Linfoma de Hodgkin - Dificuldade no diagnóstico e falência de resposta ao tratamento: a propósito de um caso clínico

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Ano letivo 2012/2013 Linfoma de Hodgkin - Dificuldade no diagnóstico e falência de resposta ao tratamento: a propósito de um caso clínico Ana Elisa Pinho de Matos Linfoma de Hodgkin - Dificuldade no diagnóstico e falência de resposta ao tratamento: a propósito de um caso clínico Ana Elisa Pinho de Matos Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Ano letivo 2012/2013 INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS ABEL SALAZAR UNIVERSIDADE DO PORTO CENTRO HOSPITALAR DO PORTO Mestrado Integrado em Medicina Ano letivo 2012/2013 Linfoma de Hodgkin - Dificuldade no diagnóstico e falência de resposta ao tratamento: a propósito de um caso clínico Ana Elisa Pinho de Matos1 Orientadora: Dr.ª Luciana Pinho2 16º ano do Mestrado Integrado em Medicina, Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto; Endereço de email: anapinhom[email protected] 2Assistente Hospitalar de Hematologia Clínica, Centro Hospitalar do Porto; Professora Auxiliar Convidada do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto Agradecimentos À Doutora Luciana Pinho pela atenção e disponibilidade, mas também pelos bons conselhos dados para a elaboração deste trabalho. Às minhas colegas de curso pelo carinho, apoio e motivação ao longo destes anos. Aos meus Pais por nunca deixarem de acreditar na minha capacidade de trabalho e me incentivaram a dar sempre o meu melhor. Ao Paulo pelo amor, amizade e cumplicidade, estando sempre presente em todos os momentos importantes. LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 5 Resumo A dificuldade no diagnóstico e a falência de resposta ao tratamento continuam a ser dois desafios na abordagem aos doentes com Linfoma de Hodgkin, considerada uma das primeiras neoplasias potencialmente curáveis. A biópsia ganglionar e a análise histológica são etapas fundamentais na correta abordagem a estes doentes e podem condicionar o diagnóstico final. A escolha da técnica de biópsia deve ter como objetivo a obtenção de uma amostra significativa da lesão, sem que comprometa a avaliação histológica. Na análise histológica, deve ter-se em atenção que as células Reed-Sternberg não são patognomónicas de Linfoma de Hodgkin, pelo que é necessária uma correta caracterização histológica e imunofenotípica, de modo não comprometer a abordagem terapêutica. Apesar da elevada taxa de curabilidade, alguns doentes com Linfoma de Hodgkin não respondem ou apresentam recidiva após quimioterapia de primeira linha, combinada ou não com radioterapia. A falência de resposta ao tratamento parece estar relacionada com fatores genéticos e epigenéticos do tumor. Nos casos de Linfoma de Hodgkin refratário, a abordagem terapêutica inclui quimioterapia salvage, seguida de quimioterapia em alta dose com posterior transplante autólogo de células hematopoiéticas. O caso relatado refere-se a um doente jovem com uma massa mediastínica, inicialmente diagnosticada como Linfoma nãoHodgkin de alto grau de malignidade. Após falência do tratamento dirigido, a reavaliação histológica revelou tratar-se de um Linfoma de Hodgkin com depleção linfocitária pelo que iniciou tratamento com doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD), seguido de radioterapia, com resposta. No entanto, verifica-se recidiva precoce, que é refratária ao tratamento de segunda linha. Assim, pretende fazer-se uma revisão sobre a dificuldade no diagnóstico inerente a este tipo de linfoma, bem como analisar as circunstâncias em que ocorre falência de resposta ao tratamento. Palavras-chave: Linfoma de Hodgkin, Células de Reed-Sternberg, Imunofenotipagem, Linfoma de Hodgkin Refratário, Quimioterapia Salvage, Transplante Autólogo de Células Hematopoiéticas Abstract The difficulty in the diagnosis and the failure of response to treatment continues to be two challenges in the approach to patients with a Hodgkin's LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 6 Lymphoma, considered one of the first potentially curable tumors. Lymph node biopsy and histological analysis are fundamental steps in the correct approach to these patients and can condition the final diagnosis. The choice of technique of biopsy should have as aim to obtain a significant sample of the lesion, without compromising the histological evaluation. In the histological analysis, it should be noted that the