 acontecimentos selecionados e discutidos, nesta tese. O acontecimento, é portanto, o Acidente de Trabalho (AT) e sua relação com o uso se BZDs. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 22" Os acidentes de trabalho assumem, atualmente, uma pertinente dimensão económica e social. Sendo as BZDs, como já referido, uma das classes de fármacos e nomeadamente psicofármacos, mais prescrita e com um potencial de abuso marcado, fazia sentido tentar perceber, que tipo de relação existe entre eles; que capacidades as BZDs poderão condicionar ou afetar em determinado tipo de ocupação laboral (tendo estas múltiplas variáveis dependendo do tipo de trabalho), que aumente o risco de ocorrência de acidente de trabalho, o que há escrito e publicado e que linhas orientadoras para o futuro existirão ou não. À partida, poder-se-ia pensar, que a existir relação, esta seria protetora, uma vez que, indivíduos, que em maior ou menor grau, possuíssem alguma patologia do foro ansioso, ou outra para a qual o tratamento com BZDs estaria indicado, teriam um claro benefício na sua utilização em tarefas laborais, restabelecendo, assim, as suas aptidões para o trabalho. Este facto, não deixando de ser verdadeiro, pode no entanto ser entendido de outro modo, especialmente decorrente do uso/abuso ou mau uso de BZDs. A definição de acidente de trabalho, está estipulada na lei nº98/2009, de 4 de Setembro, que regulamenta o regime de reparação de acidentes de trabalho e de doenças profissionais, nos termos do artigo 284º do Código de Trabalho, aprovado pela lei nº7/2009 de 12 de Fevereiro. Nos termos da lei, é considerado acidente de trabalho, aquele que se verifica, no local e no tempo de trabalho, produzindo direta e indiretamente lesão corporal, perturbação funcional, ou doença de que resulte redução na capacidade de trabalho ou a morte. Considera-se, também, acidente de trabalho, o ocorrido: no trajeto de ida e de regresso para o local de trabalho (nos termos definidos em regulamento específico); na execução de serviços espontaneamente prestados e de que possa resultar proveito económico, para a entidade empregadora; no local de trabalho, quando no exercício do direito de reunião ou de atividade de representante dos trabalhadores (nos termos do Código do Trabalho); no local de trabalho quando em frequência de curso de formação profissional, ou fora do local de trabalho, quando exista autorização expressa da entidade empregadora, para tal frequência; em atividades de procura de emprego, durante o crédito de horas, para tal, concedido por lei aos trabalhadores, com processo de cessação de contrato de trabalho em curso; fora do local ou tempo de trabalho, quando verificado na execução de serviços determinados pela entidade empregadora ou por esta consentidos. Os acidentes de trabalho mais frequentes em Portugal, são as quedas e soterramentos (segundo a Autoridade para as Condições de Trabalho). Na maioria, estes BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 23" acidentes são provocados pelo não seguimento de regras de segurança e pela não utilização de dispositivos de segurança. No entanto, podem também contribuir para o surgimento de ATs; a ingestão de bebidas alcoólicas, consumo de substância psicotrópicas e psicoativas, hipoglicemias e fadiga (nas atividades por turnos em especial se o trabalhador lidar com máquinas perigosas (dados da Autoridade para as Condições de Trabalho). Num estudo de 2002, do sociólogo português, Manuel Villaverde Cabral, verificouse que mais de 7% da população entrevistada, tinha sofrido, nos últimos três anos, pelo menos um acidente que tivesse provocado incapacidade (temporária ou definitiva), para o trabalho ou para qualquer outra atividade da vida quotidiana. Neste universo, de população sinistrada, 24% dos acidentes tinham tido origem laboral (31,3% origem doméstica, 34,2% acidentes rodoviários incluindo atropelamento e 10% acidentes escolares ou desportivos). Praticamente ¼, da totalidade dos acidentes em Portugal, tem origem em contexto laboral. Portugal é dos Países da UE, que apresenta maiores deficiências, ao nível da prevenção na saúde e de segurança no trabalho, tal como demonstram as estatísticas do Eurostat. Atualmente, encontramo-nos num período, onde as pesquisas mais recentes, também já consideram a causalidade múltipla, como a melhor explicação para a ocorrência da maioria dos ATs. A perspetiva da pluricausalidade, para além de refutar a unidimensionalidade, veio introduzir a interligação de fatores fisiológicos, psicológicos, sociológicos, políticos, económicos, culturais e organizacionais, para explicação dos acidentes. Porém, esta interligação é bastante complexa, sabendo que cada acidente não depende, de igual modo, de cada um destes fatores. Os riscos laborais estão sempre na origem dos acidentes de trabalho, são eles que os possibilitam. No entanto, pode-se também afirmar, que a observação de um determinado risco, não deixa de ser um exercício de reflexão teórico e abstrato, enquanto o acidente é um facto real, observável e concreto. Os riscos no trabalho, nem sempre suscitaram as mesmas leituras. Foram evoluindo e reconfigurando-se nas diversas sociedades, dependendo das práticas utilizadas e das novas formas de conhecimento, sobre os seus efeitos nocivos reais ou potenciais. Os diversos contextos laborais foram dando origem às múltiplas avaliações e perceções de riscos de trabalho e foram, simultaneamente, sendo adaptados pelas diversas sociedades, quer em momentos mais próximos, quer em tempos diferenciados. Se considerarmos as dimensões espaço, tempo e atores sociais, os riscos de trabalho não têm o mesmo significado, nem o mesmo entendimento, em todos os contextos BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 24" laborais. Uma das formas de validação da afirmação anterior, é verificar as diferenças na legislação, entre os vários países europeus, ou mesmo entre a Europa e os EUA. Quais os riscos suscetíveis de serem afetados e condicionados, decorrentes do uso/consumo de BZDs? De entre todos os tipos de risco, este será sempre um risco imputado ao trabalhador. Poderá ser um risco relacionado (associado e agravado por), ritmos elevados de trabalho, trabalho noturno e por turnos rotativos, jornadas de trabalho longas, horas extraordinárias ou fadiga industrial, monotonia e repetitividade de funções, quedas, utilização inadequada de máquinas, ferramentas e equipamentos, acidentes com viaturas automóveis ou acidentes ferroviários, cansaço físico e psicológico, sonolência, insónia/doenças do sono, falta de concentração momentânea, níveis reduzidos da percepção do risco, comprometimento do sentido de autoproteção, alterações cognitivas (a nível de memória), ansiedade (e tratamentos; ajustes posológicos, adaptação ou descontinuação da medicação), parecem ser os que mais poderão estar implicados em efeitos decorrentes do uso de BZDs. No entanto, a título de exemplo, a queda (que muitos artigos tentam associar ao uso de BZDs (59)), como fim físico do AT, pode ter muitas outras variáveis multidisciplinares (não centradas no individuo ou na sua imprudência), mas em condições climatéricas, vestuário, condições estruturais (tipo de pavimento e condições) onde, a relação é, claramente, mais inequívoca e objetiva, do que a toma subjacente de BZDs. Será esta associação (BZDs e ATs) um risco categorizado de risco virtual? Isto é, não sendo um risco claramente referenciado pela ciência, nem diretamente percebido, será um risco desconhecido, ou mesmo não sendo desconhecido, existirá consenso sobre a eventual perigosidade? A quantidade de artigos existentes que focam esta possível relação, é escassa. Não havendo um único, que analise diretamente, esta relação. Cerca de 3 artigos de natureza epidemiológica, em populações (diferentes), foram encontrados, referindo-se à presença de drogas (i)lícitas, e também BZDs, em fluídos biológicos de grupos de trabalhadores (motoristas profissionais (60), e outros 2 grupos de trabalhadores indiferenciados (16, 61)). Outros artigos analisados focam a relação das BZDs, nas quedas (62), quedas com hospitalização (63), no comprometimento da capacidade psicomotora (velocidade psicomotora, precisão, memória a longo-prazo, tamanho da escrita manual, capacidade de processamento de informação e propensão a erros) (64). Poderíamos pensar, que a relação binominal: insónia/BZDs, seria unilateralmente positiva/protetora. No entanto, dado o mau uso, quer em prescrição, quer em abuso individual (não em contexto ilegal), ou em contexto ilegal, não é isso que se verifica. A insónia (dificuldade em iniciar e manter o sono) (65) tem um importante impacto diário BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 25" nos doentes, apresentando estes, quadros de fadiga, perturbação diurna do estado de vigilância e alerta, comprometimento da qualidade de vida, que pode resultar em diminuição da produtividade, sonolência, dificuldades relacionais e absentismo. O intuito do uso de um agente hipnótico, na insónia, é o de obter um sono o mais fisiológico possível. No entanto, o seu uso deve ser indicado, para insónias ocasionais ou com uma duração máxima de 4 semanas, não se mostrando vantajoso também, o uso de combinações de agentes hipnóticos. Os efeitos daqui resultantes, podem ser sérios, com sonolência grave diurna, associada ao risco de acidentes, e em indivíduos com idade superior a 65 anos, a quedas. Após o uso crónico, fenómenos de adição são verificados, bem como episódios de “insónia de rebound” e diminuição acentuada da eficácia (66). As quedas, não sendo um acontecimento a desvalorizar, neste contexto (já que é um dos tipos de acidente de trabalho, mais prevalente em Portugal), são referidas nos vários artigos internacionais (67) (quando, possivelmente, relacionadas com o uso de BZDs), em indivíduos de uma faixa etária superior a 60 ou 65 anos (59, 67), e que, possivelmente já não se encontram em situação laboral ativa. No entanto, esta assunção, também já não pode ser categoricamente válida, já que a idade de reforma/aposentação laboral tem vindo a ser cada vez mais adiada, verificando-se ainda, questões conjunturais de ordem económica e social, que levam ao prolongamento da atividade laboral. No entanto, um artigo americano (68) de 2012, faz referência ao potencial impacto do uso de BZDs, no aumento da taxa de fratura dos