Perspetivas de tratamento na Neuropatia Ótica de Leber

Dedicatória: Ao Doutor Sérgio Estrela Silva, por ter aceitado o meu convite, pela sua orientação, disponibilidade e cooperação na realização deste trabalho. Aos meus amigos, pelo incentivo e apoio incondicional ao longo deste percurso. Ao meu irmão, eterno companheiro e melhor amigo, sempre disponível para me apoiar. À minha familia, em especial aos meus pais, por desde sempre me fazerem acreditar nas minhas capacidades. Resumo: A Neuropatia Ótica Hereditária de Leber (LHON) é uma doença neurodegenerativa e com hereditariedade não mendeliana, sendo a patologia mais comum associada a alterações primárias do genoma mitocondrial. Apresenta-se como perda aguda ou subaguda de visão central e sequencial, ocorrendo envolvimento do segundo olho, na grande maioria dos casos, no período de um ano. Manifesta-se sobretudo em jovens adultos do sexo masculino, sendo diagnosticada clinicamente. É causada, maioritariamente, por uma das três mutações primárias e pontuais do mtDNA, m.3460G>A, m.11778G>A e m.14484T>C, genes que codificam subunidades do complexo I da CRM, culminando em defeitos na síntese de ATP e apoptose de células ganglionares. Têm sido investigadas várias abordagens terapêuticas, farmacológicas, genéticas e celulares, e, ainda que, os resultados obtidos não sejam inteiramente conclusivos, a sua instituição precoce pode diminuir a perda de acuidade visual bilateral, por redução do stress do nervo ótico. Tem-se como objetivo deste trabalho, a revisão de terapias disponíveis e em investigação, tais como Idebenona, EPI-743, Brimonidina e a principal chave para o tratamento, a terapia génica através de adenovírus. Embora seja uma patologia de baixa incidência e prevalência, é essencial o avanço no estudo da terapêutica, enfoque o impacto negativo da perda de visão aguda, com consequente prejuízo na qualidade de vida dos portadores de LHON. Abstract Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON) is a neurodegenerative, non-mendelian inherited disease, the most common pathology associated with primary alterations of mitochondrial genome. An acute or sub-acute central and sequential vision loss occurs, affecting the second eye in most cases, within a year. It is clinically diagnosed and occurs mainly in young male adults. LHON is mostly caused by one of the three primary and punctual mutations of mtDNA, m.3460G>A, m.11778G>A and m.14484T>C, the genes which encode subunits of CRM complex I, leading to ATP synthesis defects and ganglion cell apoptosis. Multiple pharmacological, genetic and cellular therapeutic approaches are under investigation. Although the results are yet inconclusive, early therapeutic onset can reduce bilateral visual acuity loss by diminishing optic nerve stress. The goal here is to review the available therapeutic options, such as Idebenone, EPI743, Brimonidine and the main key to the treatment, adenovirus-associated gene therapy. Despite the low incidence and prevalence of this disease, the evolution of the therapeutic approaches is essential, due to the existing negative impact of the acute vision loss, which decreases quality of life in LHON patients. Palavras-chave: “LHON”; “Leber"; “mtDNA”; “mutações”; “tratamento”; “edibenona”; “terapia génica"; “hereditariedade não mendeliana” Key words: “LHON”; “Leber"; “mtDNA"; “mutations”; “treatment”; “edibenone"; “gene therapy”; “non-mendelian inherited” Epidemiologia A Neuropatia Ótica Hereditária de Leber (LHON) (OMIM 535000) foi descrita pela primeira vez pelo oftalmologista alemão Theodore Leber (1840-1917). Leber descreveu um padrão característico de perda visual entre os membros de quatro famílias distintas. Nestes primeiros estudos de LHON destacaram-se a transmissão materna da doença, a prevalência no sexo masculino e o envolvimento quase exclusivo do nervo ótico (1). O padrão não mendeliano de hereditariedade foi explicado apenas em 1988, quando se descreveu a primeira doença causada por mutações