ReedSternberg cells are not pathognomonic of Hodgkin's Lymphoma, and it is necessary a correct histological characterization and immunophenotyping, so as not to compromise the therapeutic approach. Despite the high rate of curability, some patients with Hodgkin's Lymphoma do not respond or have relapsed after first-line chemotherapy, combined or not with radiotherapy. The failure of response to the treatment appears to be related with genetic and epigenetic factors of the tumor. In cases of refractory Hodgkin's Lymphoma, the therapeutic approach includes salvage chemotherapy followed by high dose chemotherapy with posterior autologous stem cell transplant. The reported case refers to a young male patient with a mediastinal mass, initially diagnosed as non-Hodgkin Lymphoma with high grade of malignancy. After failure of addressed treatment, histological reevaluation revealed a Lymphocyte Depleted Hodgkin's Lymphoma that’s why the patient initiated a treatment with doxorubicin, bleomycin, vinblastine and dacarbazine (ABVD), followed by radiotherapy, with response. However, early relapse occurs, which is refractory to second-line treatment. So, it is pretended to make a review about the difficulty inherent in the diagnosis of this type of lymphoma, as well as to analyze the circumstances under failure of response to treatment occurs. Key words: Hodgkin's lymphoma, Reed-Sternberg Cells, Immunophenotyping, Refractory Hodgkin's lymphoma, Autologous Stem Cell Transplant, Salvage Chemotherapy Introdução Inicialmente descrito por Thomas Hodgkin e Samuel Wilks no século XIX (1), o Linfoma de Hodgkin (LH) foi a primeira neoplasia potencialmente curável com quimioterapia (QT) combinada (2). Caracteriza-se pela presença das células de Reed-Sternberg (RS) rodeadas por uma resposta imunológica benigna contendo linfócitos, histiócitos, granulócitos, eosinófilos e plasmócitos. Estas células são binucleadas ou multinucleadas LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 7 com citoplasma abundante e podem apresentar formas variantes, como as células popcorn ou LP, características do LH nodular com predomínio de linfócitos (LHNPL) (1,2). No entanto, não são patognomónicas de LH, pelo que a sua presença não é suficiente para estabelecer o diagnóstico, estando este dependente também da presença do ambiente celular no qual as células neoplásicas estão inseridas e da imunofenotipagem (2). Com base na morfologia das células RS, composição do infiltrado inflamatório e sua morfologia, imunofenótipo e preservação ou extinção da expressão do gene de célula B, podem ser distinguidas duas entidades com epidemiologia, clínica, imunofenotipagem e genética distintas: o LHNPL e o LH clássico (LHC), com quatro subtipos: esclerose nodular, rico em linfócitos, celularidade mista e com depleção linfocitária (1,3,4). Os subtipos têm diferente valor prognóstico, apresentação clínica e histológica, nomeadamente no que refere ao grupo ganglionar envolvido, padrão de crescimento, presença de fibrose, composição do background celular, número e/ou grau de atipia das células neoplásicas, pelo que o conhecimento da subclassificação histopatológica fornece informações importantes para a decisão clínica (1,2). O estudo de marcadores imunofenotípicos, como os anticorpos anti-CD15 (Leu-M1) e anti-CD30 (Ki-1), outros marcadores de superfície de células B, fatores de transcrição e proteínas associadas ao vírus EpsteinBarr (VEB) é essencial para esclarecer e/ou confirmar o diagnóstico (2,5). A biópsia ganglionar, com posterior exame histológico e imunofenotipagem, constitui o exame gold standard para o diagnóstico da doença (2). A avaliação histológica nem sempre é fácil, podendo ser necessárias várias biópsias para identificação de uma área focal característica, dado que em algumas situações a obtenção de uma amostra significativa pode estar relacionada com a técnica de biópsia realizada (6). No que refere ao tratamento, na maioria dos casos é possível a cura com QT de primeira linha (ABVD - doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina), combinada ou não com radioterapia. Este esquema tem elevada taxa de resposta com baixa toxicidade (7). Contudo, em cerca de 20-30% dos doentes ocorre falência de resposta ao tratamento (8), que parece estar relacionada com a presença de alterações genéticas e epigenéticas (9), que aumentam a agressividade do linfoma e condicionam a resposta ao tratamento (10). O LH refrátario definese pela regressão da doença