ossos da anca (resultante de quedas), em 5 grandes países europeus e nos EUA (não referindo faixa etária), sugerindo, que em cada país estudado, um número substancial de fraturas, pode estar associado ao uso de BZDs, em resultado de quedas (68). Foram, também, analisados aspetos que relacionam as BZDs, com comprometimento da cognição ao nível da memória e que podem estar implicados em tarefas de carácter laboral, evidenciando diferentes efeitos, de acordo com a duração, tipo ou fases de memória testada. Num estudo realizado por Larrieu et al., que compara doenças de sono, sonolência diária e uso de BZDs hipnóticos, em polícias que trabalham por turnos e polícias que não trabalham por turnos (69), verificou-se que os trabalhadores por turnos, têm uma maior dificuldade em iniciar o sono, acordando, no entanto, mais cedo. Não demonstraram aumento da sonolência diária, nem aumento da toma de BZDs hipnóticas, relativamente aos outros trabalhadores, requerendo, no entanto, mais horas de sono (em 24 horas), talvez, numa tentativa de compensar a diminuição da qualidade do sono. Nos trabalhadores por turnos, as BZDs, devem ser obrigatoriamente usadas, simultaneamente, com medidas de higiene de sono e ajuste dos horários de sono e vigília, no intuito de adaptar o ciclo vigília-sono do trabalhador. A medicação pode ser BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 32" Ao contrário de outros países como os EUA, onde os medicamentos mais frequentemente utilizados, na consumação do suicídio são os analgésicos opiáceos e os psicofármacos (98), em Portugal, embora não haja estudos recentes, a sobredosagem de psicofármacos, representa um dos meios mais utilizados nos atos suicidas, sobretudo pelas mulheres. Também, artigos de revisão, mostram que as BZDs são as mais prescritas para mulheres e idosos, constituindo, para além disso, o grupo de fármacos mais frequentemente utilizado em tentativas de suicídio (99). Relativamente à informação de registos específicos de mortalidade, proveniente do INML,IP, em 2011, tal como em anos anteriores, na maioria (79%) dos casos de overdose foram detetados mais do que uma substância (87% em 2010, 84% em 2009 e 87% em 2008), considerando as associações com substâncias lícitas e/ou ilícitas. Neste contexto, são de assinalar, as overdoses com a presença simultânea de metadona e outras substâncias não opiáceas (37% do total de overdoses), com especial relevo para as BZDs (32%). Importa referir, também, a combinação de substâncias ilícitas com álcool, em overdose (37%, 44%, 57% e 47% relativas respetivamente a 2011, 2010, 2009 e 2008), bem como, com a presença de BZDs (42%, 35%, 38% e 39% relativas respetivamente a 2011, 2010, 2009 e 2008). A maioria das overdoses, envolvendo mais do que uma substância, pertencia ao género masculino, e cerca de 60% destes casos tinham idade inferior a 40 anos, (dados do site do Instituto da Droga e Toxicodependência). Não houve, no entanto, referência ao carácter intencional das intoxicações referidas. Dos estudos epidemiológicos analisados, no âmbito desta tese e que referenciam mortes (suicídios) ou intoxicações voluntárias intencionais de ideologia suicida (tentativas de suicídio), são vários os que demonstram uma prevalência bastante significativa da presença de BZDs, nomeadamente, em policonsumo (com outros fármacos, substâncias ilícitas ou álcool). Num estudo de Chodorowski et al. (100), que avaliou o impacto do uso isolado de BZDs no suicídio consumado, foi demonstrado que no grupo cuja a intoxicação aguda se devia unicamente a BZDs, não se verificou nenhuma morte, enquanto no grupo cuja a intoxicação resultou de policonsumo (BZDs, álcool, antidepressivos, opióides, fenotiazinas), a taxa de mortalidade foi de 4%. Num artigo de 2009 de Moss et al. (101), o uso de BZDs é mais associado ao suicídio, enquanto o uso de drogas ilícitas, ao homicídio. Em geral, quando administradas de forma isolada, as BZDs apresentam baixa toxicidade. A ação tóxica das BZDs, é apenas notada com a ingestão de doses elevadas, Assim, quando as doses terapêuticas excedem os níveis terapêuticos, os efeitos incluem BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 33" amnésia, apatia, arreflexia, ataxia, confusão, depressão respiratória, desinibição, dispneia, hiporreflexia, hipotensão arterial, hipotonia, letargia, mania, nistagmos, parésia, sedação, sintomas esquizofrénicos, coma e morte (102). O alprazolam, é referido por vários autores com sendo a BZD, mais tóxica em situações de sobredosagem (103). Um estudo prospetivo de 2007 (104), que avalia as quedas de altura (e em que cerca de 85% foram classificadas como suicídio, 7% acidente e 1% homicídio), associa também, a este risco, a presença de BZDs. Vários estudos demonstram um risco estatisticamente significativo de suicídio (105, 106), ou tentativas de suicídio (107), com a toma de BZDs (nomeadamente em prescrição), em indivíduos de faixa etária superior a 65 anos. Quadro I-4 - Doses tóxicas e terapêuticas de algumas BZDs. Adaptado (108). Composto Dose Terapêutica (mg/L) Dose Tóxica (mg/L) Alprazolam 0,1 0,2 Bromazepam 0,2 1 Clordiazepóxido 2 10 Clobazam 1 5 Clorazepam 0.08 1 Clorazepato 0.02 Não conhecida Diazepam 2 5 Estazolam 0,2 Não conhecida Flunitrazepam 0,02 0,2 Flurazepam 0,02 0,5 Halazepam 0,2 Não conhecida Lorazepam 0,3 1 Midazolam 0,25 1 Nitrazepam 0,2 5 Nordiazepam 2 5 Oxazepam 1 5 Prazepam 0,01 Não conhecida Quazepam 0,2 Não conhecida Temazepam 1 5 Triazolam 0,02 0,04 Este quadro apresenta sumariamente as concentrações terapêuticas e tóxicas de algumas BZDs. No caso do alprazolam e triazolam, a dose tóxica apresenta o dobro do valor da dose terapêutica. Nos restantes compostos benzodiazepínicos este valor é superior ou desconhecido. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 34" II. OBJETIVOS i. Objetivo Geral: - Proceder a uma revisão da literatura existente, sobre o uso de BZDs, em quatro acontecimentos distintos com prejuízos médico-legais, denominados de Acontecimentos com Implicações Médico-Legais (AIMLs), durante cinco intervalos de tempo ininterruptos entre 1990 e Abril 2013, analisando aspetos relevantes para a sua caracterização e quantificação. ii. Objetivos Específicos: 1 - Quantificar e analisar as citações bibliográficas, comparando a interação e concomitância entre os quatro AIMLs, para os intervalos de tempo em análise. 2. AIML1 - Quantificar e analisar na literatura, referências bibliográficas que citam acidentes rodoviários (AIML1) e o uso de BZDs, em cinco intervalos de tempo ininterruptos, entre 1990 e Abril de 2013. 2.1 - Categorizar, quantificando e comparando dois tipos de acidentes rodoviários: os acidentes fatais (envolvendo vítimas mortais) e os acidentes não fatais (com vítimas não mortais), comparando a prevalência de BZDs, nestes dois grupos e cenários de policonsumo, associados a outras substâncias (i)lícitas. 2.2 - Selecionar estudos, essencialmente, de natureza epidemiológica e experimental, que possam auxiliar na compreensão da relação de risco de acidentes rodoviários com o uso de BZDs e sua relação na condução. Caracterização da associação e aspetos relevantes. 3. AIML2 - Quantificar e analisar na literatura, referências bibliográficas que citam acidentes de trabalho (AIML2) e o uso de BZDs, em cinco intervalos de tempo ininterruptos, entre 1990 e Abril de 2013. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 35" 3.1 - Analisar artigos, que possam ajudar no enquadramento e caracterização da relação, entre o AIML2 e a utilização de BZDs. 3.2 - Analisar a evolução do AIML2 (acidentes de trabalho) e BZDs, seus aspetos relevantes e novos dados. 4. AIML3 - Quantificar e analisar na literatura, referências bibliográficas, que citam atos criminosos (AIML3) e o uso de BZDs, em cinco intervalos de tempo ininterruptos, entre 1990 e Abril de 2013. 4.1 - Caracterizar o tipo de crime implicado, mais associado (DFSA) com o consumo de BZDs, policonsumo e contexto legal da associação. 4.2 - Analisar aspetos relevantes da associação AIML 3 (atos de crime) e o consumo de BZDs. 5. AIML4 - Quantificar e analisar na literatura, referências bibliográficas que citam atos de suicídio (suicídio consumado e tentativa de suicídio) (AIML4) e o uso de BZDs, em cinco intervalos de tempo ininterruptos, entre 1990 e Abril de 2013. 5.1 - Categorizar, quantificando e comparando, dois tipos de atos de suicídio (o suicídio consumado e a tentativa de suicídio ou parasuicídio), prevalência de BZDs nestes 2 grupos e cenários de policonsumo associados. 5.2 - Selecionar estudos, essencialmente, de natureza epidemiológica, que possam auxiliar na compreensão e caracterização da relação entre o acontecimento e o uso de BZDs. 5.3 - Analisar a evolução do AIML 4, atos de suicídio e o consumo de BZDs; caraterização da associação e aspetos relevantes. 6 - Analisar e comparar os dois AIMLs (AIML1 e AIML4), que apresentam dois sub acontecimentos associados cada; AIML1 (acidentes rodoviários com vitimas fatais e acidentes rodoviários com vítimas não fatais e o AIML4 ( suicídio e tentativa de suicídio); eventos com implicação do fator morte. 6.1 - Analisar aspetos gerais e transversais, associados aos quatro AIMLs e consumo de BZDs. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 36" III. MATERIAL E MÉTODOS Recolha de dados: Para a recolha de dados, foi utilizada a base de dados MEDLINE do National Center for Biotechnology dos EUA, com interface de pesquisa Pubmed (http://www.pubmed.gov), pesquisa avançada. Delimitação da área: Neste trabalho, pesquisaram-se todos os artigos publicados em revistas nacionais ou estrangeiras, entre 1990 e 2013 (até Abril inclusive), para cada AIML, em línguas: portuguesa, inglesa, francesa, italiana ou espanhola. Estratégias de pesquisa e seleção de artigos: Os termos de pesquisa utilizados foram específicos para cada um dos quatro AIMLs. Assim, para o AIML1-((crash OR accident) AND traffic and benzodiazepines); AIML2-(work accidents AND benzodiazepines); AIML3-(drugs facilitated crimes AND benzodiazepines); AIML4- ((suicide OR suicide attempts) AND benzodiazepines). Para cada AIML, foi selecionado determinado número de artigos (que serão referidos como artigos interessantes), que se centram na relação das palavras de pesquisa, sendo eliminados, os que excediam o âmbito da mesma. Foram, posteriormente, categorizados em quatro tipos de artigos: artigos epidemiológicos de natureza prevalente (que sugerem a prevalência de BZDs em amostras biológicas, nos vários tipos de acidentes/atos implicados em cada AIML); artigos epidemiológicos de natureza relacional (que sugerem o estabelecimento de uma relação (de risco) associada ao consumo de BZDs, implícito a cada AIML); artigos de natureza experimental (que permitem a análise de variáveis, funções e/ou capacidades de ordem cognitiva/fisiológica, potencialmente implicadas nos AIMLs, que podem estar comprometidas pelo uso de BZDs) e artigos denominados de relevantes (que não pertencendo a nenhuma categoria anteriormente referenciada, são artigos que se mostraram úteis, no enquadramento geral da associação (podendo incluir artigos de revisão, artigos de relatos individuais de casos, artigos com amostras estatisticamente pouco significativas, métodos de detecção e análise inovadores e/ou complementares). BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 37" Os artigos epidemiológicos relacionais e artigos experimentais são, por questões de ordem prática e devido à sua natureza descritiva, agrupados conjuntamente, na apresentação dos resultados. Figura III-1 - Caracterização dos artigos analisados. Indicadores Analisados: De modo a cumprir o objetivo deste trabalho, foi realizada uma pesquisa bibliográfica, para o qual foram considerados os critérios de escolha dos artigos acima referidos, que permitissem responder aos objectivos específicos definidos. Como tal, identificou-se, na literatura, as referências bibliográficas relativas aos quatro acontecimentos com implicações médico-legais e uso BZDs, para uma posterior quantificação e caracterização. A quantificação foi realizada, analisando o número de citações referentes a cada AIML e respetiva percentagem, calculando para isso; o Índice de Citação Específico para cada AIML (ICEAIML), através da razão entre o número de artigos interessantes, para cada intervalo de tempo analisado: (2010-2013); (2005-2009); (2000-2004); (1995-1999); (1990-1994) e o número total de artigos analisados para esse AIML (o qual permite, analisar a evolução de artigos de interesse ao longo do tempo, para cada AIML); e o Índice de Citação Geral (ICGAIML) calculado através da razão entre o número de artigos interessantes para cada AIML, num determinado intervalo de tempo e o número total de artigos interessantes para os quatro AIML, no mesmo intervalo de tempo (permite determinar a percentagem relativa de determinado AIML, para cada intervalo de tempo em estudo, analisando a prevalência de cada AIML, para um determinado intervalo de tempo). Artigos"Epidemiológicos"Prevalentes" (artigos"epidemiológicos"cujo"objetivo" Cinal"consiste"em""obter"dados" referentes"à"prevalência"de"BZDs"em" amostras)" Artigos"Relevantes"(todos"os"que" auxiliam"na"compreensão"da" associação"(AIML"e"BZDs),"e"que"não"se" inserem"nos"outros"3"tipos"de"artigos" mencionados)" Artigos"Experimentais" Artigos"Epidemiológicos"Relacionais"" (artigos"epidemiológicos"cujo"objetivo" Cinal"consiste"em"estabelecer"uma" relação,"associada"com"o"uso"de"BZDs)" Artigos"Interessantes" BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 38" Para o AIML1, foi ainda comparada a prevalência de BZDs (em percentagem), associadas a vítimas (condutores ou participantes ativos), resultantes de acidentes rodoviários fatais e não fatais. E para o AIML4, também se procedeu à comparação da percentagem associada de BZDs, em atos de suicídio consumado e tentativa de suicídio. Tendo sido aplicado, nestes casos, o Teste de Qui-quadrado no estudo da significância estatística, em correlação entre duas variáveis categóricas, utilizando o programa IBM SPSS Statistics® v. 21. Para a caracterização dos vários acontecimentos e sempre que o número e tipo de referências bibliográficas o permitisse, foram selecionados e analisados artigos de natureza experimental, artigos epidemiológicos de natureza relacional e artigos relevantes, que auxiliassem na compreensão do AIML, em contexto de associação às BZDs. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 39" IV. RESULTADOS Após a realização da pesquisa bibliográfica, foram encontrados 311 artigos, escritos maioritariamente em língua inglesa, dos quais 98 (32%) se referem ao AIML1 (acidentes rodoviários), 16 (5%) ao AIML2 (acidentes de trabalho), 40 (13%) ao AIML3 (atos de crime) e 157 (50%) ao AIML4 (atos de suicídio). Figura IV-1 - Percentagem de artigos selecionados para cada AIML. A pesquisa foi realizada, obedecendo aos critérios descritos e para o período de tempo total de 1990 a Abril de 2013. Este foi subdividido, em 5 intervalos de tempo ininterruptos; 1990-1994, 1995-1999, 2000-2004, 2005-2009 e 2010-2013. Quadro IV-1 - Número de artigos interessantes para cada AIML ao longo dos vários intervalos de tempo do estudo. Intervalo de Tempo AIML1 AIML2 AIML3 AIML4 Total 1990-1994 14 0 0 42 56 1995-1999 17 3 1 28 49 2000-2004 16 3 12 32 63 2005-2009 34 5 17 38 94 2010-2013 17 5 10 17 49 Total 98 16 40 157 311 Procedeu-se, à divisão do número de artigos, consoante o AIML analisado e para determinado intervalo do tempo de estudo. 32%" 5%" 13%" 50%" AIML1" AIML2" AIML3" AIML4" BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 40" Verifica-se, que o intervalo de tempo com maior número de citações, corresponde ao período de 2005 a 2009, com 94 referências do número total. E o menor número, verifica-se nos períodos de 1995 a 1999 e de 2010 a 2013, com 49 referências cada. Este último, é no entanto, um intervalo de menor duração, comparativamente aos outros intervalos do estudo, que perfazem 5 anos. Figura IV-2 - Número de artigos interessantes para cada intervalo de tempo do estudo. O intervalo de 1990-1994, tem um total de 56 referências, maioritariamente (75%) referentes ao AIML4 (atos de suicídio). As restantes 25% de citações, são referentes ao AIMl1 (acidentes rodoviários). O AIML2 (acidentes de trabalho) e AIML3 (atos de crime), não apresentam qualquer citação para este intervalo. Figura IV-3 – Evolução do número de artigos considerados interessantes para cada AIML, ao longo dos intervalos de tempo do estudo. 0" 20" 40" 60" 80" 100" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 56" 49" 63" 94" 49" Artigos"Interessantes" 14" 17" 16" 34" 17" 0" 3" 3" 5" 5" 0" 1" 12" 17" 10" 42" 28" 32" 38" 17" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" AIML1" AIML2" AIML3" AIML4" BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 41" Verifica-se, claramente, que os dois acontecimentos com maior número de citações, ao longo do tempo, são o AIML4 e o AIML1. No entanto, estes dois acontecimentos apresentam variações no número de citações, durante o período temporal do estudo. O AIML2 e o AIML3, apresentam sempre, até 2009, um número crescente de citações, que os referenciam. i. Evolução Geral dos 4 AIML Através dos ICGAIMLs (Índice de Citação Geral de Acontecimento com Implicações Médico-Legais) de cada acontecimento, é possível analisar mais detalhadamente, cada intervalo de tempo do estudo, comparando os 4 AIMLs, nesse intervalo. Figura IV-4 - Índice de Citação Geral dos 4 AIMLs (ICGAIML) , para o intervalo de 20102013. O ICGAIML1 e o ICGAIML4 apresentam, para este intervalo de tempo (20102013), valores iguais (34,7%), verificando-se ser, os valores mais elevados. O ICGAIML2 apresenta o seu valor máximo, sendo o único intervalo de tempo, em que apresenta um valor de ICGAIML2, superior a 10%. 0" 5" 10" 15" 20" 25" 30" 35" ICGAIML1" ICGAIML2" ICGAIML3" ICGAIML4" 2010U2013" 34,7" 10,2" 29,4" 34,7" Percentagem* 2010.2013* BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 48" Figura IV-12 - Número de artigos de natureza epidemiológica relacional e experimental e artigos relevantes, nos intervalos de tempo considerados, para o AIML1. Epid Rel e Exp: artigos epidemiológicos relacionais e artigos experimentais O período de 2005 a 2009 apresenta o maior número de citações, quer para citações epidemiológicas relacionais e experimentais, quer para outras citações denominadas de relevantes. Figura IV-13 - Evolução do Índice de Citação Específico para o AIML1 (ICEAIML1). A variação do ICEAIML1 apresenta um valor máximo para o período de 2005 a 2009 e um mínimo de 14,3% para o primeiro intervalo do estudo (1990-1994), denotando valores de ICEAIML1, relativamente similares, para os restantes intervalos. 0" 5" 10" 15" 20" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 1" 3" 3" 8" 3" 10" 12" 10" 18" 11" Outros"relevantes" Epid."Rel"e"Exp" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" ICEAIML1" 14,3" 17,3" 16,3" 34,7" 17,3" 0" 5" 10" 15" 20" 25" 30" 35" 40" Percentagem* ICEAIML1* BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 49" Quadro IV-4 - Artigos epidemiológicos de natureza relacional e risco associado. Artigos AIML1 Ano Estudo País Fármaco Risco avaliado Relação Hou CC et al. (124) 2012 Prospetivo observacional (caso-controlo)(N=508) Taiwan .BZD .Álcool .BZD+ Álcool .AR que requer hospitalização + (OR=3,41) + (OR=3,5) + (OR=5,12) Meuleners LB et al. (125) 2011 Retrospetivo populacional (>60 anos) (N=616) Austrália .BZD (em prescrição) .AR + (OR=6,2) + (OR=2,7) + (OR=1,8) .Antidepressivo .Analgésico Opióide .Hospitalização (após AR) + (OR=5,3) + (OR=1,5) + (OR=1,5) Orriols L et al. (126) 2011 Retrospetivo populacional (N=72685) França .BZD (hipnóticas) .AR + (OR=1,39) Gibson JE et al. (127) 2009 Crossover e análise de casos (N=49821) Inglaterra .BZD .AR nas primeiras 4 semanas de tratamento + (OR=1,94) Dubois S et al. (128) 2008 Caso-controlo Canadá .BZD de curta duração de ação .Ação de condução insegura - + (OR=1,59) + (OR=1,62) .BZD de duração intermédia .Responsabilidade no AR - - - .BZD de ação longa Gustavsen I et al.(129) 2008 Prospetivo (N=3,1 milhões) Noruega .Flunitrazepam .Nitrazepam .AR + (OR=4,0) + (OR=2,7) Smink BE et al. (130) 2005 Retrospetivo populacional (N=993) Holanda .BZD .Cocaína .Canabinóides .Anfetaminas .Severidade do AR - (OR=0,3) - (OR=0,4) - (OR=0,7) - (OR=0,3) Movig KL et al. (131) 2004 Prospetivo observacional (caso-controlo) Holanda .BZD (single use) .Álcool .Trauma, após AR, que requer hospitalização + (OR=5,1) + (OR=5,5) Longo MC et al. (120) 2000 Retrospetivo (N=2500) Austrália .BZD [terapêuticas ou elevadas] .BZD + Álcool .