Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos

TRATAMENTO DA OSTEONECROSE DOS MAXILARES EM DOENTES COM CANCRO DE MAMA SUJEITOS A TERAPÊUTICA COM BIFOSFONATOS ANA CAROLINA COSTA SANTOS ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA DENTÁRIA DA UNIVERSIDADE DO PORTO PORTO 2015 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos Ana Carolina Costa Santos fMDUP 2015 Faculdade de Medicina dentária Universidade do Porto I MONOGRAFIA DE INVESTIGAÇÃO/RELATÓRIO DE ATIVIDADE CLÍNICA MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA DENTÁRIA Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos - Artigo de Revisão Bibliográfica - ESTUDANTE: Ana Carolina Costa Santos Aluna do 5º ano do Mestrado Integrado em Medicina Dentária da FMDUP [email protected] ORIENTADORA: Otília Adelina Pereira Lopes Docente na Categoria de Assistente Convidado da FMDUP CO-ORIENTADOR: Filipe Poças de Almeida Coimbra Docente na Categoria de Professor Auxiliar da FMDUP PORTO, 2015 II "Se amanhã você quiser ser um grande profissional, comece hoje sendo um grande aprendiz." Inácio Dantas III Aos meus pais, razão da minha existência, sempre presentes. À minha irmã, motor para a minha coragem. Aos meus avós, por toda a dedicação e amor. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos IV Ana Carolina Costa Santos AGRADECIMENTOS À minha orientadora, Professora Otília Lopes, por todo o acompanhamento e motivação sempre prestados. Ao meu co-orientador, Professor Filipe Coimbra, pela supervisão. Aos profissionais do IPO de Coimbra, nomeadamente à Dr. Helena Gervásio, pela amabilidade em ceder os dados do seu estudo para o enriquecimento desta monografia. Ao Professor Germano Rocha pela transmissão dos seus conhecimentos. Ao Professor João Gião pela disponibilidade cedida e pela troca de saberes acerca do tema deste artigo de revisão bibliográfica. À minha mãe, pela paciência, ajuda e incentivo em todo o processo de elaboração deste trabalho. À restante família por acreditarem sempre em mim e nas minhas capacidades e me motivarem diariamente. Ao Rui pela presença constante e confiança depositada. Aos meus colegas e amigos pela coragem que me dão todos os dias para fazer mais e melhor. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos V Ana Carolina Costa Santos ABREVIATURAS AAOMS: American Association of Oral and Maxillofaccial Surgeons AINES: Anti-inflamatórios não esteróides BMP: Proteínas morfogenéticas do osso BRONJ: “Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaw”, termo universal para as lesões de osteonecrose dos maxilares derivadas da terapêutica com bifosfonatos FDA: Food and Drug Administration LBP: Laser de baixa potência L-PRP: Plasma Rico em Plaquetas e Leucócitos M-CSF: Fator de estimulação de colónias de monócitos MRONJ: “Medication-related Osteonecrosis of the Jaw”, termo universal para as lesões de osteonecrose dos maxilares derivadas da terapêutica anti-reabsortiva e antiangiogénica OH: Oxigénio hiperbárico OPG: Osteoprotegerina PGDF-β: Fator de crescimento derivado de plaquetas PRF: Plasma Rico em Fibrina PRP: Plasma Rico em Plaquetas PTH: Hormona da paratiróide RANK: Recetor ativador do fator κβ RANKL: Ligando do recetor ativador do fator κβ rhBMP: Proteína recombinante morfogenética do osso humano Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos VI Ana Carolina Costa Santos RM: Ressonância Magnética SERs: “Skeletal-related events”, denominação universal para os eventos relacionados com o esqueleto ocorridos num paciente com metastização óssea SNP: “Single Nucleotide Polimorphism” - polimorfismo de nucleótido único TC: Tomografia Computorizada TGF: Fator de Crescimento Tumoral TO: Terapia com ozono VEGF: Fator de crescimento vascular endotelial Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos VII Ana Carolina Costa Santos ÍNDICE AGRADECIMENTOS .................................................................................................................... IV ABREVIATURAS ............................................................................................................................ V RESUMO .......................................................................................................................................1 PALAVRAS-CHAVE: ...................................................................................................................1 ABSTRACT .....................................................................................................................................2 KEY-WORDS: .............................................................................................................................2 INTRODUÇÃO ...............................................................................................................................3 MATERIAL E MÉTODOS ................................................................................................................7 DESENVOLVIMENTO.....................................................................................................................8 1. BIFOSFONATOS.................................................................................................................8 A. Ácido Zoledrónico .........................................................................................................9 2. BRONJ .................................................................................................................................10 A. Prevalência e incidência .............................................................................................11 B. Fatores de Risco .........................................................................................................12 I. Fatores relacionados com a terapêutica com bifosfonatos ....................................12 II. Fatores locais ..........................................................................................................13 III. Fatores relacionados com a medicação, demográficos e sistémicos ..................14 IV. Fatores genéticos ...............................................................................................14 C. Diagnóstico .................................................................................................................14 D. Estadiamento .............................................................................................................18 3. TRATAMENTO DA BRONJ ...............................................................................................20 A. Terapia conservadora .................................................................................................22 I. Antibioticoterapia ...................................................................................................24 B. Terapia Cirúrgica.........................................................................................................26 C. Terapias Adjuvantes ...................................................................................................32 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos VIII Ana Carolina Costa Santos I. Plasma Rico em Plaquetas (PRP), Plasma rico em plaquetas e leucócitos (L-PRP), Plasma rico em fatores de crescimento (PRFC) e Plasma Rico em Fibrina (PRF) ............32 II. Ácido hialurónico e aminoácidos ............................................................................34 III. Oxigénio