Nefropatia associada à infecção pelo vírus da Hepatite B na infância

2017/2018 Margarida Pires Cordoeiro Nefropatia associada à infeção pelo vírus da Hepatite B na infância/ Nephropathy associated with Hepatitis B virus infection in childhood março, 2018 Mestrado Integrado em Medicina Área: Nefrologia Tipologia: Monografia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutor Manuel Pestana Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Acta Média Portuguesa Margarida Pires Cordoeiro Nefropatia associada à infeção pelo Vírus da Hepatite B na infância / Nephropathy associated with Hepatitis B infection in childhood março, 2018 Aos meus queridos pais, ! 1! Nefropatia associada à infeção pelo vírus da hepatite B na infância Nephropathy associated with Hepatitis B virus infection in childhood ! Cordoeiro M.1, Pestana M. 2 1Faculty of Medicine, University of Porto, Alameda Professor Hernâni Monteiro, Hospital de S. João, 4200-319 Porto, Portugal 2Department of Nephrology, Centro Hospitalar São João, Alameda Professor Hernâni Monteiro, Hospital de S. João, 4200-319 Porto, Portugal Autor Correspondente: Margarida Pires Cordoeiro Telefone: +351917108385 E-mail: [email protected] Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Morada: Rua Restauradores Brás-Oleiro 352, 4425-240 Maia, Porto, Portugal Titulo para cabeçalho Nefropatia associada à infeção pelo vírus da hepatite B na infância Nephropathy associated with Hepatitis B virus infection in childhood ! 2! Abstract Nephropathy associated with Hepatitis B infection in childhood Background: Hepatitis B virus (HBV) infection is a worldwide health problem, especially in developing countries where transmission of infection is more frequent, particularly in children. The probability of progression to chronic infection varies inversely with the age of contraction, with children being more susceptible. Extrahepatic complications commonly occur in individuals with chronic infection, including renal complications. These, usually present as glomerulonephritis, namely Membranous Nephropathy (NM), with proteinuria and nephrotic syndrome and a rare progression to Chronic Kidney Disease. Although the presentation is similar to idiopathic forms, immunosuppressive treatment is generally ineffective in NM associated with HBV infection, inducing disease progression and increased viral load. Materials and Methods: A bibliographic review of articles in the Medline database (http://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) in September 2017, published between 1971 and 2017, was done. In the search Query were included the following MeSH terms “Hepatitis B prevalence”, “Hepatitis B Portugal” and “Hepatitis B nephritis”. From the research had resulted 160 articles. After a selection by English and Portuguese languages, title and abstract, and after identification of cross references, 32 articles were selected. Conclusion: In Portugal, HBV infection is rare, however, due to the emigration of people from HBV endemic regions, it is important to be aware of this renal complication, so as not to condition more morbidity and mortality of these children, which may appear in health care. ! 3! Keywords: Hepatitis B virus; Membranous Nephropathy; Children ! 4! Resumo Nefropatia associada à infeção pelo vírus da hepatite B na infância Introdução: A infeção pelo vírus da Hepatite B(VHB) é um problema de saúde mundial, nomeadamente em países subdesenvolvidos, onde a transmissão da infeção é mais frequente, particularmente em crianças. A probabilidade de evolução para infeção crónica, varia inversamente com a idade de contração, sendo as crianças mais suscetíveis. As complicações extra-hepáticas comumente ocorrem em indivíduos com infeção crónica, nomeadamente complicações renais. Estas, geralmente apresentam-se como glomerulonefrites, designadamente Nefropatia Membranosa(NM), com proteinúria e síndrome nefrótico e progressão rara para Doença Renal Crónica. Apesar da apresentação ser semelhante às formas idiopáticas, o tratamento imunossupressor geralmente é ineficaz na NM associada à infeção VHB, induzindo progressão da doença e aumento da carga