Hemorragia Digestiva Alta Associada ao uso de Antiagregantes Plaquetários e Anticoagulantes

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA Dissertação Artigo de Investigação Médica HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA ASSOCIADA AO USO DE ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS E ANTICOAGULANTES Elvira Manuela Costa Moreira Teles de Sampaio Orientadora: Isabel Maria Teixeira de Carvalho Pedroto Diretora do Serviço de Gastrenterologia, Hospital de Santo António Professora auxiliar do ICBAS – Universidade do Porto Co-orientador: Paulo Sérgio Durão Salgueiro Assistente de Gastrenterologia, Hospital de Santo António Porto, 2014 2 MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA Dissertação Artigo de Investigação Médica HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA ASSOCIADA AO USO DE ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS E ANTICOAGULANTES Elvira Manuela Costa Moreira Teles de Sampaio Estudante do 6.º Ano profissionalizante, Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade do Porto Centro Hospitalar do Porto, Hospital de Santo António N.º de aluno: 200802294 Endereço: Via de Santiago, n.º 945 4615-174 Figueiró (Santiago) Contacto eletrónico: [email protected] Orientador: Isabel Maria Teixeira de Carvalho Pedroto Diretora do Serviço de Gastrenterologia, Hospital de Santo António Professora auxiliar do ICBAS – Universidade do Porto Co-Orientador: Paulo Sérgio Durão Salgueiro Assistente de Gastrenterologia, Hospital de Santo António Ano Letivo 2013/2014 3 Índice Índice de ilustrações ..................................................................................................... 4 Lista de Abreviaturas .................................................................................................... 5 Resumo ........................................................................................................................ 6 Abstract ........................................................................................................................ 8 Introdução ................................................................................................................... 10 Material e Métodos ..................................................................................................... 12 Resultados .................................................................................................................. 14 Discussão ................................................................................................................... 21 Referências ................................................................................................................ 26 Agradecimentos .......................................................................................................... 29 Anexos ....................................................................................................................... 30 Anexo 1 .................................................................................................................. 31 Anexo 2 .................................................................................................................. 32 Anexo 3 .................................................................................................................. 33 4 Índice de ilustrações Esquemas Esquema 1 – Forma de seleção dos doentes com HDA não hipertensiva incluídos no estudo ......................................................................................................................... 14 Gráficos Gráfico 1 - Distribuição da amostra em relação ao consumo de AAP e/ou anticoagulantes ........................................................................................................... 14 Gráfico 2 - Distribuição etária da população em estudo .............................................. 15 Gráfico 3 - Distribuição dos episódios de HDA pelos diferentes regimes de exposição a AAP e/ou hipocoagulantes; ......................................................................................... 16 Gráfico 4 - Outcomes por regimes terapêuticos. ......................................................... 20 Tabelas Tabela I - Características demográficas e clínicas dos doentes .................................. 15 Tabela II - Distribuição dos fármacos estudados ......................................................... 16 Tabela III - Características da HDA: forma de apresentação, hemodinâmica, parâmetros analíticos .................................................................................................. 17 Tabela IV - Abordagem endoscópica da HDA: diagnóstico e tratamento .................... 18 Tabela V – Outcomes clínicos dos doentes ................................................................ 