Álcool .BZD + THC .THC .Culpabilidade no AR + + + + - Borbone F et al. (132) 1998 Crossover e análise de série de casos (N=19386) Inglaterra .BZD de longa duração de ação (ansiolíticas) .AR + (OR=1,62) Hemmelgarn B et al. (133) 1997 Caso-controlo com coorte (6784 anos) (N=224734) Canadá .BZD de longa duração (inicio do tratamento) .BZD de longa duração (continuação do tratamento) .BZD de curta duração (início do tratamento) .BZD de curta duração (continuação do tratamento) .AR + (OR=1,45) + (OR=1,26) - (OR= 1,04) - (OR=0,91) Neutel CI et al. (134) 1995 Prospetivo (N=324000) Canadá .BZD hipnótica (1ª prescrição) .AR com hospitalização após 1 semana da prescrição + (OR=13,5) + (OR=9,1) .AR com hospitalização após 2 semanas da prescrição + (OR=6,5) + (OR=5,6) .BZD ansiolítica (1ª prescrição) .AR com hospitalização após 4 semanas da prescrição + (OR=3,9) + (OR=2,5) Ray WA et al. (135) 1992 Estudo de coorte retrospetivo (>65 anos) (N=16262) EUA BZD .AR + (OR=1,5) N: tamanho da amostra, referente a cada estudo; AR: acidente rodoviário; OR: odds ratio - Não se observou relação estatisticamente significativa; + Observou-se relação estatisticamente significativa " BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 50" Quadro IV-5 - Artigos de natureza experimental e variáveis analisadas. Artigos AIML1 Ano Estudo País Fármaco Capacidade ou Ação implicada Relação Meskali M et al. (136) 2009 Cross-over duplamente cego França Flunitrazepam " Número de Colisões + Dos Santos FM et al. (137) 2009 Experimental, com voluntários saudáveis Brasil Clonazepam (dose única) Comprometimento da Capacidade Psicomotora (1,5 a 4h após a toma) + Smink BE et al. (138) 2008 Avaliação retrospetiva de registos de casos Holanda ≠s [BZDs] Comportamento + Marcha + Tamanho pupilar - Nistagmo - Orientação - Prova de Romberg + Leufkens TR et al. (139) 2007 Cross-over duplamente cego (controlado por placebo) Holanda Alprazolam LP / Alprazolam LI ! Capacidade de Condução (4 a 5 horas após a toma) +/+ " Risco de acidente -/- Berthelon C et al. (140) 2003 Experimental, com voluntários saudáveis França .Flunitrazepam (dose única noturna) ! Capacidade de antecipação da colisão (modificação no processamento de informação visual), na manhã seguinte + ": aumento; !: diminuição; ≠s[BZDs]: diferentes concentrações de BZDs; LP: libertação prolongada; LI: libertação imediata; + observou-se relação estatisticamente significativa; - não se observou relação estatisticamente significativa Artigos de natureza epidemiológica relacional (Quadro IV-4) e artigos de natureza experimental (Quadro IV-5), foram analisados, na perspetiva de auxiliar na caracterização do ato de condução rodoviária, (implícito ao acidente rodoviário) e associação com o uso de BZDs. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 51" iii. Resultados Específicos para AIML2 Figura IV-14 - Esquema representativo da pesquisa de referências bibliográficas relativas, ao AIML2. Dos 43 artigos encontrados, com as palavras de pesquisa referidas e no intervalo de tempo em análise (1990-2013), 16 mostraram-se interessantes pelo resumo, sendo 3 de carácter epidemiológico prevalente (inespecíficos quanto ao tipo de acidente de trabalho, incluindo um estudo com motoristas profissionais), 2 de natureza epidemiológica relacional e experimental e 11 relevantes para o enquadramento do estudo. Foram excluídos artigos com referência a acidentes ocupacionais e ambientais. Figura IV-15 - Número total de artigos considerados interessantes para o AIML2, nos intervalos de tempo considerados. 0" 1" 2" 3" 4" 5" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 0" 3" 3" 5" 5" Interessantes" BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 52" É nos dois períodos de tempo mais recentes, que se verifica o maior número de citações referentes à associação entre o AIML2 e BZDs, apresentando, no entanto, valores relativamente baixos, comparativamente aos outros AIMLs. Figura IV-16 - Número de artigos; epidemiológicos (prevalentes e relacionais), de natureza experimental e artigos relevantes, nos intervalos de tempo considerados, para o AIML2. Epid Rel e Exp: artigos epidemiológicos relacionais e artigos experimentais; Epide. Prev.: artigos epidemiológicos prevalentes O maior número de citações, verifica-se para artigos, que não referenciando de forma direta a associação, se tornam relevantes, no sentido da sua contextualização e caracterização. Quadro IV-6 - Artigos epidemiológicos de natureza prevalente, para o AIML2. AIML2Artigos Publicação (Ano) País População analisada N Total N BZDs Rosso GL et al. (60) 2011 Itália Condutores profissionais 198 1 Kurzthaler I et al. (16) 2005 Áustria Trabalhadores acidentados admitidos em ambiente hospitalar 304 16 Trucco M et al. (61) 1998 Chile Trabalhadores acidentados admitidos em urgência hospitalar (até 6 horas após o acidente) 248 32 TOTAL 750 49 N Total: número de indivíduos do estudo; N BZDs: número de indivíduos com deteção de BZDs positiva 0" 1" 2" 3" 4" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 0" 1" 0" 1" 1" 0" 0" 1" 1" 0" 0" 1" 2" 4" 4" Outros"relevantes" Epid."Rel"e"Exp" Epide."Prev." BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 53" É escasso o número de artigos epidemiológicos de carácter prevalente, que se refere a amostras de trabalhadores acidentados, em contexto laboral e com deteção de BZDs (Quadro IV-6), mostrando-se pouco significativos, para serem corretamente interpretados com relevância estatística. O ICEAIML2 apresenta, sensivelmente, valores sempre crescentes, ao longo dos vários intervalos de tempo do estudo (Figura IV-17) Figura IV-17 - Evolução do Índice de Citação Específico para o AIML2 (ICEAIML2). O ICEAIML2 apresenta, sensivelmente, valores sempre crescentes, ao longo dos vários intervalos de tempo do estudo. 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" ICEAIML2" 0" 18,6" 18,8" 31,3" 31,2" 0" 5" 10" 15" 20" 25" 30" 35" Percentagem* ICEAIML2* BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 54" Quadro IV-7 - Artigos de natureza experimental e epidemiológica relacional; e variáveis analisadas. Artigos AIML2 Ano Estudo País Fármaco Capacidade ,função ou risco implicado Relação Tiplady B et al.(64) 2003 Cross-over (controlado por placebo). Inglaterra Temazepam Comprometimento da capacidade psicomotora !Velocidade psicomotora Precisão Memória a longo-prazo "Tamanho de letra manuscrita !Processamento de informação >Propensão a erros + + - + - + - Neutel CI et al. (63) 1996 Prospetivo Canadá BZDs (tranquilizantes): .Diazepam .Oxazepam .lorazepam BZDs (sedativas): .Flurazepam .Triazolam Quedas envolvendo hospitalização + (OR=1,8) + (OR=2,2) + (OR=2,0) + (OR=3,4) + (OR=2,7) ": aumento; !: diminuição; >: maior; OR: odds ratio - Não se observou relação estatisticamente significativa; + Observou-se relação estatisticamente significativa iv. Resultados Específicos para o AIML3 Figura IV-18 - Esquema representativo da pesquisa de referências bibliográficas, relativas ao AIML3. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 55" Como já foi referido, na introdução, a análise deste acontecimento foi focada nos denominados DFC (drugs facilitated crimes), onde se englobam também os DFSA (drugs facilitated sexual assault), por se tornar, muitas vezes difícil a distinção entre atos de crime originados pela patologia de base ou sugeridos pelas BZDs. Dos 60 artigos encontrados, foram selecionados 40, denominados de interessantes, após eliminação de referências, que excediam o âmbito da relação. Destes, 32 são, na sua maioria, referentes a relatos de casos isolados, com valor epidemiológico e estatístico questionável e artigos que fazem referência a métodos de análise e detecção (nomeadamente testes rápidos em amostras de cabelo e urina) e artigos de revisão. Tendo sido selecionados 7 artigos de carácter epidemiológico prevalente e 1 de natureza relacional. Nestes, foram excluídos artigos, onde poderia estar associada uma doença psiquiátrica de base (como doenças de carácter obsessivo-compulsivo, psicoses e demências). Os artigos de carácter epidemiológico prevalente foram subdivididos em: DFC (drugs facilitated crimes) e DFSA (drugs facilitated sexual assault, ainda que estes se englobem nos DFC), consoante a natureza do crime envolvido (Figura IV-20). Figura IV-19 - Número total de artigos considerados interessantes para o AIML3, nos intervalos de tempo considerados. O primeiro intervalo de tempo do estudo não apresenta qualquer citação. É no intervalo de 2005 a 2009, que o número de citações para este acontecimento é mais elevado (17 citações). 0" 5" 10" 15" 20" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 0" 1" 12" 17" 10" BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 56" Figura IV-20 - Número de artigos epidemiológicos prevalentes quanto ao tipo de crime (DFC e DFSA), nos intervalos de tempo considerados. Epid. Prev. DFSA: artigos epidemiológicos de prevalência referentes a DFSA; Epid.Prev. DFC: artigos epidemiológicos de prevalência referentes a DFC. Quadro IV-8 - Artigos epidemiológicos de carácter prevalente. AIML3Artigos Publicação (Ano) País Tipo de Crime N Total N BZDs Kim J et al. (36) 2012 Corea DFC (envolvendo uso ilegal de BZDs) 18 3 Birkler RI et al. (141) 2012 Dinamarca DFSA (Ofensa sexual) 12 6 Bosman IJ et al. (79) 2011 Holanda DFSA (Ofensa sexual) 134 14 Questel F et al. (142) 2009 França DFC (Crime generalizado) 52 40 Cheze M et al. (84) 2005 França Alegados DFC (ofensa sexual, agressão, roubo) 128 23 Majunder MM et al. (143) 2008 Bangladesh DFC (crime praticado em turistas; envenenamento) 94 70 Hurley M et al. (80) 2006 Austrália DFSA (Ofensa sexual) 76 4 TOTAL 514 160 N Total: número de indivíduos do estudo; N BZDs: número de indivíduos com deteção de BZDs positiva 0" 0,5" 1" 1,5" 2" 2,5" 3" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 0" 0" 0" 3" 1" 0" 0" 0" 1" 2" Epid."Prev."DFSA" "Epid."Prev."DFC" BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 57" Figura IV-21 - Número de artigos de natureza epidemiológica relacional e experimental e artigos relevantes, nos intervalos de tempo considerados, para o AIML3. Epid Rel e Exp: artigos epidemiológicos relacionais e artigos experimentais A maioria dos artigos analisados, no âmbito deste AIML, consiste em artigos denominados de relevantes, que contextualizam e auxiliam o acontecimento; como métodos de deteção e análise de BZDs. Estudos epidemiológicos de carácter prevalente, mostraram-se insuficientes e pouco significativos, para serem corretamente interpretados com relevância estatística. Figura IV-22 - Evolução do Índice de Citação Específico para o AIML3 (ICEAIML3) . 