viral. Material e Métodos: Procedeu-se a uma revisão bibliográfica de artigos indexados na base de dados Medline (http://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) em Setembro de 2017, publicados entre 1971 a 2017. Na Query de pesquisa incluíram-se os seguintes termos MeSH (“Hepatitis B prevalence”, “Hepatitis B Portugal” e “Hepatitis B nephritis”). Da pesquisa resultaram 160 artigos. Após uma seleção por língua Inglesa e Portuguesa, uma revisão por titulo e abstract e identificação de referencias cruzadas, foram selecionados 32 artigos. Conclusão: Em Portugal, infeção VHB é rara, contudo, devido à emigração de indivíduos oriundos de regiões endémicas do VHB, é importante estar a par desta complicação renal, para não condicionar maior morbimortalidade destas crianças, que porventura poderão aparecer nos cuidados de saúde. ! 11! Patogénese Evidências epidemiológicas, clinicas e imunológicas sugerem uma associação causal entre a infeção pelo VHB e lesões renais, traduzidas por glomerulonefrites, particularmente por Nefropatia Membranosa.7, 18-20 Os mecanismos patogénicos de como a infeção crónica pelo VHB provoca lesão renal não estão bem definidos. Contudo, acredita-se que estejam implicados mecanismos imunológicos associados à deposição de imunocomplexos ao longo da membrana glomerular basal, com subsequente lesão da membrana e proteinuria.16, 21 Este processo foi corroborado pela observação por microscopia eletrónica de depósitos de imunocomplexos (antigénio-anticorpo) circulantes nessas localizações.2, 18, 22 Existem evidências que suportam que poderá haver uma predisposição genética tanto para a persistência de carga vírica, como para a proteção contra a infeção VHB.15 Adicionalmente, observou-se que quando os antigénios persistiam no soro com níveis baixos de anticorpos, existia uma tendência para o desenvolvimento de uma nefrite crónica com depósitos subepiteliais, marcando a Nefropatia Membranosa. A predominância do sexo masculino nesta patologia pode ser justificada pela influência dos androgénios, que dispõem de efeitos inibidores da resposta celular e humoral, contribuindo para a dificuldade na eliminação do vírus e para predisposição à persistência da carga vírica. Deste modo, o sexo masculino pode ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento de nefropatia associada à infeção VHB.23 Tratamento Como anteriormente referido, a complicação renal associada à infeção pelo VHB mais bem estabelecida e comum, particularmente em crianças, é a Glomerulonefrite Membranosa. 13 ! 12! Deste modo, não é de estranhar que a maioria dos estudos epidemiológicos, experimentais e observacionais tenham como enfoque esta patologia secundária à infeção. Tal como a sua forma idiopática, a Glomerulonefrite Membranosa associada à infeção pelo VHB manifesta-se, geralmente, com síndrome nefrótico. Contudo, o tratamento é diferente do da Glomerulonefrite Membranosa Idiopática.13 A história natural desta nefropatia quando associada à infeção pelo VHB, mesmo sem tratamento especifico, geralmente tem um curso benigno, com a remissão da patologia em paralelo com a eliminação dos antigénios do VHB, particularmente do antigénio HBe. No entanto, esta eliminação dos antigénios do vírus é lenta. A Glomerulonefrite Membranosa idiopática, normalmente responde ao tratamento imunossupressor com corticoides e/ou citotóxicos. No entanto, na Glomerulonefrite Membranosa associada à infeção pelo VHB, os imunossupressores não parecem ter efeitos benéficos nem no estado nefrótico, nem na eliminação do vírus.19 Deste modo, foram iniciadas pesquisas para novos fármacos. O interferão alfa é um fármaco com efeitos anti proliferativo, antivírico e imunomodulador, 19 tendo sido um dos primeiros a ser estudado. Apesar do mecanismo de eliminação do vírus não estar bem definido, pensa-se que possa interagir com a imunidade celular do hospedeiro, ajudando na depuração das células infetadas. O IFN a mostrou induzir a seroconversão do antigénio HBe em anticorpo anti-HBe, a depuração do ADN do VHB e a redução da proteinuria, em pelo menos 50% dos pacientes tratados.19 Contudo, esta terapêutica não está livre de efeitos adversos, alguns major como distúrbios neuropsiquiátricos ou depressão da medula óssea, outros minor como febre, cefaleias e mal-estar3, que são mais comuns e facilmente respondem a terapia analgésica19. Apesar ! 