Hiperbárico (OH) ..................................................................................35 IV. Laser de Baixa Potência (LBP) .............................................................................35 V. Terapia com Ozono (TO) .........................................................................................36 VI. Hormona da Paratiróide (PTH) ...........................................................................36 VII. Proteína Morfogenética Recombinante do Osso Humano (rhBMP) ...................37 VIII. Outros fármacos .................................................................................................37 D. Relação com os Estadios .............................................................................................37 E. Tratamentos recomendados ......................................................................................39 F. Em Portugal ................................................................................................................39 4. MRONJ............................................................................................................................42 CONCLUSÃO ...............................................................................................................................44 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................................45 ANEXOS ......................................................................................................................................49 Tabela I: Diferentes propostas de classificação de estadiamento das lesões de BRONJ ........50 Tabela II: Proposta de estadiamento dimensional das lesões de BRONJ proposto por Favia et al. ...........................................................................................................................................52 Tabela III: Estadiamento da BRONJ proposto pela AAOMS ....................................................53 Tabela IV: Estadiamento das lesões de BRONJ e abordagem terapêutica proposta por Favia et al. .......................................................................................................................................54 Tabela V: Estadiamento da BRONJ e estratégias de tratamento (segundo a AAOMS) ...........55 Declaração de Autoria do trabalho apresentado ...................................................................56 Parecer do Orientador para entrega definitiva do trabalho apresentado ..............................57 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 7 Ana Carolina Costa Santos MATERIAL E MÉTODOS Para a realização desta dissertação foram pesquisados e analisados artigos publicados em revistas indexadas através da base de dados pubmed. Os critérios de inclusão para a seleção dos artigos basearam-se no acesso ao texto integral com um limite temporal de 5 anos, usando o termo MeSH “Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw” e as palavras-chave “breast cancer”, “biphosphonates”, “osteonecrosis” e “treatment”. Adicionalmente, foram incluídos artigos recomendados na mesma base de dados acima referida como sendo relacionados com o tema e que cumpriam os limites temporais estipulados. Para o conhecimento do protocolo aplicado em Portugal para o tratamento da BRONJ foi analisado o estudo recente realizado no IPO de Coimbra, cedido pelos autores do mesmo. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 8 Ana Carolina Costa Santos DESENVOLVIMENTO 1. BIFOSFONATOS Os Bifosfonatos foram primeiramente usados no ínico de 1900 na indústria quimica pelas suas propriedades anticorrosivas. Os ensaios em humanos ocorreram posteriormente em 1960, onde se constataram melhorias em pacientes com miosite ossificante. Os estudos experimentais que se seguiram permitiram a sua aplicação no tratamento da Doença de Paget e osteogénese imperfeita, duas patologias sem tratamento até então. 20 Estes fármacos dividem-se em dois grandes grupos: os que contém azoto (bifosfonatos nitrogenados) e os que não contém azoto, resultando em diferentes potenciais anti-reabsortivos e consequentemente, distintas formas de uso clínico e método de administração. Os pertencentes ao primeiro grupo (ácido zoledrónico, pamidronato, ibandronato, alendronato e risedronato), após se ligarem à superfície da hidroxiapatite, são interiorizados pelos osteoclastos presentes na superfície óssea e promovem a apoptose da célula pela inibição da enzima farnesil-pirofosfato sintase – enzima chave na regulação da via do ácido mevalonato essencial para a produção de coleterol, esteróis e lípidos isoprenóis-, prevenindo a prenilação de certas GTPases transdutoras de sinal como Ras, Rho e Rac, fundamentais nas actividades desempenhadas pelos osteoclastos. Por outro lado, os bifosfonatos que não contém azoto, sem aplicabilidade nestes pacientes, são metabolizados em análogos do ATP, o que causa a degradação celular. 1,13,17,18 Estudos indicam a participação dos bifosfonatos na precipitação dos minerais cálcio e fósforo do osso.20 Existem sete tipos de bifosfonatos aprovados para uso clínico pela Food and Drug Administration (FDA): alendronato, residronato, ibandronato, etidronato, tiludronato, zoledronato e pamidronato, sendo os cinco primeiros de toma oral e os últimos dois administrados via intravenosa. 14 O zoledronato 4mg e pamidronato 90mg são os bifosfonatos mais usados na terapêutica do cancro de mama metastático, sendo administrados de forma intravenosa a cada 3-4 semanas.14 Caso haja problemas com a administração Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 9 Ana Carolina Costa Santos intravenosa do bifosfonato, a toma oral de alendronato parece ser uma alternativa eficaz. 21 A seleção do bifosfonato é realizada tendo em conta o seu perfil de eficácia, segurança e observância.9 A prescrição deverá ter em conta o estado geral do paciente e o prognóstico geral. 11 A. Ácido Zoledrónico O ácido zoledrónico apresenta um perfil farmacológico único, possuindo alta afinidade para ligação ao osso, alto potencial anti-reabsortivo e potente atividade antitumoral, sendo o mais usado na terapêutica para doentes oncológicos.8,14 Este bifosfonato para além de estar relacionado com episódios de recorrência de cancro mais baixos, tem mostrado eliminar células tumorais micrometastáticas do osso medular. É responsável pela redução do risco de fraturas ósseas em 21% e diminui o risco de morte em 19%, fatores interdependentes, na medida em que, qualquer tipo de fraturas osteoporóticas aumenta o risco de morte 8 Recentemente, foi identificada relação deste fármaco com a angiogénese, traduzida na presença de níveis reduzidos de fatores de crescimento vascular endotelial (VEGF).22 Associados ao seu efeito terapêutico, o ácido zoledrónico apresenta efeitos colaterais nefastos, estando descrita uma incidência de 0,52% de BRONJ, sendo caracterizada por uma evolução menos previsível quando comparada com outros bifosfonatos.8,17 Estudos indicam que a probabilidade de provocar osteonecrose é 9,5 vezes superior quando comparado com outros bifosfonatos.23 Há autores que, de forma a minorar esta probabilidade, aconselham uma toma alternada deste fármaco com infusões mensais durante o primeiro ano e trimestrais nos anos seguintes ou ainda outros que defendem o uso de “períodos de férias farmacológicas” para minimizar a longa exposição, apesar da longa semivida já comprovada dos bifosfonatos. 