pontuais no DNA mitocondrial (mDNA), a LHON (m.11778G>A) (2). As neuropatias óticas hereditárias apresentam uma prevalência estimada de 1/10000. No panorama de distúrbios primários mitocondriais, a LHON é a doença mais comum. No Reino Unido estima-se uma prevalência de 1/31.000 doentes com LHON (3), na Holanda estima-se 1/39.000 (4) e na Finlândia de 1/.50.000 doentes com LHON (5). Cerca de 90%-95% dos casos de LHON devem-se a mutações pontuais do mtDNA, sendo a mais comum a m.11778G>A. Outros fatores genéticos podem influenciar a expressão fenotípica da LHON, como os genes nucleares que regulam a expressão dos genes mitocondriais (6, 7). Caracterização LHON A LHON é uma doença genética mitocondrial, neurodegenerativa e com hereditariedade não mendeliana associada a mutações no DNA mitocondrial, com transmissão exclusiva pelo sexo feminino. A sua principal característica é a perda visual bilateral progressiva e debilitante (6-9). Caracteriza-se por uma perda aguda ou subaguda de visão central, sequencial em que o envolvimento do segundo olho ocorre geralmente entre 2 a 4 meses mais tarde; em 97% dos casos, o envolvimento do segundo olho ocorre nos primeiros 12 meses (7, 10, 11). A LHON ocorre principalmente em jovens adultos do sexo masculino, com pico de início na idade adulta, sendo que doentes com idades de início de sintomatologia mais precoce (antes dos 20 anos), tem melhor prognóstico (11). Pode ser classificada em quatro fases de acordo com as manifestações clínicas: pré-sintomática, aguda, crónica e de recuperação visual. A fase pré-sintomática é caracterizada pela disfunção subtil do nervo ótico. O primeiro sinal da doença é a microangiopatia telangiectásica peripapilar. Existem também evidências de que portadores assintomáticos da doença possuem níveis flutuantes de edema das fibras nervosas retinianas. Em alguns casos, verifica-se também perda de visão cromática, afetando principalmente o sistema vermelho-verde, reduzida sensibilidade ao contraste e parâmetros eletrofisiológicos anormais (12, 13). Os portadores da doença permanecem assintomáticos até sentirem visão turva e desfocada num dos olhos, o que caracteriza o início da fase aguda, na qual ocorre a perda de visão. Na fundoscopia é possível observar a telangiectasia peripapilar, a microangiopatia, o edema do disco ótico e o aumento da tortuosidade vascular. Verifica-se também o desenvolvimento de escotoma centrocecal. O reflexo pupilar é preservado e não há dor com os movimentos oculares. A maioria dos doentes sofre uma perda de visão central para níveis de cegueira legal (igual ou inferior a 20/200), ainda que alguns doentes tenham uma recuperação espontânea, essencialmente durante o primeiro ano após o aparecimento dos sintomas (14). Na fase crónica da doença, ocorre progressão para atrofia ótica. Durante esta fase, níveis elevados de glutamato na fenda sináptica, resultantes da disfunção mitocondrial, causam hiperexcitabilidade neuronal que juntamente com níveis elevados de radicais livres de oxigénio, levam à ativação de cascatas de apoptose celular (15). Este processo resulta na morte das células ganglionares da retina e consequentemente na atrofia dos nervos ópticos, culminando na perda permanente de visão (16). Nesta fase da doença, há progressão para escotoma central absoluto. A grande maioria dos doentes fica completamente cego no prazo de um ano após o início da doença, mas numa pequena percentagem de doentes com LHON, a visão melhora ao longo do tempo (17). A recuperação visual, embora seja rara, pode verificar-se até mesmo alguns anos após o início dos sintomas e é influenciada pelo status mutacional. A recuperação dos parâmetros visuais não é apenas restrita à acuidade, podendo também incluir o desenvolvimento de pequenas ilhas com campo de visão normal (fenestrações) no escotoma central, ou reversão da discromatopsia (11). É mais provável que, a recuperação, ocorra nos casos em que a doença tenha tido início antes dos vinte anos de idade e tenha tido