20 5 Lista de Abreviaturas AAP – Antiagregação plaquetária; AAS – Ácido acetilsalicílico; AINE – Anti-inflamatórios não esteróides; CV – Cardiovascular; DCV – Doença cerebrovascular EDA – Endoscopia digestiva alta; FC – Frequência cardíaca GI – Gastrointestinal; Hb – Hemoglobina; HDA - Hemorragia digestiva alta; HP – Helicobacter pylori HSA – Hospital de Santo António; HTA – Hipertensão arterial IBP – Inibidor da bomba de protões; IC95% - Intervalo de Confiança a 95% INR – International Normalized Ratio NS – Não significativo OD – Odds Ratio SPSS - Statistical Package for Social Sciences TAS – Tensão arterial sistólica; UGR – Unidades de glóbulos rubros UP – Úlcera péptica 6 Resumo Introdução: A hemorragia digestiva alta não hipertensiva associa-se a considerável morbi-mortalidade. Surge como complicação major do uso de antiagregantes plaquetários e/ou anticoagulantes (antitrombóticos), cujo consumo tem sido crescente pelo aumento da incidência de patologias com risco tromboembólico. Quando ocorre em doentes sob estas terapêuticas constitui um desafio clínico conduzindo à necessidade permanente de avaliação risco-benefício, desde o diagnóstico à terapêutica. Objetivos: (1) Caracterizar os doentes com hemorragia digestiva alta não hipertensiva associada à toma de antiagregantes plaquetários e/ou anticoagulantes, a sua abordagem médica e os respetivos resultados; (2) Determinar preditores clínicos de outcomes desfavoráveis que possibilitem uma melhor gestão e estratificação do risco desta população. Métodos: Coorte retrospetivo observacional de doentes ≥18 anos referenciados para o Serviço de Gastrenterologia do Hospital de Santo António que realizaram endoscopia digestiva alta por hemorragia digestiva alta não hipertensiva, entre 2010 e 2012. Foram analisadas as variáveis consideradas relevantes para a caracterização demográfica e clínica dos doentes e para avaliação das consequências da hemorragia digestiva alta associada à toma de antitrombóticos. Resultados: Foram incluídos 548 doentes com hemorragia digestiva alta não hipertensiva (67% homens; idade média 66,53±16,36 anos). Destes, 233 (42,5%) tomavam antitrombóticos – grupo exposto. As co-morbilidades estavam presentes na maioria (81,4%). A úlcera péptica surgiu como o diagnóstico principal e a terapêutica endoscópica foi aplicada em 45,6% dos casos. Ocorreram 42 mortes,15 atribuíveis ao episódio hemorrágico; 51 recidivas; 35 doentes foram retratados endoscopicamente e 21 cirurgicamente. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre o grupo exposto e o não exposto em relação à maioria dos outcomes, tendo-se constatado um aparente efeito protetor da exposição sobre a recidiva hemorrágica. A presença de co-morbilidades, instabilidade hemodinâmica, score de Rockall alto, hemoglobina baixa (7,76±2,72 g/dL) e INR mais elevado (1,63±1,13) associaram-se significativamente com a mortalidade. Conclusões: A população com hemorragia digestiva alta é idosa e tem diversas comorbilidades. Os outcomes desfavoráveis associam-se cada vez menos a causas iatrogénicas como o uso de antitrombóticos. Embora o risco de hemorragia digestiva alta esteja aumentado nos doentes expostos a estes fármacos, existem medidas que podem diminuí-lo e que podem ser otimizadas na nossa população. Perante um 7 episódio de hemorragia digestiva alta, a abordagem médica não deve apenas focar-se numa hemostase eficaz, mas incluir cuidados diferenciados, adaptados às características clínicas dos doentes, nomeadamente às suas co-morbilidades, que surgem como principal causa de morte neste contexto. Palavras-chave: antiagregantes plaquetários; anticoagulantes; co-morbilidades; endoscopia digestiva alta; hemorragia digestiva alta não hipertensiva; outcomes; score de Rockall 8 Abstract Introduction: Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding is associated with considerable morbidity and mortality. This clinical entity emerges as a major complication of using antiplatelet agents and/or anticoagulants (antithrombotics), whose consumption has been growing by the increased incidence of pathologies with thromboembolic risk. It is a clinical challenge when occurs in patients under these therapies leading to the need for a permanent evaluation of the risks and benefits from diagnosis to therapy. Objectives: (1) Characterize patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding related to antiplatelet agents and/or anticoagulants, their medical approach and the respective results (2) Determine clinical predictors of adverse outcomes which can allow better management and risk stratification of this population. Methods: This observational retrospective cohort included patients ≥ 18 years referenced to Gastroenterology department of Santo António’ Hospital which performed