inferior a 50% após 4 a 6 ciclos de QT com antraciclina e progressão da doença durante o tratamento de indução ou 90 LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 8 dias após terminar tratamento de primeira linha (11). Nestes casos, o tratamento a instituir consiste em QT salvage, seguida de QT em alta dose e transplante autólogo de células hematopoiéticas (TACH) (10). O objectivo é obter, pelo menos, uma resposta parcial para que possa ser realizado o transplante. A realização de transplante permite a obtenção de uma sobrevida livre de doença a longo prazo, que não seria conseguida apenas com QT de segunda ou terceira linhas (12). No entanto, o prognóstico da QT salvage está dependente de vários fatores clínicos e nem todos os doentes com LH refratário são elegíveis para este tipo de abordagem (10,13). Nos casos em que se verifica progressão da doença sob terapia salvage deve optar-se por tratamento paliativo ou inclusão em estudo experimental (7,14). Com a apresentação deste caso pretende fazer-se uma revisão sobre a dificuldade no diagnóstico inerente a este tipo de linfoma, bem como analisar as circunstâncias em que ocorre falência de resposta ao tratamento. Descrição do Caso Clínico B.F.S.F., sexo masculino, 27 anos, caucasiano, natural e residente no Porto, sem antecedentes patológicos pessoais e familiares relevantes. Recorre ao Serviço de Urgência (SU) do Centro Hospitalar do Porto no dia 22 de Setembro de 2010 por tosse e dispneia, associadas a febre e dor pleurítica à direita, com cerca de duas semanas de evolução. Ao exame físico, encontrava-se apirético e com diminuição do murmúrio vesicular na base pulmonar direita. Apresentava adenomegalias infracentimétricas a nível cervical e supraclavicular. Do estudo analítico e serológico destacase linfopenia marcada (0,61x103/μL), desidrogenase do lactato aumentada (405 U/L a 37ºC) e marcadores víricos negativos. Não foram detetados outros achados relevantes. A tomografia computorizada (TC) torácica realizada revelou uma massa nodular, sólida e lobulada de 14x9x8 cm, expansiva, localizada a nível do mediastino anterosuperior, loca tímica, região subcarinal e regiões hilares, com necrose interna, que englobava o pericárdio e brônquios principais e comprimia a veia cava superior (VCS). Foram observadas adenopatias de menor dimensão na base do pescoço e cavado supraclavicular esquerdo, e derrame pleural de médio volume à direita e de pequeno volume à esquerda. Dada a localização da massa, foi proposta a realização de biópsia por agulha guiada por ecografia, bem como a colheita de líquido pleural. Na TC abdominal de estadiamento não foi detetada doença abaixo do diafragma. Foi também LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 9 submetido a biópsia de medula óssea, sem se ter verificado invasão. O exame histológico conclui tratarse de um Linfoma não-Hodgkin (LNH) anaplástico CD30+. Foi proposto para QT com o esquema rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona, vincristina (R-CHOP). Após completar dois ciclos de QT, por persistência do derrame pleural e agravamento da tosse, dispneia e sintomas pleuríticos, foi pedida nova avaliação por TC, na qual se verificou ausência de resposta à terapêutica e sinais de trombose não oclusiva da veia subclávia direita e VCS. Decidiuse a revisão do diagnóstico histológico, com realização de biópsia por toracoscopia. Entretanto, a terapêutica foi alterada para um esquema mais agressivo com rituximab, ifosfamida, carboplatina, etoposideo (R-ICE), tendo o doente completado apenas dois ciclos de tratamento, pois não se verificou evidência de resposta. O resultado do exame histológico da nova biópsia revelou tratar-se de um LH com depleção linfocitária, esclerosante, sem identificação de células RS convincentes. O diagnóstico baseou-se na imunorreactivadade das células neoplásicas para CD15 e CD30 (ausência de resposta para CD3 e CD20) e no grau de esclerose. Foi possível confirmar o mesmo resultado na primeira biópsia realizada. Em janeiro de 2011, é iniciada QT com ABVD, com realização de quatro ciclos e posterior reavaliação por tomografia por emissão de positrões (PET). Tendo em conta a QT prévia a que este doente foi submetido e dada a existência de um foco residual na região paratraqueal, sem evidência de doença noutro local, foi proposta radioterapia. Em avaliação posterior por TC foi descrita uma regressão dimensional de cerca de 50% da massa mediastínica, que condicionava encasement vascular