uma progressão mais lenta (18). Frequentemente, a LHON restringe-se à presença de alterações oftalmológicas. No entanto, existem casos de LHON-plus nos quais se verificam anomalias neurológicas adicionais, tais como convulsões, atraso mental, neuropatia periférica, tremor postural, parkinsonismo, ataxia cerebelar, anartria, distonia e encefalopatia ligeira. Também foram descritas alterações na RMN-CE nomeadamente lesões na substância branca semelhantes às que são observadas na esclerose múltipla (19, 20). Um estudo demonstrou que 59% dos doentes com LHON, portadores de uma das três mutações primárias, possuem anomalias neurológicas. Identificou-se também a sobreposição de LHON com a doença mitocondrial MELAS (21). O diagnóstico de LHON é clínico. À fundoscopia observa-se um pseudoedema do disco, de coloração laranja escuro, bordos esfumados, e múltiplas microtelangiectasias peripapilares (22). A perimetria estática computorizada revela um alargamento da mancha cega, evoluindo para escotomas cecocentrais e perdas capimétricas variáveis, dependendo da extensão de atrofia observada. Na OCT do disco óptico observa-se um espessamento das fibras peri-papilares, com os quadrantes temporal e inferior a serem afetados primeiramente 14484 T>C, que envolvem genes que codificam as subunidades do complexo I da CRM. Com o desenvolvimento dos testes genéticos moleculares, o diagnóstico clínico tornou-se mais acessível, especialmente em casos atípicos. No entanto, muitos aspectos da etiologia complexa da LHON permanecem ainda por esclarecer. A penetrância incompleta e o viés sexual indicam claramente que a mutação de mtDNA por si é insuficiente para a manifestação da doença. A identificação de outros fatores que modulam a expressão fenotípica da LHON é atualmente uma área de investigação intensa. Os tratamentos atualmente disponíveis reduzem o stress no nervo óptico. A terapia génica é a principal chave para o tratamento da LHON. No entanto, a terapia génica ainda apresenta muitas limitações que impedem a técnica de curar completamente a doença. O progresso em todas as áreas é um pré-requisito tanto para a melhoria do aconselhamento genético como para o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas. Bibliografia 1. Imai Y, Moriwaki D. 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ANEXO (Instruções da Revista Sociedade Portuguesa de Oftalmologia para autores) Instruções para Autores INFORMAÇÃO GERAL A revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia é uma revista em open access que publica de forma prioritária artigos de investigação básica e clínica, como artigos de revisão, artigos originais, casos clínicos, relacionados com Oftalmologia nas suas diferentes especialidades, bem como temas de áreas de conhecimento fronteira com interesse para a prática médico-cirúrgica e processo clínico na perspectiva da governação clínica em Oftalmologia. O rigor e a exatidão dos conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos Autores. PROCESSO EDITORIAL 1. Condições gerais – Os artigos devem ser preferencialmente redigidos em Português ou Inglês, sendo desejável que progressivamente sejam em Ing. Será dada sempre preferência de publicação aos artigos submetidos simultaneamente em Português e Inglês. Poderão ser publicados artigos numa outra língua (espanhol ou francês), sendo que estes tem de ser obrigatoriamente submetidos também em Inglês. Os manuscritos depois de rececionados são encaminhados para o editor da revista, que fará uma primeira avaliação editorial com o fim de comprovar a sua adequação (no âmbito temático e de interesse para a revista) e o cumprimento dos requisitos de apresentação formal exigidos nas normas de publicação. Desta apreciação resulta a aceitação para revisão por pares ou a sua devolução ao autor para correção e nova submissão. Os manuscritos devem ser submetidos em ficheiros de texto em formato Word (.DOC ou .DOCX), com texto seguido e sempre com o mesmo tipo de letra. Os textos devem ser formatados em letra “Arial”, tamanho 11 com espaçamento de 1,5 linhas. Os títulos e subtítulos deverão estar assinalados a negrito e em tamanho 12. 