23,24 Considera-se, contudo, que este grupo de fármacos apresenta um riscobenefício positivo, sendo uma terapia atrativa para pacientes com cancro de mama Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 10 Ana Carolina Costa Santos metastático, embora ainda existam estudos recentes que refutam o seu uso rotineiro.8,25 2. BRONJ A Osteonecrose dos maxilares é uma condição patológica rara, mas revestida de graves complicações, associada à terapêutica com agentes modificadores ósseos, descrita pela primeira vez por Marx em 2003 e caracterizada pela presença de hipocelularidade, deiscência tecidular, necrose óssea crónica e/ou lesões osteolíticas radiograficamente visíveis. É definida como uma área de osso necrótico exposto na região maxilofacial ou mandibular que não cicatriza num período de 8 semanas, após ter sido identificada pelo profissional de saúde, num paciente que recebe ou esteve exposto a administração oral ou intravenosa de um bifosfonato, sem história de radioterapia na região craniofacial.11,14 A etiologia não está claramente definida, existindo um conjunto de mecanismos que tentam explicar o seu aparecimento: inibição da remodelação óssea, processos vasculares através dos efeitos antiangiogénicos, infeção e inflamação devido aos microrganismos da cavidade oral, predisposição genética, através polimorfismos que afetam o metabolismo e excreção dos fármacos, interferindo com cadeias do metabolismo ósseo e da cicatrização dos tecidos, e interações farmacológicas, nomeadamente entre bifosfonatos e fármacos quimioterapêuticos.16,26,27 Outras hipóteses são ainda colocadas relacionando a patofisiologia da BRONJ com a toxicidade do tecido mole pela indução da apoptose, decréscimo da proliferação das células epiteliais orais e pela inibição da capacidade de cicatrização dos queratinócitos e disfunções imunes. 22.28 Alguns autores defendem que a BRONJ representa o estadio final de uma osteomielite prévia, baseados na origem comum dos osteoclastos e macrófagos, ambos originados pela mesma linhagem de células estaminais, argumentando que a supressão induzida pelos bifosfonatos alcança estas células do sistema imunitário, tornando o indivíduo mais suscetível à propagação de infeções. 13 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 11 Ana Carolina Costa Santos As características anatómicas e fisiológicas dos maxilares explicam a suscetibilidade dos mesmos a esta patologia. A ossificação é principalmente intramembranosa, ao contrário do que ocorre em ossos longos e vértebras. Em contraste com a medula vermelha dos ossos longos com funções protetoras na resposta curativa do osso, os maxilares apresentam medula caracteristicamente gorda, apresentando medula óssea hematopoiética localizada, estando, portanto menos protegidos e com maior susceptibilidade a complicações. 23 Nestes ossos é alcançada uma alta concentração dos bifosfonatos devido aos elevados turnover e vascularização, potenciados pela estrutura nobre altamente irrigada do ligamento periodontal. Os tecidos orais apresentam, ainda, uma elevada sensibilidade aos níveis de fosfato e pirofosfato, bem como a alterações do ratio fosfato/pirofosfato. Adicionalmente, as forças mastigatórias para além de contribuírem para o rápido turnover ósseo no periodonto, são capazes de induzir microfraturas no osso acelular, avascular e necrótico originado pelos bifosfonatos. A mucosa fina facilmente traumatizável permite a entrada de microrganismos no osso necrosado e agrava a situação já estabelecida de necrose óssea, já que os produtos produzidos pelas bactérias têm sido associados a um aumento de reabsorção óssea e a uma diminuição da sua formação. 14,17,29 A. Prevalência e incidência Não existe um valor amplamente aceite para a incidência da BRONJ, sendo aferidos valores diferentes consoante o estudo. Varun et al. indica uma prevalência de 2,8% numa população de pacientes com cancro de mama metastático tratados com zoledronato (27,2%) ou pamidronato (9,2%), isoladamente ou em associação (63,6%). 14 Outros estudos indicam uma incidência cumulativa de 2,9 a 4,4% em pacientes com cancro de mama que tomaram bisfosfonatos.20 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 12 Ana Carolina Costa Santos B. Fatores de Risco A existência de diversos fatores com influência no aparecimento da osteonecrose permite classificar a etiologia da mesma como multifactorial, e permitiu o desenvolvimento de diferentes classificações para a subdivisão dos mesmos. 20,23,22 Em semelhança ao proposto pela American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) e de forma a facilitar a análise dos mesmos, os fatores de risco subdividem-se em quatro categorias distintas: fatores relacionados com a terapêutica com bifosfonatos, fatores locais, fatores relacionados com a medicação, demográficos e sistémicos e fatores genéticos.22 I. Fatores relacionados com a terapêutica com bifosfonatos O tipo de bifosfonato, a dose, a forma de administração e a duração da exposição exercem um efeito evidente no surgimento da condição patológica estudada e são os que reúnem maior consenso entre a comunidade científica. 11,30 A BRONJ é associada, principalmente, a uma longa toma de bifosfonatos nitrogenados, nomeadamente zoledronato e pamidronato, provavelmente devido à elevada biocapacidade associada à administração intravenosa quando comparada com a oral – aproximadamente 50% dos bifosfonatos administrados de forma intravenosa alcançam a matriz óssea comparados com 1% conseguida pela oral através da absorção gastrointestinal. 11,14,31 O risco aumenta em proporção à dose cumulativa.17 O tempo médio de tratamento com bifosfonatos relacionados com o surgimento de osteonecrose em pacientes com cancro de mama metastático é de 72 meses para o pamidronato e de 18 para o zoledronato.11,14 Ruggiero et al. identificou taxas de incidência de 0,6% a 1 ano, 0,9% a 2 anos e 1,3% em 3 anos de tratamento.22 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 13 Ana Carolina Costa Santos II. Fatores locais Os fatores locais podem ser subdivididos em quatro grupos distintos. 22 O primeiro diz respeito ao tratamento operatório, onde a cirurgia alveolar apresenta um papel de destaque representando o evento precipitante que mais vezes surge descrito, precedendo lesões de osteonecrose em 51 a 62% dos casos. Adicionalmente outros procedimentos cirúrgicos no âmbito da implantologia, endodontia e periodontologia com exposição e manipulação ósseas, chegam a ser referidos como responsáveis pelo aumento do risco em sete vezes, apesar de não suportados pela evidência. Existem, contudo, casos idiopáticos descritos. 14,17,19,20,29 Os fatores anatómicos são também mencionados, uma vez que a BRONJ surge mais vezes na mandíbula (73%) do que na maxila (22,5%), podendo, no entanto, surgir em ambos (4,5%). A menor vascularização presente na mandíbula pode explicar estes resultados.17,22 Contudo, Furtado et al. concluiu no seu estudo que a estrutura anatómica do osso não é um fator condicionante ou determinante para as diferenças de prevalência entre a maxila e a mandíbula. Por outro lado, neste mesmo estudo refere que a região dos molares e pré-molares, nomeadamente do sexto sextante, são as mais afetadas provavelmente pelo maior trauma mastigatório exercido naquela região.29 As áreas com exostoses, torus e cristas oblíqua externa e interna recobertas por uma mucosa fina são as mais suscetíveis. 