0" 2" 4" 6" 8" 10" 12" 14" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" 0" 0" 1" 0" 0" 7" 13" 11" 1" 0" Outros"relevantes" Epid."Rel"e"Exp" 1990U1994" 1995U1999" 2000U2004" 2005U2009" 2010U2013" ICEAIML3" 0" 2,5" 30" 42,5" 25" 0" 5" 10" 15" 20" 25" 30" 35" 40" 45" Percentagem* ICEAIML3* BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 64" ": aumento; >: maior; OR: odds ratio; TS: tentativa de suicídio - Não se observou relação estatisticamente significativa; + Observou-se relação estatisticamente significativa São essencialmente artigos epidemiológicos de natureza relacional (que associam o risco de BZDs com atos de suicídio), que auxiliam na tentativa de contextualização e caracterização da relação com as BZDs. al. (104) .Antidepressivos + Ticehurst S et al (107) 2002 Prospetivo (análise de séries de casos) Inglaterra .BZDs (em prescrição) "tempo de hospitalização, após overdose intencional +(>65 anos) OR=3,15 Carlsten A et al. (172) 1999 Ecológico Suécia .BZDs Suicídio em idosos (>65 anos) + Neutel CI et al (106) 1997 Coorte Canadá .BZDs .Antipsicóticos .História de tratamento por álcool/drogas de abuso Tentativa de Suicídio, em não utilizadores de antidepressivos. + (OR=6,2) + (OR=2,6) + (OR=13,4) BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 65" V. DISCUSSÃO DOS RESULTADOS - Da pesquisa bibliográfica, associada aos quatro AIMLs, é claramente notória, a diferença quantitativa associada aos dois acontecimentos, com maior número de referências, o AIML1 (32%) e AIML4 (50%), relativamente aos outros dois acontecimentos, menos citados na bibliografia; o AIML2 e o AIML3, com respetivamente 5% e 17%, do total de artigos analisados. Estes resultados vão de encontro, em certa medida, ao que seria de esperar, pois eventos como acidentes rodoviários e atos de suicídio, são desde sempre uma preocupação do foro da medicina legal, sendo claramente reconhecidos pelas organizações governamentais, como eventos de forte impacto social. A própria sociedade reconhece, em contornos gerais, o perigo associado a estes dois AIMLs. Mas até que ponto valoriza convenientemente a associação e a implicação das BZDs, nestes AIMLs? Ou melhor, até que ponto será necessário valorizar? Desde o primeiro intervalo de estudo (1990-1994), que os atos de suicídio (suicídio consumado e tentativa de suicídio), apresentam referências significativas, nomeadamente o maior índice de citação geral (ICGAIML4), neste intervalo, com um valor de 75%. É, à exceção do intervalo de 2010-2013, o AIML mais citado para os vários intervalos de tempo, como se pode observar, através dos gráficos correspondentes aos ICGAIMLs. O intervalo de 2010-2013, será sempre, um intervalo que, do ponto de vista comparativo, apresenta limitações, na medida em que não perfaz igualmente os cinco anos do tempo de análise, dos outros intervalos. No entanto, permite evidenciar tendências e analisar os vários AIMLs para este intervalo, com carácter de atualidade. Neste intervalo, e até Abril de 2013, inclusive, o AIML1 e AIML4 apresentam os mesmos ICGAIMLs, com 34,7%, depois de o AIML1 apresentar o seu maior ICGAIML no intervalo consecutivo anterior (de 2005-2009), com 36,2%. Há uma tendência, para os ICGAIML1 e ICGAIML4, se aproximarem ao longo do tempo, que se torna mais marcada a partir de 2005-2009, com ICGAIMLs relativamente próximos, e à medida que, aumenta também o número de citações referentes ao AIML3 e ao AIML2. O intervalo de 2005 a 2009, é o que apresenta, globalmente, maior número de citações, parecendo referir-se a um período de tempo, com mais publicação bibliográfica, no âmbito desta tese. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 66" Os acidentes rodoviários (AIML1) são desde sempre uma preocupação, no entanto, estes valores mais elevados recentemente, vêm de alguma forma invocar o possível início da consciencialização do impacto que as BZDs , como psicofármacos, poderão ter a nível da condução. Artigos de carácter epidemiológico, mostram-se importantes, dado as limitações de estudos experimentais nesta área (condições/variáveis reais, difíceis de simular em contexto experimental), no entanto, têm que ser estatisticamente trabalhados e divulgados, nomeadamente a nível nacional, onde há uma grande escassez (não estando, contudo, nada contemplado no plano Nacional de Segurança Rodoviária para 2008-2015, a este nível). Também um número significativo de artigos de revisão (52) (49) e metanálise (173), associado à relação condução/BZDs/outras substâncias lícitas ou ilícitas, foram identificados, para o intervalo de 2010-2013, o que poderá significar uma tentativa, de analisar o que já há escrito, localizando lacunas e faltas na investigação, e avaliar o que pode ser feito, de forma a viabilizar, estatisticamente, premissas apoiadas pela ciência. Também ao nível da prevenção e sensibilização é necessário que haja dados inequívocos, que reforcem o trabalho que tem que ser feito, junto da população. No entanto, o AIML com maior número de citações, 50% do total de artigos analisados (essencialmente, artigos epidemiológicos, que avaliam a prevalência de substâncias em indivíduos que cometeram suicídio ou que o tentaram) é o AIML4. O seu ICGAIML, apesar de se apresentar, para todos os intervalos de tempo, o mais elevado, comparativamente com os outros AIMLs, tem vindo a descer, como se pode observar. Provavelmente, não devido, à diminuição do número de artigos (que apesar de diminuir em 1995-1999, após o intervalo de 1990-1995 em que apresentou o maior número de citações, tem vindo a mostrar um número significativamente semelhante e crescente após o ano de 2000), mas talvez, devido ao número crescente de artigos referentes ao AIML2 e 3, ao longo dos intervalos de estudo. O número de citações referentes ao AIML3 , tem vindo sempre a aumentar, após o intervalo de 1990-1994, em que não apresentou qualquer referência na bibliografia pesquisada. O seu ICGAIML3 foi maior no período de 2000-2004, não sendo, contudo o período de maior número de citações para este AIML, verificando-se, no último período de análise (2010-2013) um ICGAIML3 bastante significativo (20,4%). Podemos dizer que o AIML3 é reconhecido por investigadores, autores e até certo ponto pela sociedade (ainda que temporalmente mais tardio que o AIML1 e AIML4), revelando pertinência e atualidade nas várias áreas implicadas neste acontecimento. São, essencialmente, artigos de natureza epidemiológica, artigos de casos com amostras pequenas e casos isolados, artigos com referências a métodos de deteção e artigos BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 67" sobre substâncias (farmacêuticas e ou não farmacêuticas, e policonsumos que apresentam potencialmente efeitos em capacidades implicadas na autodeterminação e consciência e que são usadas com o intuito de cometer o crime), que estão na base, das referência encontradas. Relativamente ao AIML2, apresenta valores para o número de artigos citados, bastante inferiores aos outros AIMLs. Apesar do número crescente de citações ao longo dos intervalos de tempo em análise, apenas em 2010-2013, demonstrou um ICGAIML2 superior a 10%. Os artigos pesquisados não invocam qualquer referência direta à associação em análise, traduzindo-se por escassos estudos epidemiológicos e estudos onde se tenta “detetar”, iniciar, agregar factos, para se começar a projetar possíveis premissas, nesta área, parecendo tratar-se de um AIML não reconhecido pela sociedade, nem pelas ciências que possivelmente estariam na base da associação. O AIML2 e o uso de BZDs, estão “sinalizados” independentemente, mas não enquanto relação. Podem associar-se em situações individuais, quando a medicina legal e as leis do trabalho, assim o quiserem, isto, pelo menos, num futuro a curto prazo. Começa a haver alguma sensibilidade da parte de entidades empregadoras e medicina do trabalho, para estes efeitos, especialmente em novos consumos, policonsumos e em indivíduos com patologias do foro da adição e ansiedade. Análises devem ser requeridas em determinadas ocupações laborais e mesmo noutras, com carácter aleatório. Relativamente ao AIML1, é possível verificar, que o intervalo de tempo com maior número de referências à associação, se encontra entre 2005-2009 (34 citações), sendo o seu ICEAIML de 34,7%, neste intervalo, o maior, comparativamente a outro qualquer período de estudo. Também, é durante este intervalo de tempo, que o número de artigos epidemiológicos de carácter prevalente é maior, quer para artigos com referência a acidentes rodoviários, com vítimas mortais (48, 109, 110), que apresentavam determinadas concentrações de BZDs em amostras biológicas, quer para acidentes rodoviários não fatais (46, 47, 117-119). Dos artigos epidemiológicos, de natureza prevalente, associados a ARs fatais e ARs não fatais e após realização de teste de significância estatística (p<0,001), verificouse que há uma diferença (estatisticamente significativa), entre a percentagem de vítimas com deteção positiva de BZDs, em ARs fatais (4,73%) e ARs não fatais (8,95%). Estes valores estão de acordo com estudos de prevalência sobre ARs fatais analisados e para amostras (superiores a 3000 indivíduos), como refere um estudo espanhol (112)(3,39%) e um estudo australiano (111), (4,1%). Um outro estudo dos EUA (109) apresenta uma prevalência de deteção de BZDs, em ARs fatais de 5,14%. Continentes diferentes, mas BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 68" com prevalências relativamente semelhantes. Em ARs envolvendo vítimas não fatais, também parece haver, um relativo consenso nos resultados, quando comparado com os 8,95% (referente ao valor encontrado); um estudo australiano (116), (com cerca de 1700 indivíduos) apresenta uma percentagem de 8,92%; estudo francês (119) 9,33% e um estudo canadiano (122) 12,4%. Questões como a administração de diazepam, pelas equipas médicas de urgência e emergência, que podem ser falsamente detetadas, como administradas anteriormente ao acidente, devem ser tidas em consideração (o mesmo não acontece quando se deteta nordiazepam; neste caso sabe-se que foi administrado anteriormente ao acidente). Num estudo de Legrand et