Etiopatogenia da Endometriose

Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina ETIOPATOGENIA DA ENDOMETRIOSE Cristina Bragança Orientador Dr. Joaquim Jesus Gonçalves Porto 2013 II Resumo A endometriose é uma das doenças ginecológicas mais frequentes da mulher em idade reprodutiva, caracterizando-se pela presença de tecido endometrial, com epitélio glandular e estroma, fora da cavidade uterina. Esta é uma das principais causas de dor pélvica crónica e infertilidade. A variabilidade das manifestações clínicas, associado à falta de marcadores biológicos específicos, contribuem para que muitas vezes permaneça por diagnosticar ou sejam feitos diagnósticos incorretos. O diagnóstico é feito através da visualização direta dos implantes, por laparotomia ou laparoscopia, com confirmação histológica. A etiopatogenia da endometriose não está ainda esclarecida, o que tem levado à formulação de várias hipóteses para a origem das células endometrióticas, bem como para os factores que estão envolvidos no desenvolvimento da doença. As células podem ter origem no tecido endometrial por refluxo de conteúdo menstrual (menstruação retrógrada), nas células mesoteliais do peritoneu por processos de metaplasia (metaplasia celómica), nas células endometriais que circulam nos vasos sanguíneos e linfáticos (metástases linfovasculares), nas células remanescentes de origem mulleriana (restos embrionários) e nas células indiferenciadas provenientes do endométrio ou da medula óssea existentes em circulação.(células progenitoras). As células endometrióticas têm a capacidade de adesão, invasão e proliferação em locais fora da cavidade uterina. A presença e sobrevivência dos tecidos ectópicos parece ser influenciada por factores genéticos, disfunções ao nível do sistema imunitário, desregulações hormonais e capacidade de formação de novos vasos. O conhecimento das teorias da histogénese e dos factores que contribuem para o desenvolvimento da endometriose podem auxiliar na compressão dos mecanismos possivelmente envolvidos na sua etiopatogenia. Palavras-chave: angiogénese, endometriose, genética, histogénese, hormonas, sistema imunitário, vasculogénese III Abstract Endometriosis, one of the most common gynecological diseases among women in reproductive age, is defined by the presence of endometrial glands and stroma outside the uterine cavity. This disease is a major cause of chronic pelvic pain and infertility. The diversity of clinical manifestations, associated with the lack of specific biological markers, often leads to misdiagnosing or even undiagnosing. Diagnosis is based on visualization of endometriotic cells and confirmed histologically. Pathogenesis of endometriosis is still unclear. Many theories have been proposed to explain the origin of endometriotic cells and factors involved in the development of this disease. Cells may originate in endometrial menstrual reflux (retrograde menstruation), mesothelial cells of the peritoneum by metaplasia (coelomic metaplasia), endometrial cells circulating in blood and lymph vessels (lymphovascular metastasis), remaining cells of mullerian origin (embryonic rest) and undifferentiated cells from endometrium or bone marrow on circulation (stem cells). Endometriotic cells are capable of adhesion, invasion and proliferation outside the uterine cavity. The presence and survival in ectopic tissues appears to be influenced by genetic factors, dysfunction of immune system, hormonal deregulation and ability to form new vessels. The knowledge of the histogenesis theories and factors which contribute for the development of endometriosis can assist in the understanding of mechanisms possibly involved in the pathogenesis of endometriosis. Key words: angiogenesis, endometriosis, genetics, histogenesis, hormones, immune system, vasculogenesis IV Agradecimentos Ao meu orientador Dr. Joaquim Jesus Gonçalves, pela competência científica e acompanhamento do trabalho, pela disponibilidade e pelas palavras de incentivo. V Índice Introdução ..................................................................................................................... 1 Etiopatogenia ................................................................................................................ 3 Teorias da origem celular ........................................................................................... 3 a) Menstruação retrógrada ...................................................................................... 