upper gastrointestinal endoscopy due nonvariceal upper gastrointestinal bleeding between 2010 and 2012. The variables considered relevant to demographic and clinical characterization of patients and to evaluate the consequences of upper gastrointestinal bleeding associated to antithrombotics were analyzed. Results: Overall, 548 patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding (67% men; mean age 66.53 ± 16.36 years) were evaluable. Of these, 233 (42.5%) were patients receiving antithrombotics agents - exposed group. Most patients had comorbidities (81.4%). Peptic ulcer emerged as the principal diagnosis and endoscopic therapy was applied to 45.6% of cases. There were 42 deaths, 15 from a bleeding related cause, 51 recurrences, 35 patients underwent endoscopic retreatment and 21 surgery. There are no statistically significant differences between the exposed and nonexposed group in most outcomes. An apparent protective effect of bleeding recurrence was found in exposed group. Co-morbidities, hemodynamic instability, high Rockall score, low hemoglobin (7,76 ± 2,72 g/dL) and higher INR (1.63 ± 1.13) were significantly associated with mortality. Conclusions: Patients with upper gastrointestinal bleeding was older and with several co-morbidities. The main burden of bleeding is less associated with iatrogenic causes such as the use of antithrombotics. Although the risk of bleeding increased in patients exposed to these drugs, there are measures that can reduce this and that can be optimized in our population. The management of upper gastrointestinal bleeding should no longer focus only on effective hemostasis and must pass by implementation of 9 differentiated care adapted to clinical characteristics of patients and particularly its comorbidities, which emerge as the leading cause of death in this context. Keywords: antiplatelet agents; anticoagulants; co-morbidities; nonvariceal upper gastrointestinal bleeding; outcomes; Rockall score; upper endoscopy 16 Fármacos (tabela II) De acordo com os registos clínicos, os anticoagulantes são consumidos por 13% dos doentes da amostra e os AAP por 35,6% (gráfico 3), sendo o fármaco mais usado deste grupo o AAS na dose de 100 mg (15,5%). A dupla AAP foi encontrada em 30 doentes (5,5%) e a combinação de antiagregação com hipocoagulação em 33 (6%). Quanto à toma de IBPs, constatou-se em 20,8% de todos participantes e em 21,5% dos expostos. Não se evidenciaram diferenças estatisticamente significativas entre doentes expostos e não expostos em relação ao seu uso. Também se observou que 20,1% da amostra usava AINEs, sendo que 32,7% destes tomavam concomitantemente algum tipo de antiagregante plaquetário, 11,8% algum anticoagulante e 18,2% algum IBP. Tabela II - Distribuição dos fármacos estudados Fármacos Global (n=548) Expostos (E) (n=233) Não expostos (NE) (n=315) E/NE Valor p Antiagregantes - % (n) 35,6% (195) 83,7% (195) 0% (0) AAS 100 mg 15,5% (85) 36,5% (85) 0% (0) AAS 150 mg 12,6% (69) 29,6% (69) 0% (0) Clopidogrel 10,6% (58) 24,9% (58) 0% (0) Outros antiagregantes* 2,6% (14) 6% (14) 0% (0) Hipocoagulantes# - % (n) 13% (71) 30,5% (71) 0% (0) Dupla antiagregação - % (n) 5,5% (30) 12,9% (30) 0% (0) Antiagregação + hipocoagulação-% (n) 6% (33) 14,2% (33) 0% (0) AINEs - % (n) 20,1% (110) 18,5% (43) 21,3% (67) NS Coxibs 2,9% (16) 3% (7) 2,9% (9) NS IBP - % (n) 20,8% (114) 21,5% (50) 20,3% (64) NS * AAS 500 mg, ticlopidina, dipiridamol, triflusal, indobufeno. # Varfarina, acenocumarol, enoxaparina, fraxiparina NS – não significativo Gráfico 3 - Distribuição dos episódios de HDA pelos diferentes regimes de exposição a AAP e/ou hipocoagulantes; 35,6% 13,0% 5,5% 6,0% 0% 25% 50% 75% 100% AAP Hipocoagulação Dupla AAP AAP+ Hipocoagulação % de HDA 17 Caracterização da HDA (tabela III) As principais formas de apresentação de HDA foram hematemeses (56,6%) e melenas (51,8%). Em relação à estabilidade hemodinâmica, verificou-se que a maioria dos doentes (55,5%) se encontrava estável na apresentação e 7,5% foi admitido com tensão arteral sistólica (TAS) <90 mmHg. Analisando-se o grupo dos doentes instáveis constatou-se que 43,9% tomava antitrombóticos, não se observando diferenças estatisticamente significativas na estabilidade hemodinâmica entre expostos e não expostos (p=0,571). Em termos analíticos, o valor da Hb média na apresentação foi de 8,96±3,91 g/dL e o do INR de 1,36±1,02. Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas entre expostos e não expostos em relação ao valor da Hb, tendo sido encontradas em relação ao valor de INR (p=0,001), que é superior nos expostos (1,65±1,43). Tabela III - Características da HDA: forma de apresentação, hemodinâmica, parâmetros analíticos Características da HDA Global (n=548) Expostos (E) (n=233) Não expostos (NE) (n=315) E/NE Valor p Hemodinâmica - % (n) Estável 55,5% (304) 54,1% (126) 56,5% (178) Taquicárdico (FC>100bpm) com TAS>100 mmHg 22,3% (122) 20,2% (47) 23,8% (75) TAS 90-100 mmHg 14,8% (81) 16,3% (38) 13,7% (43) TAS < 90 mmHg 7,5% (41) 9,4% (22) 6% (19) Hemoglobina (g/dL) – média ± DP 8,96±3,91 8,69±2,61 9,17±4,64 NS INR – média ± DP 1,36±1,02 1,65±1,43 1,14±0,40 0,001 Forma de Apresentação da HDA - % (n) Hematemeses 56,6% (310) 52,8% (123) 59,4% (187) NS Melenas 51,8% (284) 50,6% (118) 52,7% (166) Hematoquézias 6,4% (35) 6,9% (16) 6% (19) Anemia 10,2% (56) 12,4% (29) 8,6% (27) NS NS – não significativo Abordagem da HDA (tabela IV) Dados os critérios de seleção da amostra, todos os participantes foram submetidos a EDA, 37,9% nas primeiras 6 horas (h) (exclusive) e 9,6% depois de 24h, não tendo sido possível realizar esta estimativa em quatro doentes por informação insuficiente. Efetuaram terapêutica endoscópica 250 doentes (45,6%), não se tendo encontrado diferenças estatisticamente significativas entre expostos e não expostos. A injeção de fármacos foi o método de tratamento endoscópico mais usado (89,6% dos que foram 18 submetidos a hemostase endoscópica). O retratamento endoscópico foi necessário em 6,4% dos casos. A UP surge como o principal diagnóstico, 26,5% de úlceras gástricas e 24,6% de úlceras duodenais. Nesta amostra, 46,4% apresenta uma classificação de Forrest elevada (Ia, Ib, IIa), não se verificando diferenças estatisticamente significativas entre doentes expostos e não expostos (p=0,518), nem entre os que usam ou não IBPs (p=0,933). Verificou-se que a quase totalidade dos casos de UP com Forrest elevado realizou hemostase endoscópica (96,9%), com diferenças estatisticamente significativas em relação aos que apresentavam lesões com estigmas hemorrágicos de baixo risco (p<0,001). A causa neoplásica para a hemorragia surge em 6,9% dos casos. O score de Rockall foi aplicado e verificou-se que, em média, os doentes da amostra têm um risco intermédio-alto (4,98 ± 2,02), observando-se diferenças estatisticamente significativas entre expostos e não expostos. Tabela IV - Abordagem endoscópica da HDA: diagnóstico e tratamento Dados Endoscópicos Global (n=548) Expostos (E) (n=233) Não expostos (NE) (n=315) E/NE Valor p Diagnóstico Endoscópico - % (n) Úlcera duodenal 24,6% (135) 25,8% (60) 23,8% (75) Úlcera gástrica 26,5% (145) 26,6% (62) 26,3% (83) Neoplasia 6,9% (38) 5,6% (13) 7,9% (25) Mallory Weiss 9,7% (53) 10,7% (25) 8,9% (28) Iatrogénica 2,9% (16) 3% (7) 2,9% (9) Outras1 28,5% (156) 27% (63) 29,5% (93) Indeterminado 0,9% (5) 1,3% (3) 0,6% (2) Tratamento Endoscópico - % (n) 45,6% (250) 46,8% (109) 44,8% (141) NS Injeção 40,9% (224) 40,3% (94) 41,3% (130) Método Térmico 9,9% (54) 9,9% (23) 9,8% (31) Clips 14,4% (79) 14,6% (34) 14,3% (45) Timing da EDA* - % (n) <6h 37,9% (206) 31,9% (74) 42,3% (132) ≥6 e<12h 36,2% (197) 37,1% (86) 35,6% (111) 12-24h 16,4% (89) 21,1% (49) 12,8% (40) >24h 9,6% (52) 9,9% (23) 9,3% (29) Score de Rockall Final # - média ± DP 4,98±2,02 5,58±1,84 4,53±2,03 <0,001 1Angiodisplasias, esofagite, lesão de Dieulafoy, GAVE, úlcera esofágica, gastropatias erosiva e hemorrágica, úlceras de Cameron, bulbopatia ulcero-erosiva *Estimativa do tempo até à EDA não foi possível de calcular em 4 doentes por dados insuficientes. #Score de Rockall final não foi possível de calcular nas causas indeterminadas de HDA após EDA. 19 Outcomes (tabela V) Na população em estudo verificou-se que ocorreu recidiva da HDA até aos 30 dias (inclusive) em 51 casos (9,3%). Quarenta e dois doentes morreram até aos 30 dias (inclusive) após o evento inicial de HDA, 7,1% por complicações do tratamento e 28,6% por falência do controlo da hemorragia, mas a maioria (54,8%) faleceu devido às suas co-morbilidades. A distribuição dos principais outcomes pelos diferentes regimes terapêuticos considerados nos doentes expostos encontra-se representada no gráfico 4. Em média os doentes tiveram internados 6,57±13,28 dias, ocorrendo diferenças estatisticamente significativas (p=0,014) no período de internamento entre os doentes que se encontravam a tomar concomitantemente AAP e hipocoagulantes vs os que não faziam este regime terapêutico (10,52±13,33 vs 6,32±13,25 dias, respetivamente). Na amostra estudada foram necessárias em média 2,39±2,72 UGR, tendo sido encontradas diferenças significativas no número de transfusões efetuadas em expostos e não expostos. O recurso a cirurgia como forma de tratamento da HDA não hipertensiva ocorreu em 21 doentes (3,8%) com diferenças significativas (p=0,037) entre doentes estáveis e instáveis hemodinamicamente (5,7% dos doentes instáveis necessitaram de cirurgia urgente vs 2,3% dos doentes estáveis) e entre doentes com (9,4%) e sem (2,7%) lesões classificadas com Forrest elevado (p=0,018). Relativamente aos doentes