al., de 2013 (43), referente a acidentes rodoviários fatais e presença de substâncias (i)lícitas (dados dos Institutos de Medicina Legal de cada país), em 4 países europeus (Finlândia, Portugal, Noruega e Suécia), a prevalência de BZDs em Portugal (dados do INML Sul e Centro), foi de 1,8% (enquanto a média geral dos 4 países: 13,3%); em monoconsumo de 0,7% (geral: 5,4%); em homens de 1,9% (geral: 13,3%); em mulheres de 0 (geral: 13,5%); faixa etária inferior a 35 anos em Portugal: 1,7% (geral:10,1%) e superior ou igual a 35 anos de 1,9% (geral: 15,5%) (43). Em Portugal e na Finlândia nenhuma mulher testou positivo para BZDs, apresentando nos 3 países com exceção da Noruega, maior prevalência de BZDs no sexo masculino. Relativamente a álcool e drogas, a Noruega apresenta a maior taxa (8%), seguida da Finlândia (7%). Em Portugal nenhuma mulher foi testada com álcool e drogas (policonsumo) (43). A relativa diferença entre a prevalência de BZDs (1,8%) em Portugal e nos 4 países (13,3%) (43), comparativamente com o valor encontrado de 4,74% referente a BZDs detetadas após ARs fatais no contexto desta tese, poderá dever-se no caso de Portugal, a só 79% de condutores mortos serem autopsiados, enquanto noutros países esta percentagem ser de 100% ou muito aproximada (43), bem como devido a outros fatores inerentes, à realização da deteção, em contexto forense para estas substâncias. Os 4 países, apresentam uma prevalência significativamente maior (13,3%), quando comparada com os 4,73%, que poderá estar relacionada, com o facto de serem países (3 deles nórdicos), com elevadas taxas de acidentes mortais, devido ao uso de drogas e álcool, e onde tem havido um claro e crescente interesse desta problemática, (nomeadamente para contextualização legal e introdução de políticas de tolerância zero; identificado também pelo quantidade de artigos referentes a estes países, nomeadamente Finlândia e Noruega; no âmbito do AIML1). Nestes artigos epidemiológicos, cujo objetivo, é determinar a prevalência de BZDs, após ARs fatais, é também quantificada a presença de outras substâncias (i)lícitas (geralmente são analisadas mais as drogas ilícitas), sugerindo um policonsumo BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 69" associado a ARs. As substâncias mais referidas, em ARs fatais são: álcool (43, 112, 114), canabinóides (109, 110, 113), cocaína e derivados (109, 111, 112), anfetaminas (109, 110), opióides (111, 112). E para ARs não fatais: álcool (51, 116, 118, 174), canabinóides (47, 51, 122), opióides (117, 123), cocaína e derivados (46, 47, 174), anfetaminas (117, 118, 174). Sugerindo cenários de policonsumo (nomeadamente de substâncias ilícitas), associados a ARs e BZDs. Artigos epidemiológicos, com o objetivo de estabelecer uma relação (de risco), foram também analisados, para este AIML. A quantificação do risco traduziu-se, pela presença estatisticamente significativa de risco da relação (+); e ausência estatisticamente significativa (-), conforme Quadro IV-4. Foi associado um risco, estatisticamente mais significativo, de ARs, para o uso de BZDs nas primeiras 4 semanas de tratamento (127); para BZDs hipnóticas (126), nomeadamente flunitrazepam e nitrazepam (129); BZDs em idosos (>65 anos de idade) (135) e em prescrição (125) e nomeadamente associada a BZDs de longa duração de ação (início e continuação do tratamento), não mostrando relação estatisticamente significativa para BZDs de curta duração de ação. No entanto, numa revisão e metanálise (173), Dassanayake et al. associou as BZDs com um aumento do risco de acidente e responsabilidade dos condutores envolvidos, mais pronunciada em condutores jovens. O risco de acidente era marcadamente maior, quando em coingestão com álcool. O comprometimento da condução estava associado com o tempo de semi-vida, mas só para BZDs hipnóticas (com algumas exceções). BZDs ansiolíticas demostraram comprometimento na condução, independentemente do seu tempo de semi-vida (173). O risco de acidentes com hospitalização, também se mostrou estatisticamente mais significativo, com o uso de BZDs (124) e em prescrição (125), bem como para o uso de BZDs hipnóticas, em primeira prescrição e após uma semana, duas semanas e quatro semanas de tratamento (com valores de OR significativamente mais baixos com o decorrer do tempo após prescrição) (134). Risco de trauma, também foi significativamente relacionado, com o uso de BZDs isoladas, no entanto este risco mostrou-se maior, para combinações de drogas e drogas e álcool (131). Questões relacionadas, com a severidade do AR (130), não se mostraram estatisticamente significativas, bem como responsabilidade no AR, associadas ao consumo de BZDs. No entanto, num estudo de Longo et al. de 2000 (120), é associada culpabilidade significativa às BZDs no risco de AR, quer em concentrações terapêuticas, quer em concentrações elevadas, bem como em contexto de policonsumo. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 70" Ações de condução insegura, foram estatisticamente relacionados, com o uso de BZDs de duração intermédia e longa duração de ação, mas não de curta duração de ação (128). Parece, portanto, haver um risco estatisticamente mais significativo (evidenciado por estes estudos de carácter epidemiológico) de AR, relacionado com o uso de BZDs. No entanto este risco não se demonstrou para todo o tipo de BZDs (nomeadamente para as de curta duração de ação e mesmo em idosos (133)). Questões como início, continuação e duração do tratamento com BZDs e sua associação no risco de AR, também devem ser cuidadosamente analisadas. Serão necessários estudos mais detalhados, que envolvam fatores de tolerância e dependência associadas às BZDs. Responsabilidade e culpa (implícito a um AR), e sua associação às BZDs, também não merecem consenso entre autores. Da análise do Quadro IV-5, e apesar das limitações deste tipo de investigação nesta área, verifica-se que das BZDs analisadas em cada estudo (e com diferentes características farmacocinéticas e farmacológicas), em geral, todas afetam capacidades de ordem cognitiva e psicomotora, implícitas na condução. Foram referidos comprometimentos da capacidade psicomotora pelo clonazepam (1,5 a 4 horas após ingestão (137), da capacidade da antecipação da colisão pelo flunitrazepam, na manhã a seguir à toma noturna (140), da capacidade de condução (pelas duas formulações de alprazolam, apresentando a de libertação prolongada uma magnitude de comprometimento de cerca de metade, comparativamente à de libertação imediata (139); e de funções de ordem cognitiva e motora (comportamento, marcha e provas específicas psicomotoras) (138). Num estudo duplamente cego de Meskali et al., foi associado o aumento do número de colisões ao flunitrazepam. No entanto, nada se pode inferir estatisticamente, quanto ao aumento do risco de AR (136). Estudos experimentais mostram, consistentemente, que após a administração de doses únicas, as BZDs prejudicam o desempenho em testes, onde é analisado o tempo de reação e de capacidades que envolvem manutenção da atenção e da coordenação visuomotora (56). Parâmetros psicomotores como a memória ou o controlo motor, também são afetados (57). Parece existir, portanto, uma relação positiva de risco de AR e o uso de BZDs (mesmo em prescrição), mas o seu grau de significância (embora envolvendo parâmetros e variáveis com impacto, sugeridos por estudos estatisticamente significativos de associação de risco), carece no entanto, de associações transversais e inequívocas aos demais tipos de estudos. Artigos experimentais, parecem demonstrar, que certas BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 71" capacidades de ordem cognitiva e psicomotora, implícitas à condução, podem estar comprometidas, pelo uso de determinadas BZDs, mas a sua magnitude e duração, não se encontram totalmente esclarecidas, sendo necessários estudos adicionais. “Ainda que exista uma crescente evidencia epidemiológica, entre o uso terapêutico de BZDs e o aumento do risco de acidente rodoviário, a literatura experimental permanece pouco clara. Limitações nas metodologias de estudo, resultam em resultados inconsistentes” (52). “Existe uma grande evidência associada à exposição de BZDs e aumento de risco de acidente. A literatura parece indicar, um maior risco para BZDs de semi-vida longa, aumentos de dosagem, e primeiras semanas de uso. Evidências sobre culpabilidade são escassas “ (49). O AIML2 (acidentes de trabalho), é o acontecimento que apresenta menor número de referência bibliográficas, durante todos os intervalos de tempo do estudo (exceção em 1995-1999). As referências são quantitativamente escassas e mais significativas a partir de 2005. Entre 1990 e 1994, não houve qualquer referência. No entanto, parece começar a haver uma crescente preocupação internacional, com a problemática relacionada com álcool e nomeadamente drogas e novas drogas, no local de trabalho; alertando-se para que a maioria das entidades patronais e empresariais melhorem e reforcem os seus programas de monotorização dirigido aos seus funcionários, no sentido de avaliar a sua performance e segurança no local de trabalho (ICADTS; conferência de 2013). A quantidade de artigos epidemiológicos (16, 60, 61) e experimentais, resultante da pesquisa; com o objetivo de caracterizar o acontecimento é quase insignificante, contribuindo os denominados artigos relevantes, que abordam questões implicadas em vários tipos de acidentes (incluindo de trabalho), uso de substância (i)lícitas (175, 176), insónia (65, 177, 178) /doenças do sono (agentes hipnóticos) (66) e seus impactos em contexto médico, social, económico e laboral, nomeadamente nos trabalhadores por turnos (179). Um estudo de 2004, de Andy Smith, da Universidade de Cardiff, sobre a dimensão da utilização de medicação psicotrópica por trabalhadores, demonstrou que 9% dos trabalhadores referiram usar medicação psicotrópica no ano anterior; parecendo apresentar as BZDs (similarmente aos novos antidepressivos), um aumento do risco de falhas cognitivas com comprometimento da performance, evidenciando maior propensão para ocorrência de acidentes no local de trabalho, se outros fatores igualmente implicados no risco de acidentes, também estiverem presentes. Também Oster et al., em 1990 (180), sugeriu que indivíduos que tomam BZDs, parecem demonstrar maior risco de BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 72" sofrer algum tipo de comprometimento das funções rotineiras diárias, contribuindo para um aumento do risco de acidente. Um artigo epidemiológico de Kurzthaler et al. (16), faz referência à percentagem de trabalhadores acidentados (e para os quais foram detetadas BZDs), quanto ao género. Cerca de 6,3% dos homens e 3,5% das mulheres, apresentavam dosagens terapêuticas de BZDs. Outro estudo de carácter epidemiológico (60) analisa condutores profissionais (implícito também ao AIML1), mas foi decidido incluir em contexto laboral, na medida em que esta classe profissional, apresenta um risco valorizável, na sua relação implícita com as BZDs, devendo aspetos de regulamentação, deteção e controlo de substâncias psicoativas, apresentar num futuro um carácter mais inequívoco e primordial, para esta atividade. Primeiramente, pelas entidades empregadoras (em consonância com a medicina do trabalho) e/ou na sua falta, pelos organismos tutelares que regulamentam leis do trabalho e suas condições. O cenário de consumo, em contexto laboral, é sugerido em escassos artigos como sendo, de policonsumo (60), associado maioritariamente ao álcool (61) e outras drogas, nomeadamente em profissões de grande exigência física, diferentemente caracterizado consoante o setor e atividade profissional. Um estudo de 1996 foca questões não diretas da associação, como quedas (maior causa de morte, a par dos soterramentos, devido a acidentes de trabalho, em Portugal), relacionadas com o uso de BZDs (tranquilizantes e hipnóticas) (63). Todas as BZDs envolvidas neste estudo (diazepam, oxazepam, lorazepam, flurazepam e triazolam) mostraram uma relação de risco, estatisticamente significativa. Num estudo experimental de Tiplady et al. de 2003, com temazepam (64), este demonstrou, comprometer a capacidade psicomotora e a precisão, influenciando o tamanho da letra manuscrita (aumentando-o) e sugerindo, também, o aumento da propensão para cometer erros. Um estudo de 2011 de Sabra et al. (181), que avaliou o uso de BZDs em pilotos; vítimas de acidentes de aviação civil entre 1990 e 2008, através de registos toxicológicos e autópsias, verificou que apenas 1,6% dos pilotos apresentavam deteção positiva de BZDs; e que destes 74% revelaram amostras positivas para mais do que uma substância. Oitenta e um por cento dos pilotos, tomava BZDs, sem conhecimento do médico responsável. A associação entre o AIML2 e BZDs pode caracterizar-se como cientificamente coerente, nas seus pressupostos, no entanto poucos estudos, e não diretos, a desenvolvem, parecendo ser mais fácil, começar pelo fim, pela medicina, medicina BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 73" ocupacional e do trabalho, que poderão auxiliar e identificar, casos onde os riscos da toma de BZDs (em contexto terapêutico, agravamento de uma patologia do foro mental, problemas de adição de substâncias e abuso), possam implicar riscos para o trabalhador, em determinada e especifica atividade laboral. A própria entidade patronal deve criar mecanismos de proteção e regulamentação de tarefas laborais, consoante a relação de risco implícita, assim o exija. Trabalhadores noturnos, e por turnos de serviço, devem ser clinicamente vigiados, e a sua medicação deve ser analisada e revista periodicamente, nomeadamente a psicoativa. Trabalhadores que conduzem e manejam máquinas devem igualmente ser advertidos e aconselhados sempre que um novo fármaco, aumento de dosagem, ou prolongamento do tratamento (nomeadamente com BZDs) for prescrito. Esta associação (AIML2 e BZDs) parece não ser ainda não corretamente reconhecida pela sociedade, que tende a caracterizá-la pelo lado da patologia, como benéfica, não reconhecendo ou ignorando os riscos para além desta. Este facto não deve ser desvalorizado, na medida em que é real e relevante o efeito positivo que as BZDs tem em indivíduos ativos, que em alguma fase da sua vida necessitam destes fármacos para resolução e controlo de doenças ou sintomatologia associada, contribuindo, de outra forma, para questões sociais e económicas, pela diminuição do absentismo, associado à doença. Um teste positivo de BZD, não implica qualquer punição legal, em contexto de ambiente laboral. No entanto a realização de testes de deteção deste tipo de fármacos, pode revelr-se útil, para determinar situações de abuso (averiguar da existência de indicação e prescrição médica; bem como da frequência de toma aconselhada). Já que estas sitações podem mais facilmente originar efeitos adversos relacionados com as BZDs, que podem comprometer; estados de vigilância e alerta, capacidades de ordem psicomotora e cognitiva (como memória, tempo de reação, cognição (88). A necessidade de acrescentar a deteção BZDs, a testes de monotorização de múltiplas drogas (nomeadamente ilícitas), depende, essencialmente, do tipo tarefa e organização laboral implicada, bem como, da razão do teste (admissão, monotorizaçãoo regular ou pós-acidente). O AIML3, só a partir do final da década de 90, adquire relevância bibliográfica. Esta relação, com as BZDs, começa a ser focada essencialmente, por volta desta data, nos media , com relativa dimensão na sociedade, mesmo antes de haver clara evidência toxicológica de determinadas BZDs, como o Flunitrazepam, em crimes de natureza sexual. Devido, essencialmente à dificuldade de deteção na urina (doses baixas, presença de pequenas concentrações de metabolitos) e na maioria das vezes, este tipo de crimes serem reportados, demasiado tarde, e com dados pouco claros. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 80" da prevalência poderá dever-se, como já referido e citado por artigos analisados, ao facto de as BZDs, serem uma das classes de fármacos mais utilizadas, em tentativas de mortes por suicídio, sendo o recurso a fármacos, também um dos métodos mais utilizados para cometer estes atos. No entanto, raramente, são detetadas isoladas (como já referido), o que poderá sugerir que a grandeza de valores associada, nomeadamente ao ato de suicídio consumado, se deva também à presença de outras substâncias (i)lícitas, potencialmente ou sinergicamente mais tóxicas, sugerindo um cenário de policonsumo. Este cenário de policonsumo, (que associa o consumo de BZDs a outras substâncias mais ou menos lícitas, ainda que com diferentes características), consoante o AIML envolvido, parece ser o plano transversal, aos 4 acontecimentos. O que releva premissas da farmacologia, como sendo fármacos relativamente seguros (mesmo em doses elevadas, vindo a substituir os barbitúricos). Isto não descarta, no entanto, a relevância médico-legal, das BZDs, quando em uso individual e em contexto de abuso, na medida, em que são fármacos que afetam em maior ou menor grau, determinadas capacidades importantes, que, como se referiu, podem estar comprometidas, nomeadamente nestes AIMLs. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 81" VI. CONCLUSÃO E PERSPETIVAS Esta tese, tem como objetivo, proceder a uma revisão da literatura existente, sobre o uso de BZDs, em quatro acontecimentos distintos, denominados arbitrariamente, de Acontecimentos com Implicações Médico-Legais (AIML). Foi possível, pelo número de referências bibliográficas, proceder à quantificação individual e relativa de cada AIML ao longo dos cinco intervalos ininterruptos do estudo e sempre que a quantidade e tipo de artigos de natureza epidemiológica e experimental o permitia proceder, também, à sua caracterização. É possível concluir, que o AIML4 (atos de suicídio), apresenta o maior número de citações (50%), durante todo o tempo de estudo, possuindo os maiores ICGAIMLs, durante os cinco intervalos de estudo, tendo vindo, no entanto a diminuir os seus valores; apresentando-se em 2010-2013, igual ao AIML1 (34,7%). É no intervalo de 1990-1994, que revela o maior ICEAIML4 (26,8%) e ICGAIML4 (75%), não provavelmente devido a algum evento de forte impacto social e económico (muitas vezes na origem do aumento do número de atos de suicídio), mas essencialmente, ao escasso número de citações referentes a outros AIMLs analisados, para este intervalo. Para o AIML2, só a partir de 1995, há referências relevantes, enquanto que para o AIML3, só a partir do ano 2000. O período de tempo, com maior número de citações referenciadas para os quatro AIMLs (à exceção do AIML41990-1994), é o de 2005-2009, com 30,23% do número total de citações analisadas, apresentando-se como o intervalo de maior publicação científica, no âmbito de estudo, desta tese. O segundo AIML, mais referenciado, é o AIML1 (acidentes rodoviários), com 32% do número total de referencias, seguindo-se o AIML3 (13%) e o AIML2 (5%). Enquanto que para o AIML1, é relativamente mais elevado o número de artigos (de natureza experimental e epidemiológicos que estabelecem relação de risco), tentando analisar variáveis e capacidades, implícitas à condução e que podem estar comprometidas em situações de ARs, para o AIML4, são muitos mais os artigos de natureza epidemiológica prevalente (como seria de esperar dada a natureza do evento) de várias populações de estudo estatisticamente relevantes (e relatos de casos de amostras pequenas ou individuais), na medida em que estudos de natureza experimental são, no contexto do AIML4, muitíssimo limitados, traduzindo-se, podemos referir, no acontecimento mais prevalente analisado (associado ao uso de BZDs), enquanto o BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 82" AIML1, sendo o segundo mais comentado em referências bibliográficas, apresenta mais dados com possibilidade de compreensão e caracterização da relação com as BZDs. Parece, no entanto, aguardar “validação” científica generalizada, apesar de indicadores de risco, estatisticamente significativos, que associam determinadas BZDs ao AIML1. Esta falta de agregação de consenso científico ou sistematização, apesar de uma grande quantidade de artigos sugerirem associação de risco e demonstrarem implicação em capacidades associadas à condução, pode dever-se à heterogeneidade de efeitos e espectros associadas ao grupo das BZDs (consoante as características farmacocinéticas, farmacológicas e farmacodinâmicas), que limitam generalizações, invocando a necessidade, que é real, de novos e complementares estudos para compreender a magnitude do comprometimento. No entanto, todo este processo, atrasa a divulgação de planos de