14,17,19,20 A presença de doenças orais concomitantes relaciona-se com o aumento do risco de desenvolver BRONJ. Assim, doenças inflamatórias pré-existentes como doença periodontal e patologia periapical estão presentes em cerca de 50% dos indivíduos que desenvolveram a patologia.14,17,19,20 Contudo, a extração dentária é o tratamento mais vezes praticado para o tratamento das patologias mencionadas anteriormente, podendo existir confusão aquando da análise destes dois parâmetros, resultando numa sobrevalorização da extração dentária como procedimento dentário amplamente relacionado com a BRONJ.22 Ainda neste âmbito, é de salientar que não existem fatores que sejam indicadores preditivos que o paciente irá desenvolver osteonecrose após tratamento dentário cirúrgico.26 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 14 Ana Carolina Costa Santos III. Fatores relacionados com a medicação, demográficos e sistémicos O género e a idade são evocados como fatores de risco, uma vez que a osteonecrose surge mais frequentemente em mulheres e em idosos. 19,20,26 O sexo, pode, contudo, ser fator de confundimento uma vez que o cancro de mama como doença subjacente é bastante mais frequente no sexo feminino.22 A toma concomitante de outros fármacos é também mencionada, nomeadamente quimioterapêuticos e glicocorticóides. 14,17,19,20 As condições causadoras de morbilidade como a obesidade, diabetes e anemia são relacionadas com a maior predisposição para o desenvolvimento da doença. 17 O uso de prótese, indutora de trauma, também é descrito como fator de risco.17 O estilo de vida, nomeadamente o consumo de álcool, tabaco, sedentarismo, má nutrição e pobre higiene oral, é também associado ao aparecimento desta patologia. No entanto, uma vez instalada, hábitos tabágicos e periodontite parecem não contribuir para a progressão da osteonecrose.17,26 IV. Fatores genéticos No que diz respeito aos fatores genéticos, os genes envolvidos em vias relacionadas com o metabolismo do fármaco e a homeostasia óssea parecem exercer o seu papel no aparecimento desta lesão. Um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no intrão 8 do gene CYP2C8 é fortemente associado à osteonecrose quando o alelo T está presente. 14,22 C. Diagnóstico A osteonecrose é diagnosticada através da história médica e do exame oral. Clinicamente, pode apresentar-se assintomática durante semanas, meses ou anos e tornar-se sintomática quando os tecidos circundantes se tornam inflamados e/ou Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 15 Ana Carolina Costa Santos infetados. O paciente pode apresentar queixas de dor, eritema, ulceração, mobilidade dentária, alterações de sensibilidade na área afetada ou até mesmo parestesia quando há proximidade com o nervo mandibular. (Ilustração 1) Quando a maxila é afetada, sinusite crónica associada ou não a fístula oro-antral pode estar presente. A dificuldade em colocar a prótese, problemas com a mastigação e halitose também são descritas. 14,17,26 É possível que a BRONJ seja erroneamente diagnosticada como metástase e como tal, os exames auxiliares de diagnóstico, complementares à observação clínica, assumem extrema importância nesta diferenciação, nomeadamente o estudo histopatológico da lesão. Contudo, outros exames podem ser requeridos como a Radiografia Panorâmica, a Tomografia Computorizada (TC), a Ressonância Magnética (RM) e a Cintigrafia. Na realidade foi demonstrada consitência entre as imagem da TC e RM e os achados histopatológicos das lesões de BRONJ e como tal, é possível inferir que o recurso a estes estudos radiológicos pode auxiliar no diagnóstico precoce e minimizar as biópsias desnecessárias, apesar de mandatórias quando a abordagem terapêutica instituída é a cirúrgica. 31,32,33 Ilustração 1: Aspecto macroscópico de uma lesão de BRONJ, adaptado de Álvares Furtado I, Franco Caldas C, Lança F, Salvado e Silva F. Anatomic fators related to bisphosphonate osteonecrosis of the jaws: a Portuguese retrospective study. Acta Med Port. 2012;25(2):106-110. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 16 Ana Carolina Costa Santos Sinais radiográficos caracterizados por uma área radiolúcida similar a osteomielite e espessamento do ligamento periodontal se uma área extensa de osso está envolvida podem ser visíveis. (Ilustração 2) Num estudo de Bocanegra-Pérez et al, 76% dos casos estudados apresentavam imagens radiolúcidas, apresentando um tamanho médio de 2,3cm na primeira visita.26 Os resultados da TC para uma lesão de osteonecrose, embora não específicos e como tal necessitando de diagnóstico diferencial com patologias como a osteomielite esclerosante crónica, osteonecrose e Doença de Paget são: esclerose óssea, reação periostal e sequestros ósseos em estadios mais avançados. (Ilustração 3) Este exame é pedido para permitir avaliar a extensão da lesão mais detalhadamente, bem como o envolvimento do seio maxilar. Os achados da RM incluem um baixo sinal em T1ponderada , T2-ponderada e recuperação de inversão (IR). 26,31 Ilustração 2: Ortopantomografia com zona radiolúcida característica das lesões de BRONJ antes do tratamento, adaptado de Gómez-Moreno G, Arribas-Fernández MC, Fernández-Guerrero M, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw 2 years after teeth extractions: A case report solved with non-invasive treatment. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18:1391-1397. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 23 Ana Carolina Costa Santos recomendadas. A educação para a higiene oral aliada a consultas periódicas e regulares, para além da relevância já mencionada na prevenção, é de extrema importância na terapêutica conservadora nestes pacientes, atendendo a que, devido à terapia antitumoral, estão suscetíveis ao aparecimento de condições adversas como mucosites e xerostomia causadoras de dor e desconforto com consequente prejuízo na qualidade de vida. 28,36,41 É de salientar que o debilitado estado de saúde, as alterações anatómicas presentes no osso após recessão cirúrgica, a falta de tecido mole e as complicações decorrentes de abordagens cirúrgicas repetidas aumentam o risco de insucesso e prolongam o tempo de hospitalização para os doentes que já se encontram num estadio oncológico terminal. Nestes casos, o uso de um obturador protético representa a alternativa conservadora a cirurgias repetitivas, para a reabilitação de defeitos maxilares seccionados com comunicação oroantral na zona posterior da maxila com dimensões limitadas. (Ilustração 5) Esta opção protética é usada na abordagem a sequelas de defeitos maxilares como sejam a perda de capacidade mastigatória, estética deficiente, fala hipernasal, perturbação da deglutição e vazamento de fluido nasal com resultados estéticos e funcionais satisfatórios. A presença de dentes adjacentes aumenta a retenção do obturador, a qual pode ser potenciada com grampos de retenção e boa adaptação nas margens do defeito. Apesar de todos os obturadores serem parcialmente suportados pela mucosa oral, nos pacientes estudados não se observou a recorrência da doença. No entanto, estes pacientes devem ser monitorizados regularmente para rebasamento frequente da prótese como prevenção de uma distribuição desigual das forças oclusais traumáticas. E importante consciencializar que esta é uma alternativa terapêutica a um procedimento cirúrgico reconstrutivo, não substituindo a abordagem primária baseada nos métodos conservadores