com trombose da VCS e foi detetada uma extensa área de enfarte com cerca de 6,6 cm de maior eixo no terço médio do rim direito. Em janeiro de 2012, desenvolve quadro de cólica renal e hematúria. Neste contexto, é realizada nova avaliação por TC que revelou persistência da massa linfomatosa mediastínica, associada a trombose da VCS com aumento da lesão a nível do rim direito, que condicionava invasão do seio renal e ectasia do grupo calicial superior. Foi realizada biópsia da lesão renal cujo resultado mostrou tratar-se de uma infiltração renal por LH. Concluiu-se, então, que houve progressão da doença, pelo que iniciou terapêutica de segunda linha com dexametasona, citarabina e cisplatina (DHAP), com vista a TACH. No entanto, não se verificou evidência de resposta. LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 16 meses após início da terapêutica, influenciam a resposta ao tratamento (37,38,39). A falência de resposta parece estar também relacionada com a presença de alterações genéticas e epigenéticas, que aumentam a agressividade do tumor, limitando a resposta à terapêutica standard. Vários estudos demonstraram que alterações nos reguladores do ciclo celular e apoptose, nas vias de transdução de sinal e nos marcadores de activação e diferenciação celular condicionam a agressividade do tumor (9). Alterações na expressão da proteína p53, na expressão do Bcl2, nos índices proliferativo e/ou apoptótico, na ativação da via do NF-κ-B e na expressão de CD15, são alguns dos marcadores identificados (40,41,42). Outros fatores biológicos são a deteção de VEB nas células RS, a presença de linfócitos T citotóxicos no background reativo e a eosinofilia tecidual (9). A expressão anormal de p53 é um marcador clássico de mau prognóstico nas neoplasias linfóides e, no caso do LH, está associada a menor sobrevida geral e/ou sobrevida livre de doença. Também a presença de alterações nas moléculas reguladoras da apoptose parece ter um papel importante na resistência ao tratamento (40,41). Pensa-se que a superexpressão de Bcl-2 está relacionada com sobrevida mais curta, dado o seu envolvimento no mecanismo de resistência à apoptose (9). O caso relatado refere-se a um LH refratário, por se ter verificado progressão da doença, com envolvimento de órgãos extraganglionares, em menos de um ano após terminar tratamento inicial. Foi proposta a realização de QT de segunda linha com DAHP, com vista à realização de QT de alta dose e posterior TACH, que não se realizou por progressão da doença. De facto, nos casos de LH refratário, a abordagem terapêutica inclui QT salvage, isto é, QT de segunda linha, seguida de QT em alta dose com posterior TACH (10,14). Os doentes com recidiva precoce (menos de 12 meses após tratamento), falência do tratamento inicial, segunda recaída e recaída sistémica generalizada (mesmo para além de 12 meses) beneficiam desta abordagem (43). A QT salvage é citorredutora e deve incluir fármacos não utilizados na abordagem inicial (13), evitando-se a resistência cruzada. Isto é particularmente importante nos casos de recaída em menos de um ano ou doença primária refratária, pois estão relacionados com resistência ao esquema inicial (7). O regime ideal será aquele com maior taxa de resposta e menor toxicidade, que não provoca supressão grave da medula óssea, permitindo a mobilização subsequente de células para transplante (7,13). O LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 17 impacto da QT salvage é determinado por fatores clínicos como a idade, a sintomatologia, o tempo de duração da primeira remissão (inferior ou superior a 12 meses), a presença de anemia e a terapêutica prévia (14,17,42). Apesar dos múltiplos estudos publicados, nenhum esquema de QT de segunda linha é considerado como gold standard (10,11). Os resultados obtidos para cada esquema de QT salvage não são comparáveis entre si, pois os doentes incluídos nos vários estudos realizados são heterogéneos (terapêutica inicial, número de recaídas e QT de alta dose diferentes), apresentando diferentes fatores de prognóstico (11,44). O esquema DAHP, utilizado no caso relatado, baseia-se em fármacos contendo platina, sendo dos mais frequentemente utilizados por apresentar um perfil de toxicidade bem tolerado. Num estudo realizado em doentes com LH refratário, a taxa de resposta foi de 89%. Nos casos de doença primária progressiva esta atingiu os 65%, sem se terem verificado intercorrências significativas, como infeções graves ou morte (45). Por