3 b) Metaplasia celómica ............................................................................................ 4 c) Metástases linfovasculares ................................................................................. 4 d) Restos embrionários ........................................................................................... 4 e) Células progenitoras ........................................................................................... 5 e.1) Origem no útero ............................................................................................ 5 e.2) Origem na medula óssea ............................................................................. 6 Factores para o desenvolvimento ............................................................................... 7 a) Genética .............................................................................................................. 7 b) Sistema imunitário ............................................................................................... 9 b.1) Actividade inflamatória ................................................................................. 9 b.2) Células imunitárias ..................................................................................... 10 b.1.1) Linfócitos T ........................................................................................... 11 b.1.2) Linfócitos B .......................................................................................... 11 b.1.3) Células Natural Killer ........................................................................... 12 b.1.4) Outras células ...................................................................................... 12 c) Hormonas .......................................................................................................... 13 c.1) Estrogénio ................................................................................................... 13 c.2) Progesterona .............................................................................................. 15 d) Angiogénese/vasculogénese ............................................................................ 15 Conclusão ................................................................................................................... 17 Referências Bibliográficas ........................................................................................ 19 1 Introdução Descrita pela primeira vez pelo médico alemão Daniel Shroen em 16901, a endometriose é uma das doenças ginecológicas mais frequentes e surge principalmente nas mulheres em idade reprodutiva2, afectando cerca de 6 a 10%.3 Esta patologia benigna, dependente do estrogénio e crónica caracteriza-se pelo crescimento de tecido endometrial, com epitélio glandular e estroma, em locais fora da cavidade uterina.4,5 Embora seja mais frequentemente encontrada no peritoneu pélvico, nos ovários e no septo retovaginal, estão também relatados casos em locais mais incomuns como o diafragma, o pericárdio, a pleura, a bexiga, o cérebro e a pele. 4-6 A endometriose apresenta uma grande variabilidade relativamente à sua apresentação clínica, idade de apresentação, evolução, resposta ao tratamento e taxa de recorrência.7 Esta diversidade tem levado à especulação de que os casos superficiais e assintomáticos possam ser uma entidade semelhante a um tumor benigno e que a doença apenas se torna sintomática quando é capaz de desencadear uma resposta inflamatória.8 As principais manifestações clínicas são a dor pélvica e a infertilidade.4 A dor é geralmente crónica e pode estar associada a dismenorreia, dispareunia, dor pélvica profunda e dor abdominal inferior com ou sem dor lombar, ocorrendo de forma contínua ou intermitente ao longo do ciclo menstrual.6 Ocasionalmente, surgem sintomas intestinais e urinários, entre os quais náuseas, saciedade precoce, disquezia e disúria;5,6 por não serem específicos e sugerirem doenças como o síndrome do intestino irritável e a doença inflamatória pélvica, contribuem para que a endometriose permaneça por diagnosticar ou seja diagnosticada incorretamente.9 No entanto, a ciclicidade dos sintomas e a coincidência com o cataménio devem apontar para o seu diagnóstico.6 O processo inflamatório inerente a esta condição estimula as terminações nervosas na cavidade pélvica, contribuindo não só para a dor, como também para a infertilidade. A infertilidade