já descritos.42 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 24 Ana Carolina Costa Santos Muitos estudos demonstram que a terapia conservadora permite apenas a estabilização da necrose ou uma ligeira melhoria, não possibilitando a cura da BRONJ.41 I. Antibioticoterapia Existem vários estudos que evocam a participação das bactérias na etiologia da osteonecrose, suportando o uso de terapia antibacteriana para o tratamento da mesma.19 A redução da carga bacteriana intraoral minimiza o risco de infeção do osso necrótico exposto e consequentemente, a progressão da doença. A análise microbiológica do osso necrótico permite a identificação das bactérias envolvidas na lesão para a prescrição do antibiótico mais adequado. A espécie mais vezes associada à BRONJ é a Actinomyces spp, bactéria caracteristicamente presente na placa bacteriana, tornando-se importante averiguar se são resultantes de uma infeção supurativa ou de culturas superficiais.22,37 No entanto, Bocanegra-Pérez et al detectou outras bactérias, nomeadamente Streptococcus mitis e Streptococcus milleri e microrganismos gram negativos como a Enterobacter cloacae, Prevotella spp. e Fusobacterium spp.24,26 Ilustração 5: Obturador protético, adaptado de Troeltzsch M, Probst F, Troeltzsch M, Ehrenfeld M, Otto S. Conservative management of medication-related osteonecrosis of the maxilla with an obturator prosthesis. J Prosthet Dent. 2015;113(3):236-241. doi:10.1016/j.prosdent.2014.08.010. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 25 Ana Carolina Costa Santos O recurso à antibioticoterapia é realizado quando existe infeção da região da lesão evidenciada por supuração ou abcesso e inflamação local, associada ou não a dor.36 Os antibióticos de primeira escolha, prescritos isoladamente ou em associação, são os que apresentam largo espectro, nomeadamente a amoxicilina com ácido clavulânico, ampicilina, metronidazole ou clindamicina. Outros antibióticos como a eritromicina, ciprofloxacina, e doxiciclina também surgem descritos. A administração é frequentemente oral, apesar de poder ser necessária, em casos severos e refratários, a administração intravenosa.36 A existência de um complexo biofilme no osso necrótico com bactérias, fungos e vírus pode exigir terapias mais sofisticadas.22,23 Quando diagnosticada BRONJ, é aconselhada a prescrição de antibióticos antes e após tratamentos dentários juntamente com bochechos com clorohexidina na tentativa de prevenir o surgimento de complicações e evitar a progressão da lesão. 23 Existem, no entanto, autores que preconizam uma administração cíclica de antibióticos que consiste na toma do fármaco durante 8 dias com um período de 10 dias de interrupção, num mínimo de 3 ciclos. 35 O grande problema da terapêutica antimicrobiana oral ou sistémica são os resultados clínicos curtos, isto é, a melhoria do abcesso, dor e salivação é, muitas vezes, seguida de uma recaída com o reaparecimento de sintomas e de infeção após um período de cerca de 3 semanas. Outra desvantagem com a aplicação isolada desta terapêutica relaciona-se com a incapacidade dos pacientes suportarem os efeitos laterais da toma da mesma a longo prazo. A evolução da doença para um estadio superior também não é rara, bem como a possibilidade do desenvolvimento de resistências com a toma prolongada.32,33,35 A ineficácia de muitos antibacterianos pode ser explicada pela constante exposição os microganismos característicos do meio oral.23 O tempo de terapêutica varia de 10 dias a 3 semanas.36 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 26 Ana Carolina Costa Santos B. Terapia Cirúrgica Baseado na evidência que o osso exposto com margens irregulares e os sequestros formados aumentam o risco de inflamação e infeção, devendo, por isso, ser eliminados, a terapia cirúrgica parece ser a mais efetiva em todos os estadios e assenta em duas abordagens distintas, sendo subdividida em cirurgia conservadora e cirurgia extensa. 41,43 Quando só a sequestrotomia e/ou o desbridamento cirúrgico superficial do osso necrótico são contemplados considera-se cirurgia conservadora, a qual chega a atingir taxas de cura superiores a 50%. Taxas mais elevadas são alcançadas com a associação da mesma a terapias adjuvantes como o uso de laser e PRP. 41 A curetagem local apesar de permitir a redução, mas não a eliminação total do osso necrótico, demonstra-se vantajosa na diminuição das margens ósseas afiadas que traumatizam os tecidos moles. 9,36,33 A abordagem cirúrgica extensa pressupõe a resseção do osso maxilar marginal ou segmentar, frequentemente sob anestesia geral. (Ilustração 6) A resseção de osso maxilar marginal é a remoção do osso necrótico incluindo todo o processo alveolar com extensão até margens sangrantes viáveis. Favia et al. defende a inclusão de um mínimo de um centímetro de osso viável com a preservação de estruturas nobres e vasos, bem como, do osso cortical para melhorar a reossificação e cicatrização. A resseção de osso maxilar segmentar visa a remoção de um segmento da mandíbula, impedindo a progressão da necrose e é recomendada apenas para casos severos devido aos elevados níveis de morbilidade e à diminuição da qualidade de vida provocada.24,41 Este tipo de cirurgia alcança melhores resultados se associada a guias fluorescentes para detecção das margens ósseas e ao PRP. 35,41 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 27 Ana Carolina Costa Santos A incisão mucosa deve ser realizada no sentido de promover uma cobertura mucoperióssea livre de tensão na área de exposição óssea, sendo que as deiscências mucosas e as fístulas, devem ser incluídas na mesma e a mucosa marginal removida, uma vez que se apresenta alterada.33,40 Nos casos com envolvimento do seio maxilar, a técnica Caldwell-Luc é aplicada.35 A reconstrução de defeitos ósseos como a comunicação oroantral pode ser conseguida com a abordagem cirúrgica através de retalhos locais ou distantes com obtenção de resultados satisfatórios no nível de qualidade de vida do paciente. A escolha da terapêutica reabilitadora baseia-se em fatores como o tamanho e anatomia do defeito, osso residual, tecido mole de suporte existente, dentição presente, doenças subjacentes e saúde geral do paciente. Para defeitos largos com geometria complexa são recomendados retalhos livres microvasculares, enquanto que os obturadores fornecem um resultado satisfatório em defeitos maxilares unilaterais e fístulas oroantrais com extensão vertical limitada e na presença de um palato mole intacto.42 A cirurgia óssea ultra-sónica, eficaz no tratamento da BRONJ, cria linhas de corte seletivas e micromimétricas permitindo uma integridade perfeita das paredes Ilustração 6: A--> Fotografia intraoperatória de intervenção cirúrgica invasiva com visualização de osso necrosado antes da recessão; B--> Imagem intraoperatória após recessão óssea e encerramento primário da ferida, adaptado de Troeltzsch M, Probst F, Troeltzsch M, Ehrenfeld M, Otto S. Conservative management of medication-related osteonecrosis of the maxilla with an obturator prosthesis. J Prosthet Dent. 2015;113(3):236-241. doi:10.1016/j.prosdent.2014.08.010. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 28 Ana Carolina Costa Santos osteotomizadas com perda óssea mínima e um aumento precoce de BMPs e outras proteínas, capazes de controlar o processo inflamatório e estimular a reossificaçao. A piezocirurgia apresenta, simultaneamente, ação bactericida contra bactérias Gram + como a Escherechia coli e Gram – como Bacillus Subtilis e interfere na redução das células inflamatórias presentes no osso. De forma a combater a agregação entre as bactérias para formação de biofilme, o qual contribui para o aumento da inflamação e da necrose da lesão, a cavitação originada com a ativação do instrumento piezoeléctrico apresenta um efeito letal superior a 85% nas mesmas pela rutura da membrana originada pelos numerosos ciclos de explosões potentes de bolhas na periferia dos microrganismos. A irradicação descrita é superior quando, aos ultrassons, se associam antibacterianos. Estes dados permitem, ainda, concluir que o uso de pontas ultrassónicas aquando da extração, por cerca de 2 minutos, pode diminuir a carga bacteriana presente no álveolo após a exodontia e consequentemente reduzir o risco de desenvolvimento de uma lesão de BRONJ. Os instrumentos vibratórios ultrassónicos podem ainda ser aplicados, até à remoção da sutura, sobre os pontos, no mínimo 3x/dia, após a irrigação da ferida com solução salina e peroxido de hidrogénio para diminuir a contaminação da zona cirúrgica.35,44 Para a realização deste tipo de cirurgia existem várias pontas ultrassónicas consoante o objetivo seja remover o osso necrótico superficial, separar o sequestro ou alisar o local. (Ilustração 7)35 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 29 Ana Carolina Costa Santos Em qualquer um dos tipos de cirurgia enunciados, os sequestros deverão ser eliminados até que osso são seja alcançado. Em comparação com as áreas não afetadas, o osso necrosado é tipicamente mais escuro e amarelado e devido à diminuição da porosidade é mais leve e circundado por zonas de esclerose, mais duras e vascularizadas. No entanto, é importante referir que o sangramento ósseo, apesar de ser considerado um indicador de viabilidade óssea, não corresponde histologicamente na perfeição com osso vital, não podendo ser considerado o parâmetro mais fiável na determinação das margens. No sentido de potenciar o sucesso da remoção de osso necrosado, os cirurgiões têm acesso a diferentes métodos para determinar as margens ósseas, apesar da ausência de uma técnica totalmente fiável. Certos aparelhos radiológicos de diagnóstico auxiliam nesta identificação, nomeadamente a TC. As Ilustração 5: Aparelho de cirurgia ultrassónica e pontas vibratórias existentes: scrapper para a remoção do osso necrótico superficial, straight e orthognal para separ o sequestro - a primeira para cortar no lado vestibular e lingual/palatino e a segunda para cortar os lados mesiais e distais do sequestro; após a remoção do sequestro e antes de suturar o local cirúrgico, usam-se duas pontas redondas para alisar o localuma angulada para a região oclusal da crista alveolar e uma recta para um acesso mais fácil às zonas vestibular e lingual/palatino da região posterior, adaptado de Blus C, Szmukler-Moncler S, Giannelli G, Denotti G, Orrù G. Use of Ultrasonic Bone Surgery (Piezosurgery) to Surgically Treat Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ). A Case Series Report with at Least 1 Year of Follow-Up. Open Dent J. 2013;7:94-101. doi:10.2174/1874210601307010094 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 30 Ana Carolina Costa Santos lâmpadas WOOD após a toma de tetraciclinas 250mg 4x/dia, que se ligam ao cálcio do osso, principalmente em zonas de remodelação e aposição ósseas, durante um mínimo de 3 dias ou doxiciclina 100mg 2x/dia durante 10 dias, a qual é incorporada no novo osso, permitem o delineamento das mesmas já que o osso são emite fluorescência e o osso necrosado surge sem fluorescência ou com uma fluorescência pálida/descorada. Existem, ainda, estudos que revelam que mesmo na ausência de tetraciclinas, o osso vital apresenta auto-fluorescência.32,33,40,43,45 Para alcançar uma cicatrização completa e proteger o local pode ser necessário recorrer à adição de tecido mole através da realização de retalhos. Os retalhos de mucosa locais, para além de limitados à correção de pequenos defeitos, têm exibido resultados reduzidos devido à fraca vascularização. Assim, retalhos microvasculares podem ser uma alternativa mais fiável em regiões pouco vascularizadas e em defeitos ósseos largos da mucosa oral. Contudo, esse tipo de retalhos apresenta como desvantagens a morbilidade do local dador, a pouca estética e o tempo pós-operatório extenso. O uso de retalho de tecido adiposo bucal surge descrito na literatura como sendo efetivo no recobrimento de um defeito ósseo relativamente grande já que o tecido adiposo é altamente vascularizado e possui células estaminais com capacidade de diferenciação em células da linhagem mesodérmica como as endoteliais, promotoras da angiogénese e células ósseas para formação de matriz osteóide. (Ilustrações 8 e 9) A proximidade do local dador (bochecha) permite que a cirurgia seja realizada num único momento operatório. O encerramento de comunicações oroantrais e oronasais com este tipo de retalho foi associado a um índice de falha reduzido e a uma morbilidade mínima do local dador.46,47 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 31 Ana Carolina Costa Santos Ilustração 6: Retalho de tecido adiposo bucal (repare-se na identificação com sonda do ducto do canal de Stenon), adaptado de Rotaru H, Kim M-K, Kim S-G, Park Y-W. Pedicled Buccal Fat Pad Flap as a Reliable Surgical Strategy for the Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw. J Oral Maxillofac Surg. 2015;73(3):437-442. doi:10.1016/j.joms.2014.09.023. Ilustração 7: Procedimento cirúrgico para colocação do retalho de tecido adiposo bucal, adaptado de Rotaru H, Kim M-K, Kim S-G, Park Y-W. Pedicled Buccal Fat Pad Flap as a Reliable Surgical Strategy for the Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw. J Oral Maxillofac Surg. 2015;73(3):437-442. doi:10.1016/j.joms.2014.09.023. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 32 Ana Carolina Costa Santos A abordagem cirúrgica, em combinação com a terapia antibiótica prescrita por norma um dia antes da cirurgia e mantida até a remoção da sutura sensivelmente 10 dias após a intervenção, tem-se mostrado eficaz na promoção de um cuidado paliativo duradouro com resolução da dor e infeção. 32,40 Apesar dos bons e estáveis resultados, essencialmente na erradicação do osso necrótico, a abordagem cirúrgica é acompanhada por um período pós-operatório complicado.17,19 Adicionalmente, e após terem sido publicados vários estudos que mostram que o tempo livre de doença após intervenção cirúrgica é alto, o objetivo com este tipo de abordagem não deverá ser apenas paliativo.41 O período de follow-up é de extrema importância, recomendando-se a observação do paciente uma vez por semana durante o primeiro mês, duas vezes por mês nos 2 meses seguintes e mensalmente nos 6 meses seguintes. O follow-up deverá ser mantido a cada 4 meses.32 C. Terapias Adjuvantes As terapias adjuvantes, são, por norma, praticadas em associação com as terapias conservadoras e/ou cirúrgicas.32, 33,38, I. Plasma Rico em Plaquetas (PRP), Plasma rico em plaquetas e leucócitos (LPRP), Plasma rico em fatores de crescimento (PRFC) e Plasma Rico em Fibrina (PRF) Existem diferentes tipos de plasma que diferem na sua forma de obtenção e preparação laboratoriais. De uma forma geral, os plasmas enunciados apresentam um importante papel na biologia óssea, nomeadamente no aumento da regeneração