outro lado, este esquema apresenta alta taxa de sucesso no que refere à recolha de células hematopoiéticas para realização de transplante (46). Outros esquemas foram estudados, apresentando taxas de resposta igualmente elevadas, mas com toxicidade variável (47). Dois dos esquemas estudados são Dexa-BEAM (dexametasona, etoposido, citarabina, melfalam) e Mini-BEAM, que apresentam uma taxa de resposta de 81%. São esquemas intensivos e associados a toxicidade hematológica, dificultando a colheita de células hematopoiéticas para transplante, pelo que são preteridos em relação a outros esquemas (7,11). O esquema em doses crescentes BEACOPP (bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, predinisona) tem indicação para doentes que fizeram mais de 6 ciclos de ABVD e permite atingir uma taxa de sobrevida em 5 anos de cerca de 91%. Apesar de ser um dos esquemas mais efectivos no LH em estadio avançado, apresenta toxicidade hematológica grave (48). Outros esquemas possíveis são aqueles que incluem ifosfamida, como o ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposido) e o IVE (ifosfamida, etoposido, epirrubicina), que apresentam menor toxicidade não hematológica, quando comparados com os esquemas contendo cisplatina, e uma taxa de resposta de cerca de 88% (49,50). Os esquemas com gemcitabina caracterizam-se por uma taxa de resposta elevada (82%) e baixa toxicidade, com taxa de resposta de 20-40% quando utilizado como agente único em doentes tratados previamente LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 18 com esquemas intensivos. No entanto, os estudos relatados até o momento não demonstraram vantagem em relação aos esquemas mais utilizados (7). Dada a inexistência de estudos randomizados que comparem os diferentes esquemas de QT salvage, a abordagem terapêutica baseia-se nos resultados de estudos retrospetivos. Por outro lado, tendo em conta que o estado da doença no momento do transplante é um fator determinante do prognóstico a longo prazo, o esquema de QT deverá apresentar elevada taxa de resposta com toxicidade controlável (7,10,47). A realização de transplante em doentes com LH refratário aumenta a sobrevida. Mesmo nos doentes com doença refratária primária foi demonstrado o seu benefício (7,11,47). No entanto, a sensibilidade à QT prévia ao transplante é um fator de prognóstico importante: doentes que não respondem eficazmente à QT salvage inicial têm uma sobrevida inferior a 20% após TACH (51,52). Estudos de fase II sugeriram que a QT de alta dose associada ao transplante apresenta sobrevida a longo prazo superior à esperada com QT convencional em 30 a 65% dos casos. Estudos randomizados confirmaram melhores resultados com esta abordagem quando comparada com QT salvage (44,47). Ainda não foi estabelecido se será mais vantajoso o transplante de células hematopoiéticas obtidas a partir da medula óssea ou do sangue periférico. No entanto, as células são mais facilmente recolhidas no sangue periférico, para além de que se associam a uma recuperação das contagens das linhagens mais rápida (2). Outra hipótese será a realização de transplante alogénico, dada a idade relativamente jovem dos doentes com LH, estando indicado na doença avançada (10). O transplante alogénico com dador familiar ou não relacionado é vantajoso na medida em que não há possibilidade de contaminação com células tumorais. É apenas aplicado em circunstâncias específicas, como doentes com envolvimento medular, doentes com RT pélvica prévia e doentes com alterações nas células hematopoiéticas devido à terapêutica inicial. Hipoteticamente poderá até ter efeito na destruição do linfoma, já que alguns estudos demonstraram actividade anti-tumoral dos linfócitos do dador após infusão (2,10). No entanto, pode levar ao desenvolvimento de doença do enxerto vs. hospedeiro. Um estudo comparou a sobrevida entre indivíduos com transplante autólogo e outros com transplante alogénico, tendo-se verificado uma sobrevida maior (45% vs. 25%) nos que foram submetidos a transplante autólogo (2). Estudos prospetivos adicionais são necessários para estabelecer o benefício do transplante alogénico, LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 19 bem como determinar o regime de imunossupressão ideal a utilizar (7). Outros estudos sugerem RT salvage sem associação a QT como indicação na doença refratária limitada, tendo-se observado uma taxa de sobrevida de 51% (53). No entanto, apenas um pequeno número de doentes beneficiará desta