13! do custo avultado do IFN a, dada a mortalidade e morbilidade existente com a Glomerulonefrite associada à infeção VHB, principalmente nos países em desenvolvimento, que são locais endémicos, esta terapêutica está recomendada.19 Atualmente, o maior foco na farmacoterapia prende-se com os análogos nucleosídeos.2 A Lamivudina, um inibidor da polimerase de ADN do VHB, demonstrou ser bem tolerado e seguro, em crianças e em adultos. 3, 13 É administrada via oral, o que confere uma maior adesão ao tratamento, e associa-se a uma menor incidência de efeitos adversos comparativamente ao IFN a. 13 Em alguns estudos a Lamivudina foi proposta como primeira linha de tratamento,24 mas a dose recomendada em crianças ainda está por definir.13 A grande limitação da Lamivudina é o surgimento de variantes mutantes do vírus (YMDD) que conferem resistência a este fármaco (14-20% ao ano e >69% aos cinco anos), deste modo, o tratamento ótimo ainda está por definir.3, 13, 24, 25 Uma vez que a supressão viral sustentada da Lamivudina é comparável à do IFN a (semelhante a 50%), propôs-se a terapia combinada, que demonstrou um aumento das taxas de seroconversão e uma diminuição do surgimento de mutações.13 Outros análogos nucleosídeos foram propostos como o Adefovir e o Tenofovir, que apesar de eficazes na eliminação dos antigénios do vírus, demonstraram nefrotoxicidade, deste modo, foram excluídos para o tratamento da Glomerulonefrite Membranosa associada à infeção pelo VHB.24 A Telbivudina tem um efeito renoprotetor, de razão desconhecida, no entanto também é suscetível ao surgimento de resistências.26 Por fim, foi proposto o Entecavir como substituto da Lamivudina, um análogo nucleosídeo que é menos propenso ao surgimento de resistências (0,8% a 5 anos).27 O Entecavir demonstrou induzir seroconversão de HBeAg e depuração do VHB em 4 ! 14! meses e remissão completa da proteinuria, nomeadamente em crianças com Glomerulonefrite Membranosa. Não foram relatados efeitos adversos associados.27 No entanto, o tratamento ideal para a Glomerulonefrite associada à infeção VHB em crianças, ainda não está definido. 28 Prevenção A imunização juntamente com o rastreio e tratamento adequado da infeção do VHB, são importantes medidas para o controlo da infeção, com potencial na erradicação do vírus e na redução das complicações sistémicas relacionadas. Existem vários relatos do impacto da imunização em massa contra a infeção VHB, em que se observou uma diminuição significativa de portadores HBsAg, acompanhada com um declínio anual de carcinoma hepatocelular. Um estudo realizado em Durban, África do Sul, utilizou a incidência de Glomerulonefrite Membranosa associada à infeção VHB como indicador para avaliar a eficácia a longo prazo da imunização para o VHB,6 e observou que a imunização por rotina, mesmo com baixas taxas de cobertura, foi altamente eficaz na redução da incidência de Nefropatia Membranosa secundária. Perspetivas em Portugal Na pesquisa que realizamos, não encontramos nenhum artigo sobre patologia renal associada à infeção pelo VHB em Portugal, designadamente em crianças. Isto pode dever-se a vários motivos, como a prevalência atual em Portugal ser consideravelmente baixa29 e, mesmo quando Portugal era um dos países mais ! 15! endémicos da Europa, a maioria da população infetada eram adultos, em que os grupos de risco eram representados por presos e dialisados.30 Adicionalmente, estudos populacionais realizados em Portugal relataram uma maior prevalência em comunidades de pessoas oriundas de África e Ásia, como também em grávidas não caucasianas e/ou com comportamentos sexuais de risco ou com dependência de drogas. 29 No entanto, não foram também encontrados registos acerca da incidência atual da infeção pelo VHB em Portugal, tanto na população geral como em crianças.31 Dada a baixa prevalência da infeção, como a imunização eficaz contra o VHB na gravida e no recém-nascido, podemos concluir que o aparecimento de uma Nefropatia secundária à infeção pelo VHB será bastante incomum no nosso país. Contudo, há que ter em atenção locais, como Lisboa, cuja a taxa de imigração é significativamente alta, sobretudo de indivíduos oriundos de regiões endémicas.32 ! 