submetidos a retratamento endoscópico (n=35), constatouse uma relação significativa com: necessidade de cirurgia urgente (p=0,001) (14,3% dos casos de retratamento necessitaram de intervenção cirúrgica posteriormente em contraponto com 3,1% dos doentes que não foram submetidos a nova tentativa de hemostase endoscópica); valor de Hb mais baixo (p=0,015) (7,78±2,62 vs 9,05±3,98) e score de Rockall final mais alto (p=0,005) (com retratamento endoscópico Rockall final 5,89±1,62 e sem retratamento 4,91±2,03). A recidiva hemorrágica relacionou-se de forma significativa (p<0,001) com a necessidade de retratamento endoscópico (31,4% com recidiva vs 3,8% sem recidiva), maior número de dias de internamento (10,41±12,60 vs 6,18±13,30) e de UGR transfundidas (4,25±3,91 vs 2,20±2,50). Não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre ocorrência de recidiva e os timings da EDA descritos na tabela IV. Contudo, após estratificação do tempo até à realização da EDA em, primeiras 24h ou após as 24h, constatou-se que a relação com a recidiva fica próxima da significância estatística (p=0,066). Em relação aos outcomes - mortalidade aos 30 dias (p=0,061) e necessidade de cirurgia urgente (p=0,053) verificou-se que ocorrem menos nos doentes que fazem EDA nas primeiras 20 24h (exclusive) do que naqueles que a realizam depois das 24h (inclusive) (6,9% de mortes e 3,3% de cirurgias vs 14,3% de mortes e 8,9% de cirurgias, respetivamente), com diferenças próximas da significância estatística. Um intervalo de tempo até à EDA ≥24h relacionou-se de forma significativa com internamentos mais prolongados (8,34±11,37 vs 6,37±13,48) (p=0,033) e maior número de UGR usadas (3,82±3,81 vs 2,23±2.52) (p<0,001). Na análise multivariada verificou-se que o risco de morte até aos 30 dias era cerca de cinco vezes superior nos doentes com uma ou mais das co-morbilidades consideradas [Intervalo de Confiança (IC) a 95%: 1,18-20,98] e que a estabilidade hemodinâmica reduzia o risco de morte [Odds Ratio (OR) = 0,42; IC95%: 0,22-0,80]. Uma vez que 21,4% das mortes ocorreram em doentes com neoplasia metastizada, inferiu-se que a presença desta co-morbilidade se associa a um aumento do risco de morte de cerca de 12 vezes [OD=12,27; IC95%:4,75-31,70]. Outros fatores que se associaram significativamente a mortalidade foram score de Rockall final alto, valores da Hb mais baixos (7,76±2,72 vs 9,06±3,98 g/dL) e de INR mais elevados (1,63±1,13 vs 1,34±1,00). Tabela V – Outcomes clínicos dos doentes Outcomes Global (n=548) Expostos (n=233) Não expostos (n=315) E/NE Valor p Recidiva aos 30 dias - % (n) 9,3% (51) 6,4% (15) 11,4% (36) 0,047 Mortalidade aos 30 dias - % (n) 7,7% (42) 6,9% (16) 8,3% (26) NS Falência do controlo da hemorragia 2,2% (12) 1,3% (3) 2,9% (9) Complicações do tratamento 0,5% (3) 1,3% (3) 0% (0) Comorbilidades 4,2% (23) 3,9% (9) 4,4% (14) Intercorrências nosocomiais 0,7% (4) 0,4% (1) 1% (3) Morte Atribuível ao episódio de HDA - % (n) 2,7% (15) 2,6% (6) 2,9% (9) NS Retratamento endoscópico - % (n) 6,4% (35) 4,7% (11) 7,6% (24) NS Cirurgia urgente - % (n) 3,8% (21) 3% (7) 4,4% (14) NS N.º dias de internamento - média ± DP 6,57 ± 13,28 7,13 ± 15,47 6,15 ± 11,41 NS N.º UGR - média ± DP 2,39 ± 2,72 2,51 ± 2,49 2,31 ± 2,88 0,015 Gráfico 4 - Outcomes por regimes terapêuticos. 16 11 5 1 0 6 4 2 0 0 15 12 4 1 1 7 6 2 0 1 0 5 10 15 20 Expostos AAP Hipocoagulação Dupla AAP AAP + Hipocoagulação N.º de Casos Mortalidade ≤30 dias Morte atribuível Recidiva≤30 dias Cirurgia Urgente 21 Discussão Este estudo permitiu caracterizar os episódios de HDA de causa não hipertensiva associados ao uso de AAP e/ou anticoagulantes na população portuguesa alvo de referenciação para o HSA. Com a análise realizada, obteve-se um conhecimento mais adequado das características destes doentes, da própria entidade clínica, da abordagem médica efetuada e identificaram-se alguns fatores de relevo nos resultados a curto prazo. De acordo com a pesquisa realizada, este parece ser o primeiro estudo realizado em Portugal que visa avaliar especificamente o impacto do consumo de AAP e/ou hipocoagulantes em doentes com HDA de causa não hipertensiva. Segundo Lanas, A. e col. (2011), o risco relativo de HDA é cerca de 1,55 vezes superior com o uso de AAS em baixa dose quando comparado com o seu não uso; a combinação com clopidogrel (dupla AAP) ou anticoagulantes condiciona um risco acrescido (OR=1,86; OR=1,93, respetivamente) [14]. Os resultados do presente estudo demonstraram que 1 em cada 2-3 doentes com HDA não hipertensiva, usavam AAP e/ou hipocoagulantes, proporção superior à observada por P.Wikman-Jorgensen e col. (1 em cada 4) num estudo semelhante efetuado em Espanha entre 2004 e 2007 [7]. Tal diferença pode dever-se ao facto dos critérios de inclusão não serem os mesmos (excluíram doentes