pode ser o resultado da alteração da função tubárica, diminuição da receptividade do endométrio, desenvolvimento comprometido dos oócitos e embrião e fenómenos aderenciais ao nível das trompas – factor tubar.4 Atualmente, não se conhecem marcadores periféricos específicos da endometriose. O diagnóstico baseia-se na visualização direta dos implantes, por laparotomia ou laparoscopia, com confirmação histológica.3,10 Apesar de estar descrita 2 há mais de 300 anos, não existe um consenso relativamente à sua etiologia e patogenia. A compreensão dos mecanismos da doença torna-se importante não só para estabelecer novas formas de diagnóstico, mas também para desenvolver novas abordagens terapêuticas que limitem a sintomatologia e melhorem a fertilidade. Desta forma, proponho-me a fazer uma descrição dos mecanismos que pretendem explicar a origem e o desenvolvimento da endometriose, entre os quais as teorias da histogénese e os factores genéticos, imunológicos, hormonais e vasculares. 3 Etiopatogenia Apesar de ser uma patologia bastante comum entre as mulheres, a etiopatogenia da endometriose não está completamente esclarecida e nenhuma das diversas teorias propostas apresenta uma causa definitiva.5 Pensa-se que existam múltiplos factores predisponentes de origem genética e ambiental, bem como uma resposta imunitária e hormonal deficiente, a contribuir para a sobrevivência das células endometriais fora da cavidade uterina.7 Teorias da origem celular a) Menstruação retrógrada Atualmente, a teoria da menstruação retrógrada, descrita por Sampson em 1927, é a hipótese mais amplamente aceite para a origem da endometriose.1 Ao propor que alguns fragmentos do endométrio refluxam e passam através das trompas em direção à cavidade pélvica, onde podem aderir, implantar e proliferar,4,5 sugere que ocorre um processo semelhante a um autotransplante.1 Em 1938, este mecanismo foi observado em mulheres, com a visualização da extrusão de sangue menstrual das trompas através de laparoscopia e laparotomia.11 A constatação de que a doença apenas se desenvolve nas espécies em que ocorre menstruação, quando as trompas são fisiologicamente saudáveis, e a localização anatómica das lesões endometrióticas em locais de refluxo das trompas apoiam esta hipótese.12 Além disso, ocorrem maiores volumes de refluxo nas mulheres com endometriose e esta condição é verificada em raparigas jovens com amenorreia primária e obstrução ao fluxo menstrual.5,11 Contudo, não é possível explicar a presença de células endometrióticas fora da cavidade peritoneal ou os casos raros na puberdade precoce, nos homens, nos recém-nascidos e nas mulheres após a menopausa.1,5 Cerca de 90% das mulheres têm menstruação retrógrada mas nem todas desenvolvem a doença.6,12 Esta teoria não é suficiente para clarificar a origem da endometriose, sendo necessário considerar outros factores e/ou mecanismos que possam atuar juntamente com esta. 4 b) Metaplasia celómica A teoria da metaplasia celómica sugere que a ocorrência de metaplasia das células mesoteliais do peritoneu, possivelmente por efeito de factores ambientais, infecciosos ou hormonais, está na origem dos endometriomas do ovário e da endometriose retovaginal .4,11 O peritoneu, a pleura, o pericárdio e os ductos mullerianos provêm da mesma linhagem celular, a parede celómica do embrião em desenvolvimento. Com efeito, poder-se-iam explicar os casos raros nos homens, na puberdade precoce, em alguns locais ectópicos distantes e nas mulheres com ausência congénita de estruturas mullerianas ou sem menstruação.5,11 No entanto, é necessário encontrar evidências diretas da formação de ambos os conteúdos glandular e estromal através deste mecanismo.12 c) Metástases linfovasculares A teoria das metástases linfovasculares defende que as células endometriais deslocam-se da cavidade uterina até aos locais distantes, como o diafragma, o pericárdio ou o cérebro, através dos vasos sanguíneos ou linfáticos.5,12 A presença de tecido endometrial na vasculatura do útero11 e nos linfonodos da drenagem uterina13 apoia esta hipótese, que também pode explicar os casos de endometriose extra-peritoneal. Como estes não correspondem à maioria dos casos, é pouco provável que seja o principal mecanismo de origem da doença. d) Restos embrionários A teoria dos restos embrionários propõe que ocorrem defeitos durante o período da embriogénese, com permanência de células de origem mulleriana em locais fora da cavidade uterina; por influência