16! Referências 1.!Xu G, Huang T. Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia: progress and challenges. Eur J Intern Med. 2011;22:161-166. 2.!Shah AS, Amarapurkar DN. Spectrum of hepatitis B and renal involvement. Liver Int. 2017. 3.!Elewa U, Sandri AM, Kim WR, Fervenza FC. Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy. Nephron Clin Pract. 2011;119:c41-49; discussion c49. 4.!Johnson RJ, Couser WG. Hepatitis B infection and renal disease: clinical, immunopathogenetic and therapeutic considerations. Kidney Int. 1990;37:663-676. 5.!Meireles LC, Marinho RT, Van Damme P. Three decades of hepatitis B control with vaccination. World J Hepatol. 2015;7:2127-2132. 6.!Bhimma R, Coovadia HM, Adhikari M, Connolly CA. 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Anexos NEFROPATIAS ASSOCIADAS À INFEÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE B Nefropatia Membranosa Glomerulonefrite Membranoproliferativa Glomerulonefrite Mesangioproliferativa Nefropatia IgA Síndrome “sérum-sikness-like” Poliartrite Nodosa Nefrite Lupica Glomerulonefrite Crescêntica Glomeruloesclerose segmentar e focal Doença das lesões mínimas Tabela 1: Nefropatias associadas à infeção do Vírus da Hepatite B ! 19! Nefropatia membranosa secundária à infeção VHB Crianças Adultos Sexo mais prevalente ++++ masculino ++ masculino Apresentação Assintomático/ síndrome nefrótico Síndrome Nefrítico/ síndrome Nefrótico História Prévia de doença hepática Incomum Comum Remissão Espontânea Comum Incomum Progressão para Insuficiência Renal Raro 1/3 Tabela 2: Comportamento da Nefropatia Membranosa associada à infeção Vírus da Hepatite B ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Agradecimentos ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 6 Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016 NORMAS PUBLICAÇÃO experiência pessoal) fornecer uma súmula; citar referências. A(s) resposta(s) do(s) Autor(es) devem observar as mesmas características. Uma Carta ao editor discutindo um artigo recente da Acta Med Port terá maior probabilidade de aceitação se for submetida quatro semanas após a publicação do artigo. Abreviaturas: Não use abreviaturas ou acrónimos no título nem no resumo, e limite o seu uso no texto. O uso de acrónimos deve ser evitado, assim como o uso excessivo e desnecessário de abreviaturas. Se for imprescindível recorrer a abreviaturas não consagradas, devem ser definidas na primeira utilização, por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parenteses. Não coloque pontos finais nas abreviaturas. Unidades de Medida: As medidas de comprimento, altura, peso e volume devem ser expressas em unidades do sistema métrico (metro, quilograma ou litro) ou seus múltiplos decimais. As temperaturas devem ser dadas em graus Celsius (ºC) e a pressão arterial em milímetros de mercúrio (mm Hg). Para mais informação consulte a tabela de conversão “Units of Measure” no website da AMA Manual Style. Nomes de Medicamentos, Dispositivos ou outros Produtos: Use o nome não comercial de medicamentos, dispositivos ou de outros produtos, a menos que o nome comercial seja essencial para a discussão. IMAGENS Numere todas as imagens (figuras, gráficos, tabelas, fotografias, ilustrações) pela ordem de citação no texto. Inclua um título/legenda para cada imagem (uma frase breve, de preferência com não mais do que 10 a 15 palavras). A publicação de imagens a cores é gratuita. No manuscrito, são aceitáveis os seguintes formatos: BMP, EPS, JPG, PDF e TIF, com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As Tabelas/Figuras devem ser numeradas na ordem em que são citadas no texto e assinaladas em numeração árabe e com identificação, figura/tabela. Tabelas e figuras devem ter numeração árabe e legenda. Cada Figura e Tabela incluídas no trabalho têm de ser referidas no texto, da forma que passamos a exemplificar: Estes são alguns exemplos de como uma resposta