que usavam AINEs) ou pode refletir a tendência global de aumento da prescrição de AAP e hipocoagulantes [8, 15, 16] que acompanha o incremento na prevalência de patologias com indicação para esta terapêutica. As características dos doentes com HDA não hipertensiva no presente estudo, retratam a evolução da sociedade moderna: em média tinham mais de 65 anos de idade e a grande maioria apresentava uma ou mais co-morbilidades. Mais de dois terços da amostra era do sexo masculino. Em relação aos outcomes avaliados, verificou-se que a exposição a AAP e/ou hipocoagulantes não teve impacto significativo sobre a mortalidade até aos 30 dias, nem sobre a necessidade de retratamento endoscópico ou cirurgia urgente. Já no que se refere à recidiva até aos 30 dias, observou-se que o grupo exposto parece estar protegido, uma vez que uma maior percentagem de doentes não expostos (11,4% vs 6,4%) apresentou novo episódio de HDA após hemostase eficaz, sendo esta diferença estatisticamente significativa. Estes achados são concordantes com Solakoglu, T. e col. (2014) o qual propôs como explicação possível, o uso de perfusões de IBP com duração mais prolongada nos expostos, sendo reconhecido que uma duração apropriada desta terapia é essencial para permitir a cicatrização da mucosa GI e consequentemente prevenir a recidiva nos doentes de alto risco [17]. Uma outra 22 possível razão poderia estar associada a um maior uso de IBP profilático no grupo exposto (21,5% vs 20,3%), contudo a reduzida diferença nas percentagens e a ausência de significância estatística tornam esta hipótese menos provável. A ocorrência de recidiva relacionou-se também, de forma significativa, com internamentos mais prolongados, necessidade de retratamento endoscópico e maior número de UGR transfundidas, com os consequentes custos inerentes. De acordo com as evidências atuais, o uso de IBP intravenoso permite reduzir as taxas de recidiva, para além da necessidade de retratamento endoscópico e cirurgia, sendo ainda controverso qual a dosagem ideal [18-20]. As últimas recomendações indicam o seu uso em altas doses com bólus inicial de 80 mg seguido de perfusão contínua 8 mg/h por 3 dias, uma vez que a maioria das recidivas ocorre neste período [16, 21]. O benefício sobre a mortalidade do uso de IBP após hemostase endoscópica eficaz observou-se nos doentes com hemorragia ativa ou vaso visível, isto é, com lesões com estigmas de alto risco (classificação de Forrest elevada) [18, 21-23]. Após a terapêutica endovenosa com IBP a prescrição por via oral numa única toma diária é adequada, por um período de tempo determinado pela etiologia da HDA [20, 21, 23]. No presente estudo não foi avaliado o uso de IBP pós-EDA, no entanto de acordo com dados existentes referentes à população portuguesa, os IBPs são utilizados na quase totalidade dos doentes, mas, em perfusão, em taxas inferiores às desejáveis, tendo em conta os doentes potencialmente elegíveis [4, 24]. Assim, parece haver lugar para a otimização da inibição da secreção ácida como complemento da hemostase endoscópica, o que poderá refletir-se numa diminuição das taxas de recidiva. A taxa de mortalidade associada à HDA tem-se mantido praticamente inalterada, entre os 5 a 10% [16] apesar dos avanços terapêuticos, o que, de acordo com as últimas investigações, tem sido associado ao facto da maioria destes óbitos se relacionarem com causas não hemorrágicas [5]. Esta informação é concordante com os resultados do presente estudo, uma vez que 7,7% da população analisada morreu até aos 30 dias, sendo a causa de morte não atribuível ao episódio de HDA em 64,3% dos casos. Um outro estudo retrospetivo realizado em Portugal, multicêntrico, refere 4,8% de mortes, com 83,3% destas não atribuídas à HDA [4]. Os dados recentes confirmam que, nestes casos, a mortalidade está essencialmente relacionada com as comorbilidades do doente [4, 25], o que está de acordo com os resultados desta amostra. Assim, a tentativa de diminuição das taxas de mortalidade parece ter que se estender para além do controlo eficaz da hemorragia, nomeadamente com reforço das terapêuticas de suporte e prevenção das complicações de outros órgãos alvo [5]. Reforçando estes achados, identificaram-se outros fatores que se relacionaram significativamente com a mortalidade: score de Rockall final alto, instabilidade 23 hemodinâmica, valores da Hb mais baixos (7,76±2,72 g/dL) e de INR mais elevados (1,63±1,13). Nalguns casos, o outcome dos doentes com HDA dificilmente poderá ser melhorado, uma vez que o episódio hemorrágico constitui o evento terminal de outras condições patológicas subjacentes, nomeadamente uma neoplasia metastizada ou falência multiorgânica [5]. Em relação ao timing da EDA verificou-se nesta série que a sua realização nas primeiras 24h se associa a melhores