de diversos estímulos, estas células originam tecido endometrial. Tecidos endometróticos foram encontrados em autópsias realizadas a fetos, nas localizações mais frequentes da doença.1,12 Embora puramente hipotética e ainda não comprovada, pode muito bem explicar os casos raros de endometriose nos recém-nascidos e no homem, uma vez que as estruturas sexuais femininas, 11 Aparentemente, um defeito nos processos de imunovigilância parece ser o responsável pela deficiente eliminação das células endometriais ectópicas pelos leucócitos peritoneais.5 b.1.1) Linfócitos T Estudos demonstram que as capacidades proliferativa e citotóxica dos linfócitos T encontram-se diminuídas nas mulheres com endometriose. As células endometrióticas e endometriais apresentam uma proteína de superfície (FasL) que induz a apoptose destes linfócitos, ao ligar-se a um receptor correspondente na sua superfície. Como já referido, há um aumento dos níveis de IL-8 no líquido peritoneal e em circulação, o que contribui para o aumento da expressão desta proteína.43 Os linfócitos T reguladores têm uma função supressora no sistema imunitário e os seus níveis encontram-se normalmente aumentados no endométrio durante a fase proliferativa, para que ocorra a implantação, diminuindo na fase secretora.7 Na endometriose, a sua quantidade mantém-se elevada durante esta fase, o que interfere com capacidade fagocítica, citotóxica e de reconhecimento antigénico das células imunitárias.42,44 Verifica-se que os valores de linfócitos T reguladores encontram-se igualmente aumentados nos implantes endometrióticos. O FCEV e os estrogénios induzem a proliferação destas células imunitárias e observam-se valores elevados nos tecidos endometriais ectópicos e eutópicos das mulheres com a doença.7,44 b.1.2) Linfócitos B Os linfócitos B apresentam, muito provavelmente, um papel importante na etiopatogenia da endometriose, através da produção de anticorpos com resposta específica contra o endométrio, bem como de anticorpos comummente encontrados em várias doenças autoimunes.30 Vários estudos têm comprovado a presença de quantidades elevadas de anticorpos anti-endométrio, não só no soro de mulheres com endometriose, mas também nas secreções vaginais e cervicais.43,45 Estes anticorpos parecem ter afinidade para diferentes antigénios endometriais, como a transferrina, a glicoproteína α 2-HeremansSchmidt e a laminina-1, e pensa-se que o último seja um dos possíveis responsáveis pelo elevado número de abortos que se observa.8,46 Tem sido reportada uma maior incidência de anticorpos característicos de doenças autoimunes, tais como anticorpos antinucleares, anti-DNA e anti- 12 fosfolípidos,43 e uma maior frequência deste tipo de doenças, como fibromialgia, lúpus sistémico eritematoso ou artrite reumatoide.8,47 A partilha de algumas das suas características, como auto-anticorpos, disfunção de células imunitárias e associação a outras doenças autoimunes, leva a ponderar que a endometriose tem como base um processo auto-imune.47 Todavia, a presença de auto-anticorpos não é exclusiva destas doenças, uma vez que podem estar presentes em situações de cancro, grande dano tecidular e até em indivíduos saudáveis.8 b.1.3) Células Natural Killer As células NK têm a capacidade de induzir apoptose em células marcadas pelo sistema imunitário e parecem ser um dos factores responsáveis pela inexistência de células endometriais na cavidade peritoneal das mulheres, apesar da ocorrência tão elevada de refluxo menstrual. A perda da sua função pode conduzir à sobrevivência destas células, sendo este um processo base na etiopatogenia da endometriose.43 (9) A redução da atividade citotóxica das células NK tem sido documentada no sangue e líquido peritoneal de mulheres com a doença, principalmente durante a fase folicular, altura em que as células endometriais sofrem refluxo e devem ser eliminadas.43,48 Alguns factores podem explicar as alterações das suas funções, tais como a presença de inibidores da atividade citotóxica, que parecem ser produzidos quer por células endometriais ectópicas e eutópicas, quer por macrófagos, e o aumento da expressão de receptores inibidores na superfície destas células.48,49 As alterações na imunidade inata mediada pelas células NK podem promover disfunções ao nível da imunidade adaptativa e explicar o aumento da auto-reatividade verificada nesta doença: devido à incapacidade de eliminar células apresentadoras de antigénios endometriais, estes