e reparação e sendo autólogos são biocompatíveis e seguros. O PRP atua através de diversos fatores de crescimento que promovem a vascularização. O seu pH é ligeramente mais ácido que o do sangue, sendo, portanto, menos favorável ao crescimento bacteriano. As melhorias na cicatrização da ferida quando a abordagem Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 39 Ana Carolina Costa Santos Independentemente do estadio, áreas de osso necrótico causadoras de irritação no tecido mole e sequestros ósseos soltos devem ser removidos na tentativa de optimizar a cicatrização dos tecidos.22 De uma forma sucinta, a abordagem conservadora é mais associada a um tratamento do tipo paliativo, enquanto que o tratamento cirúrgico é capaz de possibilitar a cura do paciente.33 E. Tratamentos recomendados O paciente diagnosticado com BRONJ não deve ser submetido a todos os tipos tratamento no âmbito médico-dentário. Os tratamentos de higiene e restauradores podem ser realizados com segurança.9 Para os dentes com mau prognóstico e, no sentido de evitar a abordagem cirúrgica, o tratamento endodôntico é o mais seguro. 17 A prótese dentária parcial fixa é a opção reabilitadora mais viável para reduzir o trauma induzido pelas próteses removíveis.23 Em pacientes com próteses removíveis pode ser aplicado condicionador de tecidos.50 Nestes pacientes não é possível realizar enxerto ósseo.35 O uso de implantes está contra-indicada para pacientes oncológicos a tomar bifosfonatos.42 F. Em Portugal O estudo retrospetivo realizado no IPO de Coimbra que incluiu a análise de pacientes com cancro de mama com metastização óssea submetidos a terapêutica com ácido zoledrónico 4mg administrado de forma intravenosa a cada 3 ou 4 semanas, num mínimo de 5 administrações, de Janeiro de 2009 a Dezembro de 2013, serviu de suporte para a análise do protocolo terapêutico instituído em Portugal. 51 A ortopantomografia foi realizada em todos os pacientes. A TC e a análise anátomo-histológica foram os outros dois meios auxiliares de diagnóstico mais requeridos. A análise bacteriológica também é mencionada. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 40 Ana Carolina Costa Santos Aquando do diagnóstico de BRONJ, a terapêutica com bifosfonatos foi suspensa em todos os pacientes. O tratamento aplicado seguiu o descrito na literatura. A abordagem terapêutica inicial foi predominantemente conservadora com reforços para a motivação da higiene oral e prescrição de colutórios antibacterianos com clorohexidina numa concentração de 0,12% para bochechos. Aos pacientes portadores de prótese era aconselhada a suspensão do seu uso no período pós-cirúrgico. Nos pacientes em que tal era possível, foi realizado desbridamento cirúrgico com curetagem do local sob anestesia local. Contudo, na grande maioria dos pacientes, devido ao avançado estado da doença oncológica com necessidade de entubação endotraqueal e aplicação de sonda nasogástrica, foi frequentemente proposta a limpeza cirúrgica em bloco operatório sob anestesia geral. A antibioticoterapia foi aplicada a todos os pacientes através da prescrição em associação de um comprimido duas vezes ao dia de amoxicilina + ácido clavulânico 875/125 mg e um comprimido de metronidazol 500 mg, também duas vezes ao dia, iniciada 5 a 8 dias antes da intervenção cirúrgica. Relativamente à técnica cirúrgica, era realizada uma incisão linear com inclusão das fístulas de drenagem quando presentes com descargas oblíquas distais. Os sequestros ósseos foram removidos com peça de mão com irrigações com soluções de cloreto de sódio. A sutura era realizada com pontos simples usando fio Vycril 3/0. Apesar de reabsorvível, a remoção da sutura era realizada por norma 8 a 10 dias depois da cirurgia. Pós-cirurgicamente, para além da antibioticoterapia, era prescrito um comprimido de paracetamol 1000mg a cada 6 horas para a analgesia, tenoxican, ibuprofeno ou nimesulida para ação anti-inflamatória e bochechos com colutório contendo clorohexidina com concentração de 0,12% três vezes por dia. Eram, ainda, realizadas recomendações no sentido do paciente realizar uma dieta mole e cremosa e praticar uma higiene oral correta e eficaz após as refeições. Uma vez que grande parte das lesões de BRONJ foram diagnosticadas como pertencentes ao estadio 3 com elevada extensão, a maxiletomia parcial com plastia e curetagem foi muitas vezes praticada. Tratando-se de pacientes com prognóstico reservado, para os que apresentavam comunicações oroantrais e/ou orosinuais, Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 41 Ana Carolina Costa Santos foram obtidos modelos e confecionados obturadores protéticos, evitando mais intervenções cirúrgicas com consequente aumento da morbilidade. A plastia foi realizada com fibromucosa palatina após hemóstase e lavagem com solução contendo clorohexidina ou recorrendo a tecido da mucosa jugal, nomeadamente o retalho de tecido adiposo bucal. Quando a lesão de osteonecrose envolvia dentes, os mesmos eram extraídos. Como terapia adjuvante foi descrito o uso de PRP no local cirúrgico. Uma tela absorvível de celulose oxidada foi também usada. O osso necrótico removido após intervenção cirúrgica era sempre enviado para análise anátomo-histológica. Nos dentes com pulpite foi realizado tratamento endodôntico radical e dada a indicação para a não realização de extrações. Na maioria dos pacientes foi possível obter um cura total da lesão. Nos que tal não foi alcançado, permaneceram pequenas zonas de exposição óssea sem sintomatologia associada, considerando-se uma recuperação parcial. No sentido de demonstrar a influência da doença subjacente no prognóstico da BRONJ, deste estudo fizeram parte dois pacientes, ambos diagnosticados com estadio 3. Num paciente observou-se encerramento mucoso total do palato após técnica cirúrgica invasiva, nomeadamente maxiletomia parcial. Outro paciente submetido ao mesmo tipo de abordagem, 4 meses e meio após a cirurgia e depois da colocação de oclusor não apresentava melhorias mantendo grande exposição óssea com sintomatologia dolorosa. Foi novamente requerido estudo radiográfico que não revelou dados anormais. Contudo, as posteriores queixas álgicas na região préauricular e ouvido direitos com alterações motoras da pálpebra direita sugeriam clinicamente outras alterações para além da osteonecrose, tendo, neste caso, sido diagnosticado progressão tumoral a nível da mandíbula direita com recurso a outros meios complementares de diagnóstico. É, portanto, de extrema importância, a monitorização regular destes pacientes para permitir a identificação precoce de situações semelhantes à descrita. Após alta, eram marcadas consultas regulares para exame clínico, especialmente porque a maioria dos pacientes estudados apresentava doença periodontal associada a hemorragias, necessitando de destartarizações frequentes. É Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 42 Ana Carolina Costa Santos importante referir que estes pacientes, uma vez sob tratamento oncológico, e sendo as consultas de especialidade médico-dentária na mesma instituição, são examinados periodicamente, não existindo um período de follow-up standardizado. 4. MRONJ A AAOMS reuniu-se novamente em 2014, 5 anos após o último encontro realizado sobre a BRONJ, onde propôs a modificação da nomenclatura de “Biphosphonate-related osteonecrosis of the jaw” (BRONJ) para “Medication-related osteonecrosis of the jaw” (MRONJ) devido à crescente associação de casos de osteonecrose com outras drogas anti-reabsortivas e antiangiogénicas como o denosumab e bevacizumab, respectivamente. 