outcomes – internamentos mais curtos, menor necessidade de transfusões de GR e de intervenção cirúrgica e taxas menores de mortalidade e recidiva, o que está de acordo com alguns estudos recentes [21, 26]. No entanto, embora pareça intuitivo que a realização de EDA mais precoce se associe a melhores resultados, a tendência verificada é a de que, quando efetuada em <12h não acrescenta benefícios na redução da recidiva, mortalidade e necessidade de cirurgia [26, 27]. Esta evidência pode ser justificada pelo facto de que quando a endoscopia é realizada mais precocemente, no período de hemorragia ativa, a grande quantidade de sangue e coágulos existentes não só obscurecem a fonte de hemorragia, como dificultam ou impossibilitam a hemostase endoscópica [28]. Uma das problemáticas que surge frequentemente na prática clínica e que esteve na base da realização do presente estudo refere-se ao controlo da HDA e prevenção de recidiva nos doentes sob AAP e/ou anticoagulação. Se por um lado é reconhecido que a manutenção desta terapêutica aumenta o risco de recidiva ou de perpetuação da hemorragia, por outro, estes doentes têm uma tendência tromboembólica aumentada devido às doenças subjacentes. A descontinuação temporária da terapêutica antitrombótica é frequentemente necessária para controlo da HDA e prevenção da recidiva precoce [17]. De acordo com as evidências atuais, a AAP usada como profilaxia secundária deve ser reiniciada o mais precocemente possível após o episódio de HDA [29], mesmo que tal possa aumentar a taxa de recidiva hemorrágica. Tal deve-se ao facto desta terapêutica reduzir potencialmente a mortalidade global [30], pois a sua descontinuação aumenta cerca de sete vezes o risco de morte e eventos CV agudos [31]. O efeito protetor dos AAP ultrapassa, assim, o seu potencial efeito gastrotóxico. As recidivas podem ser reduzidas com recurso à co-terapia com IBPs e, segundo Sung J. e col. a AAP deve ser interrompida nos primeiros 3 a 5 dias, após o episódio inicial de HDA; a sua reintrodução após estabilização do doente pode, teoricamente, minimizar o risco hemorrágico e de isquemia vascular, embora esta hipótese necessite de estudos confirmatórios [30]. Em relação à hipocoagulação, a decisão de retirar ou reiniciar os anticoagulantes deve ser ponderada individualmente, equacionando sempre ambos, o risco tromboembólico e hemorrágico do doente. 24 Verificou-se, em relação aos anticoagulantes tradicionais, que ocorria diminuição da taxa de trombose e mortalidade, sem aumento significativo nas recidivas, nos casos que reiniciavam hipocoagulação dentro de 90 dias após o episódio de HDA [32]. A associação de IBP aos anticoagulantes não demonstrou benefício noutros estudos [12, 33]. Segundo as recomendações atuais, para além da já referida indicação para supressão ácida com IBP após um episódio de HDA, deve também ser testada a presença de HP em todos os doentes com UP e nos casos positivos realizada terapêutica de erradicação. No contexto de HDA aguda devemos considerar que há tendência para ocorrerem falsos negativos quando se testa o HP, pelo que nestes casos o teste deverá ser repetido após resolução do quadro. Estas medidas estão associadas a uma menor taxa de recidiva de HDA [23, 26]. O presente estudo tem como um dos seus pontos fortes a sua base observacional, já que tal permite avaliar de forma mais fidedigna os outcomes por serem representativos da “prática clínica real”, pois nenhuma intervenção foi aplicada. Por outro lado, embora seja um estudo efetuado apenas no HSA, é de ressalvar que, o Serviço de Gastrenterologia deste hospital funciona como urgência regional no período noturno, pelo que recebe doentes de várias instituições hospitalares do norte do país que foram incluídos na amostra analisada (anexo 2). Assim, esta série de casos é representativa de um grupo mais alargado de doentes com HDA não hipertensiva. Por outro lado, tratando-se de um estudo retrospetivo tem associadas algumas limitações, sendo os resultados baseados na qualidade dos registos clínicos. A severidade das co-morbilidades não foi considerada, o que poderia determinar uma melhor caracterização dos doentes com outcomes desfavoráveis. De acordo com os critérios de seleção do estudo, não foram excluídos doentes por se encontrarem a tomar outros fármacos que potencialmente podem aumentar o risco de HDA, nomeadamente AINEs não AAS, inibidores seletivos da recaptação da serotonina [34, 35] ou corticóides em altas doses [10] o que pode ter introduzido um viés nos resultados encontrados. Contudo, em relação à co-terapia com AINEs não AAS, verificou-se que não existem diferenças estatisticamente significativas entre doentes expostos e não expostos. Também não se teve em consideração a duração das terapêuticas, o que poderia permitir estimar