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Os autores receberão a informação da avaliação dos revisores através do editor, sendo-lhes solicitadas as correções oportunas e consequente re-submissão. A seleção dos revisores realiza-se através do conselho redatorial da revista, tendo em conta os méritos académicos, científicos e experiência profissional, em cada uma das subespecialidades oftalmológicas, incluindo investigadores nacionais ou internacionais. Cada artigo será obrigatoriamente revisto por um membro do conselho redatorial e por um revisor externo ao mesmo. 3. Política editorial – a decisão do editor, após consultados os revisores, para aceitaçãorejeição de um trabalho submetido baseia-se nos seguintes fatores: I. Originalidade: assunto e/ou método original, com informação valiosa e apresentação de resultados novos ou confirmação de resultados já" anteriormente verificados. II. Atualidade e/ou novidade – tema que está na agenda das reuniões ou comunicações científicas ou é novo. III. Relevância – aplicabilidade dos resultados para a resolução de problemas concretos da prática oftalmológica. IV. Inovação e significância – avanço do conhecimento científico, técnico e/ou prática clínica. V. Fiabilidade e validade científica – boa qualidade metodológica evidenciada. VI. Apresentação – boa redação e organização do texto (boa coerência lógica e apresentação do material). VII. Prazo de resposta as revisões – Todos os artigos que não tenham uma resposta às decisões editoriais num prazo de 6 meses serão automaticamente rejeitados pelo editor SECÇÕES 1. Editoriais e notas - Os editoriais e notas editoriais serão ou encomendados pelo editor da revista a quem considere oportuno ou da sua responsabilidade. 2. Cartas ao editor - Esta secção pode incluir comentários sobre artigos previamente publicados ou comentários sobre outras matérias de interesse científico para oftalmologia. Esta correspondência estará sujeita ao processo de revisão pelos pares e será publicada na medida em que o espaço, as prioridades e interesse o permitam. Estas não devem ultrapassar as 500 palavras. As cartas ao editor que versem sobre artigos previamente publicados terão direito de resposta, preferencialmente no mesmo número. 3. Artigos de revisão e “guidelines” – O objetivo da secção é atualizar determinados temas de oftalmologia, discutir novos conceitos ou rever conceitos clássicos tendo em vista os novos avanços de diagnóstico e tratamento e a divulgação das boas práticas em oftalmologia. Serão solicitados pelo Editor / Conselho Redatorial a personalidades reconhecidas e ou grupos de trabalho. Para além das revisões por convite, os artigos de revisão podem ainda ser submetidos por autores com elevada experiência numa área de estudo da oftalmologia para serem submetidos ao processo editorial. 4. Artigos originais – Podem incluir-se tanto trabalhos experimentais como clínicos, sempre que se trate de trabalhos de investigação. Os trabalhos de investigação devem ser inéditos e não podem ter sido submetidos para publicação em outra revista estrangeira indexada. Incluem-se nesta rubrica os prémios atribuídos no âmbito da SPO. 5. Comunicações curtas e casos clínicos – Deverão ser manuscritos resumidos descrevendo inovações técnicas e tecnológicas, manobras cirúrgicas inovadoras, aspectos de outras áreas do conhecimento relacionados com a prática oftalmológica, bem como casos clínicos com informação de prática clínica relevante. 6. Histórias da História da Oftalmologia Portuguesa – Será" uma rubrica curta realçando aspectos relacionados com personalidades ou acontecimentos da oftalmologia portuguesa. 7. Flash-look. Nesta rúbrica agrupam-se artigos curtos de atualização em conceitos básicos da prática clínica de oftalmologia, como classificação, opções terapêuticas, manuais de procedimentos de determinadas patologias.