podem ser apresentados a células T e B, com iniciação de uma resposta autoimune e produção de auto-anticorpos.47 b.1.4) Outras células Os macrófagos, células com capacidade fagocítica e de apresentação antigénica, e as células dendríticas (CD), células apresentadoras de antigénios, estão também envolvidas no processo de remoção das células endometriais durante o cataménio. Nas mulheres com endometriose, não se verificam níveis aumentados de macrófagos na cavidade uterina durante a fase menstrual, o que pode contribuir para a persistência de células endometriais viáveis.50 No entanto, parece haver um 13 recrutamento precoce de macrófagos ativados para os implantes. Embora a sua função citotóxica esteja diminuída, são responsáveis pela produção de citocinas inibidoras de mecanismos da imunidade celular, factores angiogénicos e factores de crescimento, o que pode condicionar o estabelecimento e desenvolvimento da doença.7,49 Tanto no endométrio como nos implantes e cavidade peritoneal, os níveis de CD imaturas encontram-se elevados, enquanto os de CD maduras estão diminuídos. Parece haver um recrutamento de CD imaturas para os locais de implantação, onde se encontram antigénios ectópicos, mas uma alteração no seu processo de maturação que condiciona a eliminação das células.51 É importante referir que as disfunções no recrutamento de células imunitárias, bem como ao nível das suas funções, têm se verificado tanto no endométrio como nos implantes, embora por vezes com características diferentes.7 Assim, parece ocorrer um mecanismo inadequado de eliminação das células endometriais durante o cataménio, bem como alterações ao nível das funções dos leucócitos peritoneais, o que, em conjunto, cria um microambiente que se auto-influencia e facilita o desenvolvimento e progressão da doença. c) Hormonas O estrogénio e a progesterona são reguladores essenciais do tecido endometrial durante as várias fases do ciclo menstrual. Embora ambos os tecidos endometrial e endometriótico possuam receptores de estrogénio (RE) e de progesterona (RP), o tecido endometriótico difere do normal em relação à produção de citocinas e prostaglandinas, síntese e metabolismo do estrogénio e resposta à progesterona.32,52 c.1) Estrogénio Algumas características da endometriose, como a ocorrência durante a idade reprodutiva, associação a processos proliferativos dentro e fora do útero e resposta inflamatória exacerbada nos tecidos eutópicos e ectópicos, levam a considerar uma relação entre a endometriose e o aumento da estimulação pelo estrogénio.49 Ao contrário do que acontece no endométrio normal, a enzima aromatase, essencial à síntese de estrogénios a partir de androgénios, tem sido encontrada nos 14 tecidos endometrióticos e endometriais de mulheres com a doença.53,54 Esta alteração pode estar relacionada não só com a presença de elevadas concentrações de estrogénio nestes tecidos e no conteúdo menstrual, mas também com a regressão das lesões endometrióticas após a utilização de inibidores da aromatase.49,52 O estrogénio, proveniente da circulação e da produção local, parece regular o crescimento dos tecidos endometrióticos, tendo sobre estes uma forte atividade mitótica. No endométrio normal, esta hormona atua através dos respectivos receptores existentes na superfície, os REα e os REß.32 Os REα, os principais mediadores da acção do estrogénio, estimulam a proliferação e indução da expressão dos RP, enquanto os REß têm uma função oposta.53 Estudos têm demonstrado níveis elevados de REß e reduzidos de REα nos implantes endometrióticos, quando comparados com o endométrio normal.38,55 Trukhacheva et al.56 relataram que os níveis elevados de REß são responsáveis pelos reduzidos de REα, ao verificar que o seu bloqueio aumenta o nível de expressão dos REα; observaram também que este bloqueio diminui a proliferação dos tecidos endometrióticos. Além disso, tem se especulado que o REß é, em parte, responsável pela elevada síntese prostaglandinas e ciclooxigenase 2 (COX2) que se verifica na doença.32 Foram relatadas outras alterações ao nível da regulação da síntese do estrogénio na endometriose. O factor esteroidogénico 1, interveniente na ativação da aromatase, encontra-se também regulado de forma diferente nos implantes e no endométrio, sendo a sua expressão mais elevada no primeiro.32 Além disso, os níveis da enzima 17ß hidroxiesteroide desidrogenase 1 (17ßHSD1), que intervém na síntese do estrogénio, parecem estar elevados nos