imunitária anormal pode estar na origem dos sintomas da doença de Behçet (Fig. 4). Esta associa-se a outras duas lesões cutâneas (Tabela 1). Figura: Quando referida no texto é abreviada para Fig., enquanto a palavra Tabela não é abreviada. Nas legendas ambas as palavras são escritas por extenso. Figuras e tabelas serão numeradas com numeração árabe independentemente e na sequência em que são referidas no texto. Exemplo: Fig. 1, Fig. 2, Tabela 1 Legendas: Após as referências bibliográficas, ainda no ficheiro de texto do manuscrito, deverá ser enviada legenda detalhada (sem abreviaturas) para cada imagem. A imagem tem que ser referenciada no texto e indicada a sua localização aproximada com o comentário “Inserir Figura nº 1… aqui”. Tabelas: É obrigatório o envio das tabelas a preto e branco no final do ficheiro. As tabelas devem ser elaboradas e submetidas em documento word, em formato de tabela simples (simple grid), sem utilização de tabuladores, nem modificações tipográficas. Todas as tabelas devem ser mencionadas no texto do artigo e numeradas pela ordem que surgem no texto. Indique a sua localização aproximada no corpo do texto com o comentário “Inserir Tabela nº 1… aqui”. Neste caso os autores autorizam uma reorganização das tabelas caso seja necessário. Quaisquer tabelas submetidas que sejam mais longas/ largas do que duas páginas A4 serão publicadas como Apêndice ao artigo. As tabelas devem ser acompanhadas da respectiva legenda/título, elaborada de forma sucinta e clara. Legendas devem ser auto-explicativas (sem necessidade de recorrer ao texto) – é uma declaração descritiva. Legenda/Título das Tabelas: Colocada por cima do corpo da tabela e justificada à esquerda. Tabelas são lidas de cima para baixo. Na parte inferior serão colocadas todas as notas informativas – notas de rodapé (abreviaturas, significado estatístico, etc.) As notas de rodapé para conteúdo que não caiba no título ou nas células de dados devem conter estes símbolos *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, §§, ||||, ¶¶, Figuras: Os ficheiros «figura» podem ser tantos quantas imagens tiver o artigo. Cada um destes elementos deverá ser submetido em ficheiro separado, obrigatoriamente em versão electrónica, pronto para publicação. As figuras (fotografias, desenhos e gráficos) não são aceites em ficheiros word. Em formato TIF, JPG, BMP, EPS e PDF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As legendas têm que ser colocadas no ficheiro de texto do manuscrito. Caso a figura esteja sujeita a direitos de autor, é responsabilidade dos autores do artigo adquirir esses direitos antes do envio do ficheiro à Acta Médica Portuguesa. Legenda das Figuras: Colocada por baixo da figura, gráfico e justificada à esquerda. Gráficos e outras figuras são habitualmente lidos de baixo para cima. Só são aceites imagens de doentes quando necessárias para a compreensão do artigo. Se for usada uma figura em que o doente seja identificável deve ser obtida e remetida à Acta Médica Portuguesa a devida autorização. Se a fotografia permitir de forma óbvia a identificação do doente, esta poderá não ser aceite. Em caso de dúvida, a decisão final será do Editor-Chefe. Revis ta Científica d a Ordem dos Médi cos www.actamedica portuguesa.c om 7 Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016 NORMAS PUBLICAÇÃO • Fotografias: Em formato TIF, JPG, BMP e PDF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. • Desenhos e gráficos: Os desenhos e gráficos devem ser enviados em formato vectorial (AI, EPS) ou em ficheiro bitmap com uma resolução mínima de 600 dpi. A fonte a utilizar em desenhos e gráficos será obrigatoriamente Arial. As imagens devem ser apresentadas em ficheiros separados submetidos como documentos suplementares, em condições de reprodução, de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. As imagens devem ser fornecidas independentemente do texto. AGRADECIMENTOS (facultativo) Devem vir após o texto, tendo como objectivo agradecer a todos os que contribuíram para o estudo mas não têm peso de autoria. Nesta secção é possível agradecer a todas as fontes de apoio, quer financeiro, quer tecnológico ou