o tempo necessário de exposição para ocorrer um episódio de HDA. No entanto, este dado era difícil de obter com base nos registos clínicos. Tendo em conta que a amostra inclui doentes internados, transferidos e provenientes do domicílio, a variável “timing da EDA” poderá apresentar alguma variabilidade. É expectável que o cálculo seja mais próximo da realidade nos doentes internados, pois 25 tem como base os registos dos profissionais de saúde, enquanto que poderá ser menos fidedigno nos casos provenientes do domicílio, já que o intervalo temporal desde que ocorre o episódio de HDA até à admissão hospitalar é incerto. No sentido de minimizar estas diferenças o seu cálculo foi adaptado à proveniência dos doentes, conforme descrito no anexo 3. Em conclusão, os resultados desta série evidenciam a atual tendência encontrada nos estudos mais recentes – a população na qual ocorre HDA de causa não hipertensiva é cada vez mais idosa e com diversas co-morbilidades e os outcomes desfavoráveis associam-se cada vez menos a causas iatrogénicas como o uso de AAP e/ou anticoagulantes. Embora o risco de HDA esteja aumentado nos doentes expostos a estes fármacos, existem atualmente algumas medidas que podem diminuir a incidência de hemorragia nestes casos e que podem ser otimizadas na nossa população. Após um episódio de HDA, a abordagem médica assume um espetro mais amplo; além da eficácia da hemostase endoscópica, a implementação de cuidados diferenciados que se adaptem às características clínicas dos doentes, nomeadamente às suas co-morbilidades (principal causa de morte neste contexto) é fundamental. 32 Anexo 2 Hospitais que referenciaram doentes ao Serviço de Gastroenterologia do HSA Centro Hospital de Vila Nova de Gaia Hospital da Póvoa e Vila do Conde Hospital da Prelada Hospital de Amarante Hospital de Braga Hospital de Bragança Hospital de Chaves Hospital de Famalicão Hospital de Guimarães Hospital de Lamego Hospital de Mirandela Hospital de Oliveira de Azeméis Hospital de Santo Tirso Hospital de São João Hospital de São João da Madeira Hospital de São Sebastião Hospital de Valongo Hospital de Viana do Castelo Hospital de Vila Real Hospital Militar Hospital Padre Américo Hospital Pedro Hispano Outros hospitais pertencentes ao Centro Hospitalar do Porto 33 Anexo 3 Descrição das variáveis analisadas:  Idade em anos;  Sexo;  Forma de apresentação da HDA: hematemeses; melenas; hematoquézias ou anemia;  Parâmetros hemodinâmicos - FC e tensão arterial; considerou-se o doente instável na apresentação quando FC >100 batimentos por minuto e/ou TAS ≤100 mmHg;  Parâmetros analíticos: Hb (em g/dL), INR;  Causa da HDA, certa ou provável, de acordo com EDA;  Terapêutica endoscópica realizada: injeção (adrenalina; polidocanol); método térmico (heater probe; BiCAP; árgon plasma); clips;  Timing da EDA – tempo decorrido desde a hora aproximada da HDA até à hora de realização da EDA. Forma de cálculo de acordo com a proveniência:  Domicílio: diferença entre a hora de EDA e hora de admissão no HSA;  Internamento: diferença entre a hora de EDA e hora do registo, efetuado pelos profissionais de saúde, de episódio de hemorragia ou deteção de anemia em estudo analítico;  Transferido: diferença entre a hora de EDA e a hora de contacto com o HSA, quando descrita;  Co-morbilidades do doente: cardíaca (isquémica, valvular, hipertensiva, arrítmica, insuficiência cardíaca ou outra); renal (doença renal crónica); hematológica (leucemias e linfomas foram incluídos no grupo das neoplasias); neoplasia maligna; neoplasia metastizada; hepática; vascular (doença arterial periférica; insuficiência venosa periférica; tromboembolismo; tromboflebite; vasculites; atingimento microvascular da diabetes Mellitus); doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral; acidente isquémico transitório; estenose carotídea); hipertensão arterial; Diabetes Mellitus; transplante; antecedentes de UP/gastrite/HDA;  Terapêuticas habituais do doente de acordo com os registos clínicos: consideradas a antiagregação plaquetária, anticoagulação, AINEs e IBP;  Cálculo do score de Rockall: estratificação do risco – baixo ≤ 2, intermédio: 3-4; alto ≥5;  Número de dias de internamento; 34  Número de UGR necessárias: desde a admissão no HSA ou outra unidade hospitalar até à alta do HSA;  Necessidade de intervenção cirúrgica para tratamento da HDA;  Necessidade de retratamento endoscópico;  Recidiva hemorrágica: definida como novo episódio de HDA após terapêutica endoscópica eficaz (≤ 30 dias);  Mortalidade (≤ 30 dias);  Causa de morte: intercorrência nosocomial; falência do controlo da hemorragia; co-morbilidades ou complicações do tratamento (considerou-se como morte atribuível ao episódio de HDA todas as devidas a falência do controlo da hemorragia ou complicações do tratamento).