implantes, enquanto que os níveis da 17ßHSD2, que inativa o estrogénio, encontram-se reduzidos.52,57,58 A prostaglandina E2 (PGE2) é um potente estimulador da expressão da aromatase nos tecidos endometriais eutópicos e ectópicos.4 Por sua vez, o estrogénio promove a produção de PGE2 , através da estimulação da enzima ciclo-oxigenase tipo 2 (COX-2). Um ciclo contínuo de produção local de estrogénios e PGE2 é estabelecido, favorecendo as características proliferativas e inflamatórias da endometriose.52 Também se verifica a expressão aumentada da COX-2 nestes tecidos.53 15 c.2) Progesterona O estrogénio promove a resposta dos tecidos endometriais à progesterona, induzindo a expressão dos seus receptores; o RP-A é um repressor das ações desta hormona, enquanto o RP-B é potenciador.59 Verifica-se que os níveis de RP-B nos tecidos endometrióticos expostos a grandes quantidades de estrogénio não se encontram elevados, indicando que a sua expressão e, consequentemente, a ação da progesterona estão comprometidos.32 De facto, os RP-B estão significativamente mais reduzidos nos implantes do que no endométrio normal.36,37,59 A deficiência do REα parece ser o responsável pela incapacidade do estrogénio promover a expressão dos RP; a indução da expressão de RP pelo REα em células epiteliais malignas da mama sugere esta relação.32 A progesterona normalmente estimula a atividade da enzima 17ßHSD2, tendo uma ação anti-estrogénica. A resistência à sua ação pode também contribuir para os níveis elevados de estrogénio que se observam na endometriose.4,52 Em conjunto, estas evidências apontam para importância da ação do estrogénio e da progesterona, bem como da sua interação, na proliferação de tecidos endometriais em locais ectópicos. d) Angiogénese/vasculogénese Uma vez que a endometriose se caracteriza pela existência de tecidos em locais ectópicos, é inerente considerar a formação de novos vasos que garantam a oxigenação e suprimento de nutrientes necessários à sua sobrevivência e proliferação.60 Efetivamente, as lesões endometrióticas apresentam tipicamente uma densa vascularização, isto é, são dotadas de um potencial angiogénico.2,6 O desenvolvimento dos vasos pode ocorrer quer por formação de novos a partir de pré-existentes – angiogénese -, quer a partir de células progenitoras endoteliais – vasculogénese –, podendo a medula óssea apresentar, também neste processo, um papel importante.60 No endométrio, a formação de novos vasos é regulada por vários factores angiogénicos, entre os quais o FCEV parece ser o mais importante.2 A sua presença 16 foi já demonstrada no endométrio humano e as suas concentrações parecem estar aumentadas no líquido peritoneal de mulheres com endometriose.10,61 Um estudo realizado por Donnez et al.61 comparou a quantidade de FCEV no endométrio de mulheres com e sem endometriose, através de biópsias do tecido em diferentes fases do ciclo menstrual; verificou-se que os níveis deste factor não variam durante o ciclo menstrual das mulheres sem a doença e que são maiores durante a fase secretora tardia das mulheres com doença. Um padrão semelhante foi encontrado nos implantes endometrióticos. Estes resultados sugerem que o endométrio das mulheres com endometriose é mais propício a implantação e sobrevivência e que os tecidos ectópicos podem ter origem nas células endometriais. A presença de células progenitoras endoteliais em circulação, que intervêm na vascularização durante a cicatrização, isquemia de membros ou remodelação após enfarte agudo do miocárdio, parecem ter um papel importante na formação dos novos vasos nos tecidos ectópicos.62 (53) Neste contexto, Mints et al.63 efetuaram um estudo numa mulher que engravidou dois anos após ter feito um transplante de medula óssea; ao realizar biópsias endometriais durante a cesariana e após um ano, verificaram a existência de uma percentagem considerável de células endoteliais derivadas do dador. Os factores que estimulam a mobilização de células progenitoras endoteliais da medula óssea, como o FCEV e o factor de crescimento fibroblástico do tipo 2 , têm uma maior expressão em mulheres com endometriose e que o estrogénio, hormona essencial nesta doença, induz a proliferação e mobilização destas células.10,60 Inicialmente, os implantes não possuem um suprimento sanguíneo próprio e sofrem hipóxia - o principal estimulante para a formação de novos vasos. Este fenómeno conduz à expressão elevada do factor induzido pela hipóxia Ia e factor derivado das células estromais, que intervêm no recrutamento de células progenitoras endoteliais para os locais isquémicos.60 A inibição destes factores parece conduzir à diminuição do recrutamento das células progenitoras endoteliais e da vascularização dos implantes endometrióticos. Embora seja um fenómeno que provavelmente ocorre nas mulheres, esta inibição apenas foi observada em estudos realizados em ratos.62 Em conjunto, estas observações apoiam a importância fundamental do desenvolvimento de novos vasos na sobrevivência e proliferação dos implantes que caracterizam a endometriose. 