abordagem, que na maioria dos casos é já paliativa (10,11). Apesar das várias estratégias propostas, cerca de 50% dos doentes terá recidiva após o transplante (54). Nos casos em que se verifica progressão da doença sob terapia salvage deve optar-se por tratamento paliativo ou inclusão em estudo experimental (7,14). Estão em estudo novos agentes como os anticorpos monoclonais antiCD30 (bortezomib) e anti-CD20 (rituximab) (54). O bortezomib tem como alvo as células RS e mostrou ser mais activo numa fase inicial da doença, especialmente quando combinado com QT, apresentando toxicidade mínima. No entanto, os primeiros testes realizados não mostraram resultados favoráveis quando utilizado como agente único ou combinado com outros fármacos, estando associado a toxicidade pulmonar (7,54). Um estudo com rituximab mostrou uma taxa de resposta de 22%, com resolução dos sintomas B (55). O alvo deste anticorpo são as células não malignas do infiltrado inflamatório que rodeia as células RS. A combinação de rituximab com gemcitabina também foi estudada, sendo observada uma taxa de resposta de 48%. Contudo, os doentes incluídos nestes estudos não apresentavam doença extraganglionar (56). Outros agentes com actividade anti-tumoral por inibição de proteossomas, mecanismos de epigenética ou modulação imunitária provaram ser terapias eficazes para várias doenças hematológicas, estando a ser estudados para o tratamento do LH refratário (7,10). Conclusão A dificuldade no diagnóstico e a falência de resposta ao tratamento são dois desafios na abordagem aos doentes com LH. A biópsia ganglionar e a análise histológica são etapas fundamentais na abordagem a estes doentes e podem condicionar o diagnóstico final. Tanto a aspiração por agulha fina como a biópsia excisional são técnicas aceites para a recolha de tecido ganglionar (23). Contudo a biópsia excisional deverá ser a técnica escolhida pois permite a obtenção de uma amostra de maior volume sem perda da arquitetura tecidular, condicionando um diagnóstico mais preciso (23,25,26). No entanto, a identificação do LH e do tipo histológico nem sempre é fácil. As LINFOMA DE HODGKIN - DIFICULDADE NO DIAGNÓSTICO E FALÊNCIA DE RESPOSTA AO TRATAMENTO: A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO _____________________________________________________________________________________________________________ 20 células RS não são exclusivas do LH, podendo assemelhar-se às de um processo inflamatório, infeccioso ou neoplásico, nomeadamente os LNH (6,28). De facto, a diferenciação morfológica entre LH e LNH é extremamente difícil e há evidência de que possam estar interligados ou transformar-se entre si, e que possam existir entidades intermédias, com características que se sobrepõe quer ao LH quer ao LNH (29). A falência de resposta ao tratamento parece relacionar-se com a presença de alterações genéticas e epigenéticas, que aumentam a agressividade do tumor, limitando a resposta à terapêutica convencional (9). Nos casos refratários, está indicada QT salvage, seguida de QT em alta dose com posterior TACH (10,14). O regime de QT ideal será aquele com maior taxa de resposta e menor toxicidade, que permita a mobilização de células para transplante (7,13). Apesar dos múltiplos estudos publicados, nenhum esquema de QT salvage é considerado como gold standard (10,11). Apenas ensaios clínicos randomizados podem demonstrar a superioridade de um esquema salvage sobre os restantes (7,11). A realização de transplante provou aumentar a sobrevida, mesmos nos casos de doença refratária ao tratamento inicial (7,11,47). No entanto, a recidiva pós-transplante é ainda de 50%, pelo que deve optar-se por tratamento paliativo ou inclusão em estudo experimental (7,14,54). Para a correta abordagem aos doentes com LH é necessário um diagnóstico e estadiamento precisos. A identificação de fatores de mau prognóstico permite adaptar a terapêutica de modo a aumentar a probabilidade de cura e minimizar a toxicidade. Futuramente, a terapêutica indicada nas situações de recaída ou doença refratária, poderá fazer parte da terapia de primeira linha, na tentativa de melhorar os resultados nestes doentes (47). Bibliografia 1. Stein H. Hodgkin Lymphoma. In: Swerdlow, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pireli SA, Stein H, et al, editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon: IARC Press;2008. p. 321-34. 2. Stein S, Morgan DS. Hodgkin Lymphoma. 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