de consultoria, assim como contribuições individuais. Cada pessoa citada nesta secção de agradecimentos deve enviar uma carta autorizando a inclusão do seu nome. REFERÊNCIAS Os autores são responsáveis pela exactidão e rigor das suas referências e pela sua correcta citação no texto. As referências bibliográficas devem ser citadas numericamente (algarismos árabes formatados sobrescritos) por ordem de entrada no texto e ser identificadas no texto com algarismos árabes. Exemplo: “Dimethylfumarate has also been a systemic therapeutic option in moderate to severe psoriasis since 199413 and in multiple sclerosis.14” Se forem citados mais de duas referências em sequência, apenas a primeira e a última devem ser indicadas, sendo separadas por traço.5-9 Em caso de citação alternada, todas as referências devem ser digitadas, separadas por vírgula.12,15,18 As referências são alinhadas à esquerda. Não deverão ser incluídos na lista de referências quaisquer artigos ainda em preparação ou observações não publicadas, comunicações pessoais, etc. Tais inclusões só são permitidas no corpo do manuscrito (ex: P. Andrade, comunicação pessoal). As abreviaturas usadas na nomeação das revistas devem ser as utilizadas pelo National Library of Medicine (NLM) Title Journals Abbreviations http://www.ncbi.nlm.nih. gov/nlmcatalog/journals Notas: Não indicar mês da publicação. Nas referências com 6 ou menos Autores devem ser nomeados todos. Nas referências com 7 ou mais autores devem ser nomeados os 6 primeiros seguidos de “et al”. Seguem-se alguns exemplos de como devem constar os vários tipos de referências. Artigo: Apelido Iniciais do(s) Autor(es). Título do artigo. Título das revistas [abreviado]. Ano de publicação;Volume: páginas. 1. Com menos de 6 autores Miguel C, Mediavilla MJ. Abordagem actual da gota. Acta Med Port. 2011;24:791-8. 2. Com mais de 6 autores Norte A, Santos C, Gamboa F, Ferreira AJ, Marques A, Leite C, et al. Pneumonia Necrotizante: uma complicação rara. Acta Med Port. 2012;25:51-5. Monografia: Autor/Editor AA. Título: completo. Edição (se não for a primeira). Vol.(se for trabalho em vários volumes). Local de publicação: Editor comercial; ano. 1. Com Autores: Moore, K. Essential Clinical Anatomy. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 2. Com editor: Gilstrap LC 3rd, Cunningham FG, VanDorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 2002. Capítulo de monografia: Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 93-113. Relatório Científico/Técnico: Lugg DJ. Physiological adaptation and health of an expedition in Antarctica: with comment on behavioural adaptation. Canberra: A.G.P.S.; 1977. Australian Government Department of Science, Antarctic Division. ANARE scientific reports. Series B(4), Medical science No. 0126 Documento electrónico: 1.CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. 2. Monografia da Internet Van Belle G, Fisher LD, Heagerty PJ, Lumley TS. Biostatistics: a methodology for the health sciences [e-book]. 2nd ed. Somerset: Wiley InterScience; 2003 [consultado 2005 Jun 30]. Disponível em: Wiley InterScience electronic collection 3. Homepage/Website Cancer-Pain.org [homepage na Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01; [consultado 2002 Jul 9].Disponível em: http://www.cancer-pain.org/. PROVAS TIPOGRÁFICAS Serão da responsabilidade do Conselho Editorial, se os Autores não indicarem o contrário. Neste caso elas deverão ser feitas no prazo determinado pelo Conselho Editorial, em função das necessidades editoriais da Revista. Os autores receberão as provas para publicação em formato PDF para correcção e deverão devolvê-las num prazo de 48 horas. 8 Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016 ERRATA E RETRACÇÕES A Acta Médica Portuguesa publica alterações, emendas ou retracções a um artigo anteriormente publicado. Alterações posteriores à publicação assumirão a forma de errata. NOTA FINAL Para um mais completo esclarecimento sobre este assunto aconselha-se a leitura do Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals do International Commitee of Medical Journal Editors), disponível em http://www.ICMJE.org. NORMAS PUBLICAÇÃO