17 Conclusão A endometriose é uma das doenças ginecológicas mais frequentes da mulher na idade reprodutiva e uma grande causa de dor pélvica crónica e infertilidade. Caracteriza-se pela presença de células endometriais em locais fora da cavidade uterina, sendo que a sua etiopatogenia não se encontra totalmente esclarecida. Entre todas as teorias e factores propostos, nenhum é suficiente para esclarecer a etiopatogenia da doença. A teoria da menstruação retrógrada é a hipótese mais amplamente aceite para a origem das células endometriais ectópicas, independentemente destas derivarem do próprio tecido endometrial ou da medula óssea. A presença de células progenitoras e endometriais nos vasos e linfonodos regionais parece apoiar a disseminação destas através da circulação sanguínea e linfática, podendo explicar, juntamente com o refluxo menstrual, a origem dos implantes peritoneais e extra-peritoneais. Existem vários factores possivelmente envolvidos no desenvolvimento dos implantes, entre os quais genéticos, imunológicos, hormonais e vasculares. A susceptibilidade com componente genético parece estar relacionada com as alterações que influenciam o sistema imunitário, o metabolismo das hormonas e a própria regulação genética. Disfunções ao nível do sistema imunitário conduzem a uma resposta inflamatória exacerbada e à permanência das células endometriais na cavidade uterina e das células endometrióticas. Não está esclarecido se os defeitos na imunovigilância estão relacionados com uma disfunção primária ao nível da imunidade inata (células NK, macrófagos, CD) ou celular (linfócitos T e B), nem se as alterações se devem primariamente à resposta inflamatória ou defeitos das células imunitárias. A desregulação hormonal parece estar relacionada com a presença da aromatase nos tecidos endometriais e endometrióticos, conduzindo a um estado de estimulação pelo estrogénio e resistência à progesterona, que favorece as características proliferativas e inflamatórias da endometriose. A formação de novos vasos é essencial para a sobrevivência e proliferação dos implantes endometrióticos, sendo que células progenitoras provenientes da medula óssea podem ter novamente um papel importante, verificando-se um maior número de factores que aumentam a mobilização destas células nas mulheres com a doença. 18 Atualmente, um grande conjunto de evidências aponta para a existência de diferenças ao nível do endométrio de mulheres com e sem endometriose. Parece ser óbvio que, combinado com uma predisposição genética e alterações nas funções imunológica e endócrina, este tenha um papel importante na origem e desenvolvimento da doença. Nenhum dos factores propostos é suficiente para esclarecer a patogenia da endometriose. Por ser uma doença tão complexa, o mais provável é que ocorra uma interação entre eles que contribua para o seu estabelecimento. Possivelmente, a influência de cada factor varia consoante as mulheres, ou seja, é possível que os componente alterados numa determinada mulher não sejam os mesmos encontrados noutra. A verdade é que todos os factores foram já observados em mulheres afectadas e parecem influenciar-se mutuamente. Assim, torna-se necessário realizar estudos que englobem os componentes genético, imunológico, hormonal e vascular, bem como as suas interações, para compreender os mecanismos que condicionam o desenvolvimento da endometriose. 19 Referências Bibliográficas 1. Signorile PG, Baldi A. Endometriosis: new concepts in the pathogenesis. The international journal of biochemistry & cell biology 2010;42:778-80. 2. Nap AW, Groothuis PG, Demir AY, Evers JL, Dunselman GA. Pathogenesis of endometriosis. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology 2004;18:233-44. 3. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364:1789-99. 4. SE B. Endometriosis. 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