22,26 Denosumab é um anticorpo humano contra o RANKL, com actividade superior à OPG, inibindo a reabsorção óssea através de um mecanismo distinto ao enunciado para os bifosfonatos.6,18 A comparação da terapêutica com bifosfonatos e denosumab não é uniforme. Existem ensaios que sugerem igual eficácia na redução das complicações ósseas e, apesar do denosumab apresentar menos efeitos adversos como pirexia, dor óssea, edema e falha renal, constataram um aumento na incidência de osteonecrose. Outros estudos demontraram maior eficácia do denosumab na prevenção da dor e de complicações ósseas, bem como maiores melhorias na qualidade de vida relacionadas com a saúde.4,6 Não há relato de toxicidade do tecido mole com o uso de denosumab.22 Há ainda autores que evidenciam resultados semelhantes com a administração mensal de denosumab 120mg e ácido zolendrónico 4mg no que diz respeito à sobrevivência global, à progressão da doença e aos níveis de complicações ósseas e de efeitos adversos severos, mas com o denosumab a apresentar superioridade no atraso e impedimento do aparecimento de tais complicações, contrastante com os níveis mais elevados de efeitos adversos renais e reacções de fase aguda detectados com o ácido zoledrónico.18,52 A hipocalcemia ocorreu mais frequentemente com denosumab.52 Este fármaco, em oposição ao verificado com os bifosfonatos, não apresenta efeito antitumoral, apesar de ensaios pré-clinicos Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 43 Ana Carolina Costa Santos considerarem que a cadeia RANK/RANKL apresenta um papel na tumorogénese do cancro da mama.18 Ao contrário dos bifosfonatos, os inibidores do RANKL não se ligam ao osso e os seus efeitos na remodelação óssea apresentam-se diminuídos após 6 meses de cessação terapêutica, permitindo a obtenção de resultados mais favoráveis quando a droga é suspensa, requerendo uma abordagem menos invasiva.22,36 O denosumab apresenta, ainda, melhor eficácia e tolerabilidade e possibilita a administração por injecção subcutânea. 5 As diferenças entre o denosumab e os bifosfonatos em relação à osteonecrose dos maxilares varia consoante o estudo, existindo autores que descrevem incidências similares – 2,0% e 1,5% em pacientes com cancro de mama que tomam denosumab e ácido zoledrónico, respectivamente, enquanto outros assumem que a toma de denosumab comparativamente com o ácido zoledrónico propicia incidências mais elevadas de osteonecrose dos maxilares. 9,53 Bevacizumab, por sua vez, é uma droga antitumoral que atua no fator de crescimento do endotélio vascular que, uma vez relacionada com o surgimento da osteonecrose dos maxilares, reforça a relação da patofisiologia da mesma com a angiogénese. No entanto, embora a interrupção da angiogénese possa ser um fator de risco para o aparecimento da osteonecrose, a terapêutica com bevacizumab não parece ser um forte fator de risco.27 Stopeck et al. relacionou a toma concomitante deste tipo de fármacos com fármacos anti-reabsortivos, indicando que 20% e 14% dos pacientes que desenvolveram osteonecrose com denosumab e ácido zoledrónico, respetivamente, estavam sob terapêutica antiangiogénica. 52 Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 44 Ana Carolina Costa Santos CONCLUSÃO Os médicos dentistas são geralmente os primeiros profissionais a identificar situações suspeitas de BRONJ, encontrando-se numa posição privilegiada para atuarem em conformidade. Após diagnóstico da condição patológica, a abordagem terapêutica é aplicada na tentativa de minimizar a morbilidade e preservar a função, com a obtenção de um encerramento mucoso estável associado a uma ausência de sintomatologia. O tratamento cirúrgico é o que reúne maior consenso relativamente à eficácia entre a população médica. No entanto, em estadios iniciais de BRONJ deverá dar-se prioridade ao tratamento conservador. Não obtendo melhorias, aplicar-se-á o tratamento cirúrgico, o minimamente invasivo possível. As terapias adjuvantes estão em constante avanço e têm revelado resultados positivos quando associadas às terapêuticas base, conservadoras ou cirúrgicas. Tratando-se de pacientes oncológicos, deverá dar-se prioridade à qualidade de vida dos mesmos tendo em conta o prognóstico reservado frequentemente presente. Assim, por vezes é necessária uma abordagem mais conservadora para minimizar a morbilidade, mesmo quando a terapia cirúrgica seria a indicada para o estadio apresentado. A comunicação entre os diferentes profissionais de saúde, nomeadamente oncologista e médico dentista, é de extrema importância para garantir a melhor abordagem e consequentemente potenciar a qualidade de vida do paciente. Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 45 Ana Carolina Costa Santos REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Steger GG, Bartsch R. Denosumab for the treatment of bone metastases in breast cancer: evidence and opinion. Ther Adv Med Oncol. 2011;3(5):233-243. doi:10.1177/1758834011412656. 2. DGS. Doenças Oncológicas em números – 2014. 2014. 3. Diel IJ. Bisphosphonates in breast cancer patients with bone metastases. Breast Care. 2010;5:306-311. doi:10.1159/000322043. 4. Wang X, Yang KH, Wanyan P, Tian JH. 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American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Update) ESTADIO DESCRIÇÃO ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO EM RISCO Sem osso necrótico aparente em pacientes que foram sujeitos a terapêutica com bifosfonatos  Sem indicação de tratamento  Educação do paciente ESTADIO 0 Sem evidência clínica de osso necrótico, mas achados clínicos, alterações radiográficas e sintomas não específicos  Manuseamento sistémico, incluindo medicação para a dor e antibióticos ESTADIO 1 Osso exposto e necrótico ou fístulas originadas no osso em pacientes assintomáticos e sem sinais de infeção  Bochechos com antibacterianos  Acompanhamento clínico trimestral  Educação do paciente e avaliação das indicações para a continuação da terapêutica com bifosfonatos ESTADIO 2 Osso exposto e necrótico ou fístulas originadas no osso associadas a infeção evidenciada por dor e eritema na região de exposição óssea com ou sem drenagem purulenta  Tratamento sintomático com antibióticos orais  Bochechos com antibacterianos  Controlo da dor  Desbridamento para aliviar a irritação do tecido mole e controlar a infeção ESTADIO 3 Osso exposto e necrótico ou fístulas originadas no osso associadas a infeção com um ou mais dos seguintes: osso necrótico exposto com extensão além da região do osso alveolar (ramo e bordo inferior na mandíbula, seio maxilar e zigomático na maxila) resulta em fratura patológica, físitula extraoral, comunicação oronasal ou oroantral ou osteólise com extensão ao bordo inferior da mandíbula e chão sinusal  Bochechos com antibacterianos  Terapia antibiótica e controlo da dor  Desbridamento cirúrgico ou recessão para tratamento paliativo a longo prazo da infeção e dor Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 56 Ana Carolina Costa Santos Declaração de Autoria do trabalho apresentado Tratamento da osteonecrose dos maxilares em doentes com cancro de mama sujeitos a terapêutica com bifosfonatos 57 Ana Carolina Costa Santos Parecer do Orientador para entrega definitiva do trabalho apresentado