prevenção, que necessitam de maior relevância científica, para serem aceites e incorporados. Primeiro, pelos profissionais implicados nestas áreas de atuação de segurança rodoviária (GNR/BT/PSP), mas também por médicos (alerta para prescrição e riscos das mesmas na condução) e farmacêuticos (cedência ativa e participativa, identificando casos de abuso). Como já foi referido, nada está contemplado para o Plano Nacional de Segurança Rodoviária, referente a 2008-2015, sobre o consumo de BZDs e condução, nem mesmo como perspetiva de um indicador de risco, ou mera informação estatística, ainda que não em contexto de contraordenação. Numa Diretiva do Conselho da União Europeia de 1991, o anexo III referencia que não deve ser concedida ou renovada licença, a condutores, que são dependentes de substâncias psicotrópicas, ou que as usam regularmente. Certos países como a França, já adotaram o sistema de pictograma de cores, referente à implicação dos fármacos na condução; nível 1 (amarelo) “tenha cuidado”; nível 2 (laranja) “tenha muito cuidado”; nível 3 (vermelho) “não conduza” (42). Campanhas como estas revelam-se importantes, para o alertar da sociedade e dos médicos, para o perigo de condução sob o efeito de fármacos. Medidas similares, seriam em Portugal, essenciais, já que apresenta uma das maiores taxas de consumo de BZDs na Europa. O AIML4 parece ser o AIML com maior impacto médico-legal (não só pelo número de citações, como pela prevalência associada às BZDs em amostras referentes a este acontecimento), sendo claramente reconhecido pela sociedade, o recurso a fármacos e nomeadamente às BZDs com propriedades sedativas e hipnóticas, com fim de provocar atos relacionados com o suicídio. É do reconhecimento geral, a utilização de multifármacos (e ou substâncias (i)lícitas) em casos de suicídio ou tentativas. Estudos parecem demonstrar, um risco acrescido de tentativas associadas às BZDS, nomeadamente, em não utilizadores de antidepressivos (106), mas isto parece ser BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 83" formalmente mais correto, quando associado ao consumo concomitante de outras substâncias. Neste contexto, torna-se mais relevante, atuar a nível da prevenção geral do suicídio e tentativa (nomeadamente, na doença (depressão), alcoolismo (100), identificação da casos e contextos de desproteção social, valorização de sinais e alertas pelos demais profissionais e sociedade) do que propriamente, no sentido direto da associação (BZDs-AIML4), ainda que a facilidade de acesso a fármacos, em prescrição ou abuso, deva ser fortemente controlada e regulada, limitando-se ao máximo o uso fora de prescrição, por tempo superior ao recomendado e controlando-se eficazmente, “empréstimos” ou cedências, para além do que for estipulado pelo médico (e em receita médica). Todos os outros circuitos paralelos ilegais devem ser banidos. Serão apenas os aspetos de prescrição, os que mais se relacionam com a prevalência de fármacos em atos de suicídio? Alguns estudos parecem demonstrar relação, entre a prescrição de novos fármacos e aumento do seu uso em contexto de atos de suicídio (214). No entanto, e nomeadamente, para tempos mais recentes, é muito mais uma questão de abuso e uso fora do estipulado na prescrição, do que propriamente resultado direto do (aumento ou não) do número de prescrições. Esta deve, no entanto, ser regulamentada, dotando os médicos de um total conhecimento sobre o tipo de BZDs que estão a prescrever (características, duração do tratamento, aspetos relacionados com tolerância e dependência). Ao nível da distribuição, também devem ser estritamente aplicadas as leis que já vigoram, com possibilidade de implementação de outras mais restritas. Neste campo, a unidose seria, talvez mais eficaz, bem como a alteração de fatores relacionados com o baixo custo destes fármacos, a fim de minimizar o seu uso, em contextos que excedem o de aconselhamento médico. Contemplado no Plano Nacional para a Saúde Mental, (da Direção Geral da Saúde), o Plano Nacional de Prevenção do Suicídio (2013-2017), assenta, essencialmente, no pressuposto de iniciar a caracterização da situação (atos de suicídio), de forma mais rigorosa, para poder munir os vários profissionais e sociedade, de estratégias mais eficazes de ação, ao nível da prevenção. Estes dois AIMLs (1 e 4), parecem pelo número de referências, vir a demonstrar valores de citação (ICGAIMLs) relativamente mais próximos; mostrando-se iguais no último e mais atual intervalo do estudo (2010-2013). Para o AIML3, a pesquisa foi essencialmente focada nos denominados (DFC - “drug facilitated crimes” e nomeadamente nos DFSA - “drugs facilitated sexual assault), devido à dificuldade que seria tentar identificar “per si”, aspetos de crime relacionados com as BZDs, e que não estivessem associados com patologias de base (nomeadamente do foro mental). Este acontecimento apresenta, sensivelmente a partir do ano 2000, as primeiras referências significativas, coincidindo, com o tornar público BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA " " 84" pelos media deste tipo de crimes e sua relação com o uso de BZDs, apresentando o maior ICGAIML3, para o intervalo de 2010 a 2013 com uma percentagem de 20,4; enquanto o maior ICEAIML3 se encontra no intervalo de 2005-2009, com 42,5%. As BZDs, mais prevalentemente implicadas nos DFSA, parecem ser o flunitrazepam e nitrazepam, (pelas suas características; nomeadamente provocando amnésia anterógrada em relação ao acontecimento), encontradas maioritariamente associadas ao álcool e menos a outras drogas (i)lícitas e recreativas. Artigos que referenciam novos e complementares métodos de deteção, relatos de casos individuais e atípicos e citações referentes a enquadramentos legais, parecem constituir maioritariamente o tipo de referências encontradas para este AIML. Mostra-se importante, a criação de competências e sinergismos, nos Institutos de Medicinal Legal e no âmbito da toxicologia forense, em consonância com outras entidades (hospitais, entidades sociais, entidades reguladoras no plano da toxicologia, fármacos, venenos e drogas recreativas), no sentido de se elaborar uma lista das substâncias (BZDs) mais implicadas, para haver uma resposta e intervenção mais rápida e eficaz, claramente necessária neste tipo de crimes. O AIML2 é referenciado por 5% do número total de citações analisadas nesta tese, sendo o acontecimento menos citado ao longo de todos os intervalos do estudo, apresentando o seu maior ICGAIML (10,2%) para o último intervalo de estudo 2010-2013 e o maior ICEAIML2 para o intervalo de 2005-2009 com 31,3%. A relação com as BZDs, para este acontecimento, parece ser escassa. Apenas 3 estudos de carácter epidemiológico prevalente foram selecionados, sendo as demais referências relativas à prevalência deste AIML, no contexto de outro tipos de acidentes; problemáticas implícitas a doenças do sono/insónias, quedas e trabalhadores por turnos. Parece tratar-se de uma associação baseada em premissas ténues que se centra essencialmente nos efeitos das BZDs, sobre determinadas capacidades como condução, manejamento de máquinas, condução automóvel profissional, aspetos decorrentes do mau uso em casos de trabalhadores por turnos e com doenças do sono e estados de vigília, comprometendo o rendimento laboral. A abordagem passará essencialmente pelo necessidade e enquadramento individual de cada entidade patronal e na medida em que a atividade laboral assim o exija, analisando, também, os riscos individuais associados ao trabalhador, pela medicina e medicina do trabalho. Esta poderá auxiliar, aconselhando em situações de novos tratamentos e posologias, reajustes, revisão de aspetos de utilização, de abuso e dependência, que possam implicar alterações de capacidades implícitas ao bom desempenho de determinada tarefa. BENZODIAZEPINAS E ACONTECIMENTOS COM IMPLICAÇÕES MÉDICO-LEGAIS ANA TERESA OLIVEIRA BENZODIAZEPINAS+E+ACONTECIMENTOS+COM+IMPLICAÇÕES+MÉDICO3LEGAIS+ ! 85" Todos estes AIMLs revelam por si só, uma forte relevância social, económica e médico-legal. No entanto, quando associados às BZDs, parecem carecer de mais pressupostos científicos, que apoiem esta relação. Sendo a necessidade destes pressupostos relativamente maior e qualitativamente melhor para o AIML2. Os outros 3 AIMLs e apesar das diferenças significativas, no número de citações e de prevalência associada aos acidentes ou atos analisados, todos parecem reunir um consenso claro da existência da relação e até de possíveis riscos associados. No entanto, necessitam no meu ponto de vista, de uma sistematização e provavelmente de mais estudos (com metodologias diferentes e melhoradas, sempre que seja possível), no sentido de se avaliar claramente a magnitude do comprometimento associada às BZDs e assim se implementarem, junto da sociedade e entidades responsáveis, campanhas e planos de prevenção, aos mais diversos níveis. Estes passariam por: redirecionar a investigação no sentido de orientar estratégias de ação (junto de profissionais da área da saúde e social; campanhas públicas dirigidas aos “consumidores”, através dos media, conferências, brochuras); seguir estritamente as guidelines que orientam a prescrição (criando medidas mais eficazes de controlo da prescrição); reforçar junto de médicos a componente de atualização constante dos conhecimentos científicos (novas evidências, abordagens e estratégias); maior acompanhamento legal das medidas; incentivar os farmacêuticos para o cumprimento estrito da prescrição (bem como para a dispensa ativa dos fármacos); tentar abordagens não farmacológicas (psicoterapia, sempre que o doente revele propensão a comportamentos de adição; ou de fármacos com menor capacidade de provocar dependência); dotar profissionais (de saúde e sociais) de capacidades que os permitam identificar e auxiliar em fenómenos relacionados com sintomas de abstinência (articulação entre centros de desintoxicação e estruturas do sistema de saúde); aumentar a coordenação e união de esforços entre as várias partes envolvidas (médicos, farmacêuticos, empresas farmacêuticas, ciências, academia e “consumidores”); legislar (sempre que necessário) e regulamentar medidas que encoragem a comunicação entre os grupos envolvidos, focando-se na prevenção e proteção do utilizador/”consumidor”. 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